НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

Лютенко Наталія Василівна

УДК 547.321:547.77:547.8

CИНТЕЗ ПОТЕНЦІЙНО БІОАКТИВНИХ СПОЛУК НА ОСНОВІ ЕЛЕКТРОФІЛЬНИХ РЕАКЦІЙ ?-АМІНОВІНІЛ(ТРИФТОРОМЕТИЛ)-КЕТОНІВ

02.00.10 – біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Броварець Володимир Сергійович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Малєтіна Ірина Ісааківна

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ

старший науковий співробітник відділу хімії фтороорганічних сполук

Провідна установа Київський національний університет ім. Тараса Шевченка,

кафедра органічної хімії

Захист дисертації відбудеться 23 квітня 2004 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська 1).

Автореферат розісланий 20 березня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М. Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні десятиріччя інтенсивного розвитку набула хімія фторорганічних сполук. Досягнення в цій галузі суттєво вплинули на біоорганічну хімію, зокрема, на створення ефективних біорегуляторів шляхом модифікації відомих біологічно активних речовин введенням в їх молекули атомів фтору чи поліфторалкільних замісників. Такі фторопохідні часто виявляють більш високу біологічну активність, ніж їх нефторовані аналоги, і деякі з них, наприклад, сполуки, що містять трифторометильну групу замість метильної, вже використовуються як лікарські препарати (трифтазин, трифтортимідин). Однак більшості методів синтезу трифторометилвмісних сполук, зокрема гетероциклічних, властиві суттєві недоліки, що пов’язано з важкодоступністю вихідних сполук, або з тим, що вони досить токсичні і незручні в роботі.

Вдалими “будівельними блоками” для одержання різноманітних трифторометилвмісних ациклічних, ароматичних та гетероциклічних сполук виявилися -аміновініл(трифторометил)кетони. Структурно схожі з ними нефторовані ?,в-?енасичені енамінокетони вже давно успішно застосовуються для синтезу цілого ряду широко відомих біологічно активних сполук, таких як 4-амінохіноліни (антималярійні препарати), похідні налідиксової кислоти (антибактеріальні агенти), 1,4-дигідропіридини (антагоністи кальцію) та ін. Синтетичні можливості трифторометилвмісних енамінокетонів поки що практично не використані. Тому синтез та вивчення фізико-хімічних властивостей -аміновініл(трифторометил)кетонів – зручних та доступних сполук для створення нових фторовмісних низькомолекулярних біорегуляторів є надзвичайно актуальним як в теоретичному, так і в практичному плані.

Зв’язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках планової бюджетної тематики ІБОНХ НАН України (тема № 2.1.10.19-97, № держреєстрації 0197U009981) відділу тонкого органічного синтезу та була підтримана Міжнародним науковим фондом (INTAS-UA-95-0095).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у вивченні електрофільних реакцій ?-аміновініл(трифторометил)кетонів: карбамоілювання, аза-анелювання, внутрішньомолекулярної електрофільної гетероциклізації та дослідженні фізико-хімічних властивостей цих сполук. Головними завданнями при виконанні роботи були: вивчення регіоселективності реакції карбамоілювання ?-аміновініл(трифторометил)кетонів різної будови з тозилізоціанатом, реакції аза-анелювання ?-аміновініл(трифторометил)кетонів з хлорангідридами б,в-ненасичених карбонових кислот, внутрішньомолекулярних електрофільних реакцій ?-аміновініл(трифторометил)кетонів, а також розробка препаративних методів синтезу трифторометилвмісних ациклічних та гетероциклічних сполук, що мають біологічний інтерес.

Об’єкт дослідження – в-?міновініл(трифторометил)кетони.

Предмет дослідження – синтез нових ?-аміновініл(трифторометил)кетонів та їх використання для одержання потенційних біорегуляторів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, рентгеноструктурний аналіз, газорідинна, колонкова та тонкошарова хроматографія, хімічна кореляція.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано широкий ряд -алкоксивініл(трифторометил)кетонів та -аміновініл(трифторометил)кетонів і вивчені їх фізико-хімічні властивості. Вперше проведено такі електрофільні реакції -аміновініл(трифторометил)кетонів як карбамоілювання, аза-анелювання, внутрішньомолекулярна електрофільна гетероциклізація та одержано нові трифторометилвмісні сполуки (сульфонілсечовини, вінілоги сульфонілсечовин, тетрагідропіридинони та ін.) – потенційні біорегулятори. За даними комп’ютерної програми PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances) всі синтезовані сполуки мають високу ймовірність прояву біологічної активності різного роду.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці методів синтезу нових трифторометилвмісних потенційних біорегуляторів (вінілогів сульфонілсечовин, тетрагідропіридинонів, піперидинонів, піразолів) на основі доступних ?-аміновініл-(трифторометил)кетонів.

