МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

МУЖЧИЛЬ Олеся Вікторівна

УДК 616.12-008.46-039-02:616.12-008.331.1:616.12.

-005.4:611-018.74:577.17]-053.89/.9-085

СТАН ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ТА ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ

ПРИ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У СПОЛУЧЕННІ З ІХС СТАРШИХ ВІКОВИХ ГРУП

В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий доктор медичних наук, професор Валентина Петрівна

керівник: Гейченко, Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та

профпатології

Офіційні доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і

опоненти: техніки України Володимир Григорович Дейнега,

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ

України, завідувач кафедри терапії, фізіотерапії і

курортології

доктор медичних наук, професор Олексій Авраамович

Сюрін, Кримський державний медичний університет ім.

С.І. Георгієвського МОЗ України, кафедра госпітальної

терапії №2

Провідна Інститут терапії АМН України, відділ атеросклерозу та його

установа: ускладнень, м. Харків

Захист відбудеться “26” березня 2004 року о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України за адресою: 95006, м.Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м.Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий “6” лютого 2004 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Сахалтуєв А.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) завдяки зросту розповсюдженості набуває характеру епідемії у промислово розвинутих країнах та є однією з актуальних медико-соціальних проблем (Амосова Е.Н., 2000). ХСН є основною причиною госпіталізації і смерті людей похилого та старечого віку: від 45 % до 75 % пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями надходять до стаціонару з приводу недостатності кровообігу, 1-річна та 5-річна смертність хворих похилого віку після виписки з лікарні складає 34,7 % та 69,0 % відповідно (Поляков С.В., Глезер М.Г., 1999).

Основними причинами ХСН, особливо в старших вікових групах, є гіпертонічна хвороба (ГХ) та ішемічна хвороба серця (ІХС). На сучасному етапі серед провідних патогенетичних факторів як ХСН, так і ГХ з ІХС, вважають порушення ендотеліальної та гуморальної регуляції (Гейченко В.П., 1991; Дзяк Г.В., Васильева Л.И., 1997; Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2000; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001). Ці фактори набувають особливого значення серед хворих похилого та старечого віку, для яких характерним є дисбаланс ендотеліальної та гуморальної регуляції діяльності серцево-судинної системи (Федірко М.І., 1994; Marin J., Rodriguez-Martinez M.A., 1999).

Застосування нейрогуморальних антагоністів при лікуванні ХСН підвищує виживання хворих та поліпшує якість їх життя (Воронков Л.Г., 2002). Ендотелій стає новою мішенню для терапевтичної дії у хворих з серцево-судинною патологією (Визир В.А., Березин А.Е., 1999; Бувальцев В.И., 2001). Прийняті стандарти лікування ХСН не розповсюджуються на осіб старше 65 років, з діастолічним варіантом серцевої недостатності. Перелічене визначає актуальність проблеми пошуку шляхів ефективного лікування даної патології в осіб старших вікових груп.

Перспективним в лікуванні хронічної серцевої недостатності вважають призначення засобів метаболічної терапії (Амосова Е.Н., 2000), які мають цитопротекторні властивості, спроможні підвищувати адаптаційні резерви, рекомендовані для використання у хворих на ХСН старших вікових груп (Коркушко О.В., Бережницкий М.Н., Крыжановская И.И. и др., 1990; M. Okada, K. Mitsunamy, T. Imebushi, M. Kinoshita, 1998). Доцільним є індивідуалізований підхід до призначення медикаментозних засобів при лікуванні ХСН (Remme W.J., Swedberg K., 2001). Сказане визначає напрямок даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії № 1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії "Клініко-патогенетичні механізми (нейро-гуморальні, кардіогемодинамічні, мембранні) і терапевтичні аспекти гіпертонічної хвороби та ІХС на етапах розвитку серцевої недостатності у хворих різних вікових груп”. Державний реєстраційний номер 0199U002116. В рамках зазначеної теми автором вивчений стан ендотеліальної та гуморальної регуляції при ХСН у хворих на ГХ, сполучену з ІХС, старших вікових груп на фоні різних варіантів фармакотерапії та розроблені рекомендації щодо індивідуального вибору оптимальної схеми терапії для підвищення ефективності лікування ХСН у цієї категорії хворих.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало підвищення ефективності лікування серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу у сполученні з ІХС старших вікових груп на підставі визначення стану ендотеліальної та гуморальної регуляції при серцевій недостатності у цієї категорії хворих в динаміці лікування.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження - хронічна серцева недостатність у хворих на гіпертонічну хворобу, сполучену з ІХС, старших вікових груп.

Предмет дослідження – стан ендотеліальної та гуморальної регуляції в динаміці різних варіантів лікування ХСН.

