НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ЛЕБЕДЬ

Павло Соломонович

УДК 547.239.1+547.789+547.856+547.792.2

Циклізації 1-хлоралкілгетерокумуленів

з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук

ВОВК Михайло Володимирович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

КОМАРОВ Ігор Володимирович,

Київський національний університет ім. Тараса

Шевченка, м. Київ, професор кафедри

органічної хімії

доктор хімічних наук, професор

ДЯЧЕНКО Володимир Данилович,

Луганський національний педагогічний

університет ім. Т.Г. Шевченка МОН України, м. Луганськ,

завідувач кафедри хімії та біохімії

Провідна установа: Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна МОН України, м. Харків

Захист дисертації відбудеться “17” лютого 2005 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою 02094, м. Київ-94, вул. Мурманська, 5, факс (044) 573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “06” січня 2005 р.

В. о. вченого секретаря спеціалізованої

вченої ради Д 26.217.01 доктор хімічних наук Пашинник В.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Функціональні похідні гетерокумуленів (ізоціанатів та карбодіімідів), порівняно з незаміщеними аналогами, виявляють значно ширший спектр синтетичних можливостей, обумовлених наявністю як гетерокумуленової, так і функціональної груп. Узагальнення результатів хімічної поведінки 1-хлорофункціоналізованих алкілізоціанатів та алкілкарбодіімідів наглядно свідчать про їх перспективність як ефективних 1,3-біелектрофільних реагентів різноманітних гетероциклізацій. Разом з тим, їх використання в синтезі похідних однієї з найважливіших гетероциклічних систем – піримідину – обмежено декількома прикладами взаємодії вказаних реагентів з єнамінами та ариламінами. Практично не було спроб введення в подібного роду конденсації таких представників 1,3-C,N-бінуклеофільних реагентів як азагетерилвмісні СН-кислоти, які останнім часом відіграють роль важливих синтез-блоків в гетероциклічній хімії. Саме тому дослідження реакцій циклізації 1-хлоралкілгетерокумуленів з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот видається науково обгрунтованою та актуальною проблемою, оскільки є вагомим підгрунтям для створення нового синтетичного підходу до гетероконденсованих піримідинових сполук.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала у вивченні закономірностей взаємодії 1-хлоралкілгетерокумуленів з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот та створенні синтетично простого способу отримання гетероконденсованих піримідинових систем.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

·

·

·

Об’єкт дослідження: реакції циклоконденсації, як метод синтезу піримідоанельованих азинів та азолів.

Предмет дослідження: 1-хлоралкілгетерокумулени та N-(1-хлоралкіліден)карбамати в реакціях циклізації з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот.

Методи дослідження: органічний синтез, елементний аналіз, спектральні методи (ІЧ-, ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія), рентгеноструктурний аналіз.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках наукових тем відділу хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (№№ держреєстрації 0103U000609 та 0101U000687).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено взаємодію 1-хлоралкілгетерокумуленів та N-(1-хлоралкіліден)карбаматів з рядом похідних 2(3)-азагетерилоцтових кислот, з`ясовано вплив реакційних умов, електронних і структурних параметрів в молекулах реагентів на її перебіг, а також запропоновано найбільш ймовірні схеми циклізацій. Виявлена домінуюча роль реакційних умов (наявність або відсутність органічної основи) на процес циклізації 1-хлоралкілізоціанатів з естерами та нітрилами 2-піридил(бензотіазоліл)оцтових кислот, що дозволило отримати структурно ізомерні трифторометилвмісні піридо[1,2-c]піримідини та піримідо[6,1-b][1,3]бензотіазоли.

Встановлено, що регіоспрямованість циклоконденсації 1-хлоралкілізоціанатів та 1-хлоралкілкарбодіімідів з похідними 3-(1,2,4)-триазолілоцтової кислоти, незалежно від реакційних умов, контролюється структурою останніх і супроводжується утворенням ізомерних 1- або 3-оксо(ариліміно)тетрагідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідинів.

Показано, що 1,1-дихлоралкілізоціанати та N-(1-хлоралкіліден)карбамати є зручними електрофільними компонентами гетероциклізації, які приводять до гетероконденсованих піримідин-1-онів, а 1-хлоралкілкарбодііміди – до гетероконденсованих 1(3)-(N-ариліміно)дигідропіримідинів.

Знайдена нова в хімії гетерокумуленів реакція нетривіальної циклізації 1-хлоралкілкарбодіімідів з триетиламіном, результатом якої є утворення піримідоконденсованих цвіттер-йонних структур – 4-арил-6-метил-4-трифторметил-2-триетиламоніо-3,4-дигідрохіназолінідів.