Особистий внесок автора. Синтез і вивчення властивостей ?-аміновініл(трифторометил)кетонів, аналіз експериментальних даних, узагальнення та інтерпретація отриманих результатів виконані особисто дисертантом. Встановлення структури синтезованих сполук здійснювалось за безпосередньої участі здобувача. Матеріали досліджень, які були опубліковані в статтях із співавторами та увійшли в дисертацію, отримані особисто дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на 16 Міжнародній конференції з фторорганічної хімії (Дарем, Англія, 2000 р.), 13 Європейській конференції з фторорганічної хімії (Бордо, Франція, 2001 р.), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), ХV та ХVІ наукових конференціях ІБОНХ НАН України з біоорганічної хімії та нафтохімії в 2000 і 2001 роках.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 3-х статтях у фахових наукових журналах та в тезах 3-х доповідей.

Cтруктура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п’яти розділів, висновків та списку літературних джерел (155 найменувань). Робота викладена на 149 сторінках і містить 15 таблиць, 4 схеми та 7 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Енамінони загальної формули R2NCR'=CHC(O)X (де Х = Alk, Ar) є не тільки цінними проміжними продуктами в синтезі різноманітних класів органічних речовин, але і сполуками з унікальними структурними особливостями, що дозволяє вивчати з їх допомогою різні фізико-хімічні перетворення. Заміна метильної групи (Х = Ме) на трифторометильну (Х = CF3) повинна викликати суттєвий перерозподіл електронної густини в характеристичній пентаді та зміну фізико-хімічних властивостей відповідних енамінонів. -Аміновініл(трифторометил)кетони - поліфункціональні сполуки і можуть бути використані у якості доступних будівельних блоків для синтезу фторовмісних аналогів відомих біологічно активних речовин. Тому синтез і вивчення їх хімічних властивостей, зокрема реакцій з електрофільними реагентами, є важливим аспектом у пошуку нових ефективних низькомолекулярних біорегуляторів.

Синтез і фізико-хімічні властивості -алкокси(трифторометил)енонів і -аміновініл-(трифторометил)кетонів

Найбільш зручним методом синтезу -аміновініл(трифторометил)кетонів є амінування доступних -алкоксивініл(трифторометил)кетонів. Для синтезу вихідних -алкокси(трифторометил)кетонів (1) і (2а) ми використовували відому з літератури реакцію трифторацетилювання вінілових ефірів трифтороцтовим ангідридом.

Енон (2c), що містить фенільний замісник у -положенні відносно карбонільної групи та ?-трет-бутилзаміщений енон (2b) були одержані нами на основі кеталей, які легко утворюються з відповідних кетонів і ортоефіру.

При вивченні фізико-хімічних властивостей енонів (1, 2а-с) на основі даних ІЧ, 1Н і 19F ЯМР спектрів, вперше було знайдено, що енони (2b) і (2с) в розчинах існують у вигляді рівноважної суміші Е- і Z-ізомерів, співвідношення яких залежить від природи розчинника та об’єму замісника в -положенні (див. табл. 1), тоді як енони (1) та (2а) мають виключно Е-конфігурацію.

Таблиця 1

Співвідношення Z/E-ізомерів енонів (2b,c) в різних розчинниках

Сполука | R | гексан | СHCl3 | CH3CN | DMF

E- | Z- | E- | Z- | E- | Z- | E- | Z-

2b | t-Bu | 25 | 75 | 30 | 70 | 38 | 62 | 45 | 55

2c | Ph | 80 | 20 | 85 | 15 | 90 | 10 | 92 | 8

Для віднесення сигналів у 1Н ЯМР спектрах енонів (2b,c) до Е- або Z-ізомерів був застосований метод 1Н NOE спектроскопії. Ця частина роботи виконана спільно з Я. Войцеком (Інститут біохімії та біофізики Польської АН, м. Варшава).

В результаті реакції амінування енонів (1) і (2а,b) нами був синтезований широкий ряд -аміновініл(трифторометил)кетонів, а також вивчені стеричні та електронні обмеження реакції амінування ?-етоксивініл(трифторометил)кетону (1). Було знайдено, що у випадку реакції енону (1) з первинними алкіламінами, стеричні параметри замісника R біля атома азоту суттєво не впливають на швидкість реакції аж до трет-бутиламіну.

Значне уповільнення реакції внаслідок збільшення стеричних перешкод біля атома азоту було помічено лише у випадку вторинних амінів у ряду Et2NH > i-Pr2NH >> c-Hex2NH.

