ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ІМ. В.П. ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

ПАНЧЕНКО

Микола Володимирович

УДК: 617.723-002-06:616.831.45-092:612.015.11]08.039.76

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ, ІМУНОЛОГІЧНИХ І НЕЙРОГОРМОНАЛЬНИХ ПОРУШЕНЬ В

ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА УСКЛАДНЕНІ

ФОРМИ УВЕЇТІВ

14.01.18 – очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Бездітко Павло Андрійович,

Харківський державний медичний університет МОЗ

України, завідувач кафедри офтальмології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Сергієнко Микола Маркович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України

завідувач кафедри очних хвороб

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Савко Валентин Владиславович,

Інститут очних хвороб і тканинної терапії

ім.В.П.Філатова АМН України, завідувач відділення

увеїтів та мікрохірургічного лікування їх наслідків

доктор медичних наук, професор

Петруня Андрій Михайлович,

Луганський державний медичний університет МОЗ

України, професор кафедри очних хвороб

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім.М.Горького

МОЗ України, кафедра очних хвороб, м. Донецьк.

Захист відбудеться “ 27 ” лютого 2004 р. о 10-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України (65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “ 27 ” січня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук,

професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ендогенні запальні захворювання судинної оболонки ока залишаються однією з найскладніших проблем офтальмології, попри всі досягнення в їх діагностиці та лікуванні.

Велика питома вага увеїтів серед захворювань очей, хронічний рецидивуючий перебіг, тру-днощі в прогнозуванні загострень запального процесу, недостатня ефективність лікування обумов-люють тяжкі наслідки запальних захворювань судинного тракту ока і високу частоту сліпоти та інвалідності за зором внаслідок увеїтів (Зайцева Н.С. і співавт., 1984; Ronday M.J. et al., 1994).

Увеїти та їх наслідки на сьогодняшній день становлять одну з вагомих причин сліпоти та інвалідності за зором у осіб молодого працездатного віку і в структурі первинної інвалідності на Україні, за даними Логай І.М., Сергієнко М.М. (2000), патологія судинної оболонки займає одно з провідних місць.

Пильна увага офтальмологiв до питань дiагностики i лiкування увеїтiв та їхнiх ускладнень визначається ще й тим, що в останні десятиріччя відзначено зростання кількості хворих з увеїтами (Шатилова Р.І. і співавт., 1993; Яхницька Л.К. і співавт., 1993).

Безперечно, запальний процес в судинній оболонці часто несе в собі загрозу втрати зорових функцій, але в більшості випадків суттєве зниження або втрата зорових функцій відбувається внаслідок виникаючих ускладнень увеїту, таких як вторинна увеальна глаукома, частота якої складає 17,4 % – 38,1 % (Зайцева Н.С. і співавт., 1984; Кашинцева Л.Т., 1993; Скрипка В.К., 1990; Forster D.J. et al., 1993; Skolnick C. et al., 2000; Smith J.R., 1999; Stavrou P. et al., 1999), ускладнена катаракта - 14,9 % – 38 % (Зайцева Н.С. і співавт., 1984; Юшко Н.А. і співавт., 1993; Foster S. et al., 1999; Holland G. et al., 1999; Moorthy R.S., 1994), та ураження центральних відділів сітківки, і в першу чергу – набряк макулярної області (Dick A.D., 1994; Gerkowicz M. et al., 1996; Okada A. et al., 1998), кожне з яких, навіть взяте окремо, іноді постає чи не більшою проблемою, ніж сам запальний процес.

Патогенез виникнення і розвитку ускладнених форм увеїтів і на сьогодняшній день залишається до кінця не вивченим. Одиничні дослідження (Hikichi T. et al., 1993) свідчать про зв’язок частоти розвитку набряку макулярної області зі змінами склистого тіла при інтермедіарних увеїтах. Існує припущення, що набряк макулярної області може виникати внаслідок змін водянистої вологи (Водовозов А.М., 1989). На думку Черікчи Л.Ю., Мальцева Е.В. (1993), ускладнені катаракти та ретинопатії виникають внаслідок зміни структури склистого тіла, до яких призводить депонування в ньому продуктів запалення і токсичних речовин, що, згідно Савко В.В. та співавт. (1988), сприяє виникненню рецидивів захворювання.

Не дивлячись на те, що метаболічні процеси безпосередньо призводять до структурних змін в тканинах очей, залишається не вивченою роль оксида азота у взаємозв’язку з активністю перекисного окислення ліпідів в розвитку метаболічних порушень при увеїтах і формуванні ускладнень увеїтів.

Дослідженнями Савко В.В. та співавт. (1998, 1999, 2002), Зайцевої Н.С. та співав. (1984, 1986) показано, що характер, перебіг і вираженність запального процесу в війковому тілі, а, отже, і характер змін водянистої вологи і склистого тіла суттєвим чином залежать від порушень імунної системи.

Не зважаючи на важливу роль імунологічних порушень в патогенезі гострих і хронічних увеїтів, питанням їх вивчення при увеїтах, ускладнених набряком макулярної області, увеальною катарактою і увеальною глаукомою присвячені нечислені роботи, а данні про стан окремих ланок імунної системи (наприклад, про активність клітин – кіллерів) у хворих з ускладненими формами увеїтів в доступній літературі майже не висвітлені.

Не вивчена роль нейрогормональних порушень (зокрема тих, що ви-значаються гормоном епіфіза мелатоніном) в розвитку ускладнених форм увеїтів.

