АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут нефрології

Мартинюк Лілія Петрівна

УДК 616.61 06 : 616.71 007.234 07/ 08 092

Клініко-патогенетичні варіанти змін кісткової тканини при хронічній нирковій недостатності: діагностика, диференційовані програми профілактики і лікування

(клініко-експериментальне дослідження)

14.01.37 - нефрологія

АВТОРЕФЕРЕАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім. І.Горбачевського МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки Сміян Світлана Іванівна, Тернопільська державна медична академія ім. І.Горбачевського МОЗ України,

завідувач кафедри шпитальної терапії №2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, Дудар Ірина Олексіївна, Інститут нефрології АМН України, завідувач відділу еферентних технологій

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, чл.-кор. НАН України, заслужений діяч науки і техніки Пиріг Любомир Антонович, Київська державна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри нефрології

доктор медичних наук, професор Калугін Вадим Онисимович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №2, Міністерство охорони здоров’я України.

Захист відбудеться 23.12.2004 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при Інституті нефрології АМН України за адресою:

02125 м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського інституту нефрології за адресою: 02125 м. Київ, вул. вул. Ю. Коцюбинського, 9а

Автореферат розісланий 22.11.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01

кандидат медичних наук, старший

науковий співробітник М.Б.Величко

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Неухильне зростання поширеності хронічної ниркової недостатності (ХНН), широкий спектр ускладнень, високі показники смертності і непрацездатності серед осіб молодого віку, застосування на кінцевих етапах розвитку захворювання дорогих апаратних методів позаниркового очищення крові, а також трансплантації нирки, визначають важливість проблеми хронічних захворювань нирок (ХЗН), їх загальномедичне та соціальне значення Л.А.Пиріг і співавт., 1995; Т.Д.Никула, 2001; T.B.Drueke, 2002. При ХЗН спостерігаються порушення низки гомеостатичних функцій, серед яких важлива роль належить порушенням кальціє-фосфорного обміну. Вагомі порушення мінерального обміну, системи кальцієрегулюючих гормонів створюють передумови дисбалансу процесів ремоделювання кісткової тканини вже на ранніх стадіях розвитку ХЗН. Основним проявом цих змін є порушення метаболізму кісткової тканини W.G.Goodman et al., 1999; G.Elder, 2002. Формування клінічних ознак остеодистрофії, її ускладнень у хворих з ХНН накладає вагомий відбиток на перебіг недуги, призводить до формування синдрому взаємного обтяження, ускладнюючи лікування, зменшуючи його ефективність. Незважаючи на досягнутий за останні роки значний прогрес у розумінні патогенезу ниркової остеодистрофії, ускладнення з боку кістково-суглобового апарату залишаються однією з найважливіших і невирішених проблем, оскільки значно обмежують можливості фізичної та соціальної реабілітації хворих з ХНН і погіршують якість їхнього життя, а також є причиною додаткової інвалідизаціі A.Parfitt et al., 1988; A. Gupta et al., 1997; M.Coco et al., 2001; M.W Taal et al., 2003. Протягом останніх 10 років у світі спостерігається істотне зростання інтересу дослідників до ґрунтовного вивчення проблеми розладів мінерального гомеостазу і кісткового метаболізму на тлі порушення функції нирок, оскільки низкою досліджень було виявлено тісний зв’язок цих розладів із зростанням ризику смертності у хворих з ХНН IV ст. G.A.Block et al., 1998; W.G.Goodman et al., 2000; P.B.Hshieh et al., 2001. Проведені нещодавно дослідження засвідчили, що частота переломів у пацієнтів з ХНН IV ст. в три-шість разів перевищує популяційні показники і є додатковою причиною інвалідизації M.Coco et al., 2001; A.Gupta et al., 1997. Завдяки широкому використанню гемодіалізу, перитонеального діалізу і трансплантації нирки тривалість життя хворих з ХНН неухильно збільшується, і, відповідно, зростає кількість хворих з порушеннями мінерального обміну і метаболічними змінами в кістковій тканині. Проблема ренальних остеодистрофій набула особливого значення після широкого впровадження в клінічну практику методів замісної терапії. Зменшення кісткової маси у термінальній стадії ХЗН постає важливою детермінантою у посттрансплантаційному періоді, оскільки розвиток остеопоротичних переломів на тлі постійної імуносупресивної терапії значно ускладнює перебіг захворювання, погіршує якість життя і прогноз у таких хворих. Незважаючи на актуальність цієї проблеми, інтерес, який проявляють до неї, і успіхи, досягнуті за останні роки щодо розуміння патогенезу патології і методів корекції порушень, на сьогодні не з’ясовані усі патогенетичні ланки розвитку ниркової остеодистрофії і механізми прогресуючих втрат кісткової маси. Не визначено місце таких інструментальних методів дослідження, як двофотонна рентгенівська денситометрія у діагностиці метаболічних порушень кісткової тканини в хворих на ХЗН. Поряд з цим, більшість дослідників визнає, що порушення кальціє-фосфорного обміну виникають вже на ранніх стадіях ХЗН, а ураження кісткової тканини можуть мати певні особливості залежно від низки факторів, як-от нозологічна форма, тривалість хвороби, стать, вік хворих, роль яких у розвитку патології кісткової системи дотепер не з’ясована L.T.Ho et al., 2002; C.Hottelart et al., 2000.