При вивченні хімічних властивостей гетероконденсованих піримідинів виявлені невідомі раніше рециклізації: 2,3-дигідро-1Н-піридо[1,2-с]піримідин-3-онів(тіонів) під дією -бромкетонів та етилового естеру бромоцтової кислоти до похідних 1,3-оксазолідинів та 1,3-тіазолідинів; гетероконденсованих 1Н-3-трихлорметил-4-ціанопіримідин-1-онів під дією гідразин-гідрату до 1,2,4-триазол-3-іл-2-гетериліденацетонітрилів.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препаративно зручних методів синтезу нових конденсованих піримідинових сполук, які є перспективними біоактивними об`єктами.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідалися на V конференції молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України (м. Одеса, 2002 р.), Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-річчю від дня народження академіка О.В. Кірсанова (м. Київ, 2002 р.), Українській конференції “Актуальні питання органічної та елементорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (м. Ніжин, 2002 р.), Українській конференції “Домбровські хімічні читання 2003” (м. Черкаси, 2003 р.), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (м. Харків, 2003 р.), ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю від дня народження академіка О.В.Богатського (м. Одеса, 2004 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 5 статей та тези 7 доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел (175 найменувань), містить 3 рисунки та 19 таблиць. Перший розділ (літературний огляд) присвячений використанню похідних азагетерилоцтових кислот в синтезі конденсованих гетероциклічних систем. В другому розділі розглядаються циклоконденсації 1-хлоралкілгетерокумуленів з нітрилами та естерами 2(3)-азагетерилоцтових кислот. Предметом третього розділу є дослідження хімічних перетворень продуктів реакції 1-хлоралкілгетерокумуленів з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот. Четвертий розділ вміщує методики синтезу отриманих сполук. Загальний обсяг дисертації складає 142 сторінки.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі дослідження та обговорення результатів проведені разом із науковим керівником. Синтез N-(1-хлор-2,2,2-тригалогенетиліден)-О-метилкарбаматів проведено в співпраці з к.х.н. В.І. Бойком. Спектральні дослідження виконані в співпраці з к.х.н. В.В. Піроженком та к.х.н. І.Ф. Цимбалом. Вивчення структури піримідо[6,1-b] [1,3]бензотіазолів за допомогою методу лантаноїдних зміщуючих реагентів (ЛЗР) виконано у співпраці з професором М.Ю. Корніловим. Рентгеноструктурний аналіз здійснено д.х.н. О.М. Чернегою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

циклізації 1-хлоралкілгетерокумуленів з нітрилами та естерами азагетерилоцтових кислот

До наших досліджень використання функціоналізованих гетерокумуленів в циклоконденсаціях з азагетерилвмісними СН-кислотами обмежувалось прикладами утворення похідних піримідо[1,6-a]бензімідазолу та піримідо[6,1-b][1,3]бензотіазолу на основі деяких N-ацил- або N-сульфонілізоціанатів та N-ароїл-ізотіоціанатів. Отримані результати давали вагомі підстави для введення у взаємодію з похідними азагетерилоцтових кислот і інших, не менш значимих в синтетичному відношенні, похідних гетерокумуленів, зокрема, їх карбофункціоналізованих представників. Найцікавішими та найперспективними серед них, в силу яскраво виражених параметрів електрофільних центрів, є тригалогенометилвмісні 1-хлоралкілгетерокумулени 1-3.

В свою чергу, серед похідних азагетрилоцтових кислот найбільш доступними та вживаними в синтетичній практиці є нітрили та естери 2-піридил-, 2-бензотіазоліл- та 2-бензімідазолілоцтових кислот. Останнім часом важливого значення також набувають доступні похідні (1,2,4)-триазоліл-3-оцтової кислоти. Звідси видається обгрунтованим розроблення загального методу регіоселективної циклоконденсації 1-хлоралкілгетерокумуленів 1-3 з вищеназваними представниками бінуклеофільних реагентів.

Наявність двох реакційних центрів як в електрофільній (1-хлоралкілгетеокумулени), так і нуклеофільній (азагетерилвмісні СН-кислоти) складових не виключало чотирьох альтернативних маршрутів їх первинної взаємодії, що могло б приводити до утворення двох типів продуктів циклоконденсації А та Б.