Саме ускладнення запального процесу, на думку багатьох дослідників, призводять до грубих структурних змін в тканинах очного яблука та обумовлюють тяжкі наслідки увеїтів.

Питання лікування хворих з ускладненими формами увеїтів далекі від свого вирішення, оскільки сама ця проблема багатогранна i включає подальше вивчення причин i механізмiв виникнення ускладнень запального процесу, розробку нових методiв їх дiагностики і терапії та пошук нових шляхiв пiдвищення ефективностi медикаментозно – хірургічного лікування хворих з ускладненими формами запальних хвороб судинного тракту ока.

Питання хірургічного лікування увеїтів, ускладнених увеальною катарак-тою, увеальною глаукомою та набряком макулярної області потребують подаль-шого вдосконалення внаслідок наявності суттєвої кількості ускладнень (Ram J. et al., 1995) і загострення запального процесу в післяопераціоному періоді (Akova Y.A. et al., 1994; Drolsum L. et al., 1994; Stutzer H. et al., 1994), перебіг якого також в значній мірі визначається імунологічними та гормональними порушеннями.

Вагомий вплив на віддалені результати лікування хворих з ускладненими формами увеїтів має своєчасна діагностика і профілактика рецидивів запального процесу, оскільки рецидиви увеїту (Савко В.В. та співавт., 1996) призводять до грубих органічних змін, що важко піддаються не тільки медикаментозній терапії, а і хірургічним втручанням. Недосконалість існуючих способів прогнозування перебігу захворювання та відсутність методів прогнозування терміну ремісії рецидивуючих увеїтів значно зменшує ефективність протирецидивних курсів лікування і потребує подальшого їх вдосконалення.

Не досліджений взаємозв’язок гормональних, імунологічних і метаболічних зрушень в розвитку ускладнених форм увеїтів.

Не вивчена можливість і ефективність корекції нейрогормональних порушень в комплексному лікуванні пацієнтів з ускладненими формами увеїтів.

Таким чином, значна питома вага, недостатня ефективність лікування та висока частота сліпоти та інвалідності обумовлюють актуальність проблеми дослідження основних механізмів формування та пошук патогенетично обгрунтованих шляхів підвищення ефективності лікування увеїтів, ускладнених офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, увеальною катарактою і набряком макулярної області з наступними хоріоретинальними дистрофіями.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною, а автор співвиконавцем науково – дослідницької теми Харківського державного медичного університету “Вивчення загальних закономірностей патологічних процесів і розробка способів їх корекції” номер держреєстрації 0102U001860. Керівник теми – професор, завідувач кафедри офтальмології П.А.Бездітко, термін виконання 2002 – 2004 роки.

Мета роботи – підвищення ефективності лікування хворих на ускладнені форми увеїтів шляхом обгрунтування і застосування патогенетично орієнтованих медикаментозно - хірургічних методів корекції метаболічних, імунологічних і нейрогормональних порушень.

Задачі дослідження:

1.

3.

2.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження - запальний процес в судинній оболонці очей, ускладнений офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, увеальною катарактою і набряком макулярної області з наступними хоріоретинальними дистрофіями.

Предмет дослідження - патогенетична роль метаболічних, нейрогормональних та імунологічних порушень при увеїтах і вплив їх корекції на результати комплексного лікування увеїтів, ускладнених офтальмогіпертензією і увеальною глаукомою, увеальною катарактою, набряком макулярної області з наступними хоріоретинальними дистрофіями.

Методи дослідження. Біохімічні: оцінка рівней оксида азота, визначення концентрації продуктів перекисного окислення ліпідів, антиоксидантних ферментів та буферних антиоксидантних систем, визначення рівней гормонів – пролактина та мелатоніна, вмісту амінного азота в елімінаті;

Імунологічні: визначення В- і Т- лімфоцитів та їх субпопуляцій, цитолітичної активності лімфоцитів, імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, аутоімунних реакцій;

Клінічні: офтальмоскопія, біомікроскопія, гоніоскопія, циклоскопія, флюоресцентна ангіографія сітківки, ультразвукова доплерографія, візометрія, периметрія;

Гістологічні дослідження тканин ока в експерименті.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що при експериментальному бактеріальному увеїті зміни вмісту стабільних метаболітів оксида азота в крові і в склистому тілі однотипні, а підвищення метаболітів оксида азота спостерігається в розгарі запального процесу і при виникненні ускладнень увеїта – підвищенні внутрішньоочного тиску та формуванні потьмарень в кришталику.

Вперше встановлено, що з розвитком експериментального бактеріального увеїта спостері-гається підвищення максимального рівня мелатоніна, що може розцінюватися як прояв адаптацій-них реакцій, а при тяжкому перебігу і появі ускладнень гіперпродукція мелатоніна змінюється на його гіпопродукцію, що може свідчити про недостатність компенсаторних механізмів епіфіза.

Вперше показано, що при експериментальному бактеріальному увеїті найнижчі рівні мелатоніна спостерігаються при ускладненні запального процесу підвищенням внутрішньоочного тиску, і вони залишаються зниженими при затуханні запального процесу на фоні формування потьмарень в кришталику.

