ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

ЛІННІЧЕНКО Олена Ростиславівна

УДК 612-083:616.233-002+616.34-008.87

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ особЛИВОСТІ ТА

ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХІТУ, СПОЛУЧЕНОГО З ДИСБІОЗОМ КИШЕЧНИКУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Путінцев Володимир Гнатович, Луганський державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Ячник Анатолій Іванович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, провідний науковий співробітник клініко-функціональ-ного відділення

доктор медичних наук, професор Решетілов Юрій Іванович, Запорізька медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри терапії та гастроентерології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, кафедра факультетської терапії та ендокринології, МОЗ України (м. Дніпропетровськ)

Захист відбудеться “27” лютого 2004 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті (91045, м. Луганськ, 50-річчя Оборони Луганська, 1.)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, 50-річчя Оборони Луганська, 1.)

Автореферат розісланий “26” січня 2004 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор В.І. Коломієць

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У всіх країнах світу, в тому числі в Україні (Фещенко Ю.І., Яшина Л.О., 2003) відзначено зростання поширеності неспецифічних захворювань легень. В Росії економічні витрати через них складають 16,81 ум. од. на 1 жителя щорічно (Єрофеєв Ю.В. та співавтори, 2002). Основне місце в цій групі займає хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ). Створені за кордоном (Чуча-лин А.Г., 2002; Croxton T.L., 2002) та в Україні (Міжгалузева комплексна програма “Здоров’я нації” на 2002-2011 рр.) Державні Програми зниження захворюваності населення не знизили поширеності ХОБ. Причиною цього може бути недостатнє розуміння патогенезу захворювання, особливо при супутній патології (Фещенко Ю.І., 2002; Ячник А.І., 2002; Гаврисюк В.К., 2003). Дисбіоз товстого відділу кишечнику (ДБК) відноситься до найбільш розповсюд-жених патологічних процесів, що приєднуються до ХОБ, внаслідок тривалої багатокурсової антибактеріальної терапії (Бабак О.Я. та співавтори, 2000). На сучасному етапі поширеність ДБК серед хворих на ХОБ, формування в пацієнтів синдрому “взаємного обтяження” вивчені недостатньо. Умовами виникнення ДБК у хворих можуть бути несприятливі сані-тарно-гі-гіє-ні-чні фактори (Бабак О.Я., 1999), зниження імунітету (Пасієшвілі Л.М., 2002), нераціо-наль-не харчування, алкоголізм (Харченко Н.В., 2000), захворювання дуодено-пан-креа-то-біліар-ної зони, кишечнику (Camilleri M., 2001, Решетілов Ю.І., 2003).

Недостатня ефективність лікування пацієнтів із супутніми захворю-ваннями також є фактором, що сприяє зростанню розповсюдженості ХОБ (Фещенко Ю.І., 2003). Тому потрібний пошук засобів терапії, що мають комплексну дію та одночасно покращують перебіг як ХОБ, так і ДБК. До числа таких засобів належить індуктор синтезу ендогенного інтерферону циклоферон. У літературі відзна-чалася важлива роль порушень інтерфе-роно-генезу у роз-витку соматичних захворювань (Дранник Г.Н., 1998; Фролов В.М. та співавтори, 1998). Відомі про-тизапа-ль-на, імуномодулююча, інтерфероногенна якості циклоферону (Дзяк Г.В. та співавтори, 2001; Перцева Т.А., 2001). В лікуванні ДБК широко використовуються пробіотики (бактисубтіл, флонівін, ліо-філізати біфідобактерій, кишкової палички, молоч-но-кис-лих бактерій, суміш біфідо-бакте-рій та кишкової палички, біфідобактерій та ентерококів, хілак-форте та ін.). Недолі-ками пробіо-тиків є обмежена антагоністична активність, вузький спектр дисбіотичної корек-ції, залежність ефекту від життєздатності мікроорганізмів, що містяться, в деяких випадках негативна участь останніх в міжмікробній взаємодії в кишечнику (Харченко Н.В., 2000; Решетілов Ю.І., 2003). Подібні недоліки найменш притаманні мультипробі-отику симбітеру - симбіотичній асоці-ації 14 фізіо-логічних штамів живих бактерій. Ми не знайшли в літературі до-сліджень, присвячених вивченню впливу симбітеру на перебіг ДБК у хворих на ХОБ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана у відповідності до основного плану НДР Луганського державного медичного університету і є фрагментом НДР “Кліні-ко-пато-ге-не-тична характеристика захворювань внутрішніх органів, їх корек-ція” (№ держреєстрації 0198U002238) і є відповідальним виконавцем НДР “Клініко-патогенетичні особливості та лікування хронічного обструктивного бронхіту, сполученого з дисбіозом кишечнику” (№ держреєстрації 0104U004027).

Метою роботи було підвищення якості діагностики та ефективності лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт, сполучений з дисбіозом кишечнику. Відповідно до цієї мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити у хворих на ХОБ поширеність та умови виникнення ДБК.

2. Проаналізувати клінічні прояви ДБК та його вплив на перебіг ХОБ і пристінний рН товстого відділу кишечнику.

3. Дослідити показники системного і місцевого імунітету трахеобронхіального дерева, пероксидації ліпідів, антиоксидантної системи, ендогенної інтоксикації, мікрогемодинаміки у хворих на ХОБ, сполучений з ДБК.

4. Оцінити ефективність базисної терапії ХОБ, сполученого з ДБК.

5. Клінічно та патогенетично обґрунтувати доцільність використання в комп-лексному лікуванні хворих на ХОБ, сполучений з ДБК індук-тора ендогенного інтерферону циклоферону та муль-ти-пробіо-тика симбітеру.

Об’єкт дослідження – патогенез хронічного обструктивного бронхіту на фоні супутнього дисбіозу кишечнику.

