МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

ПАРУНЯН Луіза Маісовна

УДК 616.37-008.64.-07-08:612.398.3

ЕФЕКТИВНІСТЬ ВИЗНАЧЕННЯ ФЕКАЛЬНОЇ ЕЛАСТАЗИ 1 В ДІАГНОСТИЦІ ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.02 – Внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Передерій

Вячеслав Григорович, Національний

медичний університет iм.О.О.Богомольця

завідувач кафедри факультетської терапії №1

Офційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Чухрієнко Неоніла Дмитрівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії, інтернів та сімейної медицини

доктор медичних наук, професор Кляритська Ірина Львівна, Кримський державний медичний університет iм.С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб

Захист дисертації відбудеться “ 18 ” травня 2004 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.613.06 в Київській медичній академії післядипломної освіти ім П.Л.Шупика МОЗ України (04112,Київ, вул.Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім П.Л.Шупика МОЗ України (04112,Київ, вул.Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “ 17 ” квітня 2004 року.

Вчений секретар

??????????????? ?????? ????,

???????? ???. ?., ?????? ????? ?.?.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки у багатьох країнах світу відмічається чітка тенденція до збільшення числа захворювань підшлункової залози, в першу чергу – гострого та хронічного панкреатиту (Лопаткина Т.Н., 1997; Губергриц Н.Б., 1998; Johnson C.D., Imrie C.W., 2000). Вважається, що це в більшості випадків пов’язано з широкою розповсюдженістю алкоголізму, збільшенням числа хворих з патологією жовчного міхура та жовчовивідних шляхів, різноманітними харчовими порушеннями (Мараховский Ю.Х, 1996; Махов В.М., 1997; Хазанов А.И, 1997; Almela P.et al., 1997; Lankisch P., Banks P., 1998).

Така ситуація дуже характерна й для України. Однак, на жаль, ефективна та своєчасна діагностика та лікування захворювань ПЗ в Україні залишається актуальною та невирішеною задачею. Після широкого застосування у практичній медицині УЗД органів черевної порожнини різко збільшилась кількість випадків як гіпер-, так і гіподіагностики ХП. Якщо інструментальна діагностика захворювань ПЗ за допомогою УЗД, КТ, ЯМР та ЕРХПГ в Україні ще більш менш доступна, то сучасні методи визначення ЗСНПЗ в Україні практично не застосовуються. Тому лікування ЗСНПЗ, як правило завжди носить сугубо емпіричний характер, що призводить до зниження його ефективності.

Добре відомо, що однією з головних причин ЗСНПЗ є ХП (Губергриц Н.Б., 1998, 2003; Kataoka K., 1999). Однак нерідко ЗСНПЗ зустрічається і при відсутності ХП, наприклад, при кістозному фіброзі ПЗ, пухлинах ПЗ, після радикальних операцій на ПЗ та шлунку, при гастриномі (синдромі Золінгера-Елісона), захворюваннях тонкої кишки (Domschke W., 1991; Buechler M.,1996; Caproccio A..,1998). Окремим захворюванням стоїть цукровий діабет. Згідно сучасних даних літератури, ЗСНПЗ різного ступеня відмічається більш, ніж у 50% хворих на цукровий діабет, незалежно I або II типу (Glasbrenner B., 1991, 1996; Nakanishi K., 1994, Buechler M., 1996;). Розмежувати панкреатичний та непанкреатичний генез ЗСНПЗ методами, що застосовуються в Україні, надзвичайно важко (Li Y., 1996; Kataoka K., 1999.).

Оскільки ПЗ має великий функціональний запас міцності, клінічно встановити ії ЗСН на ранніх стадіях, коли немає вираженої діареї та стеатореї, діагностичними методами, що є в Україні у теперішній час, практично неможливо. В свою чергу, стеаторея, креаторея, поліфекалія та зниження маси тіла з’являються тоді, коли вже не функціонує біля 90% маси ПЗ і коли таку важку ЗСНПЗ дуже важко і дуже дорого компенсувати за рахунок великої кількості ферментних препаратів (Lankisch P., 1991, 1997; Kitagawa M., 1997; DiMagno E., 1998). Тому своєчасна діагностика початкових стадій ЗСНПЗ та ії послідуюче цілеспрямоване лікування є надзвичайно актуальним завданням для великої групи хворих як в терапевтичній, так і в інших (ендокринологічній, хірургічній, педіатричній) клініках.“

Золотим стандартом” діагностики екзокринної функції ПЗ традиційно вважається секретин-панкреозиміновий тест (Lankisch P., 1991; Li Y., 1996; DiMagno E., 1998.). Однак, його клінічне застосування значно обмежене внаслідок інвазивності, необхідності рентген-контролю за знаходженням канюлі зонду, відсутності міжнародної стандартизації та низької повторності результатів навіть у межах однієї клініки, великих незручностей для пацієнтів та важкої для персоналу процедури, високої вартості дослідження. У зв'язку з цим, метод не знайшов широкого застосування у практиці та використовується тільки в окремих науково-дослідницьких панкреатологічних центрах. Усі спроби розробити будь які непрямі тести у якості заміни прямого секретин-панкреозимінового тесту тривалий час не давали вагомих позитивних результатів, так як вони недостатньо чітко характеризували початкові стадії ЗСНПЗ при будь-яких захворюваннях, не мали високої специфічності та чутливості, не дозволяли розмежувати панкреатичну та непанкреатичну стеаторею, їх результати чітко залежали від прийому ферментних препаратів (Bank S., 1994; Охлобыстин А.В., 1996.).