Методи дослідження - загальноклінічні, інструментальні та лабораторні. Вивчали особливості клінічного перебігу ХСН; показники ендотеліальної регуляції – концентрацію метаболіту окису азоту NO2- у сироватці крові та еритроцитах з розрахунком їх співвідношення (біохімічний метод L.C. Green et al., патент України № 98095152, 2000), вазорегулюючу функцію ендотелію судин (допплерографія плечової артерії в пробі з реактивною гіперемією та нітрогліцерином), мікроальбумінурію (метод гетерогенного твердофазного одностадійного конкурентного рецепторного аналізу, патент РФ № 2065746); показники гуморальної регуляції – концентрацію кортизолу та інсуліну у сироватці крові (імуноферментний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. З нових позицій досліджено недостатньо вивчені механізми порушень стану ендотеліальної та гуморальної регуляції при хронічній серцевій недостатності у зв’язку з віком та вперше - з точки зору механізмів адаптації і відповідно до фаз стрес-вік-синдрому. В процесі старіння хворих з ХСН визначено порушення стану системи окису азоту у вигляді її депресії з виснаженням резервів, порушення вазорегулюючої функції ендотелію судин з відносною компенсаторною активацією неендотеліальних механізмів підтримки вазодилятації, збільшення розповсюдження мікроальбумінурії. Виділені патогенетичні варіанти зміни показників гуморальної регуляції за рівнями кортизолу та інсуліну в крові. Доведено узгоджену взаємодію між показниками ендотеліальної і гуморальної регуляції, морфофункціонального стану міокарда, їх зв’язок з клінічним станом хворих та з ефективністю лікування.

Вперше на фоні клінічної ефективності засобів базисної терапії ХСН визначено ознаки надмірної активації процесу адаптації у вигляді незбалансованих змін показників ендотеліальної та гуморальної регуляції. Показане доцільним та перспективним в лікуванні ХСН призначення препарату метаболічної дії – мілдронату пацієнтам із збереженням резервів до адаптації. Вперше доведена нормалізуюча дія мілдронату на параметри ендотеліальної та гуморальної регуляції, яка обумовлює підвищення клінічної ефективності базисної терапії. Обгрунтована необхідність індивідуального підходу до вибору оптимального варіанту фармакотерапії ХСН в залежності від вихідного клінічного стану хворого. Встановлено критерії діагностики та прогнозування результатів лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці рекомендацій щодо підвищення клінічної ефективності лікування ХСН у хворих на ГХ, сполучену з ІХС, старшого віку. Рекомендовано проводити індивідуальний вибір оптимального варіанту фармакотерапії ХСН в залежності від вихідного клінічного стану хворого. Хворим із збереженням резервів до адаптації доцільно в комплексне лікування ХСН включати мілдронат. Запропонований “Спосіб прогнозування результатів лікування хронічної серцевої недостатності” на підставі визначення вихідного клінічного стану хворого (заява на винахід).

Для оцінки ступеня досягнення клінічного ефекту лікування розроблений “Спосіб оцінки клінічної ефективності лікування серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу, сполучену з ішемічною хворобою серця” (Патент України № 58859 А, 2003).

Результати дослідження впроваджено в практичну діяльність обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова, обласного госпіталю інвалідів Великої вітчизняної війни, обласного діагностичного центру м. Дніпропетровська та у навчальний процес кафедр терапевтичного профілю Дніпропетровської державної медичної академії та Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана під час навчання в очній аспірантурі в Дніпропетровській державній медичній академії. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми, підбір та клінічне обстеження хворих. Дисертант особисто організувала та виконала частину інструментальних та лабораторних досліджень згідно з розробленим протоколом. Особисто виконано статистичне опрацювання та узагальнення отриманих результатів. Самостійно проведено підготування наукових даних до публікацій, написання й остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи, автореферату. З 16 друкованих праць 10 написано у співавторстві (дисертант забезпечувала підбір та обстеження хворих, проводила математичну обробку отриманих даних, брала участь в обгрунтуванні положень та висновків, оформлювала роботу).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: конференції студентів та молодих вчених ДДМА (м. Дніпропетровськ, 2002); Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної і теоретичної медицини” (м. Дніпропетровськ, 2001); I-й Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених “Психиатрия, клиническая психология и психофармакология в XXI веке” (м. Дніпропетровськ, 2002); VI-му Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (м. Тернопіль, 2002); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (м. Київ – Вінниця, 2002); III-й Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоров’я - XXI сторіччя” (м. Дніпропетровськ, 2002); Об’єднаному пленумі правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (м. Київ, 2002); Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (м. Харків, 2002), 74-й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених ДДМА (м. Дніпропетровськ, 2003), Обласному товаристві терапевтів (м. Дніпропетровськ, 2003).