Предмет дослідження – поширеність та умови виникнення ДБК у хворих на ХОБ; особливості клінічних проявів захворювань; стан клітинного і гумора-льного імунітету, процеси перекісного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ), активність ендобронхіту, кишковий мікробіоценоз, селективна пристінна рН-мет-рія трахеобронхіального дерева (ТБД) та кишечнику; вплив циклоферону та симбітеру на перебіг та патогенетичні механізми ХОБ та ДБК; прогнозування ефективності лікування.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження), біохімічні (концентрація в крові “середніх молекул” (СМ) та величина середнього корпускулярного об’єму еритроцитів (MCV), показників ПОЛ та АОЗ – дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА), каталази і супероксиддисмутази (СОД); в бронхоальвеолярному секреті (БАС) - білка, сіалових кислот, лізоциму; в конденсаті вологи повітря під час видиху (КВПВ) – метаболітів оксиду азоту нітритів/ нітратів), імунологічні (визначення в БАС секреторного Ig A (sIg A), Ig класів M і G, в крові – показників клітинного і гумора-льного імунітету, в тому числі кількості Т-, В-лім-фо-цитів, Т-хел-пе-рів/ індукторів, Т-супресо-рів/ кі-лерів, фагоцитарної активності моноцитів, концентрації циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) та їх фракційного складу, вмісту Ig класів А, M і G), бактеріо-логічні (типіювання мікробної флори БАС і калу), ін-стру-мен-тальні (фібро-бронхоско-пія, колоноскопія, спірографія, селективна пристінна рН-метрія ТБД і кишечнику, біомікроскопія бульбарної кон’юн-ктиви), статистичні (параметри-чні і непараметричні методи).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено негативний вплив супутнього ДБК на клінічні прояви та патогенетичні механізми ХОБ. Визначена роль в розвитку і прогресуванні ХОБ і ДБК імунодефіцитного стану супресорного варіанту, збільшення в крові маркерів ендотоксемії (СМ, MCV), середньо- і низькомолекулярних фракцій ЦІК, порушень балансу ПОЛ-АОЗ. Новим являється встановлення у хворих на ХОБ, сполучений з ДБК кореляційних зв'язків між системними, ендобронхіальними та ендоколональними порушеннями неспецифічної реактивності. Клінічно і патогенетично обґрунтована доцільність включення в терапію хворих на ХОБ, сполучений з ДБК для підвищення її ефективності індуктора ендогенного інтерферону циклоферону і мультипробіотика симбітеру. Встановлений їхній позитивний вплив на перебіг ендобронхіту, маркери метаболічної ендотоксемії, біохімічні, бактеріологічні, імунні показники БАС, вміст в КВПВ нітритів/нітратів, клітинного і гумора-ль-но-го імунітету, процеси ПОЛ-АОЗ, пристінний рН ТБД і кишечнику, мікрогемоциркуляцію, біоценоз товстого відділу кишечнику. Це є принципово новим підходом у фармакотерапії вказаних сполучених захворювань.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені поширеність та умови виникнення ДБК у хворих на ХОБ, особливості клінічних проявів сполучених захворювань. Встановлено, що супутній ДБК сприяє торпідному перебігу ХОБ. Конкретизовані особливості патогенезу, що дозволило розробити додаткові критерії загострення ХОБ, сполученого з ДБК, ефективності лікування хворих. Автором розроблені та впроваджені в практику спосіб селективної пристінної рН-метрії товстої кишки (Патент України № 53347), спосіб експрес-діагностики ДБК (Патент України № 59545), а також спосіб корекції порушень пристінного рН товстого відділу кишечнику (Патент України № 63505). Розроблено патогенетично обґрун-то-ваний спосіб лікування хворих на ХОБ, сполучений з ДБК, що базується на включенні в комплексну терапію індуктора ендогенного інтерферону цик-ло-ферону та мультипробіотика симбітеру, визначенні строків лікування, в ре-зультаті якого досягнуто прискорення настання ремісії захворювання. Результати проведених досліджень впроваджені в практику пульмонологічних та терапевтичних від-ділень 6 лікувальних установ: обласної клінічної й міської лікарні № 3 м. Луганська, міської лікарні № 4 м. Полтави, медико-санітарної частини № 12 та міської клінічної лі-карні № 13 м. Харкова, міської поліклініки № 1 м. Чернівці. Отримані нові дані впроваджені в навчальний процес 5 кафедр медичних вузів України: факультет-сь-кої терапії і госпітальної терапії № 2 Луганського медичного універ-си-тету, сімейної медицини Буковинської державної медичної академії, пропедевтики внутрішніх хвороб Української медичної стома-тологічної академії (м. Полтава), госпітальної терапії Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача полягає у здійсненні інформаційно-патентного пошуку, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок, підборі, розподілі на групи та комплексному обстеженні 157 хворих на ХОБ (120 – на ХОБ, сполучений з ДБК, 37 – на ХОБ без ДБК): дослідження в крові клітинного і гуморального імунітету, процесів ПОЛ -АОЗ, маркерів ендогенної інтоксикації, вмісту в БАС білка, сіалових кислот, лізоциму, sIg A, Ig класів M і G, бактеріологічне дослідження БАС і калу, визначення пристінного рН в се-лективних ділянках ТБД і кишечнику; участі в ендоскопічному дослідженні ТБД і кишечнику; розробленні і обґрунтуванні методу лікування – включення в комплексну терапію хворих на ХОБ, сполучений з ДБК індуктора ендогенного інтерферону циклоферону та мультипробіотика симбітеру; проведенні статистичної обробки та аналізу одержаних результатів, формулюванні висновків, практичних рекомендацій.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації обго-ворювалися на республіканських науково-практи-чних конференціях “Досяг-нення і перс-пективи розвитку у клініці внут-рішніх хвороб” (м. Харків, 2001), “Сімейна медицина та розвиток полік-лі-нічної допомоги в Україні” (м. Луганськ, 2001), “Гастроентерологія XXI століття: те-перішнє і майбутнє” (м. Харків, 2002), IX Конгресі Світової Федерації Українських лікар-ських товариств (м. Луганськ, 2002), міжнародній науково-прак-тичній кон-фе-ренції “Сучасна гастроенте-рологія: питання діагнос-тики та ліку-вання” (м. Харків, 2002), IV респуб-лі-канській науково-практи-чній конференції “Нове в клінічній фармакології і фар-макотерапії захворювань внутрішніх органів” (м. Харків, 2002), I з’їзді алер-гологів Україні (м. Київ, 2002), науково-прак-тичній конферен-ції “Актуальні проб-леми клінічної пульмонології” (м. Київ, 2003), ІІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів Ук-раїни (м. Київ, 2003), І всеросійській конференції “Фізіологія імунної системи та імунотерапія” (м. Сочі, 2003), засіданні Луганського обласного товариства терапевтів та пульмонологів (м. Луганськ, 2002, 2003) та гастроентерологів (м. Луганськ, 2003).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 11 статтях у фахових виданнях, які затверджені ВАК України (з них 8 – одноосібних), а також в 11 тезах доповідей у матеріалах науково-практичних кон-ференцій і сим-позіумів, за темою дисертації отримано 3 патенти Ук-раїни на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 161 сторінці машинопису, складається зі вступу, 6 розділів (в то-му числі огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних до-сліджень), узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку джерел літератури, який містить 427 най-ме-ну-вань (250 кирилицею і 177 латиницею). Роботу ілюстровано 35 таблицями, 11 рисунками та 3 клінічними спостереженнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Під спостереженням знаходилося 157 хворих на ХОБ II стадії у віці 42-56 років (110 чоловіків, 47 жінок). Серед них було сформовано дві репрезентативні групи: I (37 пацієнтів), у яких були відсутні прояви ДБК, і II (120), у яких ХОБ поєднався з ДБК. Діагноз і стадія захворювань встановлювались за опублікованими критеріями: ХОБ (Фе-щенко Ю.І., 2002), легенева недостатність (Гаврисюк В.К., 2003), ДБК (Харченко Н.В., 2000). Лікуван-ня хворих здійснювалося за схемою “крокової терапії” ХОБ (Фещенко Ю.І. та співавтори, 2003): використо-вува-лися се-ле-к-ти-вні анти-хо-лінер-гічні препа-рати, ?2-агоніс-ти короткої дії, їх комбінації, мукорегуляторні засоби, за показаннями – антибакте-ріальні, імуноко-регу-ючі, антиоксидантні засоби. Таке лікування ми умовно позначили як “базисне”. Хворих II групи було поділено на підгрупи: II-a (44), що лікувались тільки засобами базисної терапії ХОБ, та II-б (76), лікування яких було доповнено ци-кло-фе-роном (“Полісан”) у вигляді внутріш-ньом’язових ін’єк-цій по 2 мл 12,5% розчину 1 раз на добу в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14 дні і симбітером-кон-це-нтратом (з 5-7 дня, після ві-дміни антибіотиків) по 1 флакону в 50 мл фізіологічного розчину внутрішньо 1 раз на добу на протязі 14 днів. При уповільненій дина-мі-ці покращан-ня стану, III ступені ДБК введен-ня ци-клоферону продовжувалось на 17, 20 і 23 добу і симбітеру - до 40 днів.