Тому в останні роки ведеться інтенсивний пошук нових неінвазивних та високоінформативних методів діагностики ЗСНПЗ, які могли б широко застосовуватись у практичній медицині. До таких, зокрема, відноситься метод діагностики ЗСНПЗ шляхом визначення рівня фекальної еластази 1 - протеолітичного ферменту, для якого характерна висока стабільність при транзиті через шлунково-кишковий тракт у калі, в якого немає вищезазначених недоліків (Loeser C., 1996).

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов'язана з науковою тематикою кафедри факультетської терапії №1 НМУ ім.О.О.Богомольця і є фрагментом НДР № 0100U002638 "Удосконалення діагностики, лікування та профілактики захворювань травного каналу, печінки та підшлункової залози".

Мета дослідження: удосконалення діагностики та лікування захворювань підшлункової залози шляхом встановлення діагностичної цінності визначення фекальної еластази 1 як маркера зовнішньосекреторної панкреатичної недостатності.

У відповідності з метою, були визначені наступні завдання дослідження:

Основні завдання дослідження:

1. Вивчити чутливість та специфічність визначення ФЕ1 у виявленні ЗСНПЗ та ії ступеня.

2. Вивчити діагностичну цінність визначення ФЕ1 при хронічному панкреатиті у порівнянні з іншими інструментальними та функціональними діагностичними методами.

3. Вивчити частоту первинної ЗСНПЗ при незапальних захворюваннях ПЗ та цукровому діабеті за результатами визначення ФЕ1.

4. Встановити роль та місце визначення ФЕ1 у диференційній діагностиці абдомінального больового синдрому та діареї панкреатичного та непанкреатичного генезу.

5. Встановити ефективність визначення ФЕ1 при контролі за результатами лікування ЗСНПЗ.

Об'єкт дослідження: хворі з зовнішньосекреторною недостатністю ПЗ.

Предмет дослідження: рівень фекальної еластази 1 у хворих на захворювання ПЗ з наявністю та без наявності ЗСНПЗ та у хворих з непанкреатичною патологією.

Методи дослідження. Для верифікації діагнозу ХП та ЗСНПЗ використовувались клініко-анамнестичні, ультразвукові, ендоскопічні, рентгенологічні, томографічні та біохімічні дослідження. Наявність ЗСНПЗ досліджувалась за допомогою клініко-анамнестичного та біохімічного методів (тест Лунда), а також імуноферментного визначення ФЕ1. Оцінка ефективності лікування здійсювалась за допомогою клініко-анамнестичного, інструментального та лабораторного досліджень. Вірогідність отриманих результатів досліджувалась статистичними методами.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Україні проведено порівняльне вивчення різних сучасних прямих та непрямих методів інструментальної та функціональної діагностики захворювань ПЗ. Вперше вивчена чутливість та специфічність фекальної еластази 1 при захворюваннях ПЗ, встановлена діагностична цінність цього методу у визначенні латентних та субклінічних форм ХП та ЗСНПЗ, а також ії ступеня і характеру. Вперше в Україні вивчено частоту первинної ЗСНПЗ при різних захворюваннях ПЗ незапального генезу та при цукровому діабеті. Вперше вивчена можливість контролювати ефективність терапії хворих на ХП за допомогою даного методу. Вперше показано високу діагностичну цінність ФЕ1 у розмежуванні хронічного больового абдомінального та діарейного синдромів.

Практична цінність отриманих результатів. Вперше в Україні у практику охорони здоров’я впроваджено новий високоінформативний неінвазивний метод діагностики захворювань ПЗ – визначення ФЕ1. Застосування даного методу дозволяє з високою точністю та специфічністю своєчасно діагностувати ЗСНПЗ, значно поліпшити діагностику та диференційну діагностику ХП та інших захворювань ПЗ. На підставі показників ФЕ 1 можна об’єктивно робити висновок про характер та ступінь важкості ЗСНПЗ, приймати рішення про проведення замісної ферментної терапії, контролювати стан ЗСНПЗ у динаміці під впливом різних видів лікування. Встановлено, що показники фекальної еластази 1 є надійним маркером діагностики панкреатичної патології, який може широко застосовуватись у практичній охороні здоров’я.

За матеріалами дисертації отримано 2 деклараційних патента на винаходи.

Результати дослідження впроваджені в роботу територіальних медичного об’єднання Шевченківського району м.Києва, Українсько-німецького гастроентерологічного центру м.Києва, в учбовий процесс на кафедрах факультетської терапії та факультетської хірургії №1 НМУ, кафедрі терапії КМАПО.