Публікації. За темою дисертаційної роботи надруковано 16 наукових робіт, із них 5 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 – стаття у збірнику наукових праць, 9 – у матеріалах конгресів, конференцій, пленумів, 1 – Патент України № 58859 А, 2003.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота виконана на 184 сторінках друкованого тексту (основний зміст роботи займає 147 сторінок) і складається з вступу, 6 розділів (огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, результатів власних спостередень), заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Бібліографічний покажчик включає 262 джерела, з них 133 російською та українською мовами, та 129 джерел закордонних авторів, що складає 24 сторінки. Дисертація ілюстрована і документована 23 таблицями та 36 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Проведено рандомізоване, відкрите, контрольоване дослідження 105 хворих на ХСН (66 чоловіків та 39 жінок) з безсимптомною діастолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), I та IIА клінічними стадіями із збереженою систолічною (порушеною діастолічною) функцією ЛШ, I, II та III функціонального класу (ФК) пацієнтів кардіологічного профілю віком від 45 до 86 років. Середній вік хворих склав 65,6 ± 1,1 років. ХСН явилась ускладненням ГХ II та III стадій, сполученої з ІХС: стабільною стенокардією напруги II та III ФК, дифузним та/або постінфарктним кардіосклерозом, аритмією. Хворих ділили на групи в залежності від віку: 75 пацієнтів старшого віку (40 похилого, 35 старечого) і 30 середнього віку (група порівняння), та в залежності від варіанту фармакотерапії: 55 пацієнтів, що приймали засоби базисної терапії (інгібітори АПФ, бета-адреноблокатори, діуретики) і 50 хворих, що додатково до засобів базисної терапії отримували препарат метаболічної дії мілдронат. Період спостереження склав понад 30 діб. До контрольної групи входило 18 практично здорових осіб середнього віку.

Вивчали особливості клінічного перебігу ХСН; показники ендотеліальної регуляції – концентрацію метаболіту окису азоту NO2- у сироватці крові та еритроцитах з розрахунком їх співвідношення (біохімічний метод L.C. Green et al., патент України № 98095152, 2000) у 97 хворих та 16 практично здорових осіб, вазорегулюючу функцію ендотелію судин (допплерографія плечової артерії в пробі з реактивною гіперемією та нітрогліцерином) у 35 хворих та 6 практично здорових осіб, мікроальбумінурію (метод гетерогенного твердофазного одностадійного конкурентного рецепторного аналізу, патент РФ № 2065746) у 87 хворих та 7 практично здорових осіб, показники гуморальної регуляції – концентрацію кортизолу та інсуліну у сироватці крові (імуноферментний аналіз) у 33 хворих та 10 практично здорових осіб. Ефективність лікування оцінювали за стандартними критеріями по показниках поліпшення клініко-гемодинамічного стану, зниженню функціонального класу пацієнтів кардіологічного профілю. Ступінь досягнення клінічного ефекту від максимально можливого у кожного хворого оцінювали методом експертних оцінок з розрахунком коефіцієнту ефективності лікування (КЕЛ) згідно з разробленим нами способом (Патент України № 58859 А, 2003).

Виконували статистичну обробку отриманих даних методом варіаційної статистики з розрахунком середніх арифметичних та геометричних величин, проведенням кореляційного, регресивного, однофакторного дисперсійного аналізів, оцінкою вірогідності різниць та коефіцієнтів кореляції за непараметричним критерієм Манна-Уітні та t-критерієм Стьюдента, вірогідності впливу фактору за F-критерієм Фішера, вивченням характеру взаємозв’язків між факторами графічним методом трьохмірного плоттінгу, проведенням послідовного прогностичного аналізу Вальда на персональному комп’ютері за допомогою програм Microsoft Excel 2000, Biostat та SPSS for Windows 10.0.

Результати дослідження і їх обговорення. З віком у хворих на ХСН реєстрували зміни стану системи NO у вигляді її депресії з подальшим виснаженням резервів та втратою адаптаційної функції медіатора (табл. 1).

Таблиця 1

Показники стану системи NO при ХСН у хворих на ГХ, сполучену з ІХС, різних вікових груп ( M m )

Групи обстеження | Показники

NO2– у сироватці крові, мкмоль/л | NO2– в еритроцитах, мкмоль/л | NO2– сироватки / еритроцитів

Практично здорові середнього віку, n=16 | 121,95 12,02 | 75,52 8,16 | 1,39 0,10

Хворі середнього віку, n=27 | 109,08 10,23 | 74,62 9,61 | 1,59 0,17

Хворі похилого віку, n=37 | 92,89 5,90? | 80,08 6,76 | 1,32 0,15

Хворі старечого віку, n=33 | 115,15 4,97 | 89,70 5,39 | 1,30 0,09

Примітка. ? - p<0,05 - Вірогідність різниці між групами хворих похилого та старечого віку.

Так, у хворих середнього віку спостерігали чітку тенденцію до зниження концентрації NO2- у сироватці крові та підвищення в еритроцитах зі збільшенням співвідношення NO2- сироватки/ еритроцитів – ознаки депресії NO-ергічної стрес-лімітуючої системи з компенсаторним перерозподілом метаболіту з депо еритроцитів до сироватки крові. У хворих похилого віку реєстрували подальше зниження вмісту NO2– у сироватці крові, накопичення метаболіту NO в еритроцитах з тенденцією до зниження їх співвідношення, що демонструє елімінацію медіатора, можливо, внаслідок його підвищеного руйнування. Старечий вік пацієнтів асоціювався з вірогідним зростанням концентрації NO2– у сироватці крові та еритроцитах на тлі зниження їх співвідношення, що відображує процес трансформації фізіологічної функції окису азоту у патологічну. Інші автори також вказують на порушення в системі NO при серцевій недостатності (Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2000; Ferlito S., 2000; Paulus W.J., 2001) та в процесі старіння хворих (Toprakci M., Ozmen D., Mutaf I. et al., 2000; Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al., 2001).