Зниження основності атома азоту в морфоліні (pKa 8.33), в порівнянні з диетиламіном (pKa 11.09), практично не впливає на швидкість реакції, тоді як майже неосновний дифеніламін (pKa 0.78) реагує з еноном (1) лише при кип’ятінні в ацетонітрилі. Для одержання більш детальної інформації про вплив основності аміну на хід реакції були використані різноманітні заміщені аніліни і було знайдено, що аніліни з електрофільними замісниками в пара-положенні бензольного кільця (наприклад 4-ціаноанілін та 4-нітроанілін) реагують з еноном (1) лише при підвищеній температурі.

Раніше було знайдено, що при взаємодії енону (1) з амінокислотами з аліфатичними аміногрупами легко утворюються N-(?-трифтороацетил)вінілпохідні (TFAV-похідні), що дозволило успішно використовувати енон (1) як захисну групу в пептидному синтезі. Нами вперше одержано енамінони (6а,b), що є TFAV-похідними амінокислот з ароматичними аміногрупами.

Енамінони (7a-h) і (8a,b), що містять замісники в -положенні відносно карбонільної групи, були одержані нами за стандартною методикою з відповідних енонів (2а-с) і амінів.

Фізико-хімічні властивості синтезованих енамінонів (3-8) вивчалися за допомогою ІЧ, 19F, 13С і 1H ЯMР-спектроскопій. В малополярних розчинниках C=C подвійний зв’язок N-монозаміщених eнамінонів (3a-d) і (5a-n) існує переважно в Z-конфігурації внаслідок внутрішньомолекулярного C=OIIIHN водневого зв'язку, тоді як збільшення полярності розчинника приводить до утворення рівноважної суміші Z- і E-ізомерів цих сполук. При аналізі спектральних даних N-aрилвмісних енамінонів (5a-k) було також знайдено, що хімічні зсуви сигналів олефінових протонів у 1Н ЯМР спектрах і атомів вуглецю в 13С ЯМР спектрах знаходяться в хорошій кореляції з ?-константами замісників у ароматичному кільці. Ця частина роботи (зйомка спектрів, математична обробка результатів) була виконана нами у сумісництві з групою д.х.н. В.М.Бжезовського (ІОХ НАН України, м.Київ).

Взаємодія -аміновініл(трифторометил)кетонів з електрофільними реагентами

Враховуючи те, що електрофільні реакції нефторованих енамінокетонів широко використовуються для синтезу різноманітних біологічно активних сполук, ми вивчили взаємодію -аміновініл(трифторометил)кетонів з деякими електрофільними реагентами.

Нами знайдено, що N-монозаміщені -аміновініл(трифторометил)кетони (9) реагують з толуолсульфонілізоціанатом (TosNCO) з утворенням суміші двох сполук: сульфонілсечовин (10), як результат електрофільної атаки ізоціанатної групи по атому азоту енамінонів (9), і вінілогів сульфонілсечовин (11), як результат атаки по ?-вуглецевому атому С=С подвійного зв’язку. Реакція проходить в м’яких умовах, при кімнатній температурі, як у розчиннику (СНСl3, CH3CN), так і без розчинника.

Нами було встановлено, що регіоселективність реакції карбамоілювання N-монозаміщених -аміновініл(трифторометил)кетонів залежить від природи замісника біля атома азоту в вихідних енамінонах (9), температури, полярності розчинника та наявності основного каталізатора. Так, збільшення розміру замісника R біля атома азоту утворює стеричні перешкоди та обмежує його доступність для електрофілів, що приводить до зменшення вмісту сечовин (10) в реакційній суміші в ряду H<Me<Et~n-Pr~n-Bu<<Bn~i-Pr~t-Bu (див. тaбл. 2).

Таблиця 2

Співвідношення сполук (10a-j) і (11a-j)

Розчин-ник | Співвідношення 10/11 (конверсія,%) | a | b | c | d | e | F | g | h | i | j

CHCl330/70 (100) | 20/80 (97) | 10/90 (95) | 8/92 (93) | 7/93 (94) | ~1/99 (95) | 0/100 (>99) | ~2/98 (95) | 0/100 (90) | 0/100 (80)

CH3CN | 45/55 (100) | 25/75 (100) | 15/85 (100) | 13/88 (100) | 13/88 (100) | ~1/99 (100) | 0/100 (100) | ~2/98 (100) | ~1/99 (95) | ~1/99 (90)

При введенні в реакцію енамінонів (9i,j), що містять метильний або фенільний замісник в -положенні С=С подвійного зв'язку, як і у випадку енамінонів (9f-h), що мають об’ємний замісник біля атома азоту, утворюються переважно сполуки (11i,j).