Відсутність комплексних досліджень з проблеми ранньої діагностики, диференційованих програм лікування патології кісткової системи при ХЗН визначили необхідність виконання цього дослідження, його актуальність і мету.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського “Вдосконалення методів діагностики, лікування і профілактики остеопорозу” (шифр № 2К – 03, №0101U001318). Здобувач є співвиконавцем даного дослідження.

Мета дослідження - виділити клiнiко-патогенетичні варіанти змін кісткової тканини у хворих з ХНН, з’ясувати механізми їх розвитку і розробити диференційовані схеми лікування та профілактики на основі комплексних досліджень структурно-функціонального стану кісткової тканини і регулюючих його систем в клініці і експерименті.

Завдання дослідження:

1. Установити особливості кальціє-фосфорного обміну в хворих на ХЗН в доазотемічній стадії та при різних ступенях ХНН і визначити їх роль у розвитку ренальної остеодистрофії.

2. Дослідити стан мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у хворих на ХЗН у доазотемічній стадії та на різних стадіях ХНН і визначити роль окремих чинників (ступінь порушення функції нирок, тривалість ХНН, нозологічна форма первинного захворювання нирок, особливості проведеної фармакотерапії, вікові, статеві чинники) у формуванні уражень кісткової тканини, а також визначити частоту переломів у хворих із вказаною патологією.

3. Визначити зв'язок порушень МЩКТ з процесами перекисного окиснення лiпiдiв, зі станом антиоксидантної системи, синдромом ендогенної інтоксикації, гемокоагуляції і фібринолізу.

4. Оцінити динаміку показників структурно-функціонального стану кісткової тканини у хворих з ХНН за умов стандартної терапії.

5. Експериментально вивчити особливості росту, формоутворення, структури і біомеханічних властивостей кісткової тканини на тлі ХНН і вплив лікування солями кальцію з мікроелементами і вітаміном D на структуру і міцність кістки.

6. Вивчити морфологічні зміни в кістковій тканині і паращитоподібних залозах у хворих із ХНН.

7. Розробити диференціально-діагностичні критерії варіантів змін кісткової тканини у хворих із ХНН.

8. Обґрунтувати показання до диференційованого призначення остеотропних медикаментозних засобів і розробити схеми їх застосування з лікувальною метою.

9. Оцінити терапевтичну ефективність комплексної терапії при різних варіантах метаболічних остеопатій.

Об'єкт дослідження - структурно-функціональний стан і метаболізм кісткової тканини, кальціє-фосфорний обмін при ХЗН.

Предмет дослідження – механізми виникнення, діагностика і лікування порушень метаболізму кісткової тканини при ХЗН.

Методи дослідження. Хворим на ХЗН проводили стандартизоване клініко-лабораторне, антропометричне обстеження. Оцінку структурно-функціонального стану кісткової тканини (СФС КТ) проводили за допомогою рентгенологічного дослідження і двофотонної рентгенівської денситометрії (денситометр “Lunar”). Кальціє-фосфорний обмін та метаболізм кісткової тканини вивчали за рівнем кальцію, фосфору в сироватці крові, їх добовою екскрецією із сечею (біохімічні методи), стан кальцієрегулюючих гормонів за вмістом у сироватці інтактного паратиреоїдного гормону (ПТГ) (імуноферментним метод), активність кісткового метаболізму за активністю лужної фосфатази крові (біохімічний метод). З метою виявлення ендотоксикозу у хворих визначали рівень середніх молекул (СМ) у плазмі крові та рівень циркулюючих імунних комплексів. Стан перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) вивчали за рівнем малонового диальдегіду (МДА) в сироватці крові, антиоксидантної системи (АОС) – за рівнем SH - груп та активністю каталази і супероксиддисмутази (СОД) крові. Морфологічні зміни в кістковій тканині, паращитоподібній залозі і в нирках у хворих із ХНН вивчались шляхом патоморфологічного дослідження названих тканин, отриманих при автопсії в пацієнтів, що померли від ХНН. В експерименті на 60 білих щурах з ХНН, індукованою шляхом субтотальної нефректомії, вивчено показники остеометрії, гістоморфометрії та біомеханічні властивості кісткової тканини і вплив лікування солями кальцію з мікроелементами та вітаміном D на вказані параметри.

Наукова новизна одержаних результатів. Узагальнення результатів проведеного дослідження дозволило запропонувати нове бачення місця порушень кальціє-фосфорного обміну і СФС КТ у перебігу ХНН, що аргументує необхідність доповнення стандартних схем лікування препаратами остеотропної дії з метою оптимізації медико-соціальних наслідків захворювання. Вперше науково обґрунтовано стадійність порушень кальціє-фосфорного гомеостазу у хворих з ХНН в додіалізному періоді. Вперше в Україні досліджено частоту, швидкість та напрямки змін кісткової маси осьового скелету у хворих з ХНН методом двофотонної рентгенівської денситометрії Вперше сформульовано концепцію виникнення структурно-функціональних змін в кістковій тканині при ХЗН, що проявляється розвитком остеопенічного синдрому і остеопорозу. Доведено, що формування остеопатії патогенетично пов’язано з порушенням функціонального стану нирок і є важливим симптомокомплексом при хронічних хворобах нирок.