Враховуючи роль NO як універсального регуляторного фактору адаптації (Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., 1998), можна сказати, що із зміною його метаболізму в процесі старіння хворих з серцевою недостатністю відбуваються відповідні порушення процесу адаптації.

Аналіз стану вазорегулюючої функції ендотелію судин в обстежених нами хворих з серцевою недостатністю показав наявність формування ендотеліальної дисфункції при виникненні серцево-судинної патології як маркеру структурного сліду довготривалої адаптації. За даними дисперсійного аналізу фактор патології серцево-судинної системи впливав як на ендотелій-залежну вазодилятацію (ЕЗВД – приріст діаметру плечової артерії при реактивній гіперемії) (сила впливу з2 = 0,26, Fф = 3,84 при Fкр = 4,84, p=0,07), так і на ендотелій-незалежну вазодилятацію (ЕНВД - приріст діаметру плечової артерії в пробі з нітрогліцерином) (з2 = 0,30 , Fф = 3,47 при Fкр = 5,32, p=0,09). В обстежених нами хворих на ХСН з віком реєстрували погіршення ендотеліальної дисфункції, що супроводжувалось відносною активацією неендотеліальних (гуморальних) механізмів підтримки необхідної вазодилятації. Так, ЕЗВД мала тенденцію до зниження у середньому (13,17 %) і похилому віці (7,61 %) та вірогідно набувала найменшого значення у старечому віці – 3,71 % порівняно з ЕЗВД практично здорових осіб (15,27 %). ЕНВД у хворих на ХСН порівняно з ЕНВД у практично здорових осіб (20,00 %) мала тенденцію до зниження у середньому (18,16 %) та похилому віці (12,26 %), а у хворих старечого віку практично залишалась без змін (12,46 %). Порушення вазорегулюючої функції ендотелію судин в процесі старіння хворих пояснюється первинними морфофункціональними змінами ендотелію в старості (Коркушко О.В., Саркисов К.Г., Лишневская В.Ю., 2002; Чаяло П.П., 2002; Ильинская О.П., 2002). Компенсаторна активація гуморальних механізмів підтримки судинного тонусу в процесі старіння обумовлює збереженість або підвищення ЕНВД (Andrawise N., Jones D.S., Abertenthy D.R., 2000).

Інші дослідники також вказують на наявність порушення вазорегулюючої функції ендотелію при серцевій недостатності, артеріальній гіпертензії та ІХС (Визир В.А., Березин А.Е., 1999; Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2000; Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al., 2002).

Процес старіння хворих з ХСН, за даними індексу ауторегуляторної відповіді судин (ІАВ - приріст швидкості кровотоку при реактивній гіперемії), асоціювався з порушенням властивостей судинної стінки до регуляції свого тонусу у вигляді компенсаторної схильності судин до спазму та тенденції до атонії при виснаженні резервів до адаптації у старечому віці. У практично здорових осіб ІАВ був негативним, тобто при реактивній гіперемії швидкість кровотоку зменшувалась, судини демонстрували свою здатність до адекватної ауторегуляторної відповіді у вигляді схильності до вазодилятації. У хворих на ХСН реєстрували позитивний ІАВ, значення якого збільшувалось з віком хворих, тобто при реактивній гіперемії спостерігали підвищення швидкості кровотоку, порушення механізмів ауторегуляції судинного тонусу за гуморально-метаболічним або хімічним механізмом, схильність судин до спазму. Такий феномен відбивався також у появі вазоконстрикторних реакцій плечової артерії у відповідь на пробу з реактивною гіперемією на відміну від практично здорових осіб у 20 % хворих середнього віку та у 36 % хворих похилого віку. У хворих на ХСН старечого віку судини втрачали здатність і до спастичних реакцій, про що свідчить відсутність вазоконстрикторних реакцій при проведенні фізіологічної проби в цій групі хворих. Порушення вазорегулюючої функції ендотелію із схильністю судин до спазму обумовлює підвищення загального периферичного опору судин на початкових стадіях ХСН (Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д., 1994). В процесі старіння виявляють недостатню здатність судин як до розширення, так і до звуження (Коркушко О.В., 1983). Атонією периферичних судин пояснюють феномен зниження діастолічного артеріального тиску в старості (Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001).