Декларація індивідуального внеска дисертанта. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Автор проаналізувала вітчизняну та закордонну літературу з проблеми, що вивчалась, особисто планувала мету роботи та завдання дослідження. Всі дослідження виконувались автором самостійно. Робота виконана на кафедрі факультетської терапії №1 (завідувач кафедри – д.м.н. професор В.Г.Передерій) Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця (ректор – член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор Москаленко В.Ф.). Підбір, клінічне та параклінічне обстеження хворих, вивчення діагностичної цінності визначення ФЕ1, контроль за результатами лікування виконані автором самостійно. Особисто був проведений аналіз результатів досліджень із застосуванням пакету сучасних статистичних програм, на підставі чого були підготовлені до друку всі наукові праці, підготовлена до захисту дана дисертація, а також здійснено впровадження результатів наукових досліджень в практику охорони здоров’я. Створена комп’ютерна база даних результатів обстежених хворих, написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на засiданнях наукового товариства терапевтiв м.Києва (2002 р.), наукового товариства хiрургiв м.Києва (м.Київ, 2001 р.), засiданнях наукових товариств гастроентерологів м.Києва (2002 р.), спільних засіданнях обласних наукових товариств терапевтів та хірургів м.Одеси, Івано-Франківська, Чернівців, Луганська, Тернополя, Севастополя, Черкас, Сум, Херсона, Житомира (2001-2003 рр.), третій національній школі гастроентерологів (м.Київ, 2003 р.). Обговорення дисертації на сумісному засіданні кафедри факультетської терапії №1 та апробаційної Ради НМУ ім.О.О.Богомольця “Загальні питання терапії” відбулося 30 жовтня 2003 року.

Публікації. Основні положення дисертації повністю викладені у 9 друкованих працях, у тому числі у наукових журналах за фахом – 3 статті(з них 1 - одноосібна), 2 деклараційні патенти на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із змісту, переліку умовних скорочень, вступу, 4 розділів (які включають аналітичний огляд літератури, методи дослідження, результати власних досліджень, аналіз та узагальнення даних дослідження), висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації - 150 сторінок друкованого тексту українською мовою, в тому числі 22 сторінки таблиць (22 таблиці), 11 сторінок рисунків (12 рисунків), 27 сторінок списку використаних джерел (272 літературних джерела).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для досягнення мети та вирішення задач, що були поставлені, обстежено і проліковано 402 хворих у віці від 6 до 66 років з різними гастроентерологічними захворюваннями, 110 хворих на цукровий діабет, а також у якості контрольної групи – 45 практично здорових людей. Обстеження, лікування та послідуючий нагляд за хворими проводились у клініці кафедри факультетської терапії №1 Національного медичного університету.

Найбільшу групу обстежених склали хворі на ХП (164 пацієнти), цукровий діабет (110 хворих), синдром подразненої кишки (75 пацієнтів), постгастрорезекційні синдроми (35 хворих), лактазну недостатність (36 хворих). Серед обстежених були також хворі з рідкісними станами, такими як муковісцидоз (11 хворих), целіакія (17 хворих), хвороба Уіппла (3 хворих).

Усім хворим після загального клініко-анамнестичного обстеження проводились інструментальні та лабораторні дослідження: УЗД органів черевної порожнини (ультразвуковий сканер ALOKA SSD 5000), відеогастроскопія (відеоскопічна система EVIS-140, OLYMPUS, Японія), інтрагастральна рН-метрія, визначення антигліадинових антитіл IgA та IgG (при підозрі на целіакію), копрологічне дослідження, дуоденальне дослідження з мікроскопією свіжої жовчі на наявність лямблій, імуноферментне дослідження на лямбліоз. Для виключення або діагностики супутніх захворювань, усім хворим за загальноприйнятими методиками проводилось УЗД щитовидної залози, електрокардіографія в 12 відведеннях, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини і за показами - шлунку та/або кишечника або відеоколоноскопія.

Після клінічного обстеження за допомогою комплекса інвазивних та неінвазивних методів, хворим проводилось дослідження функції ПЗ. У 162 хворих проводилось визначення амілази сироватки крові (біохімічний аналізатор Sentinel, США). У 44 хворих проводилось зондове дослідження зовнішньосекреторної функції ПЗ – тест Лунда. Усім хворим за допомогою імуноферментного методу ELISA проводилось визначення ФЕ1 (ScheBo-Tech, Giessen, Germany).

На першому етапі досліджень, для того, щоб визначити нормальні показники ФЕ1, було обстежено 45 практично здорових осіб (25 чоловіків, 20 жінок у віці від 18 до 40 років) без ознак гастроентерологічних захворювань. Середній показник норми вмісту ФЕ1 у групі контролю склав 31050 мкг/г калу. Жодного разу рівень ФЕ1 серед пацієнтів контрольної групи не становив менше 200 мкг/г, що вважається міжнародно прийнятою нижньою межею норми.