Вперше визначено, що основними факторами ризику формування і прогресування остеодефіцитних станів в доазотемічній стадії є активність запального процесу в нирках і патогенетична терапія глюкокортикоїдами (ГК), при ХНН ступінь порушення функції нирок, тривалість ХНН, у хворих на гемодіалізі тривалість додіалізного періоду хвороби. Додатковими чинниками, які призводять до зменшення кісткової маси, є період менопаузи у жінок, низький індекс маси тіла у чоловіків, зменшення фізичного навантаження і зменшений вміст кальцію у добовому раціоні. Встановлено вікові і статеві особливості формування остеопенічного синдрому і остеопорозу: він найчастіше формується у чоловіків молодого віку і в жінок після настання менопаузи і в похилому віці.

Отримало подальшого розвитку дослідження ролі вторинного гіперпаратиреозу, який зумовлює високий рівень кісткового ремоделювання з переважанням процесів резорбції і втрати кісткової маси в додіалізному періоді ХНН.

Вперше встановлено зв’язок метаболічних порушень в кістковій тканині з процесами ПОЛ, антиоксидантним статусом, синдромом ендогенної інтоксикації, порушеннями процесів гемокоагуляції і фібринолізу.

Вперше в експерименті вивчено вплив препаратів кальцію, вітаміну D на особливості росту, формування і біомеханічні характеристики кістки при ХНН у білих щурів. Доведено, що при експериментальній ХНН спостерігаються порушення остеоморфогенезу, а також зменшення міцності кісток як матеріалу і збільшення їх крихкості. Використання препарату кальцію з мікроелементами і вітаміном D в умовах експериментальної ХНН згладжує прояви остеодистрофії, що проявляється поліпшенням процесів остеогенезу, стабілізацією біомеханічних характеристик.

Проведене патоморфологічне дослідження кісткової тканини у хворих з ХНН IV ст. дозволило встановити, що найчастішою формою ураження кісткової тканини була остеодистрофія з високим рівнем кісткового ремоделювання, якій відповідала гістологічні ознаки фіброзного остеїту, остеопорозу і остеосклерозу. При цьому варіанті остеодистрофії спостерігалася гіперплазія паращитоподібних залоз за рахунок світлих клітин, а в крові було зафіксовано збільшення рівня ПТГ. Рідше виявлялася остеодистрофія з низьким рівнем ремоделювання і з морфологічними ознаками адинамічної хвороби кісток і остеомаляції. При цьому варіанті остеодистрофії не спостерігали гіперплазії паращитоподібних залоз і підвищення концентрації ПТГ в крові. У деяких випадках мала місце змішана форма остеодистрофії, що поєднувала в собі риси двох попередніх варіантів остеодистрофій і була, як правило, результатом м’якого або лікованого вторинного гіперпаратиреозу.

Одержала подальший розвиток розробка критеріїв неінвазивної діагностики варіантів ураження кісткової системи у хворих на ХЗН. Доведено, що в хворих на ХЗН можуть мати місце чотири варіанти ураження кісткової системи, які залежать від ступеня порушення функції нирок та варіанту порушення кальціє-фосфорного обміну. У хворих з початковими порушеннями функції нирок найчастіше спостерігається ГК-індукований (ГК-ОП) та інволютивний остеопороз (Інв-ОП). У хворих на ХНН -V ступенів має місце ренальна остеодистрофія з високим і низьким рівнем кісткового ремоделювання.

Доведено, що стандартні методики лікування хворих з ХНН не запобігають втраті кісткової маси і потребують доповнення препаратами остеотропної дії. Обґрунтована доцільність проведення профілактики і лікування остеодефіцитних станів у хворих з ХНН шляхом приєднання до базової терапії препаратів кальцію, вітаміну D, його активних метаболітів та кверцетину або міакальцику, або ретаболілу, або екстракту цимицифуги залежно від варіанту ураження кісткової тканини. Вперше представлені диференційовані (залежно від варіанту остеопатії) алгоритми моніторингу, лікування та профілактики порушень кісткового ремоделювання й доведена їх ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі спостереження за хворими на ХНН, комплексного аналізу стану кісткової тканини та її метаболізму, мінерального обміну з’ясовано патогенетичні механізми розвитку остеодефіцитних станів та фактори, що визначають втрату кісткової тканини при даній патології. Врахування виявлених механізмів і факторів розвитку ренальних остеодистрофій сприятиме підвищенню якості діагностики і оптимізації лікування. Обґрунтована клінічна вагомість визначення стану МЩКТ та її моніторингу у хворих з ХНН. Вивчено поширеність остеопенії і остеопорозу, а також остеопоротичних переломів у хворих на ХНН. Доведено високу інформативність методу двофотонної рентгенівської денситометрії в оцінці СФС КТ при ХНН, а також його ефективність у моніторуванні стану кісткової тканини, прогнозуванні остеопоротичних переломів і оцінці ефективності лікування.

Виявлена неефективність стандартних схем лікування у запобіганні втрат кісткової маси. Виявлено основні чинники, що впливають на СФС КТ і темпи втрат кісткової маси при ХНН, що стало основою для розробки диференційованих способів лікування патології кісткової тканини з включенням остеотропних препаратів.

Розроблено диференційовані схеми лікування і профілактики патології кальціє-фосфорного обміну і кісткового метаболізму при ХНН. Патогенетично обґрунтовано доцільність довготривалого застосування препаратів кальцію, холекальциферолу, активних метаболітів вітаміну D і остеотропних препаратів у корекції СФС КТ при ХНН.