Мікроальбумінурія (МА - рівень екскреції альбумінів з сечею від 30 до 300 мг/добу) була визначена в 11 % обстежених пацієнтів, що узгоджується з даними інших авторів про розповсюдженість МА серед кардіологічних хворих (Gerstain H.C., Mann J.F., Yi Q. et al., 2001; Bulatov V.A., Stenehjem A., Os I., 2002). У практично здорових осіб не було зареєстровано випадків МА. З віком у хворих реєстрували збільшення розповсюдження МА. В усіх групах хворих реєстрували підвищення рівня екскреції альбумінів з сечею в межах нормоальбумінурії (до 30 мг/добу) в 2 рази порівняно з практично здоровими особами (p<0,05). Отримані дані трактували як ознаки порушення ниркової мікроциркуляції. У хворих з МА зареєстрували вірогідне зниження здатності судин до ЕЗВД у 13,2 разів (p=0,02) та до ЕНВД у 10,8 разів (p=0,03) порівняно з хворими з нормоальбумінурією (НА). Визначили також вірогідне підвищення рівня загального холестерину в крові до 6,40 ± 0,47 ммоль/л, протромбінового часу до 21,21 ± 0,64 с, зменшення протромбінового індексу до 99,29 ± 3,06 % у хворих з МА порівняно із значенням даних показників у хворих з НА - 5,65 ± 0,22 ммоль/л (p=0,01), 20,36 ± 0,29 с (p=0,0005) та 101,24 ± 1,34 % (p=0,0002) відповідно. Тобто, у хворих з МА визначили ознаки більшого ступеня ушкодження судинної стінки, що є визнаним фактором ризику розвитку кардіоваскулярних катастроф. При ХСН у хворих на ГХ, сполучену з ІХС, старших вікових груп у випадку виникнення мікроальбумінурії можна прогнозувати збільшення ризику розвитку важких ускладнень з боку серцево-судинної системи.

При ХСН в усіх обстежених нами хворих на ГХ, сполучену з ІХС, реєстрували порушення стану гуморальної регуляції у вигляді двох варіантів реагування периферичного відділу стрес-системи - його активації (у 15 % хворих) або депресії (у 85 % хворих). Це проявлялось в середньому віці у вірогідному підвищенні концентрації кортизолу у сироватці крові в 2,8 разів до гіперкортизолемії або зниженні на 16,8 % в межах нормокортизолемії з відповідним підвищенням на 75,3 % або зниженням на 69,8 % рівня інсуліну в крові. За показниками гуморальної регуляції іншими авторами також були запропоновані варіанти профілювання хворих /на гіпертонічну хворобу/ (Гейченко В.П., 1991, Федірко М.І., 1994; Курята О.В., 2000). Підвищення секреції кортизолу асоціюється з синдромом інсулінорезистентності (Кубышкин В.Ф., Ушаков А.В., 2002).

З віком у хворих з ХСН відзначали різні зміни вмісту гормонів у крові в залежності від патогенетичного варіанту реагування показників гуморальної регуляції (рис. 1 та рис. 2).

Рис. 1. Рівень кортизолу у сироватці крові у хворих на ХСН різних вікових груп.

Примітки:

1.

2.

3.

При вихідній гіперкортизолемії у хворих на ХСН похилого віку на тлі зменшення концентрації кортизолу у сироватці крові на 21,1 % реєстрували збільшення рівня інсуліну на 67,7 % до гіперінсулінемії із зниженням співвідношення даних гормонів. У хворих старечого віку з вихідною гіперкортизолемією відзначали вірогідне зниження концентрації кортизолу на 14,1% та зменшення рівня інсуліну на 89,7 % до гіпоінсулінемії. Подібні зрушення концентрації цих гормонів відповідають фазам резистентності та виснаження загального адаптаційного синдрому (Виноградов В.В., 1989; Теппермен Дж., Теппермен Х., 1989). В осіб з вихідно депресивним варіантом реагування показників гуморальної регуляції з віком реєстрували нерізке зростання рівней кортизолу та інсуліну у сироватці крові, відображуючи фазу резистентності загального адаптаційного синдрому, без розвитку виснаження резервів до адаптації у старечому віці, що визначає даний профіль реагування як більш сприятливий.

Наші дані підтверджують наявність стрес-вік-синдрому за В.В. Фролькісом (1998) в процесі старіння хворих з ХСН, а також узгоджуються зі ствердженням Swinghedauw B., Rapaport L., Schwartz K. (1990), що розглядають серцеву недостатність як хворобу адаптації.

Рис. 2. Рівень інсуліну у сироватці крові у хворих на ХСН різних вікових груп.

Примітки:

1.

2.

