ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

НИЖЕГОРОДЦЕВА Ольга Олександрівна

УДК 616.12-008.331.1-08

ЧИННИКИ ЕНДОТЕЛІЙЗАЛЕЖНОЇ ВАЗОДИЛАТАЦІЇ,

ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИН-? ПРИ РІЗНИХ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ МОДЕЛЯХ ГІПЕРТЕНЗИВНОГО СЕРЦЯ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків

2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики

внутрішніх хвороб № 1

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

БЕРЕЗНЯКОВ Ігор Геннадієвич

Харківська медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії

доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬ Сергій Миколайович

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

завідувач відділом артеріальної гіпертонії

Провідна установа – Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска

АМН України м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби

Захист дисертації відбудеться 25.06.2004 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий 25.05.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Загальновизнаним є факт, що ремоделювання міокарда при артеріальній гіпертензії (АГ) виступає в якості одного з провідних факторів несприятливого перебігу захворювання, ранньої інвалідізації та смертності (Свищенко Е.П., Боброва Е.В., 1994, Levy D, Garrison R.J., Savage D.D.,1994). В той же час, прогресуюча поширеність гіпертензивного серця (ГС) та мала ефективність медикаментозних засобів його корекції, свідчать про відсутність і досі повної уяви щодо механізмів розвитку зазначеного патологічного процесу та зумовлюють необхідність їх подальшого вивчення.

В останнє десятиріччя існуючі концепції патогенезу та діагностики ГС зазнали суттєвих змін. Встановлено, що патоморфологічною основою процесів ремоделювання міокарда є розвиток гіпертрофії кардіоміоцитів, їх альтерація та апоптоз, прогресуюча реорганізація цитоархитектонiки міокарда та судинної стінки, що на органному рівні проявляється не тільки у вигляді гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), а включає і зміни розмірів камер серця та їх геометричних характеристик (Devereux R.D, Roman M.J., 1995, Krumholz H.M., Larson M. Levy D., 1995). Причому, саме формування певного типу геометричного ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) суттєво впливає не тільки на особливості внутрішньосерцевої гемодинаміки, а і в певній мірі визначає віддалений прогноз пацієнтів (Жарінов О.Й., Орищин Н.Д., 1999, Koren M. J., 2000).

В той же час, патофізіологічні механізми, що детермінують особливості змін архітектоніки міокарда і розвиток його геометричної моделі і досі залишаються предметом активної дискусії. Останніми роками спостерігається інтенсифікація пошуку негемодинамічних факторів, які здатні індукувати та поглиблювати розвиток кількісних та якісних змін у міокарді хворих з підвищеним АТ (de Simone G., Fabrisio P., Contaldo F., 2000).

Серед таких факторів значна увага науковців прикута до ідентифікації ролі судинного ендотелію і, насамперед, оксиду азоту (NO), як одного з найбільш потужних та універсальних ендотеліальних чинників, що забезпечують підтримку серцево-судинного гомеостазу (Michael T., Kojda G., 2002, Lind L., Granstam S.O., Millgart J., 2000). На підставі експериментальних досліджень встановлено, що порушенням вазодилатацiї, поряд із втратою протекторних антiтромбоцитарних та антiпролiферативних ефектів, внаслідок недостатнього синтезу чи підвищеної інактивації NO, залучається до виникнення та прогресування АГ та відповідного ремоделювання серцево-судинної системи (Radaelli A., Microli L., Mori I., 1998, MacCarthy P.A., Shah A.M., 2000).

З іншого боку, рядом авторів отримані дані щодо несприятливого впливу надмірного утворення NO на функціональні властивості міокарда (Taimor G., Hofstaetter B., Piper H.M., 2000). Отже існуючий і досі дисонанс відносно стану та ефектів системи NO при АГ та структурно-функціональній реорганізації серця зумовлює необхідність їх подальшого дослідження в клініці.

В якості іншого патоморфологічного механізму ремоделювання міокарда визначається генералiзована активації iмуннокомпетентних клітин. Роль мiжклiтинних медiаторiв при цьому відіграють цитокiни, одним із представників яких є фактор некрозу пухлин – б (ФНП-) - прозапальний цитокiн з негативними iнотропними властивостями (Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П., 1998, Meldrum D.R., 1998, Cohn J., Ferrari R., Sharpe N., 1998).

Дійсно, в експерименті встановленні численні регуляторні ефекти ФНП-, які можуть залучатися до морфо-функціональної перебудови міокарда шляхом надмірної експресії колагенази, що призводить до руйнування структури колагенового матріксу, а також через порушення міокардіального метаболізму і стимуляцію апоптозу кардіоміоцитів (Kubota T., McTierman C.F., Frye C.S., 2000, Malave H.A., Lee-Jackson D., Samuls P.D., 2000).

На підставі експериментальних досліджень також встановлено, що активація цитокiнiв відіграє важливу роль i в генезi ендотелiальної дисфункцiї (Alloatti G., Penna C., De Martino A. 1999). Є клінічні дані щодо негативного впливу цитокінів на рівень секреції чинників ендотеліальної вазодилатації при ішемічній хворобі серця (Волков В.І., Серик С.А., Степанова С.В., 1999).

Проте, результати вивчення системної секреції ФНП- у хворих на АГ одиничні (Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В., Лепеева Е.А., 2000). А взаємовідношення прозапальних цитокiнiв (ФНП-) i показників, що відображують стан ендотелiйзалежної вазодилатацiї при АГ, в клінічних умовах не вивчались.