Впровадження в практику результатів дослідження. За результатами дослідження видано два інформаційних листи. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-діагностичний процес лікувально-профілактичних закладів Тернопільщини: обласної клінічної лікарні, міських лікарень №1,2, центральної районної лікарні, у роботу Хмельницької обласної клінічної лікарні, Рівненського обласного диспансеру радіаційного захисту населення, Рівненської центральної міської лікарні, Рівненької обласної клінічної лікарні. Теоретичні і практичні дані використовуються у навчальному процесі Тернопільської державної медичної академії, Буковинської державної медичної академії, Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Рукопис дисертації є особистою науковою роботою дисертанта. Внесок автора у її виконання полягає у виборі напрямку, об’єму та методів дослідження, формулюванні мети та завдань роботи, визначенні об’ємів досліджених груп хворих та експериментальних тварин, проведенні клінічних, параклінічних та експериментальних досліджень. Особистий внесок автора полягає в самостійному наборі фактичного матеріалу, розробці положень концепції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при ХЗН, створенні схем динамічного спостереження, диференційованих методик лікування та профілактики при різних видах остеопатій у хворих на ХЗН, проведенні статистичної обробки та узагальненні отриманих результатів, підготовці до друку результатів дослідження., оформленні дисертації. Вивчення кальціє-фосфорного гомеостазу, його гормональної регуляції проведено в співпраці з Українським науково-дослідним центром з проблем остеопорозу, відділом фізіології і патології хребта і суглобів Інституту геронтології АМН України. Денситометричні, експериментальні, морфометричні, морфологічні, біохімічні дослідження проводилися за технічної та консультативної допомоги співробітників лікувально-консультативного центру та Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачовського, обласного патанатомічного бюро. Біомеханічні властивості кісток експериментальних тварин досліджені у співпраці з кафедрою анатомії людини Луганського державного медичного університету. У статтях та патентах, опублікованих у співавторстві, наукові ідеї і основана частина клінічних та експериментальних досліджень, аналіз отриманих результатів належить здобувачу. Автор висловлює щиру подяку керівнику відділу фізіології і патології хребта і суглобів Інституту геронтології АМН України проф. В.В.Поворознюку за сприяння у проведенні досліджень кальціє-фосфорного гомеостазу, завідувачу кафедри оперативної хірургії та топографічної анатомії Тернопільської державної медичної академії проф. М.С.Гнатюку за сприяння в проведенні експериментальних досліджень, завідувачу кафедри патологічної анатомії проф. Я.Я.Боднару за сприяння у проведенні морфологічних досліджень, проф. кафедри анатомії людини Луганського державного медичного університету В.І.Лузіну за допомогу здійсненні біомеханічних досліджень.

Апробація результатів дослідження. Результати досліджень оприлюднені на 3-х міжнародних наукових симпозіумах, 22 наукових, науково-практичних конференціях, на засіданні обласного терапевтичного товариства, зокрема на V Українській науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика і лікування” (Харків, 2001), на Міжнародній науково-практичній конференції “Новое в хирургии и трансплантологии” (Київ, 2002.), на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної ортопедії” (Тернопіль, 2002), на міжнародному конгресі “Менопауза та репродуктивне здоров'я жінки” (тернопіль, 2002), на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002.), на науково-практичній конференції “Тіотріазолін підсумки та перспективи використання в медицині (Запоріжжя, 2002), на науково-практичній конференції “Вторинний остеопороз” (Тернопіль, 2003), на науково-практичній конференції “Морфогенез і патологія кісткової системи в умовах промислово розвинутого регіону Донбасу” (Луганськ, 2003), на V з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003), на V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Одеса, 2003 р.), на Всесвітньому конгресі нефрологів симпозіум “Advances in Renal Osteodystrophy” (Бамберг, 2003), на міжнародній науково - практичній конференції “Актуальні проблеми педіатричної остеології” (Євпаторія, 2003), на науково-практичній конференції “Новітні досягнення в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів (Тернопіль, 2003), на V міжнародному симпозіумі “Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (Ніцца, 2003), на регіональній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2004), на І Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми біомінералогії (Луганськ, 2004 ).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 37наукових праць, з них 22 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (10 статей одноосібних), 7 тез містяться у матеріалах і тезах конференцій; одержано два деклараційних патенти на винахід, видано два інформаційні листи. Дисертант є співавтором розділу монографії.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, семи розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Повний обсяг дисертації – 480 сторінок. Обсяг основної частини – 414 сторінок, у роботі подано – 155 таблиць, 25 рисунків, 14 фотографій, 12 додатків, які займають повних 65 сторінок; список використаних джерел охоплює 556 найменувань, з яких кирилицею – 106, латиницею – 450 і займає 54 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених завдань до дослідження було залучено 261 хворого на ХЗН в стадії ХНН, які перебували на стаціонарному лікуванні в нефрологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні. Чоловіків було 113 (43,3 %), жінок 148 (56,7 %). Серед обстежених 220 хворих (84,3 %) перебували в додіалізному періоді ХНН, а 41 пацієнт (15,7 %) отримував замісну терапію програмним гемодіалізом. Вік хворих коливався в межах від 16 до 72 років (середній вік (42,19±0,86) роки). Серед обстежених жінок додіалізного періоду 72 пацієнтки (56,2 %) перебували в постменопаузі, середня тривалість менопаузи дорівнювала (4,8±1,3) роки. Серед жінок, які отримували лікування гемодіалізом 7 жінок (35,0 %) були в періоді після настання менопаузи.