На прикладі взаємодії 1-хлоралкілізоціанатів 1 з 2-ціанометилпіридином 4 вперше в ряду карбофункціоналізованих гетерокумуленів нами виявлено вплив реакційних умов на селективність перебігу циклоконденсації. Це дало змогу розробити метод спрямованого конструювання регіоізомерних гетероконденсованих дигідропіримідинів. Зокрема, в присутності триетиламіну взаємодія між вказаними реагентами відбувається при кімнатній температурі і приводить до утворення дигідропіридо[1,2-c]піримідин-1-онів 5. За відсутності акцептора хлористого водню при нагріванні у киплячому бензолі 1-хлоралкілізоцанати 1 реагують із сполукою 4 з утворенням структурно ізомерних конденсованих дигідропіридо[1,2-c]піримідин-3-онів 6.

Ми припускаємо утворення при взаємодії ізоціанатів 1 із 2-ціанометилпіридином 4 продуктів N-карбамоїлювання типу А, які існують у рівновазі з вихідними реагентами, що підтверджується спектрами ЯМР 19F. При додаванні до реакційної суміші органічної основи на ціанометильній групі генерується аніонний центр, атака якого на електрофільний азометиновий зв`язок приводить до формування циклічних сполук 5. При нагріванні реакційної суміші, найбільш ймовірно, відбувається зміщення рівноваги в бік вихідних реагентів та наступне С-карбамоїлювання ціанометильної групи з утворенням термодинамічно більш стійких інтермедіатів типу Б, які потім циклізуються до піридо[1,2-с]піримідинів 6. Разом з тим не виключається, що інтермедіат Б може утворюватись і за рахунок внутрішньомолекулярного переносу N-алкіліденкарбамоїльної групи з ендоциклічного атома азоту на атом вуглецю метиленової групи.

Будова конденсованих дигідропіридо[1,2-c]піримідин-1-онів 5 та дигідропіридо[1,2-c] піримідин-3-онів 6 доведена комплексним фізико-хімічним дослідженням з використанням методів ІЧ, ЯМР 1Н, 13С та 19F спектроскопії. В ІЧ спектрах сполук 5 смуги поглинання групи С=О знаходяться в області 1720-1735 см-1, а у випадку продуктів 6 вони проявляються в більш низькочастотній області при 1630-1650 см-1. В спектрах ЯМР 1Н піридо[1,2-c]піримідин-1-онів 5 показовими є дублети протонів Н8, знаходження яких в слабопольній частині спектру (7.93-7.98 м.ч.) зумовлено певним дезекрануючим впливом карбонільної групи. Для піридо[1,2-c]піримідин-3-онів 6 аналогічні сигнали протонів Н8 зміщені в сильне поле приблизно на 0.9 м.ч. Спектри ЯМР 13С також мають відмінні особливості для кожного регіоізомера. Для сполук 5 синглет атома С1 (група С=О) знаходиться в діапазоні 146-148 м.ч., а квартет атома С3 – в області 63 м.ч. (2JCF 29 Гц). В той же час для сполук 6 атом С1 прописується квартетом в області 81 м.ч. (2JСF 30-31 Гц), а атом С3 (группа С=О ) – синглетом в області 160 м.ч.

Для використання параметрів резонансної спектроскопії як надійного інструменту структурної ідентифікації сполук 5 та 6, а також споріднених до них систем, для одного з регіоізомерів типу 6 було виконано рентгеноструктурне дослідження, яке повністю підтвердило правильність інтерпретування даних ЯМР спектроскопії (рис. 1).

З метою синтезу негідрованих аналогів піримідинонів 5,6 було досліджено взаємодію реагента 4 з 1,1-дихлоралкілізоціанатами 2. Отримані результати свідчать про те, що, незалежно від реакційних умов, утворюється лише один з можливих продуктів циклоконденсації – 3-тригалогенметилпіридо[1,2-c]піримідин-1-они 7. Логічно допустити, що через більш виражені електрофільні властивості ізоціанатів 2, порівняно з ізоціанатами 1, має місце утворення стійкіших піридинієвих солей типу А, які під дією основи або при підвищенні температури швидко дегідрохлоруються до похідних піримідин-1-онів 7.

Конденсовані піридо[1,2-c]піримідини 7 були одержані і при взаємодії 2-піридилацетонітрилу 4 з N-(1-хлоретиліден)карбаматами 8, що є синтетичним підтвердженням їх будови. Реагенти 8 можна розглядати як своєрідну блоковану форму ізоціанатів 2 з більш вираженим електрофільним центром на імідоїльному атомі вуглецю. Очевидно, що вони реагують за схемою С-іміноалкілування з утворенням на першій стадії інтермедіатів Б, внутрішньомолекулярна конденсація яких також приводить до сполук 7.