Щодо ролі можливих гемодинамічних детермінант формування ГС, то на сучасному етапі більша увага приділяється не стільки збільшенню абсолютного рівня клінічного АТ, а скільки змінам його фiзiологiчного добового профілю за даними монiторування артеріального тиску (ДМАТ). Не виключається також наявність взаємозв’язку між характером базальної секреції ендотеліального фактору вазодилатації (ЕФВД) та циркадними ритмами АТ (von zur Muhlen B., Millgard J., Sarabi M., 2000). Але дані стосовно впливу патогенетично важливих вазоактивних нейрогуморальних факторів на основні складові добового профілю АТ (ДПАТ) при АГ досить суперечливі, а роль окремих його компонентів у визначенні типу геометричного ремоделювання ЛШ остаточно не визначена.

Таким чином, актуальність дисертаційного дослідження зумовлена необхідністю з’ясування участі ендотеліальних, імунних і гемодинамічних факторів при АГ та визначення їх взаємозв’язків та комплексної ролі у формуванні гіпертензивного серця.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 “Патогенетичні та терапевтичні аспекти гіпертензивного серця та його ускладнень” (державний реєстраційний номер 0101U001911). Автором проводилося клінічне та інструментальне обстеження хворих на АГ, вивчення системи оксиду азоту шляхом вимірювання рівнів стабільних метаболітів NO і цГМФ в плазмі, визначення активності ФНП-?, статистична обробка отриманих даних.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження - розробка діагностичних критеріїв і предикторів формування певного геометричного типу ремоделювання міокарда ЛШ на підставі вивчення функціонального стану судинного ендотелію, ступеня активації прозапальних цитокінів та циркадних ритмів АТ.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні завдання:

1. Вивчити характер ремоделювання міокарда ЛШ у хворих на АГ.

2. Дослідити стан системи NO при АГ.

3. Встановити вплив характеру базальної секреції ЕФВД на розвиток структурно-функціональної перебудови міокарда ЛШ при АГ.

4. Визначити плазматичний рівень ФНП- у хворих на АГ та його роль у формуванні гiпертензивного серця.

5. Дослiдити вплив активностi ФНП- на рiвень секрецiї чиннкiв ендотелiйзалежної вазодилатації при АГ.

6. Вивчити типи добового профілю АТ у хворих на АГ, їх вплив на характер морфо-функцiональних змін міокарда ЛШ та взаємозв’язок з функціональним станом ендотелію.

7. Вивчити характер ремоделювання міокарда ЛШ і тип його геометрії у взаємозв’язку із рівнем активації ФНП-, станом системи NO та параметрами добового профілю АТ.

Об’єкт дослідження: хворі на артеріальну гіпертензію

Предмет дослідження: структурно-функціональні параметри лівого шлуночка, оксид азоту та його вторинний месенджер цГМФ, прозапальний цитокін ФНП-?, добові профілі АТ.

Методи дослідження: для досягнення поставленої у роботі мети усім хворим проводили загальноприйняті клініко-лабораторні та інструментальні дослідження. З метою вивчення структурно-функціональних показників серця та визначення типу геометрії ЛШ застосовувався метод ехокардіографії у В- і М-режимах. Визначення рівня стабільних метаболітів NO, цГМФ, ФНП-? проводили імунноферментним методом. Добовий профіль АТ та його циркадний ритм вивчався на підставі 24-годинного моніторування АТ.

Наукова новизна отриманих результатів. В дисертаційній роботі вперше комплексно досліджено характер базальної секреції NO за плазматичним рівнем його стабільних метаболітів та концентрацією вторинного месенджера – цГМФ і ступінь активації прозапального цитокіна – ФНП-? у хворих на АГ. Визначено взаємозв’язки між ступенем активації маркеру імуннозапального процесу та функціональним станом судинного ендотелію в залежності від клінічних особливостей захворювання. Встановлено закономірності змін основних складових добового профілю АТ у хворих на АГ та їх залежність від характеру секреції ендотеліальних вазоактивних факторів. На основі системного аналізу визначено специфіку впливу гемодинамічних, ендотеліальних та імунних факторів на формування гіпертензивного серця.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дисертантом дані мають практичну цінність для обґрунтування механізмів ремоделювання міокарда та розвитку певного типу геометрії лівого шлуночка у хворих на АГ. Вони можуть бути використані в практичній системі охорони здоров’я для оптимізації діагностики, визначення індивідуального прогнозу при АГ на підставі оцінки взаємозв’язку між характером базальної секреції NO, активністю прозапального цитокіна ФНП - , добового профілю АТ та характером змін у морфо-функціональній структурі ЛШ. Оцінка активності ФНП - , характеру базальної секреції NO та особливостей добових параметрів АТ можуть бути рекомендовані для практичного використання в якості додаткових критеріїв при виборі найбільш патогенетично обґрунтованої та адекватної терапії АГ та гіпертензивного серця.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу міської клінічної лікарні №11 м. Харкова, Лозівської центральної районної лікарні, що підтверджено актами впровадження. Видані методичні рекомендації, затверджені МОЗ України, “Сучасні аспекти діагностики, прогнозу та лікування гіпертензивного серця” та “Застосування добового моніторування артеріального тиску для прогнозу перебігу артеріальної гіпертензії та визначення індивідуальних схем лікування”.