За причиною розвитку ХНН у додіалізному періоді хворі розподі-лилися так: хронічний гломерулонефрит (ХГН) – 122 хворих (55,5 %), хронічний пієлонефрит (ХПН) -73 хворих ( 33,2 %), діабетична нефропатія (ДН) – 25 пацієнтів (10,5 %). Серед хворих на гемодіалізі причиною ХНН був ХГН – у 29 (70,7 %), рідше ХПН – 9 (22,0 %) і ДН – 3 (7,3 %).

Ступінь ниркової недостатності визначали за рівнем креатиніну і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) згідно з наказом МОЗ України за № 65/462 від 30.09.2003 р. “Про поліпшення якості та організації системи медичної допомоги дорослим хворим нефрологічного профілю (2003р)”. У 42 хворих (19,1 %) діагностовано ХНН І ст., у 62 (28,2 %) – ХНН ІІ ст., у 44 (20,0 %) – ХНН ІІІ ст. і у 47 (21,4 %) – ХНН IV ст. У 25 хворих (11,4 %) діагностовано ХЗН в доазотемічній стадії (ХНН 0 ст.).

Тривалість захворювання в додіалізному періоді коливалась від 2-х до 30 років, у середньому складаючи (9,76±0,56) роки, тривалість ХНН – від 1 до 10 років, у середньому – (2,31±0,15) роки. Серед хворих на гемодіалізі тривалість основного захворювання становила (11,34±1,10) років, а тривалість лікування гемодіалізом – (17,36±3,19) місяців.

Методи дослідження. Для встановлення клінічного діагнозу, визначення тактики лікування, а також для вивчення його ефективності всі хворі були обстежені згідно з планом, прийнятим для нефрологічного хворого, який включав вивчення анамнезу, клінічної симптоматики, лабораторних, біохімічних досліджень, проведення функціональних проб нирок, ультразвукового і рентгенологічного обстеження нирок, рентгено-логічного дослідження кісток грудної клітки, кінцівок.

Оцінку СФС КТ проводили за допомогою денситометра “Lunar”, в якому використовується технологія двофотонної рентгенівської абсорб-ціометрії – загальновизнаний світовий еталон у дослідженні мінеральної щільності кісткової тканини [А.С.Рахманов, А.В.Бакулин,1998; R.B.Mazess et al.,1992].

Досліджували і аналізували такі денситометричні параметри [С.І.Сміян, О.М.Масик, 2001]: 1)BMC (bone mineral content) – вміст мінералів у досліджуваній кістковій тканині, який на 95 % зумовлений солями кальцію; 2) BMD (bone mineral density) – мінеральна щільність досліджуваної кісткової тканини, результат вимірювання виражається в г/см2; 3) Т score (Т-індекс) – показник, що відображає відхилення МЩКТ від референтного значення пікової кісткової маси здорових людей молодого віку (20-40 років), подається в % і SD (стандартне відхилення цього показника); 4) Z score (Z-індекс) – показник, що відображає відсоткове співвідношення МЩКТ в пацієнта до стандартного середнього популя-ційного показника для ідентичної статі в тому ж віці; подається в % і SD.

Остеопороз діагностували за умов відхилення показників МЩКТ більше –2,5 SD від нормальних величин (за Т-критерієм); остеопенію – при відхиленні показників МЩКТ від –1,0 до –2,5 SD. Серед пацієнтів з остеопенічним синдромом виділяли остеопенію I–го ступеня (відхилення Т-індексу від –1,0 до –1,5 SD);II-го ступеня (відхилення Т-індексу від –1,5 до –2,0 SD) і III-го ступеня (відхилення Т-індексу від –2,0 до –2,5 SD [Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis,1993].

З метою формування регіональної норми стандарту показників МЩКТ ПВХ в ролі контрольної групи було обстежено 450 здорових осіб (169 жінок і 281 чоловік), жителів Тернопільської області на денситометрі “Lunar – DPXA”. Встановлено, що МЩКТ поперекового відділу хребта (ПВХ) у популяції здорових жінок і чоловіків відповідає референтній базі рентгенівських денситометрів фірми “Lunar Corp.” [Ковальчук Л.Я., 2002].

Для об’єктивізації оцінки повторних денситограм хворого у процесі спостереження оцінювалися динамічні показники МЩКТ [Сміян С.І. і співавт., 2001]: ?ВMD – абсолютний середньорічний приріст кісткової тканини; ?ВMD – середньорічний темп приросту в % від вихідного рівня; ?YA – середньорічний темп приросту кісткової тканини щодо “пікового” показника; ?АM-середньо-річний темп приросту кісткової тканини щодо “вікового” показника; ?ВМC-середньорічний приріст мінералізації кістки, ?ВМC % – середньорічний темп приросту мінералізації кістки в % від вихідного.

З метою дослідження мінерального обміну проводили визначення концентрації загального кальцію, неорганічного фосфору і магнію в сироватці крові, добову екскрецію кальцію і фосфору із сечею, корис-туючись фотоколори-метричними методиками. Для встановлення активності остеосинтетичних процесів у кістковій тканині проводили визначення активності лужної фосфатази фотоколориметричним методом.

Визначення концентрації інтактного ПТГ в сироватці крові проводили за допомогою набору “I-PTH ELISA”, використовуючи ферментнопідсилений “двоступеневий“ сендвіч-тип імуноаналізу.