Поглиблено уяву про зміни в пігментних клітинах судинного тракту при увеїтах і встановлено, що динаміка морфо – функціонального стану меланоцитів увеального тракту характеризується короткочасною гіперпродукцією меланіна в пігментних клітинах в розгарі експериментального бактеріального увеїта, що змінюється гіпопродукцією меланіна при ускладненні увеїта підвищенням офтальмотонуса, і синтез меланіна в пігментних клітинах судинної оболонки не нормалізується при ускладненні увеїта потьмаренням кришталика.

Показано, що підвищення концентрації простагландинів в тканинах очей є важливим, але не єдиним фактором розвитку набряку сітківки при увеїтах, про що свідчить відсутність повного запобігання експериментального увеїта і набряку сітківки, викликаного введенням аналога простагландина в передню камеру на фоні блокади циклооксигеназного шляху синтеза простагландинів.

Вперше встановлено, що у хворих з ускладненими формами увеїтів відмічається гіперпродукція оксида азота (найбільш виражена при ускладненні увеїта макулярним набряком і увеальною катарактою) та інтенсифікація перекисного окислення ліпідів, які в поєднанні є важливим фактором метаболічної інтоксикації при ускладнених формах увеїтів.

Вперше показано, що у пацієнтів з ускладненими формами увеїтів відмічається зниження не тільки максимального рівня мелатоніна (найбільш виражене при увеїтах з увеальною глаукомою і увеальною катарактою), а і рівня пролактина (найбільш виражене при увеїтах з макулярним набряком), що свідчить про роль нейрогормональних порушень, які обумовлюють недостатність адаптаційних реакцій при ускладнених увеїтах.

Поглиблено уяву про механізми розвитку ускладнень при увеїтах і доведено, що вірогідність виникнення ускладнень багато в чому обумовлено перевагою та вираженістю метаболічних, нейрогормональних та імунологічних порушень. Встановлено, що при увеїтах, ускладнених увеальною глаукомою, переважними є нейрогормональні порушення, а в патогенезі увеїтів, ускладнених увеальною катарактою, переважають прояви метаболічної інтоксикації.

Показано, що макулярний набряк з "ексудативним" компонентом, який частіше виникає при задніх увеїтах, характеризується нейрогормональними та імунологічними порушеннями. Набряк макулярної області з "транссудативним" компонентом, що частіше розвивається при передніх увеїтах, характеризується вираженою метаболічною інтоксикацією.

Доповнено дані про механізми розвитку дистрофічних змін сітківки і встановлено, що збереження гіперпродукції оксида азота після макулярного набряку при увеїтах, що призводить до зниження швидкості кровотоку в задніх коротких війкових артеріях, і виснаження антиоксидантної системи є факторами формування хоріоретинальних дистрофій внаслідок увеїта, ускладненого макулярним набряком.

Практичне знчення одержаних результатів. Показано, що увеїти на фоні екзогенної імунодепресії ускладнюються увеальною катарактою частіше на 18,4 % і набряком макулярної області - на 14,9 %, а на фоні ендогенної імунодепресії - увеальною катарактою на 42,4 % і увеальною глаукомою на 10,9 %.

Запропоновано спосіб прогнозування перебігу увеїта за станом імунної системи, що дозволяє прогнозувати з вірогідністю 88,9 % рецидивуючий перебіг запального процесу (при цитотоксичному індексі 43 % і більше) і в певній мірі - виникнення ускладнень увеїта (Патент № 45855А).

Показано, що застосування синтетичного аналога гормона епіфіза (віта – мелатоніна) у хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією і увеаль-ною глаукомою, сприяє підвищенню рівней мелатоніна, компенсації показників гідродинаміки, та дозволяє на 11,8 % покращити результати лікування хворих.

Застосування віта – мелатоніна у складі традиційної консервативної терапії та в предопераційній підготовці хворих з увеїтами, ускладненими увеальною катарактою, дозволяє скоротити термін зникнення активного запального процесу та післяопераційної ексудативної реакції, нормалізувати та покращити показники клітинного (92,3 %) і гуморального (90,4 %) імунітета, та підвищити ефективність лікування на 8,3 %.

Запропоноване використання віта - мелатоніна в комплексному лікуванні пацієнтів з увеї-тами, ускладненими набряком макулярної області і дистрофічними змінами сітківки, сприяє регресу макулярного набряку і дозволяє покращити зорові функції та результати лікування пацієнтів з макулярним набряком (на 15,7 %) та наступними хоріоретинальними дистрофіями (на 8,9 %).

Впровадження в практику. Розроблені методи діагностики, прогнозування перебігу та лікування впроваджені у очних відділеннях для дорослих і для дітей Харківської обласної клінічної лікарні.

Основні положення роботи включені до програми лекцій і практичних занять кафедри офтальмології Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Спосіб прогнозування перебігу увеїта розроблений спільно з П.А.Бездітко та І.Г.Дурас. Особистим внеском автора є ідея прогнозування перебігу увеїта на основі визначення активності К-клітин.

Спосіб моделювання увеїта розроблений спільно з П.А.Бездітко та І.Г.Дурас. Особистим внеском автора є обгрунтування необхідності застосування аналога простагландина для моделювання набряку сітківки при експериментальному увеїті.

Дослідження морфо – функціонального стану меланоцитів судинного тракту при експериментальному бактеріальному увеїті проведені спільно з П.А.Бездітко та Г.I.Губiною–Вакулик. Автором самостійно проведені експериментальні дослідження, зпівставлення та порівняльний аналіз результатів морфологічних і біохімічних досліджень.