Вплив електронних ефектів на співвідношення продуктів реакції карбамоілювання було вивчено нами на прикладі N-арилвмісних енамінонів (9k-q), що містять замісники різної природи в пара-положенні бензольного кільця. Було знайдено, що при зменшенні донорності замісника в ароматичному кільці, спостерігається зниження швидкості реакції і збільшення вмісту сечовин (10k-o) в реакційній суміші (див. тaбл. 3), а енамінони, що містять в пара-положенні такі електроноакцепторні замісники, як етоксикарбонільна та нітрогрупа, не реагують з TosNCO при кімнатній температурі навіть протягом тривалого часу.

Таблиця 3

Співвідношення сполук (10k-q) і (11k-q)

Розчин-ник | Співвідношення 10/11 (конверсія,%) | k | l | m | n | о | р | q | CH3CN | 35/65 (100) | 60/40 (90) | 80/20 (85) | 80/20 (80) | 85/15 (75) | 0/0

(0) | 0/0

(0) |

Вплив температури на регіоселективність реакції N-тозилкарбамоілювання ?-аміновініл(трифторометил)кетонів (на прикладі енамінону (9b) поданий в таблиці 4.

Таблиця 4

Вплив температури на регіоселективність реакції енамінону MeHNCH=CHCOCF3 (9b) з TosNCO

Температура, °C | Час реакції, год |

Конверсія, % | Співвідношення 10b/11b, %

10b | 11b | -20 | 48 | 100 | <1 | >99 | 0 | 48 | 100 | <2 | >98 | 18 | 24 | 100 | 6 | 94 | 35 | 2 | 95 | 25 | 75 | 50 | 1 | 95 | 30 | 70 | 61 | 2 | 87 | 37 | 63 |

Підвищення температури супроводжується збільшенням вмісту сечовини (10b) в реакційній суміші, і навпаки, при низьких температурах утворюється практично виключно продукт (11b). На основі цих даних логічно було б зробити висновок, що сечовина (10b) є термодинамічно контрольованим продуктом, а вінілог сечовини (11b) – кінетично контрольованим продуктом. Але після нагрівання індивідуально виділеної сечовини (10b) в толуолі при 110оС протягом 4 годин в 19F ЯMР спектрі нами були зафіксовані лише сигнали, що відповідають вихідному енамінону (9b) та сполуці (11b), що свідчить про термічну нестійкість сечовини (10b) і суперечить вищезгаданому припущенню. Нами також було знайдено, що сечовини (10) (особливо N-алкілвмісні) малостійкі навіть при кімнатній температурі у розчинах таких полярних розчинників, як CH3CN, DMF та інші. Ці суперечливі факти можна пояснити, якщо припустити можливість утворення продуктів (10) і (11) різними шляхами, оскільки в розчинах N-монозаміщені трифторометилвмісні енамінони (9) існують у вигляді суміші Z- і E-ізомерів, які, ймовірно, мають різну реакційну здатність по відношенню до TosNCO:

Присутність електрофільних каталізаторів (HCl, CF3COOH) не впливає на співвідношення продуктів реакції TosNCO з енамінонами (9), тоді як наявність нуклеофільних каталізаторів (піридин, триетиламін) значно збільшує вміст сечовин (10) в реакційній суміші. При використанні еквімолярної кількості триетиламіну (NEt3), нами були одержані з хорошими виходами відповідні триетиламонійні солі сечовин (12b,e,l,m), з яких після обробки кислотою були виділені сечовини (10b,e,l,m).

Для порівняння реакційної здатності нефторованого 4-метиламіно-3-бутен-2-ону (9r) з фторованим енаміноном (9b) ми провели реакцію карбамоілювання енамінону (9r) TosNCO. Нами знайдено, що енамінон (9r), що містить СH3 групу замість CF3, також реагує з TosNCO з утворенням суміші двох сполук (10r) і (11r) у співвідношенні приблизно 18/82 (CDCl3, 22 оС), як і у випадку з фторованим енаміноном (9b).

Але сечовина (10r) більш нестійка порівняно з трифторометилвмісними аналогами (10b,e,l,m), і виділити її в чистому вигляді нам не вдалося.

Всі сполуки (10b,e,l,m) і (11а-о,r) виділені в чистому вигляді і задовольняють даним елементного аналізу, 19F, 1Н ЯMР і ІЧ спектрів. За даними рентгеноструктурного аналізу для 1,1,1-трифтор-3-тозилкарбамоіл-4-(N-бутиламіно)бут-3-ен-2-ону (11е) було встановлено, що С=С подвійний зв’язок в сполуках (11а-о) знаходиться в Z-конфігурації, яка стабілізована двома внутрішньомолекулярними водневими зв’язками N-H···О=С (див. рис. 1).