В залежності від варіанту реагування показників гуморальної регуляції відзначали деякі особливості метаболізму універсального регуляторного фактору процесу адаптації. Так, у хворих з гіперкортизолемією вже у середньому віці спостерігали ознаки виснаження системи NO - збільшення концентрації NO2- в еритроцитах на 14,4 % (p>0,05) та зменшення співвідношення NO2- сироватки / NO2- еритроцитів на 2,9 % (p>0,05) порівняно з практично здоровими особами аналогічного віку. В той же час у хворих з нормокортизолемією середнього віку реєстрували адаптаційні зміни системи окису азоту - зменшення концентрації NO2- в еритроцитах на 3,7 % (p<0,07) та збільшення співвідношення NO2- сироватки / NO2- еритроцитів на 17,3 % (p<0,07) у порівнянні з практично здоровими особами. Процес старіння хворих на ХСН з гіперкортизолемією асоціювався з більш вираженими порушеннями в системі окису азоту. Тобто, у хворих з гіперкортизолемією виявили ознаки більшого порушення процесу адаптації. У хворих на ХСН з вихідною гіперкортизолемією реєстрували в 3 рази меншу тривалість гіпертонічної хвороби (4,0 ± 0,8 років) (p=0,001) – етіологічного чинника хронічної серцевої недостатності, в 1,8 разів більшу величину кровотоку у верхніх кінцівках при проведенні проби з реактивною гіперемією (p=0,001) та в 1,4 рази більшу еластичність судин в пробі з нітрогліцерином (p=0,1) порівняно з хворими з нормокортизолемією. Отримані дані свідчать про менший ступінь пошкодження судинної стінки, ймовірно, внаслідок меншої тривалості основного захворювання у хворих на ХСН з гіперкортизолемією. Можливо, гіперкортизолемію слід розглядати як етап патогенетичних змін стану гуморальної регуляції, а не як окремий патогенетичний варіант змін показників гуморальної регуляції.

У даному дослідженні виявлені кореляційні взаємозв’язки між показниками вихідного клінічного стану хворих з ХСН (віком хворих, стадією ХСН та ГХ, функціональним класом стенокардії та ФК пацієнтів кардіологічного профілю, тривалістю захворювання, ступенем ризику кардіоваскулярних катастроф), морфофункціонального стану міокарда (ТЗСЛШ, ТМШП, розміром ЛП, систолічною і діастолічною функціями ЛШ) та параметрами ендотеліальної і гуморальної регуляції (системою окису азоту, вазорегулюючою функцією ендотелію судин, мікроальбумінурією, кортизолом, інсуліном). Визначені тісні кореляційні взаємозв’язки між показниками ендотеліальної і гуморальної регуляції, морфофункціонального стану міокарда на всіх рівнях адаптації. Їх особливість полягає у синусоідальному характері взаємовідношень, що пояснюється феноменом циклічної зміни стадій адаптації (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1977). З віком реєстрували зміни взаємовідношень між показниками ендотеліальної та гуморальної регуляції відповідно до перебігу фаз активації, резистентності та виснаження стрес-вік-синдрому.

В процесі лікування хворих наХСН виділені два варіанти зміни стану гуморальної регуляції, системи окису азоту та альбумінурії. Напрямок зміщення балансу цих систем залежав від їх вихідного стану, зміна показників відбувалась згідно з “синдромом ножиць”. Такий характер змін показників можна пояснити їх спрямуванням до рівноваги. Подібний “синдром ножиць” спостерігали інші дослідники (Федірко М.І., 1994; Fauvel JP, Hadj-Aissa A, Laville M et al., 1990).

Клінічна ефективність лікування хворих на ХСН була тісно пов’язана з варіантом зміни стану ендотеліальної та гуморальної регуляції, була найбільшою при активації стрес-лімітуючої системи (збільшенні рівня інсуліну в крові) на тлі депресії стрес-реалізуючої (зменшенні концентрації кортизолу у сироватці крові) з нормалізацією обміну окису азоту та поліпшенням ниркової мікроциркуляції (зменшенням екскреції альбумінів з сечею). Протилежний варіант зміни стану регуляторних систем асоціювався із зниженням ефективності лікування хворих на ХСН. Така залежність ефективності лікування від характеру змін ендотеліальної та гуморальної регуляції підтверджує доцільність патофізіологічного підходу до лікування (Ніконов В.В., 2002).

Лікування хворих на ХСН засобами базисної терапії (інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами, діуретиками) приводило до поліпшення їх клінічного стану у вигляді зменшення вираженості задишки, явищ легеневого застою, загальної слабкості. При кількісній оцінці ступеня досягнення клінічного ефекту за окремими показниками від максимально можливого (який приймали за 1,00 бал) виявили поліпшення суб’єктивного стану хворого на 0,85 ± 0,04 бала, об’єктивного стану – на 0,70 ± 0,06 бала, фізичної працездатності – на 0,60 ± 0,06 бала, зниження рівня артеріального тиску на 0,53 ± 0,05 бала, ФК стенокардії – на 0,45 ± 0,07 бала, ФК пацієнтів кардіологічного профілю – на 0,27 ± 0,06 бала. Коефіцієнт ефективності лікування (КЕЛ) хворих на ХСН засобами базисної терапії склав 51,37 ± 3,54 %: у середньому віці 44,81 ± 7,49 %, у похилому 62,74 ± 4,82 %, у старечому 46,37 ± 5,57% (p<0,05 порівняно з хворими похилого віку).