Особистий внесок дисертанта. Матеріали, які подані в роботі, є особистим внеском автора у вирішення задачі, що вивчається. Дисертантом був виконаний патентно-інформаційний пошук, визначені цілі та сформульовані завдання дисертаційної роботи, розроблені план та методологія дослідження. Особисто виконано клінічний етап обстеження), який включав відбір хворих на підставі критеріїв включення (120 хворих на АГ), огляд, фізікальне обстеження, забір крові та отримання плазми у хворих та групі контролю (20 здорових осіб). Самостійно проведено та проаналізовано добове моніторування артеріального тиску, електрокардіографія, а також взята активна участь у проведенні ехокардіографічного та імунноферментних досліджень. Автором особисто проведена статистична обробка та науковий аналіз отриманих результатів, підготовлені та оформлені матеріали до друку. 11 друкованих праць написано у співавторстві. Автором проведено відбір хворих для дослідження, клінічне обстеження пацієнтів, добове моніторування артеріального тиску, набір матеріалу для імунноферметних аналізів, статистична обробка результатів, оформлення робот.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися та обговорювалися на: конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоріччя” (Харків, 2001), XI Європейському товаристві з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2001), конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоріччя” (Харків, 2002), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (Харків, 2002), XIX Міжнародному та XII Європейському товаристві з артеріальної гіпертензії (Прага, 2002), науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія та асоційована судинна патологія (гериатричні аспекти)” (Київ, 2002), ІІІ Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоров’я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002), конференції молодих учених “Медицина третього тисячоріччя” (Харьків,2003), IV Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці.” (Харків, 2003), Пленумі правління українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС, профілактика ускладнень” (Київ, 2003), XIII Європейському товаристві з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2003), ІV Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоров’я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, 5 статей, 3 з них – у фахових виданнях, регламентованих ВАК України, 1- у збірках наукових праць, 12 тез у матеріалах наукових та науково–практичних конференцій, з’їздів та конгресів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 187 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, висвітлення матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури вміщує 335 джерел, із них 108 джерел російською та українською мовами та 227 зарубіжних джерел, що складає 34 сторінки. Робота проілюстрована 28 малюнками 19 формулами та 39 таблицями.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В дослідження включено 120 хворих на АГ: чоловіки – 33,3% (n=40), жінки 66,7% (n=80), у віці від 30 до 65 років (середній вік 51,6±0,8 років), які проходили обстеження на базі терапевтичних відділень 11 міської клінічної лікарні. Верифікація діагнозу здійснювалася на підставі поглибленого клініко-анамнестичного, лабораторно та інструментального досліджень. За рівнем АТ серед обстежених хворих у 58 (48,3%) діагностовано АГ 1 ступеня, у 62 пацієнтів (51,7%) - АГ 2 ступеня (за класифікацією ВООЗ/МТГ, 1999р.). У 42 (35%) пацієнтів ГЛШ встановлена на підставі ехокардіографічного дослідження (Ехо-КГ), ознаки зниження скоротливої здатності міокарду з межами фракції викиду від 40 до 50 % мали 11 (9,2%) хворих. Із загальної кількості обстежених у 49% (59 пацієнтів) АГ була асоційована із супутньою ІХС. Ознаки хронічної СН згідно до класифікації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів встановлено у 73 хворих (60,9%), із них 36 (30%) - мали СН І ступеня, у 37 (30,9%) - ІІА ступеня.

Критеріями виключення хворих із дослідження, зокрема симптоматичного характеру АГ, був вік понад 65 років, регулярне застосування нітратутримуючих препаратів та харчових продуктів із великим вмістом нітритів та нітратів, наявність супутніх запальних та ендокринних захворювань, ниркова патологія, порушення функціонального стану печінки, запальні та травматичні ушкодження центральної нервової системи, а також гострий коронарний синдром, СН з систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ<40%) та АГ 3 ступеня.

В контрольну групу увійшли 20 практично здорових осіб без кардіоваскулярного, ниркового та ендокринного анамнезу, обтяженої спадковості по серцево-судинним захворюванням, які були порівняні за віком та статтю.

Усім хворим в перші дні перебування у стаціонарі були проведені обов’язкові скринінгові методи обстеження (наказ №247 МОЗ України, “Виявлення осіб з підвищеним АТ і принципи їх ведення”).

Структурно-функціональний стан міокарду та характер його ремоделювання вивчався за результатами Ехо-КГ по загальновизнаній методиці в М- і В-режимах ехолокації з використанням медичного діагностичного комплексу “Radmir” (модель ТИ628А). Тип ремоделювання ЛШ визначалася на підставі розрахунку маси міокарда ЛШ (ММЛШ, г.) за формулою L.Teihholz, її індексованої до площі поверхні тіла величині (іММЛШ, г/м2), відносної товщини стінок ЛШ (ВТС) та індексу кінцевого діастолічного розміру ЛШ (іКДР, см/м2). В якості критерію ГЛШ в даному досліджені був обраний рівень іММЛШ, перевищуючий 116г/м2 у чоловіків і 104г/м2 у жінок (R Devereux, 1996).