В дисертаційній роботі автором особисто сформована та розроблена проблема дослідження, особисто визначені мета і основні напрямки дослідження. Самостійно проведені експериментальні і клінічні дослідження, проведена статистична обробка матеріалу і аналіз одержаних результатів, дана їх інтерпретація.

Самостійно розроблена концепція формування ускладнених форм увеїтів, обгрунтувано та впроваджено метод корекції основних ланок патологічного процесу при ускладнених формах запальних захворювань судинної оболонки очей із застосуванням синтетичного аналога гормона епіфіза віта – мелатоніна, та досліджено його ефективність.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались і обговорювались на Х з’їзді офтальмологів України (Одеса, 2002 р.), IV Українсько–Польській конференції з офтальмології (Київ, 2003 р.), ІІ конференції дитячих офтальмологів України “Сучасні технології діагностики та лікування очної патології у дітей” (Судак, 2003), науково – практичній конференції з міжнародною участю, присвяченії 100-річчю кафедри та клініки очних хвороб “Досягнення та перспективи розвитку сучасної офтальмології” (Одеса, 2003), науковій конференції офтальмологiв, присвяченій 125–річчю з дня народження акад. В.П.Філатова (Одеса, 2000 р.), науково–практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині” (Одеса, 2003), I конференції Харківської обласної клінічної лікарні “Актуальні проблеми медицини” (Харків, 2002 р.), науково–практичній конференції “Новые препараты компании Новартис Офтальмикс, клинический опыт применения в Украине” (Харків, 2002 р.), конференції, присвяченої 190-рiччю заснування ХДМУ “Актуальнi проблеми сучасної медицини” (Харкiв, 1995 р.), конференціях молодих вчених (Харків, 1997, 2002 рр.), на засіданнях Харківського наукового товариства офтальмологів (2000, 2001, 2002 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 робіт. Отримані результати опубліковані в 25 статях у провідних фахових виданнях, затверджених ВАК України, з них 16 – без співавторів; решта - в матеріалах і тезах з’їздів, конференцій, симпозіумів, збірниках наукових праць. Отримано два патента України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, викладена на 387 сторінках компьютерного тексту (власне тексту – 236 сторінок). Вона складається із вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних джерел та додатків. Дисертація ілюстрована 65 таблицями та 170 рисунками (126 діаграмами, 34 фотознімками, 10 схемами), які займають 65 окремих сторінок. Список літератури містить 520 літературних джерел і розміщений на 49 сторінках. Додатки займають 37 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Експериментальні дослідження проведені на 104 кролях массою 2,0 - 2.5 кг породи "шиншила" на моделі бактеріального ускладненого увеїту (72 кролі) та на розробленій нами (Патент 45856 А) моделі експериментального увеїту, ускладненого набряком центральних вiддiлiв сiткiвки (32 кролі).

Клінічні дослідження проведено на 543 хворих (595 очей) з увеїтами. Основну групу складали 370 хворх (416 очей). З них у 289 хворих (327 очей) діагностовано увеїти, ускладнені офтальмогіпертензією і вторинною увеальною глаукомою (92 хворих, 105 очей), увеальною катарактою (101 пацієнт, 113 очей) та набряком макулярної області (96 хворих, 109 очей) з наступними хоріоретинальними дистрофіями.

Особливості клініки, перебігу, метаболічних, імуннологічних та нейрогормональних порушень у хворих з ускладненими формами увеїтів вивчались в порівнянні з 81 хворим (89 очей) з неускладненими увеїтами.

Результати комплексного лікування основної групи хворих порівнювалися з результатами лікування контрольної групи, яку складали 173 пацієнта (179 очей) з ускладненими формами увеїтів (з них 46 хворих (47 очей) з увеїтами, усклад-неними офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, 48 пацієнтів (51 око) з увеїтами, ускладненими увеальною катарактою, 37 хворих (39 очей) з увеїтами, ускладненими набряком макулярної області, та 42 хворих (42 ока) з увеїтами, ускладненими хоріоретинальними дистрофіями після макулярного набряку).

З метою вивчення ролі імунодепресії в формуванні ускладнених форм увеїтів, досліджено особливості клініки, перебігу та імунологічних порушень у 36 хворих (45 очей) з увеїтами, що зазнали впливу підвищених рівней радіації внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС (як приклад екзогенної імунодепресії), та у 39 хворих (60 очей) з увеїтами туберкульозної етіології та туберкульозом легенів (як приклад ендогенної імунодепресії).

На основі клініко – експериментальних досліджень визначені основні ланки патогенезу увеїтів, ускладнених офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, увеальною катарактою і набряком макулярної області з наступними хоріоретинальними дистрофіями; вивчені патогенетичні аспекти формування ускладнених форм увеїтів; проаналізовані результати комплексного лікування хворих з ускладненими формами увеїтів на основі корекції метаболічних, імунологічних і нейрогормональних порушень.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ МЕТАБОЛІЧНИХ, ГОРМОНАЛЬНИХ ТА ІМУНОЗАЛЕЖНИХ МЕХАНІЗМІВ ПРИ УСКЛАДНЕНИХ ФОРМАХ УВЕЇТІВ

Нами досліджено вміст стабільних метаболітів оксида азота (по азоту нітритів/нітратів) при експериментальному бактеріальному увеїті, який ускладнювався підвищенням внутрішньоочного тиску та формуванням потьмарень в кришталику.