Рис. 1. Молекулярна структура (Z)-1,1,1-трифтор-3-тозилкарбамоіл-4-(N-бутиламіно)бут-3-ен-2-ону (11е) за даними рентгеноструктурного аналізу.

Слід відмітити, що одержані нами сполуки – сульфонілсечовини (10) і вінілоги сульфонілсечовин (11) є фторованими аналогами сполук з високою гіпоглікемічною активністю.

N,N-Діалкілзаміщений енамінокетон (13а) в результаті реакції з TosNCO також утворює суміш сполук: 1,1,1-трифтор-3-тозилкарбамоіл-4-(N,N-диметиламіно)бут-3-eн-2-oн – вінілог сульфонілсечовини (14а) і N-1-(3-диметиламіно-1-трифторометил-2-пропеніліден)-4-метил-1-бензилсульфамід – N-тозилазадієн (15а). Співвідношення продуктів реакції залежить від полярності і наявності розчинника.

На прикладі N-метиламіновініл(трифторометил)кетону (9b) ми вивчили реакційну здатність трифторометилвмісних енамінокетонів (9) по відношенню до інших ізоціанатів і ізотіоціанатів. Було знайдено, що найбільш реакційноздатний бензоїлізоціанат реагує з енаміноном (9b) при кімнатній температурі в хлороформі або ацетонітрилі з утворенням суміші сполук (16) і (17) у співвідношенні 40/60%. Фенілізоціанат реагує з енаміноном (9b) при кімнатній температурі тільки в таких високополярних розчинниках, як ацетонітрил або диметилформамід, з утворенням виключно сечовини (18), а найменш реакційноздатні (порівняно з їх оксоаналогами) феніл- і бензоїлізотіоціанати не реагують з енаміноном (9b) навіть при нагріванні або в присутності триетиламіну.

Одержані нами продукти реакції карбамоїлювання -аміновініл(трифторометил)кетонів можна також використовувати в якості будівельних блоків для синтезу нових трифторометилвмісних гетероциклічних сполук. Як відомо, серед трифторометилвмісних піразолів є високоефективні гербіциди (інгібітори протопорфірин IX оксидаз) і протизапальні препарати (інгібітори циклооксигеназ). Тому ми здійснили синтез нових трифторометилвмісних піразолів (19) і (20) конденсацією ?-(N-тозилкарбамоіл)енамінонів (11а,i,j) з гідразином та фенілгідразином.

Структура сполук (19) та (20) підтверджена даними елементного аналізу, 19F і 1Н ЯМР спектрів та їх порівнянням з літературними спектральними даними.

З метою одержання нових трифторометилвмісних гетероциклічних сполук, ми здійснили реакцію аза-анелювання -аміновініл(трифторометил)кетонів з хлорангідридами ?,в-?енасичених карбонових кислот. Нами знайдено, що енамінокетони (21a-h), що містять метильний або фенільний замісник в -положенні С=С подвійного зв'язку, реагують з акрилоїлхлоридом, внаслідок чого регіоспецифічно утворюються N-заміщені 5-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-2-піридинони (22a-h), нефторовані аналоги яких є структурними компонентами багатьох біологічно активних сполук (антибіотиків, алкалоїдів, пептидоміметиків), а також самі мають різноманітну біологічну активність (протизапальні, антигіпертонічні препарати, серцеві стимулятори, депресанти центральної нервової системи).

Будова сполук (22) підтверджена даними елементного аналізу, 19F, 1Н ЯMР і ІЧ спектрів, а також даними рентгеноструктурного аналізу для 6-метил-1-(4-метилфеніл)-5-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-2-піридинону (22d) (див.рис.2).

Рис. 2. Молекулярна структура 6-метил-1-(4-метилфеніл)-5-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-2-піридинону (22d) за даними рентгеноструктурного аналізу

На відміну від енамінонів (21a-h), при взаємодії енамінону (9b), що не містить замісників у ?-положенні С=С подвійного зв’язку, з акрилоїлхлоридом утворюється суміш з трьох продуктів: відповідного тетрагідро-2-піридинону (23) (30%), ациклічного N-акрилоїлпохідного (24) (15%) і продукту (25) (55%), що утворюється внаслідок приєднання НСl, який виділяється в процесі реакції, до N-акрилоїлпохідного (24). Методом колонкової хроматографії на силікагелі нам вдалося виділити суміш сполук (24) і (25) у співвідношенні 35/65 %, відповідно, і сполуку (23) в чистому вигляді. Структура сполук (23-25) підтверджена даними 19F, 1Н ЯMР спектрів.