На основі отриманих даних було виділено 7 типів ремоделювання ЛШ (за класифікацією A. Ganau і співав. із доповненнями P.Verdechia і співав. та D.Savage і співав.): нормальна геометрія ЛШ (НГЛШ) – І тип; концентричне ремоделювання ЛШ (КРЛШ) – ІІ тип; ізольована гіпертрофія задньої стінки ЛШ (ІГЗСЛШ) – ІІІ тип; ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перегородки (ІГМШП) – ІV тип; концентрична гіпертрофія ЛШ (КГЛШ) – V тип; ексцентрична гіпертрофія ЛШ без дилатації його порожнини (ЕГЛШбД) – VI тип; ексцентрична гіпертрофія ЛШ з дилатацією його порожнини (ЕГЛШзД) – VII тип.

Функціональний стан ЛШ при різних його геометричних моделях оцінювався за індексом відношення кінцевого діастолічного об’єму до ММЛШ (КДО/ММЛШ, мл/г), величиною кінцевого систолічного меридіонального стресу (КСМС, 103 дін см2) та скоротливими здібностями ЛШ (ФВ, %).

Вивчення системи NO проводилось по вмісту в плазмі його стабільних метаболітів (нітратів/нітрітів) та концентрації вторинного месенджера – циклічного гуанозін- 3’- 5’- монофосфату (цГМФ). Для визначення рівня стабільних метаболітів NO використовувався тест Total NO, фірми R&D System (США). Принцип методу полягав у визначенні тотальної продукції NO шляхом обчислення в плазмі загальної кількості його стабільних метаболітів: нітритів (NO2-) та нітратів (NO3-) після попереднього ензимологічного перетворення (NO3-) у (NO2-) за допомогою ферменту нітратредуктази. Обчислення загального NO2- у подальшому відбувалося колориметричним методом після проведення реакції Грісса. Визначення концентрації цГМФ в плазмі проводилося імуноферментним методом із використанням набору ІФА –АФ – цГМФ (Росія).

Визначення ступеня активації прозапального цитокіну – ФНО-? здійснювалося за допомогою імунноферментного аналізу із використанням набору реагентів ProCon TNF-? (Росія).

ДМАТ проводилося до призначення планової антигіпертензивної терапії з реєстрацією показників АТ та ЧСС кожні 30 хвилин в денний час (з7.00 до 23.00) та кожні 60 хвилин під час сну (с23.00 до 7.00). В якості базового апарату була обрана портативна система для неінвазійного моніторування АТ ТМ-2421 (Японія). За результатами отриманих даних обчислювалися основні загальновизнані параметри добового профілю АТ.

Усі дані, що були отримані в результаті дослідження були оброблені за допомогою пакету статистичної обробки даних „Statistica” версія 6.0., з використанням параметричних та непараметричних методів аналізу. Розбіжності між порівнювальними показниками та групами визнавалися достовірними при значенні довірливого інтервалу більш чи рівному 95% (p<0,05).

Результати дослідження та їх обговорення. Результат аналізу розподілу типів ремоделювання показав, що серед обстежених пацієнтів з АГ переважну більшість склали особи із нормальною ММЛШ, які в цілому налічували 66%, із них у 22,5% була збережена НГЛШ, у 32,5% - встановлено КРЛШ, а варіанти ІГЗСЛШ та ІГМШП зустрічався найрідкіше – 7 та 3%. Серед пацієнтів з ГЛШ, розподіл на концентричну та ексцентричну гіпертрофію був практично рівним – 18 та 16% відповідно, причому, серед пацієнтів з ЕГЛШ 6% мали дилатацією порожнини ЛШ.

При відносно однаковій тривалості захворювання та віку обстежених хворих в групах з різними типами геометрії ЛШ, показники клінічного АТ були найвищими у осіб з концентричним ремоделюванням та КГЛШ (p<0,01). Рівень АТ в групах хворих з ексцентричними типами ГЛШ займав проміжне місце, а найнижчим був при ІГЗСЛШ. Найбільш високі значення загального периферичного судинного опору (ЗПСО) спостерігалися при КРЛШ, ІГМШП, а серед пацієнтів з ГЛШ - при КГЛШ та ЕГЛШ з дилатацією його порожнини, найменші – при ЕГЛШ без дилатації ЛШ. Величина іММЛШ при усіх варіантах ремоделювання, навіть коли віна не виходила за межі норми (116г/м2 у чоловіків і 104г/м2 у жінок), перевищувала аналогічний показник у осіб з нормальним АТ як у процентному, так і по абсолютному значенню (більш ніж на 10 г/м2). Приріст іММЛШ відбувався у напрямку: НГЛШ - ІГЗСЛШ або ІГМШП – КРЛШ – КГЛШ – ЕГЛШ без дилатації його порожнини – ЕГЛШ з дилатацією. Причому, у випадках ЕГЛШ як при відсутності, так і при наявності дилатації порожнини ЛШ, на відміну від КГЛШ, одним із визначальних факторів суттєвого збільшення іММЛШ став розмір ЛШ, а не гіпертрофія його стінок, що виражається у вірогідному підвищенні іКДР ЛШ в даних групах (p<0,001).

Як відомо, однією із задач КГЛШ, як мабуть і інших варіантів ремоделювання при АГ є компенсація наростаючого навантаження на міокард в фазу систоли і діастоли серцевого циклу. Цей ефект адаптації до поснавантаження дійсно спостерігався у випадках розвитку концентричних типів ремоделювання, при яких параметр КСМС був навіть нижче, ніж в групі хворих з НГЛШ або ЕГЛШ (p<0,01). Розвиток дилатації порожнини ЛШ при ексцентричних типах ГЛШ, навпаки, виступав в якості фактору підвищення КСМС.