Результати дослідження вмісту метаболітів оксида азота (NO) при експериментальному увеїті свідчать, що з розвитком клінічної картини увеїта відмічається достовірне підвищення вмісту азота нітритів/нітратів в сироватці крові (26,2 1,4 мкмоль/л) в порівнянні з контролем (11,3 1,1 мкмоль/л; p < 0,05), вміст якого потім знижується.

Паралельно з достовірним підвищенням внутрішньоочного тиску вміст азота нітратів/нітритів в сироватці крові кролів з експериментальним бактеріальним увеїтом на сьому добу експеримента починає зростати і знову достовірно підвищується в порівнянні з контролем (16,1 1,2 мкмоль/л; p < 0,05).

Максимально високі рівні NO в сироватці крові припадають на 10 – 12 добу експеримента (29,7 1,5 мкмоль/л; p < 0,05), що відбувається на фоні вираженого кератоувеїта, а з затуханням запального процесу - в значній мірі знижуються.

Починаючи з 17 доби відмічається тенденція до його підвищення, і концентрація азота нітритів/нітратів утримується достовірно вищою, в порівнянні з інтактними тваринами і на 25 добу експеримента (18,5 1,4 мкмоль/л; p < 0,05), що співпадає з періодом формування потьмарень в кришталику.

Дослідження вмісту азота нітритів/нітратів в склистому тілі показало його суттєве підвищення на 12 добу експеримента (на фоні вираженого увеїта) в порівнянні з інтактними тваринами (9,4 0,5 мкмоль/л та 7,5 0,4 мкмоль/л відповідно; p < 0,05).

На 25 добу експеримента при відсутності проявів активного запального процесу на фоні формування потьмарень кришталика рівні NO в склистому тілі зменшуються, але залишаються достовірно вищими (8,7 0,3 мкмоль/л), ніж в контролі (p < 0,05).

Досліджуючи вплив таксичності склистого тіла та водянистої вологи на розвиток ускладнених форм увеїтів, ми вивчили вміст амінного азота в склистому тілі та в елімінаті з очей. Встановлено, що в розгар експериментального бактеріального увеїта, при вираженому запальному процесі в судинній оболонці ока, вміст амінного азота в склистому тілі та в елімінаті з очей кролів достовірно підвищений (p < 0,05) в порівнянні з контролем, та він ще більше зростає на 7 добу, коли у більшості кролів увеїт ускладнювався підвищенням офтальмотонуса. Рівні амінного азота в склистому тілі та в елімінаті залишалися суттєво підвищеними після стихання запального процесу (25 – 50 доба) при формуванні потьмарень кришталика.

З метою вивчення ролі нейрогормональних порушень при ускладнених увеїтах, нами дослі-джено вміст основного гормона єпіфіза – мелатоніна, і встановлено, що вже через 12 годин (на стадії розвитку клiнiчної картини експериментального бактеріального увеїта) спостерігається достовірне (p< 0,05) підвищення максимальних рівней мелатоніна - на 49 % в порівнянні з контролем.

З третьої доби спостерігається зниження максимальних рівней мелатоніна, найнижчі рівні якого (на 65,6 – 66,5 % в порівнянні з контролем) відмічається на 5 – 7 добу при ускладненні увеїта підвищенням внутрішньоочного тиску.

В подальшому спостерігається поступове підвищення максимальних рівней мелатоніна, що може бути обумовлене як стиханням запального процесу в судинній оболонці, так і активацією компенсаторних механізмів його продукції.

При затуханні запального процесу на фоні формування потьмареннь кришталика (сімнадцята доба експеримента) максимальні рівні мелатоніна залишаються суттєво (на 23,4 %) зниженими в порівнянні з контролем.

Отримані нами дані вказують на важливе значення гормональних порушень в патогенезі експериментального бактеріального увеїта і їх роль у механізмах формування офтальмогіпертензії (а, можливо, і глаукоми) при увеїтах.

Зниження максимальних рівней мелатоніна зберігається і при затуханні запального процесу на фоні формування потьмарення кришталика і рогівки, що свідчить про суттєву роль гормональних порушень (зокрема тих, що визначають-ся гормоном епіфіза - мелатоніном) в патогенезі експериментального бактеріаль-ного увеїта і їх роль у механізмах формування ускладненої катаракти при увеїтах.

Нами вивчені в експерименті морфо - функціональні особливості меланоцитів увеального тракту в динаміці розвитку ускладненого бактеріального увеїта, зважаючи на те, що динаміка морфо - функціонального стану пігментних клітин війкового тіла і райдужки при експериментальному увеїті тісно пов’язана і в певній мірі може бути відображенням функціонального стану епіфіза мозку, і, зокрема, продукції гормона мелатоніна.

Досліджуючи динаміку морфо - функціонального стану пігментних клітин війкового тіла і райдужки при експериментальному бактеріальному увеїті, встановлено, що спочатку спостерігається короткочасна стимуляція синтеза меланіна в меланоцитах на фоні незначної міграції меланосом в навколишні тканини, а потім наступає фаза вираженої міграції меланосом із меланоцитів та зменшення синтеза меланіна.

Морфо – функціональний стан пігментних клітин війкового тіла і райдужки при експериментальному бактеріальному увеїті характеризується спочатку короткочасною функціональною стимуляцією, котра змінюється гіпофункцією з можливою наступною їх атрофією.