Ймовірно, сполуки (24) і (25) можна розглядати як проміжні в процесі утворення циклічного тетрагідропіридинону (23), однак при довготривалому кип’ятінні суміші сполук (24) і (25) в хлороформі як у відсутності основи, так і в присутності еквімолярної кількості піридину, нами не було знайдено слідів утворення тетрагідропіридинону (23).

Ми також здійснили реакцію енамінону (21b) з метакрилоїлхлоридом за стандартною методикою, в результаті чого був одержаний 1,3,6-триметил-5-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-2-піридинон (26). Реакція проводилася в присутності невеликої кількості гідрохінону для запобігання полімеризації вихідного метакрилоїлхлориду.

Для вивчення реакційної здатності синтезованих (трифторацетил)тетрагідро-2-піридинонів нами здійснені деякі хімічні перетворення з метою одержання нових трифторацетилвмісних біологічно активних сполук. Було знайдено, що піридинон (22b) відновлюється воднем при атмосферному тиску над паладієвим каталізатором (10% Pd/С) в метанолі. Причому, на відміну від нефторованих аналогів, в першу чергу відновлюється карбонільна СOCF3 група, а потім С=С подвійний зв’язок. При проведенні реакції протягом 1.5 години з високим виходом утворюється суміш сполук (27) і (28) у співвідношенні 75/25 відповідно. При збільшенні часу відновлення сполуки (22b) (до 36 годин) з хорошим виходом був одержаний продукт повного відновлення – піперидинон (28).

Враховуючи, що синтезовані нами трифторацетилвмісні піридинони (22) є до того ж прихованими 1,3-дикарбонільними сполуками (дикетоамідами) (29), ми здійснили на їх основі синтез нових трифторометилвмісних піразолів (30а,b) за допомогою реакції рециклізації. Значення хімічного зсуву трифторометильної групи в 19F ЯМР спектрі (C3D6О) сполук (30) спостерігається біля –60 м.д., що узгоджується з літературними даними для 3-СF3 піразолів.

Синтезовані нами трифторометилвмісні піразоли (30а,b) є похідними піразолілпропіонових кислот, серед яких відома велика кількість біологічно активних сполук, що проявляють антимікробну активність.

Серед багатьох біологічно активних сполук, синтезованих на основі нефторованих енамінокетонів, безумовно, слід згадати велику групу антибактеріальних агентів, що є похідними хінолонкарбонових кислот. До вищезгаданих похідних відноситься багаточисленна група ефективних оральних антибактеріальних препаратів широкої дії, таких як налідиксова кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин. Тому ми спробували синтезувати трифторацетилвмісні хінолонові похідні на основі -аміновініл(трифторометил)кетонів, використовуючи новий метод (внутрішньомолекулярне електрофільне ацилювання) з метою синтезу нових фторовмісних аналогів відомих біологічно активних сполук.

Ми допустили, що активування карбонільної групи енамінокетонів (6a,b), що є TFAV-похідними антранілової і N-метилантранілової кислот, з подальшою електрофільною атакою по ?-положенню TFAV-групи, буде найбільш простим і ефективним методом синтезу 3-трифторацетилхінолонів. Але при дії хлористого тіонілу (2.5-3 екв.) на енамінокетон (6а) нами був виділений тільки вихідний енамінокетон (6а). На відміну від попереднього випадку, при обробці енамінокетону (6b) хлористим тіонілом (2.5-3 екв.) з подальшим кип’ятінням в хлороформі протягом 12-15 годин, з хорошим виходом утворюється N-метил-3-трифторацетилхінолон (31b).

За допомогою комп’ютерної програми PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances) зроблено прогнозування біологічної активності синтезованих трифторометилвмісних сполук. За даними розрахунків всі сполуки мають високу ймовірність прояву активності (Ра вище 50%), природа якої залежить від будови сполуки, природи замісників та їх положення в молекулі. Серед одержаних фторовмісних сульфонілсечовин (10) варто вести пошук антагоністів простагландину Е1 (Ра 0.658-0.748), інгібіторів фосфоліпази (Ра 0.580-0.638), препаратів для лікування синдрому дихальної недостатності (Ра 0.709-0.710). Фторовмісні вінілоги сульфонілсечовин (11) мають потенційну антипротозойну (Ра 0.728-0.825) та антидіабетичну активність (Ра 0.500-0.640), а також можуть виявитися ефективними при лікуванні легеневої гіпертензії (Ра 0.774-0.821). Серед трифторометилвмісних тетрагідропіридинонів (22), (23) та їх похідних (27), (28) варто вести пошук ноотропних препаратів (Ра 0.705-0.922), препаратів для лікування захворювань пов’язаних з порушенням свідомості (Ра 0.625-0.880), модуляторів цитокіну (Ра 0.625-0.880), інгібіторів ацетилхолінестерази (Ра 0.578-0.617), неопіоїдних анальгетиків (Ра 0.764-0.885). Трифторометилвмісні піразоли (19), (20) та (30) є потенційними агоністами апоптозу (Ра 0.814-0.822), інгібіторами тирозинфосфатази (Ра 0.666-0.830), антагоністами простагландину Е1 (Ра 0.563-0.617), антиконвульсантами (Ра 0.600-0.603).