Усі хворі на ХП дотримувались дієти №5п та отримували медикаментозне лікування. У періоди загострення хворі на ХП з переважно больовим синдромом (72 хворих) отримували спазмолітики (но-шпа-форте, папаверін), аналгетики (баралгін, кетанов, максігам), холінолітики (атропін, платифілін) або антисекреторні (Н2-гістаміноблокатори, інгібітори протонної помпи) препарати, частина хворих (24 пацієнти) – сандостатин. Після купування або зменшення інтенсивності больового синдрому хворі отримували ферментні препарати (креон 10000 МО – по 1-2 капсули 3 рази на добу). Курс лікування коливався від 2-х до 8 тижнів. Хворі на ХП з клінічними ознаками ЗСНПЗ отримували ферментні препарати (креон 10000 – по 2 капсули 3-4 рази на добу), еспумізан (по 2 капсули – 3-4 рази на добу).

У якості критеріїв ефективності лікування розглядали швидкість та ступінь зменшення больового синдрому, швидкість та ступінь зменшення клінічних ознак ЗСНПЗ, зменшення кількості прийому ферментних препаратів.

Усі отримані результати досліджень були опрацьовані на комп’ютері засобами варіаційної статистики з визначенням середніх значень. Різницю між даними 2-х виборок оцінювали за допомогою критерія Ст'юдента при нормальному розподілі варіант або за допомогою критерія Вілкінсона-Мана-Уітні при непараметричному розподілі. Розрахунки коефіцієнтів лінійної парної кореляції проводились на базі пакету програм статистичної обробки даних, реалізованих у програмі Microsoft Exel.

Результати роботи та їх аналіз. З метою виявлення чутливості та інформативності методу визначення ФЕ1 в діагностиці ЗСНПЗ, нами проведено порівняльне дослідження стану зовнішньосекреторної функції ПЗ за допомогою тесту Лунда та визначення ФЕ1 у 44 хворих на ХП. У всіх обстежених хворих були клінічні ознаки ЗСНПЗ. Дослідження показали, що показники ФЕ1 добре корелювали з результатами інвазивного тесту Лунда. Вірогідної різниці між чутливістю тесту Лунда (86,4%) та методу визначення ФЕ1 (90,9%) в діагностиці ЗСНПЗ виявлено не було (р>0,05). За нашими даними, чутливість визначення ЗСНПЗ за допомогою ФЕ1 склала 90,9%, специфічність методу – 95%. Чутливість та специфічність визначення амілази сироватки крові в діагностиці ЗСНПЗ (відповідно, 34,1% та 70%) виявилася надто мала, щоб рекомендувати його до застосування в клінічній практиці (рис.1).

Примітка: * різниця статистично вірогідна (р<0,001)

Рис.1 Чутливість та специфічність різних методів визначення ЗСНПЗ

З метою встановлення діагностичної цінності ФЕ1 було обстежено 164 хворих на хронічний панкреатит. Діагноз ХП встановлювався на підставі даних анамнезу, характерної клінічної картини, даних інструментального дослідження: УЗД – у всіх хворих, у частини хворих – за допомогою КТ (116 хворих) та ЕРХПГ (78 хворих). В залежності від важкості перебігу, хворі на ХП були розділені на 3 групи: 1 група (38 хворих) - з легким перебігом; 2 група (72 хворих) - з середньоважкою формою; 3 група (30 хворих) – з важкою формою ХП. Окрім того, у 24 хворих діагноз ХП було встановлено на підставі інструментальних досліджень (УЗД, КТ) при мінімальній клініці або повній відсутності клінічних проявів, тобто мала місце латентна або субклінічна форма ХП.

У кожного хворого за допомогою імуноферментного методу ELISA із застосуванням двох моноклональних антитіл до еластази 1 людини визначали рівень ФЕ 1. При показниках нижче 200 мкг/г робився висновок про наявність ЗСНПЗ різного ступеня. У всіх хворих на ХП показники вмісту ФЕ1 (рис.2) були вірогідно нижчі у порівнянні з нормальними показниками. У хворих з середньоважкою та тяжкою формою ХП показники ФЕ1 були не тільки вірогідно нижчі норми (р<0,01), але й вірогідно нижчі у порівнянні з показниками у хворих з легкою та латентною формами ХП (р<0,05).

* різниця достовірна (р<0,05) між показниками у хворих на ХП та нормою (пацієнти контрольної групи)

** різниця достовірна (р<0,01) між показниками у хворих з середньоважкою та тяжкою формою ХП у порівнянні з контролем та хворими з латентною та легкою формою ХП

***різниця достовірна (р<0,05) між показниками у хворих з тяжкою формою ЗП у порівнянні з усіма групами

Рис.2 Показники ФЕ1 у хворих на ХП різного ступеня важкості

Нами проаналізовано також відсоткову кількість хворих з наявністю ЗСНПЗ різного ступеню важкості (за показникаміи ФЕ1) при різних ступенях важкості ХП. ЗСНПЗ різного ступеня була зафіксована усього в 144 із 164 хворих з встановленим діагнозом ХП (87,8%). При легкому перебігу ХП легкий ступінь ЗСНПЗ виявлений у 73,7% хворих, у той час як при латентній формі ХП вона зустрічалась тільки у 53,3% (р<0,01). У жодного пацієнта з легкою та латентною формами ХП рівень ФЕ1 не знижувався нижче 100 мкг/г калу. У той же час в 10 хворих з латентною формою ХП (46,7%) та 10 хворих з легким перебігом ХП (26,3%) показники ФЕ1 перевищували рівень в 200 мкг/г калу та вірогідно не відрізнялись від норми. Ці дані підтверджують результати раніше проведених робіт та думку про те, що при легкій ЗСНПЗ діагностична цінність визначення ФЕ1 знижується.