Імунозалежні механізми розвитку ускладнених форм увеїтів і роль простагландинів у виникненні набряку сітківки при увеїтах досліджувались на розробленій нами моделі експериментального увеїта, ускладненого набряком сiткiвки, клінічно і морфологічно подібного до захворювання у людей. Увеїт викликали шляхом пункцiї передньої камери ока i введення в передню камеру 0,2 мл 0,005% розчину аналога простагландина - латанопроста.

В усіх очах виник помірно виражений увеїт з набряком центральних вiд-дiлiв сiткiвки, клінічно подібний до такого у людей. При гiстологiчному дослiдженнi енуклейованих очей встановлено наявнiсть запального процесу в райдужцi та вiйковому тiлi, а також наявнiсть набряку центральних вiддiлiв сiткiвки. Морфологічно спостерігався набряк райдужки, розширення її судин, у війковому тілі відмічалась лейкоцитарна інфільтрація з перевагою нейтрофільних гранулоцитів, спостерігався набряк сітківки в зовнішньому сітчастому шарі.

Застосування інгібітора циклооксигеназного шляху синтеза простагландинів – діклофенака натрія (до викликання увеїта і в його лікуванні) – зменшувало вираженість клінічних проявів запального процесу, але не дозволяло повністю запобігати виникненню увеїта і набряку сітківки.

Отримані дані підтверджують наявність імунозалежних механізмів в патогенезі ускладнених увеїтів та свідчать, що підвищення концентрації простагландинів в тканинах очей є важливим, але не єдиним фактором розвитку набряку сітківки при увеїтах.

Таким чином, на моделі експериментального бактеріального увеїта встановлено достовірне підвищення стабільних метаболітів оксида азота в сироватці крові в розгарі запального процесу і при виникненні ускладнень увеїту – підвищенні внутрішньоочного тиску (на 42,5 %) та формуванні потьмарень в кришталику (на 63,7 %).

Встановлена однонаправленність змін вмісту оксида азота (по вмісту азота нітритів/нітратів) в сироватці крові та в склистому тілі у кролів з експериментальним ускладненим бактеріальним увеїтом, що свідчить про важливу роль гіперпродукції оксида азота в патогенезі запального процесу в судинній оболонці очей та участь оксида азота в механізмах формування ускладнень при увеїті.

Проведені експериментальні дослідження показали збільшення кількості токсичних продуктів запалення в тканинах ока (в першу чергу – в склистому тілі) при формуванні ускладнень запального процесу в судинній оболонці очей, про що свідчить встановлене зростання вмісту амінного азота в склистому тілі та в елімі-наті при ускладненні увеїта підвищенням ВОТ та потьмаренням кришталика.

Показано, що підвищення концентрації простагландинів в тканинах очей є важливим, але не єдиним фактором розвитку набряку сітківки при увеїтах, про що свідчить відсутність повного запобігання експериментального увеїта і набряку сітківки, викликаного введенням аналога простагландина в передню камеру на фоні блокади циклооксигеназного шляху синтеза простагландинів.

Нами показано, що динаміка морфо – функціонального стану меланоцитів увеального тракту характеризується короткочасною гіперпродукцією меланіна в пігментних клітинах в розгарі експериментального бактеріального увеїта, що змінюється гіпопродукцією меланіна при ускладненні увеїта підвищенням офтальмотонуса. Синтез меланіна в пігментних клітинах судинної оболонки не нормалізується і при ускладненні увеїта потьмаренням кришталика.

Встановлено, що з розвитком розгорнутої клінічної картини експеримен-тального бактеріального увеїта спостерігається підвищення максимального рівня мелатоніна (на 49 %), що може розцінюватися як прояв адаптаційних реакцій, а при тяжкому перебігу і розвитку ускладнень гіперпродукція мелатоніна змінюється на його гіпопродукцію, що може свідчить про недостатність компенсаторних механізмів.

При експериментальному бактеріальному увеїті найнижчі рівні мелатоніна спостерігаються при ускладненні запального процесу підвищенням внутрішньоочного тиску (на 66,5 %), і вони залишаються зниженими (на 23,4 %) при затуханні запального процесу на фоні формування потьмарень в кришталику.

Таким чином, в результаті експериментальних досліджень встановлено, що в патогенезі експериментальних ускладнених форм увеїтів важливе значення відводиться метаболічним, гормональним та імунологічним порушенням.

МЕТАБОЛІЧНІ, ГОРМОНАЛЬНІ ТА ІМУНОЛОГІЧНІ ПОРУШЕННЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З УВЕЇТАМИ, УСКЛАДНЕНИМИ ОФТАЛЬМОГІПЕРТЕНЗІЄЮ І УВЕАЛЬНОЮ ГЛАУКОМОЮ

В гострій стадії захворювання у хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією (26,11,1 мкмоль/л), увеальною глаукомою (28,21,2 мкмоль/л), спостерігається гіперпродукція оксида азота, яка при увеальній глаукомі (24,31,1 мкмоль/л; p < 0,05) зберігалася і в стадії затухання запального процесу. У пацієнтів з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією, вміст азота нітритів/нітратів в стадії затухання запального процесу знизився і достовірно не відрізнявся від здорових осіб (19,72,1 мкмоль/л; p > 0,05).