При аналізі величини внутрішньоміокардіальної напруги у фазу діастоли, самими несприятливими серед осіб з нормальною ММЛШ виявилися КРЛШ та асиметричне потовщення стінок ЛШ, серед осіб з ГЛШ – концентрична ГЛШ. Відповідно в цьому аспекті КГЛШ, як і варіанти КРЛШ і ІГМШП при нормальній ММЛШ були найгіршими у хворих на АГ. У всіх групах не було встановлено суттєвих змін скоротливої здатності міокарду, за виключенням варіантів ремоделювання з ЕГЛШ, які характеризувалися зниженням ФВ ЛШ (p<0,05).

При вивченні стану системи NO в дослідженій виборці пацієнтів з АГ було встановлено зниження середньої концентрації його стабільних метаболітів в плазмі (29,1±2,1мкМ/л проти 37,8±2,2мкМ/л в контролі; pк<0,05). Середній рівень цГМФ в системному кровотоці у хворих вірогідно не відрізнявся від показників контролю (7,73±0,5пМ/мл та 6,4±0,5пМ/мл, відповідно; pк=0,2).

При аналізі стану системи NO у хворих на АГ виявлено значні індивідуальні розбіжності у вмісті нітритів/нітратів в плазмі (від 2,9 до 148 мкМ/л). Тому, в залежності від плазматичного вмісту кінцевих метаболітів NO, обстежені пацієнти були розподілені на три групи:

· І група – пацієнти з низьким рівнем нітратів/нітрітів (1-29,99 мкМ/л; n=43);

· ІІ група – з відносно нормальним вмістом NO (30-55,99 мкМ/л; n=28);

· ІІІ група – з підвищеним плазматичним рівнем NO (> 60 мкМ/л; n=13).

Порівняльна характеристика виділених груп не виявила між ними статистично значимих відмінностей за статевою належністю, віком, індексом маси тіла, частотою поєднання АГ з ІХС, що дозволило не враховувати вплив цих факторів на рівень базальної секреції NO та провести коректний аналіз безпосереднього впливу якостей NO системи на особливості перебігу захворювання.

Встановлено, що хворі І групи мали найбільш тривалий анамнез захворювання (12,9±1,13 років проти 8,1±1,45 та 10,5±1,85 років в ІІ та ІІІ групах; pI-II=0,013) та характеризувалися статистично достовірним збільшенням рівня клінічного систолічного та діастолічного АТ, величини ЗПСО, як у порівнянні з групою контролю (p<0,01), так і з пацієнтами ІІ і ІІІ груп (p<0,05).

Крім того, зміни концентрації кінцевих продуктів метаболізму NO в системному кровотоці, як в сторону її зменшення, так і значного підвищення асоціювалися з більш вираженим ураженням органів-мішеней (таблиця 1).

Так, у пацієнтів І та ІІІ груп встановлено вірогідне збільшення абсолютної величини ММЛШ та товщини ЗСЛШ і МШП, порівняно з контролем та хворими з відносно збереженою секрецією ЕФВД (p<0,05). В свою чергу, при окремому аналізі індексованої до площі поверхні тіла величини ММЛШ та ВТСЛШ, які вважаються більш інформативними параметрами по відношенню до ступеня ГЛШ та характеру ремоделювання, встановлено, що винайдені попередні закономірності зберігалися для іММЛШ та набули іншого вигляду для відносної товщини стінок лівого шлуночка, із зменшенням даної величини у напрямку від І до ІІІ групи. Отримані дані були зумовлені урахуванням при обчисленні ВТСЛШ величини його КДР, яка зростала у пацієнтів ІІІ групи (5,33±0,1см.), порівняно з величиною у І та ІІ групах (4,88±0,1 та 5,02±0,08 см; pI-III=0,05 та pIІ-III=0,1) і виявилася у прямій кореляційній залежності від рівня секреції NO (R=0,33; p<0,05).

Одночасно, в ІІІ групі пацієнтів було встановлено і зниження ФВ (p<0,05), порівняно з групами хворих з низьким або нормальним плазматичним рівнем ЕФВД, де вона практично не відрізнялася.

Таблиця 1.

Порівняльна характеристика основних структурно-функціональних

параметрів ЛШ в групах з різним плазматичним рівнем

стабільних метаболітів NO

Групи

Показники | Контрольна група

(n=20) | I група

NO<29,9

(n=43) | II група

30<NO<55,9

(n=28) | III група

NO>60

(n=13) | ММЛЖ, г. | 152,43,2 | 193,77,87^ | 169,15,9^* | 207,118,9^#

іММЛЖ, г/м2 | 74,22,2 | 102,33,7^ | 83,73,1^* | 111,911,6^**#

ТЗСЛШ, см | 0,90,03 | 1,210,02^ | 1,090,02^* | 1,120,04^

ТМШП, см | 0,890,02 | 1,20,02^ | 1,070,03^* | 1,10,05^

ВТСЛШ | 0,36±0,01 | 0,49±0,01^ | 0,43±0,01^* | 0,42±0,01^**

КДР, см | 4,65±0,1 | 4,88±0,1 | 5,02±0,08^ | 5,33±0,1^**

ФВ, % | 66,8 1,2 | 66,71,4 | 67,122,1 | 55,6±2,7^**#

Примітка: вірогідність розбіжностей між показниками в групі хворих на АГ та контрольною групою: ^ - р< 0,05; вірогідність розбіжностей між показниками: I и II груп *-р<0,05; I и III груп **-р<0,05; II и III груп #-р<0,05

Аналіз стану системи NO у гіпертензивних пацієнтів із різними типами ремоделювання міокарду ЛШ встановив наступні особливості (мал.1).