З метою виявлення ендотоксикозу у хворих визначали рівень СМ в плазмі крові спектрофотометричним методом. Визначали рівень циркулюючих імунних комплексів фотометричним методом. Стан ПОЛ оцінювали за концентрацією МДА в сироватці крові в реакції з тіобарбітуровою кислотою, антиоксидантної системи (АОС) – за крнцентрацією SH-груп в реакції з п_меркурбензоатом натрію, і за активністю каталази за % розкладання перекису водню; СОД крові за ступенем iнгiбiцiї вiдновлення нiтросинього тетразолiю в присутностi НАД*Н i феназин-метасульфату. Дослідження системи гемокоагуляцiї i фiбринолiзу здійснювали за даними показників коагулограми та аутокоагуляцiйного тесту.

Патоморфологічне дослідження кісткової тканини і паращитоподібних залоз проведено у 26 померлих з ХНН IV ст. Морфологічні зміни в кістковій тканині, паращитоподібній залозі вивчались шляхом дослідження названих тканин світлооптичною мікроскопією.

В експерименті на 60 білих щурах з ХНН, індукованою шляхом субтотальної нефректомії, вивчено показники остеометрії, гістоморфометрії та біомеханічні властивості кісткової тканини, а також вплив солей кальцію з мікроелементами і вітаміном D на вказані параметри. Остеометрію плечової та великогомілкової кісток проводили за W. Duerst (1926). Мікроморфометричне дослідження здійснювали за допомогою оку-лярного мікрометра і окулярної вимірювальної сітки мікроскопа. Механічні характеристики плечової кістки визначили при вигині на універсальній навантажувальній машині Р-0,5 із швидкістю навантаження 0,25 мм/хв до руйнування. Розраховували питому стрілу вигину, руйнуючий момент, межу міцності, модуль пружності і мінімальну роботу руйнування [Феодосьев В.И., 1979,Ковешніков В.Г., Лузін В.І., 2003].

Сформовано базу даних обстежених пацієнтів. Статистичний аналіз проводили з використанням критеріїв Стьюдента, Уїлкоксона, Фішера, кореляційного і лінійного регресійного аналізів. Застосовували пакети програм “Statistica 5,0”та Microsoft Excel.

Серед обстежених пацієнтів було виділено групи, в яких проводили модифіковану остеотропну терапію. 89 хворим з ренальними остеодис-трофіями незалежно від її варіанту призначалась базова терапія препаратами вітаміну D і його активними метаболітами, солями кальцію. Дозування альфакальцидолу і холекальциферолу здійснювалось залежно від типу метаболічної остеопатії і вихідних біохімічних показників. Залежно від варіанту ураження кісткової тканини використовували диференційовані схеми остеотропного лікування. При висо-кообмінній хворобі кісток (ВОХК) застосовували препарат з групи ізофлавоноїдів – кверцетин у формі “Гранул кверцетину” по 1,0 г тричі на добу; при низькообмінній хворобі кісток (НОХК) – ретаболіл по 50 мг внутрішньо–м’язово 1 раз на 3 тижні, при ГК-Оп – міакальцик по 200 МО інтраназально через день, при Інв-Оп – фітомодулятор естрогенових рецепторів – екстракт коре-невища цимицифуги, у складі препарату “Клімадинон” по 30 крапель або по 1 таблетці 2 рази на добу. Схеми лікування передбачали корекцію доз препаратів залежно від показників кальціє-фосфорного обміну [Деклараційний патент на винахід 62532 А від.15.12.2003р., Бюл. №12.–6 с.]. Результати лікування в кожній з груп порівнювались з результатами, отриманими у хворих з аналогічними варіантом остеодистрофії (група порівняння), при застосуванні стандартної терапії – 1000 мг елементарного кальцію на добу у вигляді солі карбонату кальцію без використання активних метаболітів вітаміну D та інших препаратів комплексної терапії, спрямованих на покращання процесів кісткового ремоделювання. Ефективність терапії оцінювали за такими критеріями: клінічні показники, зміни показників кальціє-фосфорного обміну, кісткового метаболізму, динаміка показників СФС КТ і виникнення нових переломів.

Результати досліджень. Вивчення клінічної симптоматики засвідчило, що, головними клінічними ознаками ураження опорно-рухового апарату у хворих на ХЗН є біль у спині (85,4 %), м’язах (40,9і кінцівках (30,4 %). Дещо рідше мали місце м’язова слабкість (21,8 %), порушення ходи (16,5 % ) і викривлення хребта (14,2 %), (у 4,5 % хворих – сколіоз, у 9,7 % – грудний кіфоз). На наявність переломів різних ділянок скелета в результаті мінімальної травми вказували 11,4 % пацієнтів. Наростання патологічної клінічної симптоматики достовірно асоціювалося із ступенем порушення функції нирок. Скарги на хронічний біль в спині заявляли 95,7 % хворих з ХНН IV ступеня (р<0,05 стосовно пацієнтів з ХНН I ст., де даний симптом виявлено у 66,7 % обстежених). Встановлено істотне зростання частоти таких клінічних симптомів, як біль в кінцівках, м’язова слабкість, біль у м’язах з поглибленням ступеня ХНН. Серед пацієнтів із ХНН IV ст. достовірно зростала частка хворих, що мали викривлення хребта і переломи в анамнезі. Рівень больового синдрому в ділянці хребта і вживання анальгезивних препаратів збільшувалися прогредієнтно до зростання азотемії і були статистично найвагомішими у пацієнтів з ХНН III і IV ст.