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Gerus I.I., Lyutenko N.V., Kacharov A.D., Kukhar V.P. Regioselective reactions of N-monosubstituted -aminovinyl trifluoromethyl ketones with tosyl isocyanate // Tetrahedron Lett. – 2000. – Vol. 41, № 51. –P.10141-10145.

2. Лютенко Н.В., Герус И.И., Вдовенко С.И., Бжезовский В.М., Иксанова С.В., Кудрявцев А.А., Кухарь В.П. Синтез и свойства N-замещенных -аминовинилтрифторметилкетонов // Доповіді Національної Академії наук України. – 2002. – № 10. – С. 141-146.

3. Lyutenko N.V., Gerus I.I., Kacharov A.D., Kukhar V.P. Regioselective reactions of -aminovinyl trifluoromethyl ketones with tosyl isocyanate // Tetrahedron. – 2003. – Vol. 59, № 10. – P.1731-1738.

4. Lyutenko N.V., Gerus I.I. Regioselective reactions of N-monosubstituted -aminovinyl trifluoromethyl ketones with tosyl isocyanate // 16-th International Symposium fluorine chemistry. – Durham (UK). – 2000. – 1P-98.

5. Gerus I.I., Kacharova L.M., Lyutenko N.V. Kacharov A.D. New synthetic routes towards trifluoroacetyl-containing heterocycles // 13-th European Symposium on Fluorine Chemistry. – Bordeaux (France). – 2001. – 1-P26.

6. Лютенко Н.В., Герус І.І, Качаров О.Д. Синтез та електрофільні реакції -аміновінілтри-фторометилкетонів // Тези доповідей ХІХ Української конференції з органічної хімії. – Львів. – 2001. – С.455.

АНОТАЦІЇ

Лютенко Н.В. Синтез потенційно біоактивних сполук на основі електрофільних реакцій ?-аміновініл(трифторометил)кетонів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії наук України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню електрофільних реакцій в-аміновініл(трифторометил)кетонів, таких як карбамоілювання, аза-анелювання, внутрішньомолекулярна електрофільна гетероциклізація та дослідженню фізико-хімічних властивостей цих сполук. Реакцією карбамоїлювання в-аміновініл(трифторометил)кетонів тозилізоціанатом одержано широкий ряд нових трифторометилвмісних сполук: сульфонілсечовин та вінілогів сульфонілсечовин, що є потенційними гіпоглікемічними агентами. Реакцією аза-анелювання -аміновініл(трифторометил)кетонів з хлорангідридами б,в-ненасичених карбонових кислот одержано ряд трифторацетилвмісних 1,2,3,4-тетрагідро-2-піридинонів, які є фторованими аналогами структурних компонентів відомих біологічно активних сполук, і можуть використовуватися в якості будівельних блоків для одержання нових трифторометилвмісних піперидинонів і піразолів. В результаті внутрішньомолекулярної електрофільної реакції ацилювання ТФАВ-похідного N-метилантранілової кислоти одержано 3-трифторацетилхінолон, що є фторованим аналогом відомих антибактеріальних препаратів. За допомогою комп’ютерної програми PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances) зроблено прогнозування біологічної активності синтезованих трифторометилвмісних сполук.

Ключові слова: карбамоілювання, аза-анелювання, енамінони, сульфонілсечовини, вінілоги сульфонілсечовин, 1,2,3,4-тетрагідро-4-піридинони, біологічно активні речовини.

Lyutenko N.V. Electrophilic reactions of в-aminovinyl trifluoromethyl ketones in the synthesis of potential bioactive compounds. – Manuscript.