Мал. 1. Плазматичний вміст чинників ендотелійзалежної вазодилатації при різних типах геометричного ремоделювання ЛШ у хворих на АГ

Примітка: розбіжності між показниками в групах пацієнтів з певними варіантами ремоделювання ЛШ та контрольною групою статистично вірогідні *- p<0,05; #- p<0,01; ^ - p<0,001.

Таким чином, виходячи із встановленого нами факту наявності суттєвих відмінностей у показниках АТ, величині ЗПСО та рівня базальної секреції NO серед обстежених пацієнтів з АГ, безумовне значення мало з’ясування можливих залежностей між даними параметрами. Безсумнівно, сам по собі кореляційний зв’язок, незалежно від значимості коефіцієнту кореляції, не завжди є еквівалентом причинно-наслідкових взаємовідносин. Але, напрямок, синхронізація та зростання інтенсивності кореляційних структур є показником збільшення організованості системи (зменшення її ентропії), що у фізіологічному значенні є важливою умовою готовності до розгортання реакцій, спрямованих на відновлення порушеного гомеостазу, або на відвертання його порушень.

Тому, ми вважали за необхідне: по-перше, співставити дані кореляційного аналізу та причинно–наслідкові зв’язки, що виникають взагалі у хворих на АГ; по-друге, виявити зміни, що відбуваються в структурі цих зв’язків по мірі розвитку певного геометричного варіанту ремоделювання ЛШ.

При кореляційному аналізі в цілому по групі хворих на АГ, що підлягали визначенню цього параметру, було встановлено факт статистично значущих інверсійних зв’язків між вмістом нітратів/нітритів та рівнем САТ і ДАТ, а також величиною ЗПСО (n=84, R1=-0,43; R2=-0,34; R3=-0,5 відповідно; p<0,05). Кореляційні зв’язки між концентрацією цГМФ в системному кровотоці та показниками гемодинаміки носили менш інтенсивний характер, а найбільш виразний взаємозв’язок був встановлений між цГМФ та ДАТ (R=-0,38; p=0,0024).

При співставленні рівня кінцевих продуктів метаболізму NO в плазмі та параметрів, що відображують структурно-функціональні характеристики міокарда ЛШ, в загальній групі хворих на АГ були винайдені кореляційні залежності з ТЗСЛШ (R=-0,38; p=0,0009), ТМШП (R=-0,41; p=0,0004), ВТСЛШ (R=-0,44; p=0,00002), ФВ (R=-0,24; p=0,02).

Не було визначено вірогідного зв’язку між вмістом нітратів/нітритів в системному кровотоці та величиною ММЛШ в цілому по групі пацієнтів з АГ (R=0,11; p=0,28), що було зумовлено значною неоднорідністю плазматичного рівня NO в дослідженій виборці хворих та винайденими особливостями його синтезу при формуванні певного варіанту гіпертензивного ураження міокарда.

Але при окремому вивченні кореляційних структур у пацієнтів з різними типами геометричного ремоделювання ЛШ виявлено, що розвиток КГЛШ пов'язувався із ступенем дефіциту NO та його безпосереднього месенджера цГМФ, на що вказує синхронізація та інтенсифікація встановлених кореляційних відносини в цій групі: NO з ММЛШ (R=-0,46; p=0,001), іММЛШ (R=-0,49; p=0,001), ВТЗСЛШ (R=-0,39; p=0,01), ВТМШП (R=-0,31; p=0,01), між цГМФ та цими параметрами – відповідно: (R=-0,51, R=-0,46, R=-0,41, R=-0,42; p<0,01).

При ЕГЛШ, на відміну від груп з іншими типами геометрії ЛШ, змінився не тільки абсолютний вміст стабільних метаболітів NO, а й спрямованість кореляційних взаємин між їх рівнем та ММЛШ з негативної на позитивну (R=0,46; p=0,04), а з концентрацією цГМФ носила попередній характер (R=-0,43; p=0,01). Виявлені також статистично значущі позитивні кореляції між NO та КДР і КДО (R=0,34 та R=0,32 відповідно; p<0,05), які свідчать про залучення особливостей базальної секреції NO до регуляції діастолічної функції серця.

Встановлено і негативний корелятивний зв'язок між рівнем нітратів/нітритів в периферичній крові та ФВ (R=-0,5; p<0,01).

Таким чином, за допомогою порівняльного та кореляційного аналізу виявлено, що невеликі, на перший погляд, трансформації фізіологічних параметрів та функціонального стану вазодилататорного компоненту підтримки гомеостазу, супроводжуються насправді дуже глибокою перебудовою багатьох ланок життєдіяльності організму. Наслідком дисфункції ендотелію, яка у гіпертензивних пацієнтів може проявлятися як в неадекватному зниженні вмісту NO, так і навпаки в його підвищенні, є не тільки реорганізація величини судинного тонусу, а й співвідносна модуляція структури і функції міокарда. При цьому, виникнення дефіциту NO сприяє структурно-функціональній перебудові серцевого м’яза, і в першу чергу типам ремоделювання, що розвиваються на фоні значного росту ЗПСО, а саме КРЛШ, ІГМШП та КГЛШ.