В перші й останні 1-2 дні перебування пацієнтів у стаціонарі проводилися клінічні, лабора-торні, інструментальні дослідження (бро-нхо- і колоноскопія, рентгенографія легенів, комп’ютерна спірографія за допомогою спірографу Spirosift-3000, Японія). Бронхіальну прохідність оцінювали за таками показниками: життєва ємність легень (VC), форсована життєва ємність легень (FVC), об’єм форсованого видиху за першу секунду (FEV1), індекс Тіффно (FEV1/VC), максимальна об’ємна швидкість видиху при 75 %, 50 %, 25 % форсованої життєвої ємності легень (FEF75, FEF50, FEF25), пікова об’ємна швидкість потоку при видиху (PEF), об’єм дихання (VT), резервний об’єм вдиху (IrV), резервний об’єм видиху (ErV). В крові за допомогою аналізатора К-1000 (Sysmex, Японія) визначався показник MCV (Reynaud М., 2000), вміст СМ (Николайчик В.В., 1991). В крові в цитотоксичному тесті з моноклональними антитілами класів CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ (Ortho Diagnostic Systems Inc., USA) визначались кількість Т-, В-лім-фо-цитів, Т-хел-пе-рів/ індукторів, Т-супресо-рів/ кі-лерів (Фролов В.М., 1989), фагоци-тар-на активність моноцитів (Фролов В.М., 1990), концентрація і фракційний склад ЦІК (Digeon M., 1977; Фролов В.М., 1990), Ig класів A, M, G (Mancini G., 1965). Інтенсивність ПОЛ й активність АОЗ вивчались за вмістом в крові ДК і МДА, СОД і каталази (Королюк М.А., 1988; Коробейникова Е.Н., 1989). В БАС проводилось бактеріологічне типіювання мікробної флори, визначались загальний білок (біуретовий метод), сіалові кислоти (метод Гессе), лізоцим (Бєляновська Т.І., 1984), sIgA, Ig класів G та M (ManG., 1965), в КВПВ - вміст кінцевих метабо-лі-тів оксиду азоту нітритів/ нітратів (Gre-en L.C., 1982). Кишковий мікробіо-це-ноз визначався через посів десятикратних розведень фекалій на диферен-ційно-діагнос-тичні середовища; абсолютні числа мікроорганізмів вира-жались в десятинних логарифмах колонієутворюючих одиниць на 1 г фе-ка-лій (lg КУО/г) (Харченко Н.В., 2000). Дослід-ження мікро-циркуляції було здійснено методом біомікроскопії бульбарної ко-н’ю-нк-тиви з використанням щілинної лампи ЩЛ-2 М; оцінювались якісні і кількісні зміни мікросудинного русла - судинні, внутрішньосудинні і позасудинні порушення відбивались в балах (відповідно КІ1, КІ2 і КІ3), загальний ко-н’юн-кти-ва-льний індекс (КІзаг) розраховувався як сума КІ1, КІ2 і КІ3 (Бенедиктів І.І., 1999). Для визначення пристінної рН ТБД було використано метод селективної ендобронхіальної рН-мет-рії (Путінцев В.І., Разум-ний Р.В., 2003). Селективний пристінний рН кишечнику визначався за розробленою нами методикою. З метою отримання нормативних показників були обстежені порівнянні за стат-тю та віком 27 здорових осіб. Математична обробка отриманих даних здійснювалась на ЕЛМ Pentium II 450 InMMX Technology з використанням програм “Microsoft Excel” та “Statisti-ca” (Mathcard 7 Professi-onal, MathSoft Inc., 1997). Вірогідність розход-жень середніх величин оцінювалася стандартним методом, обчислювався критерій Ст’юдента.