Вивчення клінічних ознак патології опорно-рухового апарату на тлі лікування гемодіалізом виявило, що у даного контингенту хворих з’являлися такі симптоми, як свербіж шкіри, випадіння волосся, ураження нервової системи, що свідчило про наявність клінічних ознак гіперпаратиреозу і тяжкість його перебігу. В міру збільшення тривалості лікування гемодіалізом мало місце достовірне наростання частоти клінічних симптомів ренальних остеодистрофій. Після 2-х років діалізної терапії істотно частіше виявляли м’язову слабкість, переломи кісток і ураження нервової системи, а також збільшення інтенсивності больового синдрому у порівнянні з хворими з діалізним анамнезом до 12 місяців.

Основними рентгенологічними ознаками ураження скелета і м’яких тканин у хворих з ХНН в додіалізному періоді було генералізоване збільшення прозорості кісток – у 9,1 %, стоншення кіркового шару – у 6,8 %, зменшення висоти тіл хребців – у 10,5 % пацієнтів, двовгнуті хребці – у 5,5 %, розмитість малюнка кістки і вогнища ущільнень – у 4,5%. Рентгенологічні зміни кісток в цілому виявлялись у 20,0 % обстежених хворих, з яких у 38,6 % визначався остеопороз, у 40,9 % змішаний варіант ураження кісткової системи з симптомами остеопорозу, і слабко вираженого фіброзного остеїту, у решти хворих (20,4 %), визначалося збільшення прозорості кістки в поєднанні з рентгено-логічними симптомами остеомаляції.

Вивчення стану кальціє-фосфорного обміну у пацієнтів на ХЗН дозволило встановити значні його порушення. Порушення мінерального гомеостазу у хворих на початкові стадії ХЗН (ХНН 0 і І ст.) достовірно асоціювалися з гіпокальціємією (2,05±0,05) ммоль/л, гіперфосфатемією (1,34±0,07) ммоль/л, гіпофосфатурією (13,61±0,30) ммоль/(л·д) і зменшенням реабсорбції фосфатів на тлі підвищеного рівня ПТГ (69,89±6,60) пг/мл. Виразність дисбалансу кальціє-фосфорного обміну залежала від активності патологічного процесу в нирках, нозологічної форми захворювання і особливостей фармакотерапії. Так, при ХГН, нефротичному синдромі вста-нов-лено різко виражений кальцієпенічний синдром, гіперфос-фатемію, гіпомагніємію. Між групами з низькою (ХГН, сечовий синдром) і високою активністю патологічного процесу (ХГН, нефротичний синдром), встановлено достовірні відмінності стосовно показників магнію, лужної фосфатази, що засвідчує вплив активності патоло-гічного процесу на мінеральний обмін. Встановлено зворотній кореляційний зв’язок між концентрацією кальцію і протеїнурією (r=-0,30, р<0,05), який дає підстави стверджувати, що виникненню порушень кальціє-фосфорного гомео-стазу у хворих на початкових стадіях ХЗН сприяє виражена активність запального процесу, яка асоціюється з високим рівнем протеїнурії. На тлі лікування ГК або його вживання протягом останніх 6-12 місяців спостерігалося зростання концентрації кальцію, збільшення рівнів екскреції кальцію і фосфору з сечею, тенденція до зменшення концентрації фосфору в сироватці крові. У хворих на ДН перебіг захворювання асоціювався з достовірною гіпо-кальціємією і гіпокаль-ціурією (р<0,05 стосовно хворих на ХПН і ХГН, сечовий синдром). Найменші відхилення показників мінерального обміну виявлено при ХПН, де зареєстровано достовірно знижені порівняно з контрольною групою показники добової екскреції фосфору, а рівень фос-фору, магнію, активність луж-ної фосфатази не відрізнялися від контрольних значень.

Концентрація ПТГ залежала від нозологічної форми і активності захворю-вання. Так, при ХГН, нефротичному синдромі відзначалося вагоме достовірне зростання рівня цього гормону в 2,6 рази. При ХПН концентрація ПТГ була достовірно вищою, ніж у контрольній групі, проте не перевищувала верхньої межі норми. При ДН, навпаки, встановлено знижені рівні ПТГ порівняно з хворими на ХПН (р<0,05) і ХГН, нефротичний синдром (р<0,01). У хворих на ХГН, сечовий синдром зміни рівня ПТГ виявилися мінімальними і недостовір-ними. Ймовірно, коливання концентрації ПТГ зумовлюють різну швидкість кісткового метаболізму. При ХГН, нефротичному синдромі і ХПН підвищення концентрації ПТГ створює умови для розвитку вторинного гіпер-паратиреозу і високого рівня метаболічних процесів у кістці. Для ДН характерним є низький рівень кісткового обміну. Виявлено коре-ляційний зв’язок між рівнем ПТГ і фосфору (r=0,39, р<0,05). Отримані дані засвід-чують важливу роль розвитку вторинного гіперпаратиреозу у виникненні порушень мінерального обміну при ХЗН вже на початкових етапах розвитку захворювання. Аналізуючи рівень лужної фосфатази, слід зазначити, що залежно від етіології захворювання і активності патологічного процесу спо-стерігалися різноспрямовані зміни цього маркеру формування кістки. Проведені дослідження дозволили встановити істотне зростання активності цього ферменту при ХГН, нефротичному синдромі, що поряд із зростанням рівня ПТГ свідчить про формування остеопатії з високим рівнем кісткового обміну.