В свою чергу, надмірна секреція NO у осіб з АГ не тільки не призводить до адекватного збільшення синтезу цГМФ, що забезпечує протекторні ефекти ЕЗФВ в нормі, але й може сприяти збільшенню ММЛШ, насамперед, через вплив на ізометричні індекси, що відображується у формуванні ЕГЛШ, а також володіє прямим кардіодепресивним ефектом.

При аналізі плазматичного рівня ФНП-? встановлено статистично вірогідне його підвищення в цілому по групі хворих на АГ, порівняно з контролем (p<0,01). Співставлення змін концентрації прозапального цитокіна в системному кровотоці зі ступенем АГ виявило прогресуюче її збільшення по мірі стабілізації АГ на більш високих цифрах (65,8±5,2 та 86,9±5,9 при АГ 1-го та 2-го ступеня, відповідно; p<0,01). Щодо ехокардіографічних параметрів ЛШ, то рівень ФНП-? в периферичній крові вірогідно корелював з: КДР (R=0,4; p<0,01), КДО (R=0,35; p<0,01), КСР (R=0,48; p<0,01), КСО (R=0,46; p<0,01) та ФВ (R=-0,4; p<0,01), що вказує на його залучення до регуляції структурно-функціональних властивостей ЛШ при АГ.

При дослідженні взаємовідносин між станом NO системи та ступенем активації ФНП-? у обстежених пацієнтів з АГ встановлено, що в виділеній нами при попередньому аналізі групі хворих з низьким рівнем стабільних метаболітів NO (n=43), концентрація ФНП-? статистично достовірно (p<0,05) перевищувала відповідні величини в контролі та в групі хворих з відносно нормальним плазматичним вмістом нітратів/нітритів (n=28), з наявністю зворотного кореляційного зв’язку між даними параметрами (R=-0,3; p<0,05). В групі пацієнтів з високим рівнем кінцевих продуктів метаболізму NO (n=13), експресія цитокіна також була надмірною (p<0,05), але відношення між ними, навпаки, характеризувалися інтенсивною позитивною корелятивною спрямованістю (R=0,61; p<0,05).

Отриманий нами дисонанс щодо наслідків активації ФНП-? визначає, що його модулюючи властивості стосовно рівня секреції NO при АГ набагато складніші ніж його депресія або стимуляція. Певно, що при АГ мають місце обидва процеси, які здійснюються через вплив на різні ізоформи NO-синтаз.

При окремому аналізі рівня активності медіатора імуннозапального процесу у хворих з різними структурно-функціональними моделями ГС встановлено, що титр ФНП-? при типах ремоделювання, що супроводжуються ГЛШ, був вірогідно вищим ніж в контролі (p<0,001), та статистично достовірно відрізнявся від варіантів ремоделювання з нормальною ММЛШ (p<0,05) (мал.2).

Найбільшим він виявився у пацієнтів з ЕГЛШ, особливо при дилатації порожнини (pk<0,001). Причому, в цій групі пацієнтів експресія ФНП-? асоціювалася з ростом ММЛШ, збільшенням величин КДР і КДО і зменшенням ФВ (величина коефіцієнтів кореляції R від 0,45 до 0,7; p<0,05), що підтверджує залучення ФНП-? до реорганізації структур міокарда та розвитку його дисфункціонального стану внаслідок прямої цитотоксичної дії на кардіоміоцити.

Мал. 2. Плазматичний вміст фактора некрозу пухлин-? при різних типах

геометричного ремоделювання ЛШ у хворих на АГ

Примітка: розбіжності між показниками в групах пацієнтів з певними варіантами ремоделювання ЛШ та контрольною групою статистично вірогідні *- p<0,05; ^ - p<0,001.

При аналізі добового профілю АТ у хворих на АГ було встановлено суттєве порушення з боку усіх його основних компонентів. Пошук серед них можливих гемодинамічних детермінант, що відповідальні за формування певних варіантів геометрії ЛШ при АГ, встановив, що найбільш високий рівень САТ за усі виділені проміжки часу мають хворі з КГЛШ та ексцентричними типами ремоделювання ЛШ (p<0,01). Пацієнти з наявністю КРЛШ займають проміжне положення, а найменшою величиною середньоінтегральних показників САТ характеризуються хворі із збереженою НГЛШ та асиметричним потовщенням його стінок. При аналізі величини ДАТ в виділених групах суттєве її збільшення встановлено лише у пацієнтів з КГЛШ та ЕГЛШ без дилатації порожнини ЛШ (p<0,01), хоча розвиток ЕГЛШ з дилатацією ЛШ та КРЛШ також протікав з тенденцією до зростання цього параметру, але статистично не достовірною.

Показники “навантаження тиском” (індекси часу гіпертензії САТ та ДАТ) у хворих з КГЛШ та ЕГЛШ також вірогідно перевищували відповідні величини не тільки порівняно з контролем (p<0,001), а й з групами пацієнтів, де ремоделювання міокарда відбувалося без розвитку ГЛШ (p<0,01). Особливо це стосувалося хворих з КГЛШ, у яких індекс часу гіпертензії САТ на протязі доби, та особливо у нічний період, наближався до 90%.