Отримані результати та їх обговорення. При загостренні ХОБ II стадії ДБК був діагностований в 76,4 % випадків (в тому числі II ступінь – 46,5 %, III – 29,9 %). У 11 хворих II групи ДБК протікав безсимптомно і був установлений при бактеріологічному дослідженні кишкового мікробіоценозу. У цих випадках у пацієнтів було діагностовано II ступінь його виразності. В інших пацієнтів ДБК проявлявся диспепсичним, больовим абдомінальним, коло-дискіне-тичним синдромами в різних сполученнях. Їхня виразність при III ступені ДБК бу-ла більш значною, ніж при II: больовий абдомінальний виявлявся серед перших ча-стіше в 1,8 рази, коло-дискінетич-ний – в 2,9, несфор-мований кал зі слизом, полі-фе-ка-лія – в 5,3, зменшення маси тіла - в 6,8 разів. Бактеріологічне дослідження калу виявляло зміни ки-шкового мікробіоценозу: в них була в 2 рази нижчою концентрація біфідо- і лактобацил, зменшена кількість E. coli при збільшенні бактерій з гемолізу-ючими властивостями, збільшений вміст Staph. аureus, Klebsiella pneumoniae, співвідношення аероби/ ан-аеро-би віддзеркалювало збільшення перших; асоціативний дисбіоз мав місце в (83,3±3,4) % і мономікробний варіант – в (16,7±3,4) % випадків (Р<0,05). При ДБК II ступеня мікробіоценоз кишечнику характеризувався наявністю кількісних і якісних змін з появою окремих видів патогенної флори (Staph. аureus до 105/г, гемолізуючі мікроорганізми-106/г, протей-105/г і т.д.). ДБК III ступеня відрізнявся збільшенням аеробного компонента біоценозу на тлі відсутності або зниження біфідофлори або лактобацил, з концентрацією патогенних мікроорганізмів понад 109/г. Без залежності від наявності чи відсутності ДБК у пацієнтів виявлялись кашльовий і астено-нев-ро-ти-чний синдроми, легенева недос-татність. Ла-бораторні та інструментальні методи констатували імуно-дефіцитний стан супресорного варіанту, пригнічення фагоцитарної актив-ності моноцитів, збільшену концентрацію се-редньо- та дрібномолекулярних фракцій ЦІК, активацію процесів ПОЛ, пригнічення АОЗ, порушення мікроге-модинаміки. В БАС у хво-рих був збільшений вміст сіалових кислот, білка та Ig G, зменшений – лізоциму та sIg A; відбувалось збільшення пристінного рН ТБД. У хво-рих був зареєстрований синдром ендогенної метаболічної інтоксикації: вміст в крові СМ при надходженні в стаціонар складав в I групі (0,67±0,04) та в II – (0,72±0,04) г/л, у здорових осіб – (0,52±0,04), (Р<0,05), MCV – (113,9±5,1), (117,0±5,1) та (92,6±4,8) fl (Р<0,05). Особливостями ХОБ, сполученого з ДБК (хворі II групи) було в 2,3 рази більш часте виявлення хронічного гастродуоденіту, в 2,6 - неспецифічного реактивного гепатиту, в 2,2 - сполучення декількох супутніх за-хво-рю-вань. У пацієнтів був констатований торпідний перебіг ХОБ (субфебрильна те-мпе-ра-тура тіла реєструвалась в 1,7 та гострофазові зміни гемограми – в 1,6 рази рідше). Разом з тим ендобронхіт в них в 1,3 рази частіше був дифузним та двобічним, а гнійний ендобронхіт діагностувався, від-по-відно, в (61,7±7,1) % і (12,3±3,8) % випадків (Р<0,05). При рентгено-ло-гі-ч-ному дослідженні в них в 2,2 рази частіше виявлялась дрібновогнищева перибронхіальна інфільтрація. В крові мали місце гіпоаль-бумінемія, ознаки цитолізу гепатоцитів, зменшення вмісту мікроелементів, були нижче фагоцитарний індекс (ФІ) та фагоцитарне число (ФЧ), відповідно, у 1,4 і 1,3, 1,4 і 1,2 рази (у підгрупах), в 1,8 і 1,6 – більша концентрація ЦІКзаг., в 2,2 і 2,4 – ЦІКдрібн., в 2,0 і 1,9 – ДК, в 3,4 і 3,8 – МДА, в 1,7 і 1,7 - нижче активність каталази, в 1,7 рази в БАС був менший вміст лізоциму. Показники пристінного рН ТБД віддзеркалювали поширеність та активність ен-доб-ро-н-хі-ту, на-явність атрофічних змін слизової. Колоноскопія діагностувала запальні зміни сли-зової. Пристінний рН кишечнику зменшувався разом із посиленням активності локального коліту. Пору-шення кишкового мікробіоценозу, активність і поширеність запальних змін на-рос-тали від II до III ступеня ДБК; при III коліт був ди-фузним, поширю-вався на проксимальні відділи і в 4,5 рази частіше сполучався з дискінезією кишечнику, поверхня слизової була рівною, гладкою, блискучою (“лакованою”), погано проглядався судинний малюнок. Виявлялися також атрофічні зміни. При вираженому запаленні визначалися підслизові петехіальні геморагії та ерозії, покриті фібринними плівками. У просвіті кишки і на стінках було видно накладення світлого і тягучого слизу. Бу-ли встановлені корелятивні зв’язки між розвитком катара-ль-но-гнійного і гнійного ендо-бронхіту, з одного боку, та вмістом в крові СМ (? +0,522 і +0,563), величиною MCV (? +0,459 і +0,701), III ступенем ДБК (? +0,587 і +0,763), між МДА і СD3+-лім-фо-цитами (? = -0,588 і -0,547), ДК і СD4+ (? = -0,664 і -0,627), ЦІК і CD3+ (? = -0,685 і -0,564), СМ та вмістом ДК і МДА (? +0,466 і +0,427), ДК, МДА і MCV (ф +0,419 і +0,506), ЦІК і КІ1 (ф= +0,654), ?І1 і СМ (?= +0,449), КІ1 і MCV (ф= +0,372), ?містом Ig G в сироватці крові і БАС ( =+0,54), кількістю в БАС лізоциму і СМ в крові (= -0,595), величиною MCV (= -0,386), з іншого. Найбільше число пато-генних та умовно патогенних мікроорганізмів із БАС висівалося при зменшенні в ньому концентрації лізоциму (= -0,58). При ка-та-ра-ль-ному і катарально-гнійному ендобронхітах кореляційний зв’язок між кількістю в БАС білка, сіалових кис-лот і Ig G складав =0,658, =0,469 і =0,554; ослаб-ле-ння зв’язку при гній-ному ендобронхіті ( =0,335, =0,29 і =0,249) ми пояснювали депресією неспецифічної реактив-ності ТБД.