На відміну від ізоціанатів в літературі відсутні дані про застосування карбодіімідів як електрофільних компонент гетероциклізацій з похідними азагетерилоцтових кислот. Нами встановлено, що карбодііміди 3 взаємодіють з 2-піридилацетонітрилом 4 при нагріванні в бензолі або при кімнатній температурі в присутності N-етил-N,N-діізопропіламіну з утворенням 1-(N-ариліміно)дигідропіридо[1,2-c]піримідинів 9. Враховуючи, що карбодііміди 3, порівняно з ізоціанатами 1, є системами з більш вираженими електрофільними властивостями -вуглецевого атома, передбачається ймовірний перебіг даної реакції через стадію утворення продуктів С-алкілування А.

Особливо слід відзначити той факт, що при проведенні реакції в присутності триетиламіну як акцептора хлороводню, не вдається отримати піридо[1,2-c]піримідини 9. В даному випадку несподівано були виділені продукти безпосередньої взаємодії 1-хлоралкілкарбодіімідів 3 з триетиламіном – сполуки цвіттер-йонної будови – 2-триетиламоніо-3,4-дигідрохіназолініди 10. Утворення останніх є прикладом раніше невідомої в хімії карбодіімідів реакції. Можливість такої нетривіальної циклізації можна пояснити тим, що при відсутності в реакційній системі протонодонорного нуклеофіла, його функцію, очевидно, виконує триетиламін, атака якого на електрофільний атом вуглецю карбодіімідної групи приводить до інтермедіата А, що може знаходитись в рівновазі з діазадієновою формою Б. Наявність триетиламонієвого угруповання значно підвищує електрофільність -вуглецевого атома, зв`язаного з групою CF3, в результаті чого стає можливим замикання циклу по орто-положенню N-толільного фрагмента.

Будова сполук 10 строго доведена методами ЯМР спектроскопії, мас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу (рис. 2).

З метою розроблення нового підходу до сполук піримідобензотіазольного ряду була вивчена взаємодія 1-хлоралкілгетерокумуленів 1-3 з похідними 2-бензотіазолілоцтової кислоти 11, основність гетероциклічного ядра яких дещо нища порівняно з основністю піридинових аналогів. Виявилось, що отримані при вивченні взаємодії ізоціанатів 1 та 2 з 2-ціанометилпіридином 4 закономірності, в значній мірі є справедливими і для бензотіазолілвмісних СН-кислот.

Так, в присутності триетиламіну в бензолі 1-хлоралкілізоціанати 1 реагують з сполуками 11 при кімнатній температурі за схемою утворення дигідропіримідо- [6,1-b][1,3]бензотіазол-1-онів 12. При проведенні реакції у киплячому бензолі або толуолі за відсутності органічної основи утворюються структурно ізомерні дигідропіримідо[6,1-b][1,3]бензотіазол-3-они 13. Очевидно, що описані перетворення здійснюються за схемою ідентичною для взаємодії 1-хлоралкіл-ізоціанатів 1 з 2-ціанометилпіридином 4.

Структури отриманих продуктів 12 та 13 були підтверджені співставленням даних ІЧ, ЯМР 1Н та 13С спектроскопії із спектральними характеристиками піридо[1,2-c]піримідинів 5 та 6, що містять аналогічні піримідинові цикли. Окрім цього, будова регізомерів 12 та 13 була надійно доведена за допомогою спектрів ЯМР 1Н з додаванням в зразки оптично активного лантаноїдного зміщуючого реагента (ЛЗР) – тріс-гептафторбутирилкамфарату європію [Eu(ГФБК)3].

Реакція 1,1-дихлоралкілізоціанатів 2 та N-(1-хлоралкіліден)карбаматів 8 з 2-ціанометилбензотіазолом та ди(2-бензотіазоліл)метаном в бензолі в присутності триетиламіну приводить до утворення піримідо[6,1-b][1,3]бензотіазол-1-онів 14. Встановлено, що перша стадія реакції з карбаматами 8 перебігає як С-іміноалкілування, підтвердженням чому є виділення у випадку ди(2-бензотіазоліл)метану стійкого продукту типу 15, який при нагріванні в киплячому о-ксилолі кількісно перетворюється до відповідної сполуки 14.

З врахуванням виявленних вище фактів впливу умов проведення реакції на структуру продуктів циклоконденсації 1-хлоралкілізоціанатів 1 з похідними 2-піридил- та 2-бензотіазолілоцтових кислот, доречним було з`ясувати їх прояв і для похідних 2-бензімідазолілоцтової кислоти 16. Дослідження взаємодії ізоціанатів 1 з реагентами 16 показало, що проведення реакції як в присутності акцептора хлороводню при кімнатній температурі, так і за його відсутності при підвищеній температурі, приводить з високими виходами тільки до одного типу продуктів – тетрагідропіримідо[1,6-a]бензімідазол-1-онів 17.