Thesis for candidate’s degree of chemical sciences by specialty 02.00.10 – bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is devoted to a study of electrophilic reactions of -aminovinyl trifluoromethyl ketones such as carbomoylation, aza-annulation, intramolecular electrophilic heterocyclization and an investigation of their physical-chemical properties. A wide range of new trifluoromethyl-containing compounds: sulphonylureas and vinylogous sulphonylureas (the perspective hypoglycemic agents) were obtained via carbamoylation -aminovinyl trifluoromethyl ketones with tosyl isocyanate. The aza-annulation reaction of -aminovinyl trifluoromethyl ketones with chloroanhydrides of б,в-unsaturated carbon acids gave the number 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridones – fluorinated analogues of structural components of known bioactive compounds which are used as excellent building blocks for the synthesis of new trifluoromethyl-containing pyperidones and pyrazoles. 3-Тrifluoroacetylquinolones (the fluorinated analogue of well-known antibacterial drugs) are obtained via intramolecular electrophilic acylation of TFAV-derivative of N-methylantranilic acid. The prediction of biological activity for synthesized trifluoromethyl-containing compounds are maked by using computer programme PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances).

Keywords: carbomoylation, aza-annulation, enaminones, sulphonylureas, vinylogous sulphonylureas, 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridones, biologically active compounds.

Лютенко Н.В. Синтез потенциально биоактивных соединений на основе электрофильных реакций ?-аминовинил(трифторметил)кетонов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена изучению электрофильных реакций -аминовинил(трифторметил)кетонов с целью получения новых трифторметилсодержащих низкомолекулярных биорегуляторов, а также физико-химических свойств -алкоксивинил- и -аминовинил(трифторметил)кетонов.

Найдено, что -алкоксивинил(трифторметил)кетоны, содержащие в -положении двойной связи объемные Ph или t-Bu группы, существуют в растворах в виде равновесной смеси Е- и Z-изомеров, соотношение которых зависит от природы растворителя и объема заместителя в -положении.

Подробно изучены стерические и электронные ограничения реакции аминирования -этоксивинил(трифторметил)кетона, установлено, что образование -аминовинил(трифторметил)кетонов из -этоксивинил(трифторметил)кетона и аминов в большей степени зависит от основности амина и в значительно меньшей степени от объема заместителя у атома азота. Найдено, что значения химических сдвигов ядер водорода и углерода хорошо коррелируют с -константами заместителей в ароматическом кольце N-арилсодержащих енаминонов.

Найдено, что N-моно- и N,N-дизамещенные -аминовинил(трифторметил)кетоны вступают в реакцию карбамоилирования с различными изоцианатами. Показано, что электрофильная атака тозилизоцианатом может проходить как по атому азота, так и по ?–углеродному атому С=С двойной связи, а в случае N,N-дизамещенных -аминовинил(трифторметил)кетонов также по атому кислорода. Установлено, что региоселективность реакции зависит от реакционных условий: температуры, природы растворителя и наличия катализатора. Полученные трифторметилсодержащие сульфонилмочевины и винилоги сульфонилмочевин являются фторированными аналогами соединений, обладающих гипогликемической активностью, а также могут использоваться в качестве строительных блоков для получения новых трифторметилсодержащих пиразолов в реакциях с гидразинами.

Исследовано поведение -аминовинил(трифторметил)кетонов в реакциях аза-аннелирования с хлорангидридами ?,в-?енасыщенных карбоновых кислот. Показано, что -аминовинил(трифторметил)кетоны, содержащие метильный или фенильный заместитель в -положении С=С двойной связи, реагируют с акрилоилхлоридом, в результате чего региоспецифично образуются N-замещенные 5-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиридиноны, которые являются фторированными аналогами структурных компонентов известных биологически активных соединений, а также могут использоваться в качестве строительных блоков для получения новых трифторметилсодержащих гетероциклических соединений, таких как пиперидиноны и пиразолы.

При взаимодействии с акрилоилхлоридом незамещенного по ?-положению С=С двойной связи N-метилсодержащего енаминона образуется смесь из трех продуктов: соответствующего 5-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиридинона (30%), ациклического N-акрилоилпроизводного (15%) и продукта, образующегося в результате присоединения выделяющегося в процессе реакции НСl к N-акрилоилпроизводному (55%).

Найдено, что в отличие от нефторированных аналогов, при восстановлении 5-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиридинонов водородом над палладиевым катализатором (10% Pd/С) при атмосферном давлении, в первую очередь восстановлению подвергается карбонильная СOCF3 группа, а затем С=С двойная связь.

В результате внутримолекулярной электрофильной реакции ацилирования ТФАВ-производного N-метилантраниловой кислоты, получен 3-трифторацетилхинолон, являющийся фторированным аналогом известных антибактериальных препаратов.

С помощью компьютерной программы PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances) выполнено прогнозирование биологической активности синтезированных трифторметилсодержащих соединений.

Ключеые слова: карбамоилирование, аза-аннелирование, енаминоны, сульфонилмочевины, винилоги сульфонилмочевин, 1,2,3,4-тетрагидро-4-пиридиноны, биологически активные вещества.