При лікуванні у хворих I групи та II-а під-групи зменшувалась активність ендобронхіту, покращувались лабораторні та інструментальні по-ка-зники. Од-нак, у хворих II-а підгрупи під час виписки зі ста-ціо-нару зберігались ка-шель, астено-вегетатив-ний синдром, в 1,8 рази частіше – активний ендобронхіт; диспепсичний синдром визначався в них в (79,5±6,1) %, больовий абдо-мі-нальний – в (54,5±7,5) %, несформований кал – в (43,2±7,5) % і поліфекалія – в (27,2±6,7) % випадків. У хворих з ДБК III ступеня в гемограмі в цей період виявлялись високі концентрації маркерів ендогенної ін-токси-кації, в ТБД був збільшений пристінний рН. Вміст в БАС білка був в 3,2 і сіалових кислот - в 1,6 рази більшим, лізоциму – в 1,5 рази меншим; в крові в 1,2 рази був меншим абсолютний та відносний вміст CD4+ -, в 1,2 і 1,4 рази більшим – CD8+ -лімфо-ци-тів, в 1,4 рази був нижчим імуно-регуля-тор-ний індекс, концентрація дрібномолекулярних фракцій ЦІК, в 1,3 - вищим вміст ДК, в 1,2 - нижчою активність СОД. Лікування базисними засобами погіршувало мікробіоценоз товстого відділу кишечнику в більшої частини хворих, що виявлялося в ще більш вираженому зменшенні вмісту біфідобактерій, збільшенні грибків з роду Candida. Величини пристінного рН у селективних ділянках товстого відділу кишечнику також не виявляли тенденції до відновлення. Період знаходження в стаціонарі складав (17,0±2,3) і (24,5±2,2) діб відповідно (Р<0,05).

Включення в лікування хворих II-б підгрупи індук-тора ен-до-ген-ного інтерферону циклоферону і мультипробіотика симбітеру не викликало побічних ефектів. В гемограмі зникали гострофазові ре-акції, диспротеїнемія, ознаки печінково-клі-тин-ного цитолізу, відновлювався належний вміст мікроелементів, СМ, MCV (таблиця).

При випи-сці зі стаціонару в них в 3,7 рази частіше був відсутній ендобронхіт чи він був однобічним і обмеженим, в 12,9 рази рідше виявлялись диспепсичний, в 17,5 – больовий абдомінальний, в 4,8 – коло-діскі-нети-чний синдроми, в 10 разів частіше калові маси були оформлені і не містили слизу.