* різниця достовірна (р<0,05) між показниками у хворих на латентну форму ХП у порівнянні з усіма групами

** різниця достовірна (р<0,05) між показниками у хворих з легкою формою ХП у порівнянні з усіма групами

***різниця достовірна (р<0,05) між показниками у хворих з середньотяжкою формою ХП у порівнянні з усіма групами

Рис.3. Чутливість визначення ФЕ1 при різних формах та ступенях важкості ХП

В абсолютної більшості хворих з середньоважким перебігом ХП (80,5%) рівень фекальної еластази 1 був у рамках показників 50-100 мкг/г калу, що свідчило про наявність ЗСНПЗ середньої важкості. Тільки в 7 хворих (9,5%) рівень ФЕ1 був нижче 50 мкг/г або вище 100 мкг/г. Подібна тенденція спостерігалась і при важкому перебігу ХП. У більшості хворих (83,3%) зафіксований важкий ступінь ЗСНПЗ (рівень ФЕ1 нижче 50 мкг/г). В жодного хворого з тяжким перебігом ХП не спостерігався легкий ступінь ЗСНПЗ, а середній ступінь зафіксовано в 16,6% випадків.

Таким чином, чутливість методу визначення ФЕ1, яка схематично представлена на рис.3., у визначенні ЗСНПЗ при латентому ХП склала 53,3%, при легкому перебігу - 73,7%, при середньоважкому – 90,3%, при важкому ХП - 100%. Загальна чутливість методу в визначенні ЗСНПЗ при ХП склала 87,8% (показники менші, ніж було вказано вище, тому що враховувались латентні форми ХП). У більшості хворих на ХП (38,4%) зафіксовано середньоважку ЗСНПЗ, у 28,7% - легку ЗСНПЗ та 16,5% - важку ЗСНПЗ.

Отримані результати свідчать про те, що визначення ФЕ1 є високоінформативним методом діагностики ЗСНПЗ при ХП, який дозволяє встановити ії ступінь важкості, навіть при латентних та субклінічних його формах. У більшості випадків ступінь важкості ЗСНПЗ, визначена за рівнем ФЕ 1 відображає ступінь важкості перебігу ХП. Своєчасне визначення наявності ЗСНПЗ та ії ступеня важкості дозволить значно підвищити точність діагностики ХП та призначити адекватне лікування. Неінвазивність методу дозволяє широко використовувати цей метод в установах практичної охорони здоров’я різного рівня.

З метою встановлення діагностичної цінності ФЕ1 при захворюваннях ПЗ незапального генезу обстежено 22 хворих з раком ПЗ у віці від 42 до 64 років, 10 хворих на муковісцидоз у віці від 6 до 14 років, та 11 хворих після проведених оперативних втручань на ПЗ (7 хворих – панкреатодуоденальну резекцію з приводу раку ПЗ, 4 хворих – з приводу великих псевдокіст ПЗ). Дослідження показало, що рівень фекальної еластази 1 (ScheBo-Tech, Giessen, Germany) у хворих на рак ПЗ, у хворих на муковісцидоз і у хворих з післяопераційними станами був статистично вірогідно нижчий у порівнянні з нормою. Показники ФЕ1 були знижені у всіх хворих на муковісцидоз, що дає підставу зробити висновок про те, що ФЕ1 є чутливим маркером, що визначає наявність ЗСНПЗ при муковісцидозі. Можна стверджувати, що кожна дитина з підозрою на муковісцидоз повинна проходити тест на визначення ФЕ 1.

При обстеженні хворих після операцій на ПЗ виявилося, що рівень ФЕ1 був також знижений у всіх 11 пацієнтів і у середньому становив 7216 мкг/г калу. Найбільш значним зниження рівню ФЕ1 було у хворих після резекцій ПЗ – у всіх 7 пацієнтів зафіксовано тяжку ЗСНПЗ (середній рівень 348 мкг/г калу). Таким чином, визначення ФЕ1 чітко відображає наявність ЗСНПЗ у хворих після операції на ПЗ, причому ступінь зниження рівня ФЕ1 корелює з обємом оперативних втручань.

Добре відомо, що діарея, будучи однією з головних клінічних ознак ХП, значно частіше зустрічається при інших захворюваннях шлунково-кишкового тракту, коли ПЗ інтактна. З метою поліпшення диференційної діагностики захворювань, що супроводжуються діарейним синдромом неінфекційного походження, нами проведено вивчення показників ФЕ1 у 195 хворих з різними гастроентерологічними хворобами: синдромом подразненої кишки (СПК), лактазною недостатністю, постгастрорезекційними розладами, ентеритами, лямбліозом, целіакією, хворобою Уіппла. Всім хворим діагноз визначався на підставі комплексного клінічного, інструментального (УЗД, ВЕГДС, ВКС) та лабораторного обстежень.