На фоні проведення базисної терапії ХСН реєстрували ознаки поліпшення діастолічної функції лівого шлуночка: збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка Е з 60,4 ± 4,5 см/с до 74,5 ± 4,3 см/с (p<0,05), швидкості пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка А з 86,7 ± 6,9 см/с до 100,7 ± 7,1 см/с (p>0,05), співвідношення швидкостей трансмітрального потоку Е/А з 0,65 ± 0,06 до 0,73 ± 0,05 (p>0,05). Вірогідно збільшувався розмір лівого передсердя з 3,56 ± 0,09 до 4,09 ± 0,15 см (p<0,01), інші показники морфофункціонального стану міокарда змінювались невірогідно.

Лікування хворих на ХСН засобами базисної терапії супроводжувалось гіперстимуляцією вазорегулюючої функції ендотелію судин із збереженням схильності судин до спазму за даними підвищення напруження зрушення на ендотелії на 72,0 % у вихідному стані (p<0,01) та на 50,0 % при реактивній гіперемії (p<0,01), прискорення швидкості кровотоку на 47,2 % у вихідному стані (p<0,05) та на 35,3 % при реактивній гіперемії (p>0,05), збільшення діаметру плечової артерії на 19,6 % у спокої (p>0,05) та на 26,4 % при реактивній гіперемії (p<0,05).

Під впливом базисної терапії ХСН змінювався стан системи окису азоту у вигляді його гіперактивації із збереженням дисфункції – підвищувалась концентрація NO2– у сироватці крові на 8,83 % (p>0,05) та в еритроцитах на 8,99 % (p>0,05).

Сумісний вплив засобів базисної терапії ХСН на стан гуморальної регуляції реалізувався незалежно від його вихідного рівня у вигляді пригнічення стрес-реалізуючої системи та незбалансованої активації стрес-лімітуючої системи. Так, реєстрували тенденцію до зниження рівня кортизолу в групі хворих з вихідною гіперкортизолемією на 23,77 % з 858,90 ± 97,51 нмоль/л до 654,75 ± 7,05 нмоль/л з наближенням значенння показника до встановленої норми, зменшувалась кількість хворих з гіперкортизолемією на 11 % (p>0,05). У хворих з вихідним нормальним рівнем кортизолу у сироватці крові також реєстрували зниження концентрації даного гормону на 38,57 % з 296,36 ± 40,96 нмоль/л до 182,06 ± 23,74 нмоль/л (p<0,05). Вміст інсуліну у сироватці крові підвищувався: при вихідній гіперінсулінемії на 35,50 % з 282,75 ± 44,08 пмоль/л до 383,12 ± 99,58 пмоль/л (p>0,05), тобто мало місце прогресування гіперінсулінемії, при вихідному нормальному рівні інсуліну у сироватці крові лише на 1,52 % з 31,06 ± 3,08 пмоль/л до 32,67 ± 6,53 пмоль/л (p>0,05).

Поліпшення ниркової мікроциркуляції за критерієм зниження рівня альбумінурії під час лікування хворих на ХСН засобами базисної терапії відбувалось у 44 % хворих. У решти пацієнтів реєстрували збільшення екскреції альбумінів з сечею в динаміці лікування, аналіз приросту альбумінурії в цілому по групі показав його збільшення на 21 %, що може свідчити про переважне гіперперфузійне ураження нирок, можливо, внаслідок надмірної вазодилятації приносних артеріол ниркових клубочків під впливом базисної терапії ХСН.

Включення мілдронату до терапії ХСН, за даними дисперсійного аналізу, вірогідно впливало на підвищення ефективності лікування (Fф=12,77, Fкр=3,98, p<0,001) за рахунок прискорення зниження функціонального класу пацієнтів кардіологічного профілю на 3-4 доби, потенціювання гіпотензивного, антиішемічного ефектів базисної терапії ХСН. Так, наприкінці періоду спостереження зафіксовано зниження ФК пацієнтів кардіологічного профілю на один клас у 48,65 % хворих, що додатково приймали мілдронат, досягнення цільових цифр артеріального тиску у 31,18 % хворих та зниження ФК стенокардії у 61,29 % хворих, що вірогідно перевищувало кількість хворих з досягненням такого ефекту при проведенні тільки базисної терапії – 13,89 % (p<0,01), 15,57 % (p<0,01) та 26,92 % (p<0,01) відповідно. Наші дані узгоджуються з результатами клінічних досліджень інших авторів (Недошвили А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б., 1999; Амосова Е.Н., 2000; Визир В.А., 2001).

При кількісній оцінці ступеня досягнення клінічного ефекту за окремими показниками від максимально можливого (який приймали за 1,00 бал) виявили вірогідне підвищення значення показників при додатковому застосуванні мілдронату на фоні базисної терапії ХСН у порівнянні з такими у хворих, що лікували тільки засобами базисної терапії. Так, реєстрували поліпшення суб’єктивного стану хворого на 0,97 ± 0,02 бала (p<0,05), об’єктивного стану – на 0,94 ± 0,03 бала (p<0,01), фізичної працездатності – на 0,87 ± 0,05 бала (p<0,01), зниження рівня артеріального тиску на 0,68 ± 0,04 бала (p<0,05), ФК стенокардії – на 0,70 ± 0,07 бала (p<0,05), ФК пацієнтів кардіологічного профілю – на 0,61 ± 0,07 бала (p<0,001). КЕЛ хворих ХСН при додатковому призначенні мілдронату до засобів базисної терапії склав 69,49 ± 2,79 % (p<0,001): у середньому віці 73,06 ± 2,93 % (p<0,00002), у похилому 69,33 ± 4,96 % (p=0,005), у старечому 63,17 ± 5,45 % (p=0,08).