В крові мала місце більш значна тенденція до від-но-в-лен-ня належного вмісту CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD22+-клі-тин, індексу імунорегуляції, фракційного складу ЦІК, фагоцитарної активності моноцитів, в 1,5 рази був меншим вміст ДК, в 1,3 – МДА, в 1,3 рази вищою активність каталази і СОД (рисунок). Вміст білка в БАС був в 6,4 і сі-алових кислот в 2,1 рази меншим, лізоциму – в 1,7 рази біль-шим, були відновлені належні величини sIg А і Ig G, що не спостерігалось у пацієнтів II-а підгрупи. Бактеріологічне дослідження свідчило про відновлення кишкового біо-ценозу в 84,2 % випадків: у 72,4 % обстежених кількість E. сoli під час виписки зі стаціонару складала (6,3±0,1) lg КУО/г, у здорових осіб – (6,5±0,1) і у 63,1 % вміст E. coli зі слабо вираженими фер-мента-тивними властивостями складав (1,00±0,09) і (0,80±0,07) lg КУО/г, зникали представники патогенної мікробної флори. При колоноскопічному дослідженні в них в 1,5 рази рідше виявлялись ознаки

Таблиця

Деякі клініко-лабораторні показники у хворих на ХОБ,

асоційований з ДБК під час виписки зі стаціонару (М±m)

Ознаки, що аналізувалися | ІІ-а підгрупа (n=44) | ІІ-б підгрупа (n=76)

1. Наявність сухих хрипів, % | 68,2±7,0 | 21,1±4,7* | 2. Запальні зміни у гемограмі, % | 15,9±5,5 | 2,6±1,8* | - СМ в сироватці крові, г/л | 0,7±0,05 | 0,55±0,02* | - MCV, fl | 122,1±6,3 | 94,3±5,0* | 3. Запальні зміни у харкотинні, % | 11,4±4,8 | 0,5±0,05*

4. Перибронхіальна інфільтрація, % | 9,1±4,3 | 0,5±0,05*

5. Ендобронхіт, %: дифузний | 20,5±6,1 | 0,5,05* | - двобічний | 11,4±6,3 | 0,5,05* | - катаральний | 36,4±7,3 | 13,2±3,9* | - катарально-гнійний | 50,0±7,5 | 10,5±3,5* | 6. Показники імунітету: СD3+ (г/л) | 1,17±0,09 | 1,25±0,11 | - СD4+ (г/л) | 0,73±0,05 | 0,8±0,05* | - СD8+ (г/л) | 0,49±0,03 | 0,44±0,02* | - CD4+/CD8+ | 1,35±0,09 | 1,78±0,11* | - ФІ % | 20,6±1,9 | 26,9±2,0* | - ФЧ | 2,37±0,19 | 3,6±0,2* | - ЦІК: заг. (г/л) | 2,24±0,19 | 1,9±0,1*- вел. (г/л) | 0,9±0,09 | 0,9±0,12- середн.(г/л) | 0,76±0,05 | 0,64±0,04*- дрібн.(г/л) | 0,58±0,04 | 0,36±0,02*Примітка: * - Р<0,05 при порівнянні показників в підгрупах ІІ-а і ІІ-б.

запальних змін та вони носили обмежений характер, в 5,5 разів рідше зберігались дискінетичні зміни в кишечнику, були відсутні геморагічні і ерозивні зміни слизової. Пристінний рН кишечнику

до лікування після лікування

Рис. Динаміка показників ПОЛ і АОЗ у хворих на ХОБ, сполучений з ДБК при диференційованому лікуванні.

свідчив про ліквідацію запальних змін слизової. Зміни в мік-ро-цир-ку-ля-торному руслі характеризувались зменшенням КІ2, КІ3 і КІзаг., а КІ1 під час виписки зі стаціонару досягав належних значень. Позитивні зміни обумовили зменшення строків знаходження хворих в стаціонарі: II-а підгрупа – (24,5±2,2) і II-б – (17,5±2,0) діб (Р<0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення наукової задачі оцінки впливу дисбіозу кишечнику на клінічні прояви та патогенетичні механізми хронічного обструктивного бронхіту. Обґрунтована доцільність і доведено ефективність включення в комплексну терапію цих хворих циклоферону та симбітеру.

1. Загострення хронічного обструктивного бронхіту в 76,4 % випадків сполучається з дисбіозом кишечнику (в тому числі II ступінь дисбіозу – 46,5 %, III – 29,9 %) внаслідок виникнення системних, ендо-бронхіальних і ендоколональних порушень не-специ-фічної реактивності, обумовлених запален-ням, легеневою недостатністю, супутніми захворюваннями, застосуванням антибіотиків.

2. Приєднання кишкового дисбіозу обумовлює торпідний перебіг хронічного обструктивного бронхіту із частим розвитком катарально-гній-ного і гнійного ен-до-брон-хіту (в 1,3 рази), приводить до збільшення у крові і секреті брон-хів маркерів запалення та супроводжується диспепсичним, больовим абдомінальним, колітичним і коло-дискіне-тичним синдромами, що супро-воджуються зменшенням пристінного рН і порушенням мік-робіо-це-нозу кишечнику із переважанням аеробних мікроорганізмів на фоні зменшення бі-фідо- і лактобактерій.

3. Загострення хронічного обструктивного бронхіту, сполученого з дисбіозом кишечнику супроводжується розвитком імунодефіцит-ного стану супресорного варіанту у 63 % випадків, пригніченням фагоцитарної активності моноцитів зі зменшенням фагоцитарного індексу в 1,4 та фагоцитарного числа в 1,3 рази, збільшенням в крові концентрації дрібномолекулярних циркулюючих імунних комплексів в 2,4 рази, дієнових кон’югатів в 2,0 рази, малонового діальдегіду в 3,8 рази, зниженням активності каталази в 1,7 рази.

4. Базисна терапія хронічного обструктивного бронхіту, сполученого із дисбіозом кишечнику не сприяє досягненню повної ліквідації ендобронхіту: в секреті бронхів залишався збільшеним в 3,2 рази вміст білку, в 1,6 рази – сіалових кислот і метаболітів оксиду азоту, в 1,5 рази зменшувався вміст лізоциму і sIgA при одночасному збереженні високих концентрацій пептидів запалення і інтоксикації на тлі зниження показників місцевого і гуморального імунітету.