Даний факт, очевидно, зумовлений підвищеною основністю бензімідазольного циклу порівняно з бензотіазольним та піридиновим, внаслідок чого продукт первинного N-карбамоїлювання А є більш стабільним і не схильний до дисоціації на вихідні реагенти, що могло б сприяти утворенню регіоізомерних сполук 18.

Неочікувана властивість була виявлена для сполук 17, синтезованих на основі естеру N-незаміщеної 2-бензімідазолілоцтової кислоти. Встановлено, що при нагріванні в діоксані або ДМФА вони схильні до відносно легкого перетворення у похідні дигідропіримідинів 19. Ймовірно, що зазначені сполуки 17 можуть існувати у вигляді таутомерних форм Б та В. При підвищеній температурі та дії вологи, яка міститься в розчиннику, відбувається гідроліз естерної групи форми В та утворення кислоти Г, яка в умовах реакції декарбоксилюється. Для сполук типу 17, які містять у положенні 5 метильну групу, така таутомерія не характерна і для них не спостерігалося подібного перетворення.

Циклоконденсації 1,1-дихлоралкілізоціанатів 2 і 1-хлоралкілкарбодіімідів 3 з естерами та нітрилами 2-бензімідазолілоцтової кислоти 16, подібно до ізоціанатів типу 1, відзначаються високою регіоселективністю і можуть бути використані як зручні методи синтезу нових 3-тригалогенометилзаміщених 20 та 1-(N-ариліміно)заміщених 21 піримідо[1,6-a]бензімідазолів. Для сполук 21 методами ІЧ та ЯМР 1Н та 19F спектроскопії зафіксована прототропія в амідиновому фрагменті піримідинового циклу.

Відзначається своїми особливостями і реакція 1-хлоралкілізоціанатів 1 з похідними 3-(1,2,4)-триазолілоцтової кислоти 22, характер замісника R в яких є визначальним для її перебігу. Так, у випадку R=CN як при кімнатній температурі в присутності триетиламіну, так і за його відсутності при нагріванні утворюються похідні 1-оксопіримідо[1`,6`:1,5][1,2,4]триазоло[4,3-а] азепінів 23. При R=COOEt в аналогічних умовах були виділені 3-оксопохідні піримідо[1`,6`:1,5][1,2,4]три-азоло[4,3-а]азепінів 24. Очевидно, вища, порівняно з нітрильною групою, здатність етоксикарбонільної групи стабілізувати карбаніон приводить до того, що у випадку естеру 3-(1,2,4)-триазолоцтової кислоти 22, власне метиленова група є місцем карбамоїлювання.

Хімічна поведінка 1-хлоралкілкабодіімідів 3, за рахунок їх яскраво виражених алкілуючих властивостей, в циклоконденсації з реагентами 22 також протилежна – спостерігається утворення 3-імінопохідних 25 при взаємодії з нітрилом або 1-іміно-похідних 26 при взаємодії з естером триазолоазепінілоцтової кислоти 22.

При взаємодії більш електрофільних 1,1-дихлоралкілізоціанатів 2 із сполуками 22 саме перші визначають напрям процесу циклоконденсації і тому реакція між ними супроводжується утворенням виключно одного типу продуктів – 1-оксопохідних піримідо[1`,6`:1,5][1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінів 27.

ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ПРОДУКТІВ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ ПОХІДНИХ 2-АЗАГЕТЕРИЛОЦТОВИХ КИСЛОТ З

1-ХЛОРАЛКІЛГЕТЕРОКУМУЛЕНАМИ

Поданий вище матеріал демонструє ефективність нового синтетичного підходу до поліфункціональних піримідоконденсованих гетероциклічних систем, які, в свою чергу, є об`єктами, перспективними для подальшої модифікації. З цією метою нами були вивчені деякі хімічні перетворення модельних ізомерних дигідропіридо[1,2-c]піримідинонів 5 та 6. Встановлено, що структура піримідинового циклу визначає їх хімічну поведінку.

Уреїдна карбонільна група в піридо[1,2-c]піримідин-1-онах 5 є місцем атаки протонодонорних нуклеофілів типу води та алкіламінів, що супроводжується фрагментацією піримідинового циклу з утворенням алкену 28. Вона, одначе, стійка до дії тіонуючих та хлоруючих реагентів.

В той же час амідна група сполук 6 не взаємодіє за аналогічних умов з протонодонорними нуклеофілами, але відносно легко тіонується та хлорується з утворенням відповідно продуктів 29 та 30.