Індивідуальний аналіз стану мінерального обміну засвідчив, що за на-явності початкових стадій ХЗН у 32,8 % хворих спостерігаються порушення кальціє-фосфорного обміну і рівня ПТГ. Проте виявлено неоднорідність порушень обміну електролітів у цього контингенту хворих. Мають місце два основних варіанти порушень кальціє-фосфорного гомеостазу:

1. Порушення, яке проявляється зниженою концентрацією сиро-ваткового кальцію, підвищеною концентрацією фосфору на тлі підвищеного рівня ПТГ, одним з варіантів якого є порушення кальціє-фосфорного на тлі прийому ГК, для якого характерні підвищення рівня кальцію і зниження фосфору з підвищеною секрецією ПТГ, яке має місце у 25,3 % хворих.

2. Порушення, що проявляється зі зниженою концентрацією фосфору, нормокальціємією на тлі зниженої продукції ПТГ і має місце у 7,5 %.

Перший варіант порушення в основному притаманний хворим на ХГН, який супроводжується нефротичним синдромом, другий – для хворих на ДН, рідше на ХПН.

Проведений аналіз засвідчив, що до виникнення порушень кальціє-фосфорного гомеостазу на початкових стадіях ХЗН призводить виражена активність запального процесу, що асоціюється з високим рівнем протеїнурії, і лікування ГК.

Вивчення стану кальціє-фосфорного гомеостазу у пацієнтів з пору-шенням функції нирок показало, що прогресування ХНН призводить до поглиблення дисбалансу у обміні кальцію, фосфору, магнію. В цілому при всіх ступенях ХНН виявлено достовірне зменшення концентрації кальцію, зростання концентрації фосфатів і магнію у крові, збільшення кальціє-фосфорного добутку, зменшення добової екскреції кальцію і фосфору із сечею, зростання активності лужної фосфатази і рівня ПТГ. Глибина порушень мінерального обміну залежала від ступеня ХНН. Зростання електролітних порушень відбувалося водночас зі збільшенням креатинінемії. Вказані зміни супроводжувалися достовірним зростанням кальціє-фосфорного добутку, який при ХНН IV ст. досягав критичного рівня 4,38 моль2/л2 (р<0,05 стосовно ХНН ІІ, ІІІ ст.), що значно підвищує ризик кальцифікації судин і м’яких тканин. Концентрація ПТГ також достовірно змінювалася при різних ступенях ниркової недостатності. Так, прогресування ХНН супроводжувалося зростанням рівня ПТГ в 1,5 рази при ХНН ІІ ст.; в 3,2 рази при ХНН ІII ст. і в 5,8 разів при ХНН IV ступеня. Виявлений прямий кореляційний зв’язок між показниками креатиніну крові і рівня ПТГ (r=0,52, р<0,05) підтверджує взаємозв’язок між прогресуванням ХНН і розвитком гіперпара-тиреозу. Виявлені зворотний кореляційний зв’язок між рівнем ПТГ і концентрацією кальцію (r=-0,71, р<0,05), прямий кореляційний зв’язок між рівнем ПТГ і фосфору (r=0,51, р<0,05) вказують на те, що розвиток гіперпаратиреозу при ХНН зумовлений, з одного боку, гіпокальціємією, причиною якої є абсолютний дефіцит кальцитріолу, а з іншого – затримкою неорганічних фосфатів. Прогресування вторинного гіперпаратиреозу створює підґрунтя для активації кісткового ремоделювання, що підтверджується виявленим прямим кореляційним зв’язком між рівнем ПТГ і активністю лужної фосфатази (r=0,37, р<0,05). Загалом порушення кальціє-фосфорного обміну при ХНН в додіалізному періоді характеризується змінами за типом вторинного гіперпаратиреозу у 77,8 % хворих (І варіант порушення). Проте у частини хворих мають місце порушення кальціє-фосфорного метаболізму на тлі зниженої або нормальної секреції ПТГ (у 11,8 % випадків – ІІ варіант порушення), і тільки у незначної частини хворих (10,5 %) переважно при початкових ступенях ХНН, не виявлено порушень у кальціє-фосфорному обміні і системі його гормональної регуляції. Встановлено, що порушення кальціє-фосфорного обміну і системи його регуляції залежали від ступеня ХНН. При ХНН ІІ ст. найчастішим варіантом порушення був I, який виявлено у 69,4 % хворих, нормальний стан мінерального обміну мав місце у 20,9II варіант порушення – у 9,7 % хворих, при ХНН ІII ст. I варіант порушення спостерігався у 72,7 % випадків, II – у 20,5 % пацієнтів, нормальний стан – у 6,8 % випадків. Серед хворих з ХНН IV ст. явища гіперпаратиреозу з притаманними порушеннями обміну кальцію і фосфору мали місце у переважної більшості хворих – 89,4 % випадків, що достовірно більше, ніж при ХНН ІІ ступеня (р<0,01), і при ХНН ІІІ (р<0,05). II варіант порушення мав місце у 10,6 % випадків при ХНН IV. В жодному випадку не виявляли нормального стану мінерального обміну. Відмітною особливістю є те, що на стан кальціє-фосфорного обміну впливає природа первинного захворювання нирок. Так, у хворих на ХГН та ХПН переважають порушення, пов’язані з розвитком вторинного гіперпарати-реозу, а у хворих на ДН – порушення мінерального обміну на тлі зниження рівня ПТГ.

Вивчення показників мінерального обміну показало, що у всіх пацієнтів з ХНН, які отримують лікування