5. Включення в комплексну терапію хворих на хронічний обструк-тивний бронхіт із кишковим дисбіозом індуктора ендогенного інтерферону циклоферону та мультипробіотика симбітеру прискорює терміни досягнення ремісії ендобронхіту шляхом нормалізації біохімічних, імунологічних, мікробіологічних та мікрогемодина-мічних показників, сприяє досягненню стану кишкового еубіозу у 84,2 % хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Мікробіологічне дослідження калу, що виявляє зменшення біфідо- і лактобактерій, збільшення аеробів зі слабковираженими ферментативними та гемолізуючими властивостями, а також патогенної флори, свідчить про розвиток у хворих на хронічний обструктивний бронхіт дисбіозу кишечнику.

2. Ознаками наявності кишкового дисбіозу при виконанні пристінної ендоколональної рН-метрії є зменшення пристінного рН в селективних ділянках слизової кишечнику >5 % щодо референтної норми.

3. Хворим на хронічний обструктивний бронхіт із супутнім кишковим дисбіозом доцільно включати до комплексної те-рапії циклоферон у вигляді внутріш-ньом’язових ін’єкцій по 2 мл 12,5% розчину один раз на добу в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14 дні і симбітер-концентрат внутрішньо один раз на добу по 1 флакону в 50 мл фізіологічного розчину. При уповіль-не-ній динаміці покращан-ня стану, III ступені дисбіозу введен-ня циклоферону необхідно продовжувати на 17, 20 і 23 добу і симбітеру-концен-т-рату – до 40 днів.

4. Критеріями ремісії хронічного обструктивного бронхіту, сполученого з дисбіозом кишечнику є: вміст у периферичній крові CD3+- лімфоци-тів >1,24 г/л, загальних ЦІК <1,9 г/л і індексу імунорегуляції CD4+/CD8+ >1,95, ДК <10,0 мкмоль/л, МДА <3,4 мкмоль/л, лізоциму в бронхіальному секреті >6,0 г/л, sІgА >0,2 г/л, Ig G <0,17 г/л; нітритів/ нітратів в конденсаті вологи повітря під час видиху <5,42 мкмоль/л.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ватанская И.Ю., Линниченко Е.Р., Абухаматтах С.С. Цитоге-нети-чес-кие нарушения у больных с хроническим обструктивным бронхитом и их коррекция // Укр. терапевтичн. журн. – 2001. – № 2. – С. 62-63. (Підбір та обстеження хворих).

2. Лінніченко О.Р. Ендобронхіальні фактори неспецифічної реактив-но-с-ті у хворих на хронічний обструктивний бронхіт, сполучений з дис-бак-теріозом кишечнику // Укр. мед. альманах. – 2002. – Т. 5, № 1– С. 98-102.

3. Линниченко Е.Р. Клинико-патогенетические аспекты и лечение хрони-ческого обструктивного бронхита, ассоциированного с дисбактериозом тол-стого отдела кишечника // Укр. мед. альманах. – 2002. – Т. 5, № 2. – С. 134-136.

4. Линниченко Е.Р. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика дисбак-териоза толстого отдела кишечника у больных хроническим обструктив-ным бронхитом // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – № 4 (10). – С. 45-48.

5. Линниченко Е.Р., Путинцева Н.В. Клинико-патогенетические особенности и дифференцированное лечение больных хроническим обструктивным бронхитом, ассоциированным с дисбактериозом толстого отдела кишечника // Укр. пульмонол. журн. – 2002. – № 4 (38). – С. 54-58. (Проведення диференційованого лікування хворих).

6. Линниченко Е.Р. Особенности микрогемоциркуляторных и метабо-ли-ческих нарушений у больных хроническим обструктивным бронхитом, ас-социированным с дисбактериозом толстого отдела кишечника в остром пе-риоде заболевания // Буковин-ський мед. вісник. – 2002. – Т. 6, № 2–3. – С. 65-68.

7. Лінніченко О.Р. Циклоферон в лікуванні хворих на хронічний об-структивний бронхіт з вираженою дихальною недостатністю // Укр. журн. екстремальної ме-дицини ім. Г.О. Можаєва. – 2003. – Т. 4, № 1. – С. 45-47.

8. Лінніченко О.Р. Клінічна ефективність використання цикло-ферона і сім-бітера в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт, асоцій-ова-ний з дисбактеріозом товстого відділу кишечнику // Наук. вісник Уж-го-род-ського дер-жавного університету. Серія “Ме-дицина”. – 2003. – Вип. 19. – С. 138-141.

9. Ватанская И.Ю., Линниченко Е.Р. Коррекция цитогенетических на-рушений у больных хроническим обструктивным бронхитом // Ак-ту-а-льні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. – Київ-Лу-ганськ, 2001. – Вип. 5. – С. 254-260. (Лікування хворих та узагальнення результатів).

10. Лінніченко О.Р. Особливості імунних і метаболічних порушень у хворих на хронічний обструктивний бронхіт, асоційований з дисбактеріозом товстого від-ділу кишечнику // Проблеми екологічної та медичної ге-нетики і клінічної імуно-логії: Зб. наук. праць. – Київ-Луганськ-Хар-ків, 2002. – Вип. 4 (43). – С. 120-126.

11. Лінніченко О.Р. Лікування кишкового дисбіоза при алергійних за-хво-рюваннях – проявах харчової алергії // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ, 2002. – Вип. 11, кн. 2. – С. 441-445.

12. Путінцев В.Г., Лінніченко О.Р. Спосіб селективної пристінної pH-метрії товстої кишки // Патент 53347 А України, А61В5/00. - № 2002053708. Заявл. 07.05.2002. Опубл.15.01.2003. Бюл. № 3.

13. Путінцев В.Г., Лінніченко О.Р. Спосіб експрес-діагностики локального дисбактеріозу товстої кишки в селективних ділянках // Патент 59545 А України, А61В10/00. - №2002065199. Заявл. 25.06.2002. Опубл.15.09.2003. Бюл. № 9.