Досить цікавою для сполук типу 6 та їх тіоаналогів 29 виявилась реакція алкілування -бромкетонами, яка супроводжується рециклізацією піримідинового циклу з утворенням похідних 1,3-оксазолідинів та 1,3-тіазолідинів 31. Таке перетворення, ймовірно, відбувається за електроциклічним механізмом з утворенням інтермедіату Б, на електрофільну азометинову групу якого направлена атака карбаніона.

На відміну від конденсованих дигідропіримідинонів 7,14,20 їх негідровані аналоги, що містять трихлорометильну групу 32, при дії алкіламінів не фрагментуються, а перетворюються у 3-алкіламінопохідні 33, що є свідченням збільшення стабільності конденсованих піримідин-1-онів по мірі зменшення ступеня їх гідрованості. Натомість, при взаємодії з більш нуклеофільним гідразином відбувається рециклізація піримідинового циклу, що супроводжується утворенням 1,2,4-триазолілгетериліденацетонітрилів 34. Очевидно, в даному випадку, завдяки підвищеній нуклеофільності гідразину, реакція не зупиняється на стадії продуктів заміщення трихлорметильної групи А, а супроводжується гідразинолізом піримідинового кільця з утворенням інтермедіатів Б, внутрішньомолекулярне перегідразинування яких приводить до сполук 34.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В РОБОТАХ:

1. Вовк М.В., Лебедь П.С., Сукач В.А., Корнилов М.Ю. Гетероциклизации функционализированных гетерокумуленов с C,N- И С,О-бинуклеофилами. 2. Исследование взаимодействия 1-хлор-, 1,1-дихлоралкилизоцианатов и N-(1-хлоралкилиден)уретанов с 2-бензотиазолилацетонитрилом, 2-бензотиазолилацетатами и ди-(2-бензотиазолил)метаном // Журн. орган. химии. – 2003. – Т. 39, Вып. 12. – С. 1852-1859.

(Лебедь П.С. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектальних даних та встановлення будови отриманих сполук).

2. Вовк М.В., Лебедь П.С., Чернега А.Н., Пироженко В.В., Бойко В.И., Цымбал И.Ф. Гетероциклизации функционализированных гетерокумуленов с C,N- и С,О-бинуклеофилами. 1. Циклоконденсация 1-хлоралкилгетерокумуленов и N-(1-хлоралкилиден)уретанов с 2-цианометилпиридином // Химия гетероцикл. соедин. – 2004. – №1. – С. 52-63.

(Лебедь П.С. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектальних даних та встановлення будови отриманих сполук).

3. Вовк М.В., Лебедь П.С., Чернега А.Н., Пироженко В.В. Необычная циклизация N-(1-арил-1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-N`-(п-толил)карбодиимидов в присутствии триэтиламина // Журн. орган. химии. – 2004. – Т. 40, Вып. 2. – С. 222-225.

(Лебедь П.С. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектальних даних та встановлення будови отриманих сполук).

4. Vovk M.V., Lebed P.S., Yepishev V.I., Pirozhenko V.V. Cyclocondensation of 1,2,4-triazolo[4,3-a] azepin-3-ylacetic acid derivatives with 1-chloroalkylheterocumulenes // Журн. орган. та фарм. хімії. – 2004. – Т. 2, Вип. 2(6). – С. 20-25.

(Лебедь П.С. – синтез вихідних речовин, проведення експериментальних досліджень, літературний пошук).

5. Вовк М.В., Лебедь П.С., Пироженко В.В., Цымбал И.Ф. Гетероциклизации функционализированных гетерокумуленов с C,N- и С,О-бинуклеофилами. 4. Реакции 1-хлоралкилгетерокумуленов и N-(1-хлоралкилиден)карбаматов с 2-бензимидазолилацетонитрилами и метил-2-бензимидазолилацетатами // Журн. орган. химии. – 2004. – Т. 40, Вып. 11. – С. 1715-1724.

(Лебедь П.С. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних).

6. Vovk M.V., Lebed P.S., Sukach V.A. Synthesis trifluoromethylcontaining pyrimido[6,1-b] [1,3]benzothiazoles // The international symposium devoted to the 100-th anniversary of academician Kirsanov A.V. – Kyiv. – 2002. – P. 105.

7. Вовк М.В., Больбут А.В., Лебедь П.С. Гетероциклізації 1-хлоралкілгетерокумуленів та їх похідних з С,О- і С,N-бінуклеофілами // Українська конференція “Актуальні питання органічної та елементорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі.” – Ніжин. – 2002. – С. 11.

8. Лебедь П.С. Синтез трифлуорометилвмісних конденсованих піримідинів // V Конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України. – Одеса. – 2002. – С. 39.