У хворих з увеїтами, ускладненими підвищенням внутрішньоочного тиску, в стадії затухання запального процесу рівні амінного азотf в елімінаті, що відображають токсичність склистого тіла та внутрішньоочної рідини підвищені, в порівнянні з неускладненими увеїтами.

При увеїтах, ускладнених офтальмогіпертензією і увеальною глаукомою, на фоні інтенсифікації вільнорадикального перекисного окислення ліпідів відбувається зниження вмісту природних антиоксидантів та компенсаторна активація антиоксидантних ферментів.

У пацієнтів з увеїтами, ускладненими увеальною глаукомою, рівні природних антиоксидантів нижчі, в порівнянні з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією, і активація перекисного окислення ліпідів може призводити до виснаження антиоксидантної системи.

Ускладнення запального процесу в судинній оболонці підвищенням внутрішньоочного тиску супроводжується зростанням першого (на 16,9 %) і зниженням другого типу порушень субпопуляцій Т-лімфоцитів (на 14,5 %), та підвищенням (на 26,7 %) ЦІК; а для увеїтів, ускладнених увеальною глаукомою, притаманно також зростання (на 10,1 %) частоти дисімуноглобулінемій.

Вивчення нейрогормональних змін дозволило встановити зниження рівней мелатонін сульфата в сечі (59,13,4 нг/мл) та пролактина в крові (7,90,9 нг/мл) у хворих з увеїтами, ускладненими підвищенням ВОТ (p < 0,05) в порівнянні з контролем (131,85,2 нг/мл та 14,91,1 нг/мл відповідно).

Рівні мелатонін сульфата в сечі (57,63,5 нг/мл) та пролактина в крові (7,750,95 нг/мл) у хворих з увеїтами, ускладненими увеальною глаукомою, нижчі в порівнянні з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензія (60,83,45 нг/мл та 8,01,0 нг/мл відповідно), хоча розбіжності і носили характер тенденції (p > 0,05).

Встановлено, що рівні гормонів мелатоніна (по вмісту мелатонін сульфата в сечі) та пролактина у хворих з увеїтами, ускладненими підвищенням ВОТ, достовірно нижчі (p < 0,05) в порівнянні з пацієнтами з неускладненим перебігом увеїту, що підтверджує участь гормональних механізмів у формуванні таких ускладннь увеїту як офтальмогіпертензія і увеальна глаукома.

Результати проведених досліджень дозволяють зробити висновок, що головними ланками патогенезу увеїтів, ускладнених офтальмогіпертензією та вторинною увеальною глаукомою, є метаболічні порушення, зміни імунної системи і порушення нейрогормональної регуляції адаптивних процесів.

При увеїтах, ускладнених увеальною глаукомою, переважними є нейрогормональні порушення.

Лікування хворих на увеїти, ускладнені підвищенням офтальмотонуса, було спрямоване на ліквідацію запального процесу, зменшення вираженості проявів метаболічної інтоксикації, корек-цію наявних імуннологічних і нейрогормональних змін та нормалізацію внутрішньоочного тиску.

Імунотропна терапія призначалась в залежності від виявленого типу імунологічних порушень і включала тімоптін, тiмоген, Т - активін, декарiс, кортикостероїди та ін.

Разом з протизапальною терапією з метою зменшення токсичності передньокамерної рідини та склистого тіла хворим з увеїтами, ускладненими підвищенням внутрішньоочного тиску, проводився по показанням плазмафарез.

Для корекції порушень нейрогормонального статусу застосовували препарат “Віта – мела-тонін”, що є синтетичним аналогом гормона епіфіза – мелатоніна, по 0,003 за 30 хвилин до сну.

Комплексне лікування хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпер-тензією і увеальною глаукомою, дозволило в значній мірі коригувати метаболічні порушення. При аналізі динаміки вмісту амінного азота в елімінаті з очей у хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією і увеальною глаукомою, встановлено, що завдяки проведеному лікуванню вміст продуктів запального процесу та токсичних речовин в елімінаті з очей в цілому по групі зменшився.

У хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, терапія сприяла зниженню вмісту азота нітритів/нітратів, і у віддаленому періоді, завдяки проведеному лікуванню, при офтальмогіпертензії та консервативно лікованій увеальній глаукомі рівні оксиду азота продовжували знижуватися (до 16,92,1 мкмоль/л та 18,42,2 мкмоль/л відповідно) і суттєво не відрізнялися від здорових осіб (13,82,5 мкмоль/л; p > 0,05).

У пацієнтів з увеїтами, ускладненими увеальною глаукомою, антиглаукоматозні втручання яким були проведені в стадії ремісії, до операції вміст азота нітритів/нітратів в сироватці крові був суттєво нижчим (21,31,1 мкмоль/л), ніж в активній фазі увеїт (28,41,2 мкмоль/л; р < 0,05), одначе він залишався достовірно вищий, ніж у здорових осіб (p > 0,05)

Після оперативного втручання спостерігалося короткочасне підвищення середніх рівнів оксида азота (до 24,50,9 мкмоль/л; p < 0,05), обумовлене вірогід-ніше всього післяопераційною запальною реакцією чи операційною травмою. У віддаленому періоді спостерігалося зниження рівней азота нітритів/нітратів практично до норми (18,91,9 мкмоль/л; p > 0,05).