14. Путінцев В.Г., Лінніченко О.Р. Спосіб корекції порушень пристінного рН товстого відділу кишечнику // Патент 63505 А України, А61К35/74, С12N1/20. - №2003043822. Заявл. 24.04.2003. Опубл.15.01.2004. Бюл. № 1.

15. Лінніченко О.Р. Використання селективної ендоколональної рН-метрії для діагностики дисбактеріозу товстого відділу кишечнику // Ре-єстр галузевих новов-ведень. Київ, 2002. – Вип. 16-17. – С. 135-136.

16. Лінніченко О.Р. Ефективність використання циклоферону і симбіте-ру у хворих на хронічний обструктивний бронхіт, асоці-йований з дисбактеріозом товстого відділу кишечнику // Реєстр галузевих нововведень. Київ, 2002. – Вип. 16-17. – С. 136.

17. Линниченко Е.Р. Эндоскопические, цитологические и бактериологические параллели у больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) // Зб. тез наук.-практич. конф. “Досягнення i перспективи розвитку у клiнiцi внут-рiш-нiх хвороб”. – Харків, 2001. - С. 31-32.

18. Лінніченко О.Р. Кишковий дисбактеріоз у хворих на хронічний об-структивний бронхіт (ХОБ) // Мат. наук.-практич. конф. “Сімейна медицина та розвиток полі-клі-нічної допомоги в Україні”. – Луганськ, 2001. – С. 50–51.

19. Путинцев В.И., Линниченко Е.Р. Бронхологические параллели у больных хро-ническим обструктивным бронхитом и инфекционно-за-висимой бронхиальной астмой // Мат. наук. праць І з’їзду алергологів України. – Київ, 2002. – С. 142.

20. Лінніченко О.Р. Клінічна характеристика ускладненого перебігу дисбак-теріозу товстого відділу кишечнику // Тези доповідей IX Конгресу Світової Федерації Українських лікарських товариств. – Луганськ – Київ – Чикаго, 2002. – С.247.

21. Линниченко Е.Р., Атапина Н.В. Лечение больных хроническим обст-руктивным бронхитом, сочетанным с дисбактериозом кишечника // Мат. IV наук.-практич. конф. “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”. – Харьков, 2002. – С. 129 – 130.

22. Лінніченко О.Р. Дисбактеріоз кишечнику у хворих з хронічним обструктивним брон-хітом // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – № 2 (8). – Мат. наук.-практич. конф. “Гастроентерологія ХХІ століття: сучасне і майбутнє.” – С. 96.

23. Линниченко Е.Р. Использование метода пристеночной эндобронхиальной и эндоколональной рН-метрии для оценки местных факторов неспецифической реактивности у больных хроническим обструктивным бронхитом, сочетанным с кишечным дисбактериозом // Мат. наук.-практич. конф. “Актуальні проблеми клінічної пульмонології”. – Київ, 2003. – С. 56 – 57.

24. Линниченко Е.Р. К вопросу о системных нарушениях иммунитета у больных хроническим обструктивным бронхитом, сочетанным с кишечным дисбактериозом // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2 (40). – Мат. наук. праць ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів Ук-раїни. – С. 245-246.

25. Линниченко Е.Р. Эффективность циклоферона и симбитера в коррекции эндобронхиальных и системных нарушений иммунитета у больных хро-ни-ческим обструктивным бронхитом, сочетанным с кишечным дисбактериозом // International Journal on Immunorehabilitation. – 2003. - Т. 5, № 2. – Мат. І все-российской конф. “Физиология иммунной системы и иммунотерапия”. – С. 314 – 315.

АНОТАЦІЯ

Лінніченко О.Р. Клініко-патогенетичні особливості та лікування хро-нічного обструктивного бронхіту, сполученого з дисбіозом кишечнику. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. Луганський державний медичний університет МОЗ України. Луганськ, 2004.

Дисертація присвячена обґрунтуванню та вирішенню наукової проблеми - підвищенню якості діагностики і ефективності лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт, сполучений з дисбіозом кишечнику. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт вивчені поширеність та умови виникнення дисбіозу кишечнику, особливості клінічних проявів захворювань, значення системних, ендобронхіальних та ендоколональних порушень неспецифічної реактивності в їхньому розвитку (в крові – показники клітинного і гуморального імунітету, процеси перекісного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, маркери ендогенної метаболічної інтоксикації, в бронхоальвеолярному секреті – вміст білка, сіалових кислот, лізоциму, sIg A, Ig класів M і G, в конденсаті вологи повітря під час видиху – нітритів/ нітратів; типіювання мікробної флори брон-хоальвеолярного секрету і калу; фібробронхоскопія, колоноскопія, показники мікроциркуляції, пристінний рН трахеобронхіального дерева і товстого відділу кишечнику). Доведена недостатня ефективність базисної терапії в лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт, сполучений з дисбіозом ки-шечнику, встановлено негативний її вплив на стан мікробіоценозу кишечнику. Патогенетично обґрунтовано включення до комплексної терапії хворих ін-дуктора ендогенного інтерферону циклоферону і мультипробіотика сим-бітеру. Визначені діагностичні величини показників, критерії ефективності лікування.

Ключові слова: хронічний обструктивний бронхіт, дисбіоз кишечнику, діагностика, лікування, циклоферон, симбітер.

АННОТАЦИЯ

Линниченко Е.Р. Клинико-патогенетические особенности и лечение хронического обструктивного бронхита, сочетанного с дисбиозом кишечника. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по спе-циальности 14.01.02 – внутренние болезни. Луганский государственный медицинс-кий университет МОЗ Украины. Луганск, 2004.

Диссертация посвящена решению научной пробле-мы – повышению качества диагностики и эффективности лечения больных хроническим обст-руктивным бронхитом (ХОБ), сочетанным с дисбиозом кишечника (ДБК). Обследованы 157 больных ХОБ II стадии, из которых у 120 (76,4%)