9. Vovk M.V., Lebed P.S., Chernega A.N. [N-C-C]+[C-N-C]: strategy for the synthesis of the condensed tetrahydro and dihydropyrimidine systems // International conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. – Kharkiv. – 2003. – P. 11.

10. Lebed P.S., Vovk M.V. Nontrivial cyclocondensation of 1-chloroalkylcarbodiimides in the presence of triethylamine // International conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. – Kharkiv. – 2003. – P. 100.

11. Вовк М.В., Лебедь П.С. Анелювання похідних 2-азагетерилоцтових кислот з 1-функціоналізованими алкілгетерокумуленами // Українська конференція “Домбровські хімічні читання 2003.” – Черкаси. – 2003. – С. 24.

12. Лебедь П.С., Вовк М.В. Циклоконденсація похідних 3-(1,2,4)-триазолілоцтової кислоти з 1-хлоралкілгетерокумуленами // ХХ Українська конференція з органічної хімії присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. – Одеса. – 2004. – С. 246.

АНОТАЦІЯ

Лебедь П.С. Циклізації 1-хлоралкілгетерокумуленів з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню взаємодії 1-хлоралкілгетерокумуленів з похідними 2(3)-азагетерилоцтових кислот. Результатом дослідження стало розроблення нового ефективного синтетичного підходу до ряду малодоступних похідних гетероконденсованих піримідинових систем: піридо[1,2-c]піримідинів, піримідо[6,1-b][1,3]бензотіазолів, піримідо[1,6-a]бензімідазолів та [1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідинів. В залежності від використаного 1-хлоралкілгетерокумулену отримані конденсовані піримідини різних ступенів гідрованості та типів екзоциклічної функціоналізації. Вперше виявлена роль реакційних умов на процес циклоконденсації 1-хлоралкілізоціанатів з похідними 2-піридил(бензотіазоліл)оцтових кислот, що дозволило селективно отримувати регіоізомерні дигідропіридо[1,2-c]піримідини та дигідропіримідо[6,1-b] [1,3]бензотіазоли.

Знайдені нові рециклізації: 2,3-дигідро-1Н-піридо[1,2-с]піримідин-3-онів(тіонів) під дією -бромкетонів до похідних 1,3-оксазолідинів та 1,3-тіазолідинів, гетероконденсованих 1Н-3-трихлорметил-4-ціанопіримідин-1-онів під дією гідразин-гідрату до 1,2,4-триазол-3-іл-2-гетериліденацетонітрилів.

Знайдена нова в хімії гетерокумуленів циклізація 1-хлоралкілкарбодіімідів з триетиламіном, результатом якої є утворення сполук цвіттер-йонної будови – 2-триетиламоніо-3,4-дигідрохіназолінідів.

Ключові слова: 1-хлоралкілгетерокумулени, похідні 2(3)-азагетерилоцтових кислот, циклоконденсація, гетероконденсовані піримідини.

АННОТАЦИЯ

Лебедь П.С. Циклизации 1-хлоралкилгетерокумуленов с производными 2(3)-азагетерилуксусных кислот. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена исследованию циклоконденсаций тригалогенметилсодержащих 1-хлоралкилизоцанатов, 1,1-дихлоралкилизоцианатов и 1-хлоралкилкарбодиимидов с производными 2(3)-азагетерилуксусных кислот. На их основе разработан новый эффективний синтетический подход к гетероконденсированным пиримидиновым системам: пиридо[1,2-c]пиримидинам, пиримидо[6,1-b][1,3]бензотиазолам, пиримидо[1,6-a]бензимидазолам и [1,2,4]триазоло[1,5-c] пиримидинам. Предложена схема протекания циклизаций и оптимизированы условия их проведения.

Впервые выявлено влияние реакционных условий на характер протекания циклоконденсаций 1-хлоралкилизоцианатов с производными 2-пиридил(бензотиазолил)уксусных кислот, что дало возможность разработать метод направленного конструирования региоизомерных трифторметилсодержащих дигидропиридо[1,2-c]пиримидинонов и дигидропиримидо[6,1-b][1,3]бензотиазолонов. Показано, что в присутствии органического основания при комнатной температуре образуются конденсированные 3-трифторметилдигидропиримидин-1-оны, а при нагревании в отсутствие акцептора хлороводорода – структурно изомерные 1-трифторметилдигидропиримидин-3-оны. Установлено, что регио-направленность циклизации 1-хлоралкилизоцианатов с производными 3-(1,2,4)-триазолилуксусной кислоты не зависит от реакционных условий, а контролируется строением последних. Нитрилы 3-(1,2,4)-триазолилуксусной кислоты образуют тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-оны, в то время как сложные эфиры в аналогичных условиях – тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-3-оны. Производные 2-бензимидазолилуксусной кислоты, независимо от условий проведения реакции и их строения, реагируют с 1-хлоралкилизоцианатами исключительно селективно с образованием с высокими выходами 3-трифторметилтетрагидропиримидо[1,6-a]бензимидазол-1-онов.