Визначення рівню ФЕ1 показало, що у більшості хворих із захворюваннями товстої або тонкої кишки показники ФЕ1 були в межах норми і, за винятком хворих з целіакією та ентеритом, не знижувались нижче межового рівня в 200 мкг/г калу і становили в середньому 234±26 мкг/г. Це свідчило про те, що при розглянутих захворюваннях функція ПЗ не порушена і діарейний синдром скоріше за все був пов’язаний з патологією кишечника. У хворих з целіакією та хронічним ентеритом середній рівень фекальної еластази 1 був дещо нижчим від нормального рівня (відповідно 178± 21 та 185±17 мкг/г), але достовірно від нормальних показників не відрізнявся.

На відміну від цього, при хворобі оперованого шлунку, середній рівень ФЕ1 був знижений і становив 162±18 мкг/г калу. Якщо у більшості хворих (60%), що були прооперовані за методом Більрот 1, показники ФЕ1 були нормальними, а ії середній рівень недостовірно був нижчим від норми, то після операцій за методом Більрот 2 вірогідно частіше (у 62,5% хворих) показники ФЕ1 були нижчими норми, а ії середній рівень становив 13622 мкг/г калу, що характерно для легкого ступеня ЗСНПЗ.

Підсумовуючи вищенаведені дані, можна зробити висновок, що показники рівню ФЕ1 є чутливим маркером, що дозволяє розмежувати діарею панкреатичного та непанкреатичного генезу і повинні широко застосовуватись у практичній медицині.

Добре відомо, що екзокринна та ендокринна функції ПЗ знаходяться у тісному взаємозв”язку, як анатомічно, так і фізіологічно. Оскільки до сьогоднішнього дня не існує достатніх даних про екзокринну функцію при цукровому діабеті і вони досить часто розбігаються та протирічать одне одному, нами з метою уточнення стану зовнішньосекреторної функції ПЗ у хворих на цукровий діабет, проведено вивчення ФЕ1 при цукровому діабеті І та П типу. З цією метою обстежено 110 хворих на цукровий діабет І (48 пацієнтів) та П (62 пацієнти) типу у віці від 16 до 58 років, з тривалістю захворювання від 3-х до 10 років. Дослідження показали, що концентрація ФЕ1 нижче 200 мкг/г, тобто ЗСНПЗ різного ступеня була визначена всього у 63 з 110 хворих на цукровий діабет (42,7%). З них - у 56,3% пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та у 32,3% пацієнтів з цукровим діабетом П типу. Тобто, екзокринна недостатність ПЗ вірогідно частіше зустрічалась при цукровому діабеті І типу. Також, при ЦД І типу вірогідно частіше зустрічалась як легка ЗСНПЗ (рівень ФЕ 1 – 100-200 мкг/г зафіксовано у 27,1% хворих на ЦД І типу проти 17,7% хворих на ЦД П типу, р<0,05), так і середньоважка ЗСНПЗ (рівень ФЕ 1 < 100 мкг/г зафіксовано у 29,2% хворих на ЦД І типу проти 14,5% хворих на ЦД П типу, р<0,05). Середня концентрація ФЕ1 у хворих на ЦД (14529 мкг/г) була достовірно нижча від нормальних показників (200 мкг/г). При цукровому діабеті І типу середня концентрація ФЕ1 (12521 мкг/г) була нижчою, ніж при ЦД П типу (16735 мкг/г), але різниця була статистично недостовірною. Таким чином, проведені дослідження концентрації ФЕ1 у хворих на ЦД показали, що при цьому захворюванні порушення зовнішньосекреторної функції ПЗ зустрічаються досить часто – у нашому дослідженні в середньому у 42,7% хворих. Визначення ФЕ1 об’єктивно фіксує наявність ЗСНПЗ у таких хворих і повинно частіше застосовуватись при обстеженні хворих на цукровий діабет.

До сьогоднішнього дня у сучасній гастроентерології немає єдиної думки щодо можливостей регенерації ПЗ та відновлення ії функції при хронічному панкреатиті. Більшість гастроентерологів вважають, що ХП – це прогресуючий процес, при якому обов’язково розвивається незворотня ЗСНПЗ. Однак, є думки і про те, що на деяких ступенях розвитку ХП зовнішньосекреторна недостатність може носити зворотний характер, тобто бути функціональною. Враховуючи міжнародний досвід та отримані власні дані щодо інформативності визначення ФЕ1 в діагностиці ХП та ЗСНПЗ, нами було проведено дослідження ступеня ЗСНПЗ у хворих на ХП в динаміці лікування на протязі визначеного часу. Для цього було обстежено та прослідковано 64 хворих на ХП з ЗСНПЗ різного ступеня.