Оперативне втручання у пацієнтів з увеїтами, ускладненими увеальною глаукомою, прове-дене на фоні незавершеного запального процесу, не супроводжувалося різкими змінам вмісту оксида азота в сироватці крові (з 26,71,2 мкмоль/л до 24,91,1 мкмоль/л; p > 0,05), оскільки підвищений рівень NO, очевидно, був обумовлений наявним запальним процесом в судинному тракті. Одначе після оперативного втручання вміст азота нітритів/нітратів поступово знижувався і у віддаленому періоді суттєво не відрізнявся від контролю (19,12,1 мкмоль/л; p > 0,05).

Завдяки проведеному лікуванню пацієнтів з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією і увеальною глаукомою, відмічалося достовірне зменшен-ня інтенсивності біохемілюмінесценції, проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ.

Показники клітинного імунітета нормалізувалися або покращилися у 89,7 % пацієнтів. Стан гуморальної ланки імунної системи вдалося нормалізувати або покращити у 87,2 %.

В цілому по групі хворих з увеїтами, ускладненими підвищенням внутріш-ньоочного тиску, завдяки застосуванню віта – мелатоніна, максимальні рівні мелатоніна значно підвищились і достовірно не відрізнялись від контролю (112,7 8,7 нг/мл та 131,85,2 нг/мл; p > 0,05).

У віддаленому періоді за допомогою консервативної медикаментозної терапії компенсація внутрішньоочного тиску на рівні не вище 24 мм.рт.ст. була досягнута в 16 очах (33,3 %).

В 17 очах (35,4 %) компенсація внутрішньоочного тиску забезпечувалася проведеним оперативним втручанням (без додаткової медикаментозної терапії). В 11 очах (22,8 %), в яких були проведені хірургічні втручання, нормалізація внутрішньоочного тиску досягалася з призначенням гіпотензивних препаратів.

В цілому по групі добрі результати лікування хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією та увеальною глаукомою, отримані в 59 очах (56,2 %), задовільні результати – в 36 очах (34,3 %). В 10 очах (9,5 %) результати визнано незадовільними, що достовірно менше в порівнянні з контрольною групою (21,3 %; І = 3,877; p < 0,05).

Таким чином, застосування синтетичного аналога гормона епіфіза (віта – мелатоніна) в лікуванні хворих з увеїтами, ускладненими офтальмогіпертензією і увеальною глаукомою, сприяло підвищенню рівней мелатоніна, корекції показників клітинного і гуморального імунітета, ліквідації запального процесу, компенсації показників гідродинаміки, та дозволило на 11,8 % покращити результати лікування.

РОЛЬ ПОРУШЕНЬ МЕТАБОЛІЗМУ, НЕЙРОГОРМОНАЛЬНИХ ЗМІН ТА СТАНУ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПРИ УВЕЇТАХ, УСКЛАДНЕНИХ УВЕАЛЬНОЮ КАТАРАКТОЮ, ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

При дослідженні токсичності склистого тіла та внутрішньоочної рідини показано, що в активній фазі запального процесу у хворих з увеїтами, ускладненими увеальною катарактою, і з неускладненими формами увеїтів рівні амінного азота в елімінаті з очей майже однакові, що обумовлено вираженістю запального процесу та наявністю ексудативних змін склистого тіла, а в стадії затухання запального процесу при увеїтах, ускладнених увеальною катарактою, вміст амінного азота в елімінаті вищий, ніж при неускладнених увеїтах, що свідчить про важливу роль токсичності водянистої вологи і склистого тіла в патогенезі ускладнень запальних захворювань судинної оболонки.

Встановлено достовірне (p < 0,05) підвищення вмісту як проміжних (дієнові коньюгати) так і кінцевих (малоновий диальдегід) продуктів ПОЛ, а також підвищення інтенсивності біохемілюмінесценції сироватки крові (БХЛ) у пацієнтів з увеїтами, ускладненими увеальною катарактою (32,70,8 ммоль/л; 4,10,14 мкмоль/л; 134817 імп/сек відповідно) в порівнянні з контролем.

Дослідження показників антиоксидантної системи показало достовірне (p < 0,05) підвищення рівней антиоксидантних ферментів – супероксиддисмутази, церулоплазміна та глутатіонпероксидази - в сироватці крові.

Вивчення стану буферних систем, здатних підтримувати прооксидантно – антиоксидантну рівновагу у внутрішньоклітиній та міжклітинній рідині і ліпідних структурах мембран, показало достовірне зменшення концентрації як жиророзчинних (вітаміни А і Е), так і водорозчинних (вітамін С) антиоксидантів.

Таким чином встановлено, що у хворих з увеїтами, ускладненими увеальною катарактою, на фоні інтенсифікації вільнорадикального перекисного окислення ліпідів відбувається зниження вмісту природних антиоксидантів та компенсаторна активація антиоксидантних ферментів (що призводить до утворення підвищених рівней супероксидного радикалу).

Результати дослідження динаміки вмісту оксида азота (по азоту нітритів/нітратів) в сироватці крові свідчать, що в активній фазі запального процесу в судинному тракті ока спостерігається достовірне його підвищення при увеїтах, ускладнених увеальною катарактою (35,51,3 мкмоль/л), в порівнянні зі здоровими донорами (13,82,5 мкмоль/л; p < 0,05)

В стадії затухання запального процесу при увеїтах, ускладнених увеальною катарактою, вміст азота нітритів/нітратів суттєво зменшився (29,61,1 мкмоль/л; p < 0,05), проте він залишався достовірно підвищеним в порівнянні з контролем, що