Показана эффективность использования как электрофильных реагентов гетероциклизаций 1,1-дихлор-2,2,2-тригалогенэтилизоцианатов и их производных – N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогенэтилиден)-О-метилуретанов, взаимодействие которых с нитрилами и сложными эфирами 2(3)-азагетерилуксусных кислот приводит к гетероконденсированным 3-тригалогенометилпиримидин-1-онам.

Впервые осуществлена циклоконденсация 1-хлоралкилкарбодиимидов с производными азагетерилуксусных кислот. Установлено, что N-(1-арил-1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-N`-арилкарбодиимиды реагируют с производными 2-пиридил-, 2-бензотиазолил- и 2-бензимидазолилуксусных кислот, и, независимо от условий проведения реакции, образуют конденсированные 1-(N-арилимино)-3-трифторметилдигидропиримидины. В свою очередь, циклоконденсация указанных 1-хлор-алкилкарбодиимидов с нитрилами и сложными эфирами 3-(1,2,4)-триазолилуксусной кислоты контролируется природой последних и в случае нитрилов приводит к 1-N-арилиминопроизводным или региоизомерным 3-N-арилиминопроизводным в случае сложных эфиров.

Найдена неизвестная ранее в химии гетерокумуленов циклизация N-(1-арил-1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-N`-арилкарбодиимидов с триэтиламином, результатом которой является образование новых соединений цвиттер-ионного строения – 4-арил-4-трифторметил-2-триэтиламмоний-3,4-дигидрохиназолинидов.

Найдены новые рециклизации: дигидропиридо[1,2-с]пиримидин-3-онов(тионов) при действии -бромкетонов в производные 1,3-оксазолидинов и 1,3-тиазолидинов, гетероконденсированных 3-трихлорметил-4-цианопиримидин-1-онов при действии гидразин-гидрата в (1,2,4)-триазол-3-ил-2-гетерилиденацетонитрилы.

Ключевые слова: производные 2(3)-азагетерилуксусных кислот, 1-хлоралкил-изоцианаты, 1-хлоралкилкарбодиимиды, циклоконденсация.

SUMMARY

Lebed P.S. Cyclization of 1-chloroalkylheterocumulenes with derivatives of 2(3)-azahetarylacetic acids. – Manuscript.

Thesis for obtaining scientific degree of Candidate of Sciences by the speciality 02.00.03 –Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry, NAS of Ukraine, Ukraine, Kyiv, 2004.

The thesis is devoted to study of the interaction of 1-chloroalkylheterocumulenes with derivatives of 2(3)-azahetarylacetic acids. As a result, development of a new effective synthetic approach to a series of hardly accessible derivatives of heterocondensed pyrimidine systems is made. These are as follows: pyrido[1,2-c]pyrimidines, pyrimido[6,1-b][1,3]benzothiazoles, pyrimido[1,6-a]benzimidazoles, and [1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidines. Depending on 1-chloroalkylheterocumulene used, condensed pyrimidines of different saturation degree and various arrangements of exocyclic functionalization are prepared. For the first time the role of reaction conditions on the process of cyclocondensation of 1-chloroalkylisocyanates with derivatives of 2-pyridyl(benzothiazolyl)acetic acids is elucidated so that their variation allowed to prepare selectively regioisomeric dihydropyrido[1,2-c]pyrimidines and dihydropyrimido- [6,1-b][1,3]benzothiazoles.

New recyclizations are found such as a transformation of 2,3-dihydro-1H-pyrido[1,2-c]pyrimidin-3-ones to derivatives of 1,3-oxazolidines and 1,3-thiazolidines upon treatment with -bromoketones and the transformation of heterocondensed 1H-3-trichloromethyl-4-cyanopyrimidin-1-ones to 1,2,4-triazol-3-yl-2-hetarylideneacetonitriles upon treatment of hydrazine hydrate.

A new cyclization in the chemistry of heterocumulenes of 1-chloroalkylcarbodiimides with triethylamine resulting in zwitterionic compound – 2-triethylammonio-3,4-dihydroquinazolinides is found.

Key words: 1-chloroalkylheterocumulenes, derivatives of 2(3)-azahetarylacetic acids, cyclocondensation, heterocondensed pyrimidines.