Наявність та ступінь важкості ЗСНПЗ у всіх хворих діагностували за допомогою визначення ФЕ1 декілька разів: первинно (при вираженому загостренні ХП), повторно через 1 місяць (у фазі затихаючого загострення) та через 3 місяці (у фазі нестійкої ремісії). Окрім того, для підтвердження стабільності результатів, у якості контрольної групи обстежено 10 практично здорових осіб, у яких рівень ФЕ1 повторно перевірявся через 3 місяці. Отримані результати свідчили про те, що на протязі 3-х місяців після призначення лікування мала місце позитивна динаміка показників ФЕ1, хоча ії характер був неоднорідний. Через 1 місяць лікування середній рівень ФЕ1 в жодній групі хворих вірогідно не змінився. Слід підкреслити, що достовірних змін показників рівню ФЕ1 через 3 місяці не було й в контрольній групі, що свідчило про стабільність діагностичної процедури ії визначення. Окрім того, звертав на себе увагу той факт, що середні показники вмісту ФЕ1 у калі через 1 місяць достовірно не змінились, незважаючи на те, що усі хворі на протязі цього часу приймали ферментні препарати. Отримані нами дані підтвердили той факт, що при процедурі вимірювання визначається тільки людська еластаза 1 і замісна терапія ферментами тваринного походження не впливає на результати. Повторне дослідження ФЕ1 через 3 місяці показало, що у хворих з тяжкою ЗСНПЗ достовірної динаміки показників не було. Але у 2-х інших групах хворих – з легкою та середньоважкою ЗСНПЗ відмічалась суттєва достовірна позитивна динаміка показників ФЕ1: при легкому ступені середній рівень наблизився до норми, а у хворих із середнім ступенем важкості ЗСНПЗ показники ФЕ1 стабільно і достовірно перевищували рівень 100 мкг/г, що свідчило про пом”якшення зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Більш ніж в половини хворих з легким ступенем ЗСНПЗ (57,1%) у процесі лікування було зафіксовано достовірне поліпшення фукнції ПЗ, при цьому показники рівню ФЕ1 стали наближатися до нижньої межі норми. Такий же ефект визначався у 45,4% хворих на ХП з середнім ступенем важкості ЗСНПЗ, при цьому через 3 місяці рівень ФЕ1 був у межах 100-200 мкг/г, що характерно для легкого ступеня ЗСНПЗ. При тяжкій ЗСНПЗ тільки в 1 хворого (7,1%) було зафіксовано достовірне підвищення ФЕ1 у калі. Слід підкреслити те, що у всіх хворих підвищення рівня ФЕ1 супроводжувалось позитивною клінічною динамікою і практично усі ці хворі через 3 місяці перебували у стані нестійкої клінічної ремісії.

Отже, отримані нами дані щодо позитивної динаміки показників рівню ФЕ1 при ХП є новими, носять принциповий характер і свідчать про те, що у деяких хворих при легкій та середньоважкій ЗСНПЗ вона може мати суттєвий зворотний характер. Для підтвердження цих даних необхідні подальші дослідження. Так як підвищення рівню ФЕ1 добре корелює з позитивною клінічною динамікою, тому, на наш погляд, цей показник можна використовувати у якості одного з лабораторних критеріїв ефективності лікування хворих на ХП, що є принципово новим положенням.

Таким чином, проведені дослідження дозволяють зробити загальний висновок про те, що визначення рівню ФЕ1 є високоінформативним методом встановлення наявності зовнішньосекреторної недостатності ПЗ при різних захворюваннях, включаючи субклінічні форми ХП, а також визначення ступеня важкості ЗСНПЗ. З практичної точки зору у даного методу є цілий ряд суттєвих переваг, які вигідно відрізняють його від інших непрямих методів функціональної діагностики підшлункової залози: висока чутливість та специфічність, простота методики, відсутність необхідності у спеціальній дієті, стабільність повторних вимірювань, міжнародна стандартизація. Усе це дозволяє розглядати метод визначення ФЕ1 у якості нового “золотого стандарту” неінвазивної діагностики ЗСНПЗ та використовувати його практично у кожній клініці, де проходять обстеження та лікування хворі з патологією ПЗ і можливою латентною формою ЗСНПЗ.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Парунян Л.М.. Эффективность фекальной эластазы 1 в диагностике внешнесекреторной функции поджелудочной железы по эффективности фекальной эластазы 1//Врач. дело. – 2003. - №8. – С. 44-46.

2. Фекальная эластаза 1 как маркер внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы/????????? ?.?., ???? ?.?., Доготарь В.Б., Парунян Л.М., Чичула Ю.В..//Сучасна гастроентерологія і гепатологія. – 2002. - №1. – С. 25-27

3. Парунян Л., Морозова З.. Диагностическая ценность фекальной эластазы 1 при заболеваниях, сопровождающихся внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы//Ліки України. – 2003. - №7-8. С. 20-21.

4. Деклараційний патент на винахід №51558А, бюлетень №11 від 15.11.2002. Спосіб оцінки ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози./В.Г. Передерій, С.М. Ткач, Ю.В. Чічула, В.А. Гдаль, З.В. Морозова, Л.М. Парунян.

