МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Павловська Оксана Миколаївна

УДК 618.3 – 008.6 – 084 – 08

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕБІОТИКІВ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ ЕНДОГЕННОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ ПРИ ГЕСТОЗАХ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Нізова Наталія Миколаївна,

медичний радник з питань охорони здоров`я матері та дитини,

ВІЛ/СНІД, Американська міжнародна спілка охорони здоров'я, м. Київ

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України, професор Воронін Корнелій Валентинович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор Андрієвський Олександр Георгійович, Український НДІ морської медицини МОЗ України, завідувач відділу гінекології, м. Одеса

Провідна установа:

Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, акушерське відділення екстрагенітальної патології, м. Київ.

Захист відбудеться 21.04.2004 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 3)

Автореферат розісланий 18.03.2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., ст.н.сп. Соболєв Р.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В сучасному акушерстві гестози залишаються одними з найбільш розповсюджених і тяжких ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду (Запорожан В.М., 2000; Степанківська Г.К., 2000; Чайка В.К., 2000; Венцківський Б.М. та співавт., 2002). За даними літератури, в Україні частота випадків виникнення ранніх гестозів коливається в межах 30-80%, а показник частоти розвитку прееклампсій за останні 5 років зріс від 5 до 17,4% (Грищенко В.И. и соавт., 2000; Коломійцева А.Г, 2000; Чайка В.К. и соавт., 2000; Венцківський Б.М. та співавт., 2002). На думку більшості дослідників, така ситуація пов`язана насамперед з незадовільним станом здоров`я жінок репродуктивного віку (Запорожан В.М. та співавт., 1997; Богатирьова Р.В. та співавт., 1999; Степанківська Г.К. та співавт., 2000).

Незважаючи на постійну увагу до проблеми гестозів, і досі до кінця не розв`язано деякі аспекти патогенезу і широке коло питань, пов'язаних з патогенетичним обґрунтуванням щодо застосування різних лікувальних і профілактичних заходів.

Згідно з сучасними уявленнями, ранній гестоз є проявом нейро-вегетативно-імунно-ендокринно-обмінних порушень, що виникають у відповідь на подразнення нервових закінчень матки імпульсами, які йдуть від плода. В результаті в організмі вагітної накопичуються недоокислені продукти обміну, токсичні метаболіти, які негативно впливають на формування плода (Айламазян Э.К., 1998; Садчиков Д.В., 1999; Савельева Г.М. и соавт., 2000).

Протягом останнього часу доволі міцну позицію, обґрунтовану як з теоретичної, так і з практичної точки зору, завойовує концепція, у відповідності з якою розвиток прееклампсії є наслідком хронічного гіповолемічного шоку, який супроводжується ендотоксинемією і синдромом поліорганної недостатності (Ветров В.В. и соавт., 2000; Репина М.А., 2000; Роговая О.Н., 2000). Внаслідок катаболічної спрямованості метаболізму і зниження детоксикуючих функцій печінки, нирок, кишечника накопичуються ендотоксини, які ще більше посилюють патологічний стан організму вагітної. Причому ендотоксикоз може бути зумовлений не тільки збільшенням вмісту будь-яких конкретних речовин, але й порушенням рівноваги між речовинами-антагоністами (Иванченко С.А., 1999; Ветров В.В., 2000; Костенко В.С. и соавт., 2002). Разом з тим, застосування традиційної медикаментозної терапії не забезпечує достатньої детоксикації організму, а застосування широко впроваджуваних в акушерську практику методів еферентної терапії пов`язане з певним ризиком. Це зумовлює доцільність використання в комплексній терапії гестозів засобів, що посилюють процеси фізіологічної детоксикації.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної теми “Проблеми материнства, дитинства і родини в сучасних соціально-економічних умовах України" (№ державної реєстрації 0196U018907). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було підвищити ефективність лікування пацієнток з гестозами, що розвиваються у першій і другій половинах вагітності, шляхом корекції синдрому ендогенної інтоксикації за допомогою застосування в комплексній терапії пребіотиків.

Для досягнення мети були поставлені задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об`єкт дослідження – гестози першої та другої половини вагітності.

Предмет дослідження – стан мікробіоценозу кишечника у вагітних з ранніми та пізніми гестозами.

Методи дослідження – загально-клінічні (збір анамнезу, об`єктивне обстеження, зовнішнє і внутрішнє акушерське обстеження), клініко-лабораторні, бактеріологічне дослідження випорожнень.

Наукова новизна роботи. Новизна дослідження полягає в отриманні нових даних, що характеризують особливості мікробіоценозу кишечника у вагітних з раннім гестозом, високим ризиком виникнення пізнього гестозу і прееклампсією різних ступенів тяжкості. Вперше виявлено взаємозв'язок між ступенем дисбіотичних порушень у кишечнику і виразністю ЕІ у вагітних з гестозом. Запропоновано новий підхід до лікування гестозів та застосування профілактичних заходів протягом вагітності. Вперше вивчено механізм зменшення виразності ЕІ у вагітних з гестозами завдяки застосуванню лактулози. Вперше отримано нові дані, які дозволили обґрунтувати необхідність застосування в комплексній терапії гестозів пребіотиків.