В групах з концентричним та ексцентричними типами ГЛШ встановлено також достовірне (p<0,01) зменшення ступеня нічного зниження АТ (6,2±1,4 та 9,21,3%) порівняно з особами, що мали нормальну геометрію ЛШ, концентричне ремоделювання або асиметричні типи ремоделювання ЛШ, серед яких СНЗ АТ був у межах норми і склав 11,81,2; 12,21,5 і 12,51,9%, відповідно.

Щодо останнього положення, то гіпертрофія ЛШ дійсно зустрічалася набагато частіше в групах хворих з АГ, які мали патологічний циркадний ритм АТ, порівняно з пацієнтами у яких двофазний ритм АТ був збережений (p<0,05). Так, у хворих, з циркадним ритмом “non-dipper” та “night-peaker” ГЛШ була зафіксована майже у половини пацієнтів (45,5 та 51,4%, відповідно), в той час коли у пацієнтів з добовим профілем “dipper” лише у 28,6% випадків.

При проведенні кореляційного аналізу між структурно-функціональними характеристиками ЛШ та основними складовими добового профілю АТ встановленні численні вірогідні зв’язки. Найбільш інформативними з точки зору впливу на виразність процесів ремоделювання виявилися показники індексу часу гіпертензії, рівень середньогемодинамічного АТ за ніч та ступінь його нічного зниження (величина коефіцієнту кореляції r від 0,4 до 0,52; p<0,001). Отримані нами результати підтверджують високу самостійну прогностичну значимість параметрів ДМАТ відносно розвитку гіпертензивного серця, і визначають, що в генезі цього процесу першочергова роль належіть не стільки збільшенню абсолютного рівня АТ, а скільки терміну гіпербаричного навантаження на міокард і втраті фізіологічного циркадного ритму АТ.

Аналіз впливу гуморальних факторів на формування добового профілю АТ виявив, що в групах пацієнтів з недостатнім зниженням АТ (26%) чи нічною гіпертензією (15%) рівень продукції NO був найнижчий (p<0,05) і склав відповідно 19,681,2 та 18,61,3 мкМ/л проти 38,4±3,4 мкМ/л в групі з збереженим фізіологічним циркадним ритмом АТ (49%). Хворі з надмірним зниженням АТ в нічні години (10%) мали плазматичну концентрацію стабільних метаболітів NO 29,13,1 мкМ/л. Концентрація цГМФ в системному кровотоці мала тенденцію до зменшення у пацієнтів з недостатнім СНЗ АТ та нічною гіпертензією і була вірогідно вища у осіб з надмірним зниженням нічного АТ у порівнянні як з контролем, так і з хворими інших груп (p<0,05).

Визначення кореляційних структур між чинниками ендотелійзалежної вазодилатації та характеристиками добового профілю АТ виявило, що ступінь нічного зниження АТ знаходився у прямій залежності від концентрації стабільних метаболітів NO та цГМФ (R=0,39 і R=0,28 відповідно; p<0,01). Виявлені також вірогідні інверсійні взаємозв’язки між вмістом нітратів/нітритів в системному кровотоці та величиною середньогемодинамічного АТ на протязі доби та окремо у денний та нічний періоди (R=-0,38; R=-0,33; R=-0,4 відповідно, p<0,01), індексом часу нічної гіпертензії САТ та ДАТ (R=-0,4 та R=-0,39; p<0,01). Кореляційні залежності між плазматичною концентрацією цГМФ та вищеозначеними параметрами добового профілю АТ носили аналогічний характер. Таким чином, отримані дані доводять, що підвищення АТ та втрата фізіологічних циркадних ритмів АТ при АГ зумовлені змінами депресорного компоненту підтримки гомеостазу за рахунок дисфункції в NO системі.

Підсумовуючи результати проведеного дослідження слід зазначити, що формування структурно-функціональної перебудови міокарда при АГ зумовлено комплексною взаємодією ендотеліальних, імунних і гемодинамічних факторів, визначення яких є доцільним з метою прогнозування розвитку певного типу геометричного ремоделювання ЛШ та призначення оптимальних, патогенетично обґрунтованих схем лікування гіпертензивного серця.

ВИСНОВКИ

1. У пацієнтів з АГ дисфункція в системі NO в комплексі з активацією маркеру імуннозапальних реакцій (ФНП-?) та змінами добового профілю АТ залучається до структурно-функціональної перебудови міокарда, а особливості їх взаємодії впливають на розвиток певних варіантів геометричного ремоделювання ЛШ.

2. АГ супроводжується формуванням гіпертензивного серця з розвитком 7 типів його геометрії, серед яких переважну більшість складають варіанти з нормальною ММЛШ (66%), із них у 22,5% виявляється нормальна геометрія ЛШ, у 32,5% - концентричне ремоделювання ЛШ, варіанти ізольваної гіпертрофії задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перегородки – в 7 та 3% випадків. Гіпертрофія ЛШ розвивається у 34% пацієнтів з АГ, із рівним розподілом на концентричний та ексцентричний тип - 18 та 16% відповідно, причому, серед пацієнтів з ЕГЛШ 6% мають дилатацію порожнини ЛШ.

3. Найбільш несприятливими серед типів, що розвиваються без ГЛШ у пацієнтів з АГ є концентричне ремоделювання та ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перегородки, а серед варіантів з ГЛШ - концентрична та ексцентрична ГЛШ, оскільки їх формування асоціюється з найбільш виразними порушеннями діастолічної функції, підвищенням величини ЗПСО, збільшенням кінцевого