5. Деклараційний патент на винахід №56051А, бюлетень №4 від 15.04.2003. Спосіб діагностики хронічного панкреатиту./В.Г. Передерій, С.М.Ткач, Ю.В.Чічула, Л.М.Парунян В.А.Гдаль, З.В.Морозова.

6. Переваги і недоліки різних методів оцінки зоннішньосекреторної недостатності підшлункової залози/Передерий В.Г., Ткач С.М., ??????? ?.?,и др. //Лабораторна діагностика. – 2002. - №4 - С. 2-8.

7. Гдаль В., Морозова З., Парунян Л., Чічула Ю.. Огляд ферментних препаратів, які застосовуються в клінічній гастроентерології//Ліки України. – 2001. - №6. с. 54-57; №7-8. - С.61-63.

8. . Сучасні методи діагностики хронічного панкреатиту/Ткач С.М., Парунян Л.М., Догатарь В.Б. та інш.//Нова медицина. – 2003. - №2(7). – С. 38-41.

9. Martynchuk A.A., Parunyan L.M., Chichula Y.V.. Clinical evaluation of 13C-mixed trygliceride breath test in diagnostic of exocrine pancreatic function in patient with chronic pancrestitis //Gut; Vol.35 (Suppl II). – November 2003. – abstract no.TUE-G-260

АНОТАЦІЯ

Парунян Л.М. Ефективність визначення фекальної еластази 1 в діагностиці зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністью 14.01.02 – Внутрішні хвороби. – Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України.- Київ, 2004.

Дисертацію присвячено встановленню інформативності визначення ФЕ1 при діагностиці ЗСНПЗ. Обстежено і проліковано 402 хворих у віці від 6 до 66 років з різними гастроентерологічними захворюваннями: ХП (164 пацієнти), ЦД (110 хворих), СПК (75 пацієнтів), постгастрорезекційні синдроми (35 хворих), лактазну недостатність (36 хворих). Дослідження показали, що показники ФЕ 1 добре корелюють з результатами інвазивного тесту Лунда. Вірогідної різниці між чутливістю та специфічністю тесту Лунда та методу визначення ФЕ 1 в діагностиці ЗСНПЗ виявлено не було (р>0,05). Загальна чутливість методу в визначенні ЗСНПЗ при ХП склала 87,8%. Результати досліджень показали також, що показники рівню ФЕ 1 є чутливим маркером, що дозволяє розмежувати діарею панкреатичного та непанкреатичного генезу. У хворих на ЦД ЗСНПЗ різного ступеня було визначено усього в 42,7% (з них - у 56,3% пацієнтів з ЦД 1 типу та у 32,3% пацієнтів з ЦД П типу). Дослідження показників ФЕ 1 в динаміці лікування хворих на ХП показало, що у групах хворих з легкою та середньоважкою ЗСНПЗ відмічалась вірогідна позитивна динаміка. З практичної точки зору у даного методу є цілий ряд суттєвих переваг: висока чутливість та специфічність, простота методики, відсутність необхідності у спеціальній дієті, стабільність повторних вимірювань, міжнародна стандартизація. Усе це дозволяє розглядати метод у якості нового “золотого стандарту” неінвазивної діагностики ЗСНПЗ.

Ключові слова: фекальна еластаза 1, зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, хронічний панкреатит, ферментна терапія.

АННОТАЦИЯ

Парунян Л.М. Эффективность определения фекальной эластазы 1 в диагностике внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины.- Киев, 2004.

Диссертация посвящена установлению информативности определения фекальной эластазы 1 (ФЭ1) в диагностике внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Для достижения цели и решения задач обследовано и пролечено 402 больных с различными гастроэнтерологическими заболеваниями в возрасте от 6 до 66 лет, а также 45 практически здоровых людей в качестве контрольной группы. Исследования показали, что показатели фекальной эластазы 1 хорошо коррелируют с результатами инвазивного теста Лунда. Достоверной разницы между чувствительностью и специфичностью теста Лунда (чувствительность – 86,4%, специфичность – 90%) и определения фекальной эластазы (чувствительность – 90,9% специфичность 95%) в диагностике внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы(ВНПЖ) не выявлено (р>0,05). Чувствительность и специфичность определения амилазы сыворотки крови в диагностике внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы была слишком низкой для использования в клинической практике (соответственно 40,5% и 70%). Исследования показали, что метод определения фекальной эластазы 1 является надежным, чувствительным и специфичным методом диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Его неинвазивность и международная стандартизация делают этот тест еще более привлекательным для широкого применения в практической гастроэнтерологии. По уровню ФЭ1 нарушение внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы разной степени выявлено у 137 из 164 больных с установленным диагнозом хронического панкреатита (ХП). При легком течении ХП легкая степень ВНПЖ была зафиксирована у 73,7% больных, в то время как при латентной форме ХП ВНПЖ встречалась только у 53,3% (р<0,01). У абсолютного большинства больных со среднетяжелым течением ХП (80,5%) показатели