На фоні комплексного лікування хворих із застосуванням мілдронату реєстрували зниження швидкостей трансмітрального потоку Е, А та їх співвідношення, що свідчить про зниження внутрішньоміокардіального напруження. Аналогічний ефект додаткового призначення мілдронату в комплексному лікуванні ХСН описаний Мкртчян В.Р. (2003). Морфологічний стан та систолічна функція міокарда змінювались невірогідно.

Додаткове призначення мілдронату до засобів базисної терапії ХСН справляло нормалізуючу дію на показники ендотеліальної та гуморальної регуляції. Включення мілдронату в програму лікування ХСН, за даними дисперсійного аналізу, вірогідно впливало на стан вазорегулюючої функції ендотелію судин, а саме на напруження зрушення на ендотелії (Fф=6,54, Fкр=4,67, p<0,05). Наприкінці періоду спостереження реєстрували зниження напруження зрушення на ендотелії на 1 % у спокої та на 6 % при реактивній гіперемії (p>0,05), зниження швидкості кровотоку у плечовій артерії на 2 % у спокої та на 6 % при реактивній гіперемії (p>0,05), збільшення діаметру плечової артерії на 2 % у спокої та на 5 % при реактивній гіперемії (p>0,05). Помірність зміни показників вазорегулюючої функції ендотелію судин при комплексному лікуванні ХСН з включенням мілдронату пояснює відсутність статистичної вірогідності різниць. Зафіксовано збільшення ЕЗВД та ЕНВД, зниження ІАВ судин, які за своїми значеннями наближувались до таких у практично здорових осіб. Тобто, лікування ХСН з використанням мілдронату приводило до нормалізації вазорегулюючої функції ендотелію судин, поліпшення неендотеліальних механізмів регуляції судинного тонусу, відновлення здібності судин до ауторегуляції свого тонусу. Зафіксовано помірне збільшення концентрації NO2– у сироватці крові на 4,22 % (p>0,05) та вірогідне зниження накопичення метаболіту NO в еритроцитах на 14,04 % (p<0,05), що свідчить про поліпшення метаболізму NO, більш ефективне його використання в якості ендотеліального фактору релаксації. Реєстрували зміни стану гуморальної регуляції в залежності від його вихідного рівня: вірогідне зменшення концентрації кортизолу у сироватці крові при вихідній гіперкортизолемії на 24,09 % з 862,59 ± 46,26 нмоль/л до 654,75 ± 7,33 нмоль/л (p<0,05), при вихідному нормальному рівні кортизолу у сироватці крові його зміни в динаміці лікування не реєстрували – концентрація гормону дорівнювала 397,40 ± 16,77 нмоль/л до лікування та 397,74 ± 17,46 нмоль/л після лікування (p>0,05); збільшення вмісту інсуліну у сироватці крові при його вихідному нормальному рівні – на 13,23 % з 41,74 ± 5,56 пмоль/л до 47,27 ± 9,34 пмоль/л (p>0,05), при вихідній гіперінсулінемії – лише на 2,18 % з 256,33 ± 45,30 пмоль/л до 261,93 ± 49,54 пмоль/л (p>0,05), тобто прогресування гіперінсулінемії практично не спостерігали.

Поліпшення ниркової мікроциркуляції за критерієм зниження рівня альбумінурії при призначенні мілдронату в складі комплексної терапії реєстрували у 56 % хворих з ХСН. Аналіз приросту альбумінурії в цілому по групі показав його зменшення на 10 %, що свідчить про переважно нефропротекторний ефект даного варіанту фармакотерапії.

Підвищення клінічної ефективності лікування при додатковому призначенні мілдронату обумовлено корекцією недоліків базисної терапії ХСН по врівноваженню балансу ендотеліальної та гуморальної регуляції. Механізм дії мілдронату підтверджує правомірність такого висновку: важливою особливістю даного препарату є його властивість стимулювати продукцію фізіологічно необхідної кількості окису азоту (Калвиньш И.Я., 2001). Оскільки окис азоту, за сучасними даними, є не тільки ендотеліальним фактором вазодилятації, а також медіатором NO-ергічної стрес-лімітуючої системи, універсальним регуляторним фактором процесу адаптації (Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., 1998), нормалізація стану системи NO призводить до відповідної нормалізації ендотеліальної та гуморальної регуляції з врівноваженням процесу адаптації.

Виявили неоднакову чутливість хворих до призначення мілдронату, обумовлену різною здібністю їх регуляторних систем до адаптації – при збереженні адаптаційних резервів мілдронат виявлявся ефективним, а при їх виснаженні, напроти, – неефективним. Аналогічних клінічних досліджень