Практична значимість отриманих результатів. Отримані результати розширюють сучасні уявлення про вплив дисбіотичних порушень у кишечнику на розвиток і підтримку ендотоксинемії у вагітних з ранніми та пізніми гестозами. Клінічні дані, одержані в процесі дослідження, дозволили оцінити ступінь впливу ендотоксинемії на перебіг вагітності й обґрунтувати необхідність включення з метою корекції ЕІ лактулози до комплексної терапії пацієнток з гестозами. На основі проведеної роботи впроваджено новий метод лікування ранніх і пізніх гестозів із використанням у комплексній медикаментозній терапії лактулози у пологовому будинку № 2 м. Миколаєва, Луцькому клінічному пологовому будинку, жіночих консультаціях № 12, № 14 м. Одеси.

Особистий внесок автора. Дисертантом проведено патентно-інформаційний пошук, підготовлено матеріали до планування роботи, зібрано клінічний матеріал, вжито діагностичних і лікувальних заходів. Дисертантом здійснено порівняльний аналіз клінічної ефективності розробленого методу. Самостійно виконано статистичну обробку отриманих результатів, сформульовано основні положення і висновки дисертаційного дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені на VI Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2002 р.), IV Російському науковому форумі “Охрана здоровья матери и ребенка – 2002” (Москва, 2002 р.), III Міжнародній медичній конференції студентів і молодих вчених “Медицина – здоров'я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002 р.), науково-практичній конференції “Вчені майбутнього”, (Одеса, 2002 р.), на засіданнях Одеського відділення асоціації акушерів-гінекологів України (2001-2003 р.р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у фахових наукових журналах, затверджених ВАК України, і 4 тези доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій. Отримано деклараційний патент № 58038А, Україна, МПК А61К31/7016 “Спосіб лікування гестозів”, три раціоналізаторських пропозиції (свідчення № 3394 від 14.01.2002 р., № 3395 від 14.01.2002р., № 3396 від 14.01.2002 р.).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 146 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, розділів власних досліджень, аналізу і узагальнень результатів досліджень, висновків і списку використаної літератури, який містить 132 українсько- та російськомовних роботи і 53 – іноземних. Робота ілюстрована 25 таблицями і 19 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 250 жінок с гестозами першої і другої половини вагітності, які були розділені на 4 групи.

Перша група - 70 вагітних з раннім гестозом (блювота вагітних) легкого та середнього ступеня тяжкості у термінах гестації від 5 до 14 тижнів, які були розподілені наступним чином:

Iа підгрупа - 20 пацієнток із блювотою легкого ступеня та Iб підгрупа – 20 пацієнток з блювотою середнього ступеня тяжкості, яким разом із загальноприйнятою медикаментозною терапією призначали „Дуфалак” по 15 мл 3 рази на добу протягом 14 днів (Iа підгрупа) та 20 днів (Iб підгрупа). Повторно вагітні приймали „Дуфалак” по 10 мл 2 рази на добу протягом 2 тижнів у термінах гестації 18-20, 28-32, 36-37 тижнів.

Iв підгрупа – 15 пацієнток з блювотою легкого ступеня та Iг підгрупа - 15 пацієнток з блювотою середнього ступеня тяжкості, яким призначали загальноприйняту медикаментозну терапію.

Друга група – 40 вагітних з високим ризиком виникнення пізнього гестозу у термінах гестації від 26 до 30 тижнів, які були розподілені так:

IIа підгрупа - 20 вагітних, яким призначали „Дуфалак” по 15 мл 2 рази на добу протягом 1 місяця разом із загальноприйнятою медикаментозною терапією;

IIб підгрупа – 20 вагітних, які отримували загальноприйняту медикаментозну терапію.

Третя група – 70 вагітних з прееклампсією легкого та середнього ступенів тяжкості у термінах гестації від 32 до 38 тижнів, які народжували через природні пологові шляхи і були розподілені:

IIIа підгрупа - 20 вагітних з прееклампсією легкого ступеня і IIIб підгрупа - 20 вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, яким разом із загальноприйнятою медикаментозною терапією призначали „Дуфалак” по 15 мл 3 рази на добу протягом 10-14 днів до пологів і по 15 мл 2 рази на добу протягом 7 днів після пологів.

IIIв підгрупа - 15 вагітних з прееклампсією легкого ступеня і IIIг підгрупа - 15 вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, які отримували загальноприйняту комплексну медикаментозну терапію.

Четверта група – 70 вагітних з прееклампсією середнього та важкого ступенів у термінах гестації від 32 до 38 тижнів (оперативне пологорозродження), які були розподілені наступним чином:

IVа підгрупа - 20 вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, яка не піддавалась медикаментозній корекції, отримували разом із загальноприйнятою медикаментозною терапію „Дуфалак” по 15 мл 3 рази на добу протягом 5-7 днів до операції кесарського розтину (КР) і по 20 мл 3 рази на добу протягом 10 днів після КР, починаючи з 2-ї доби післяопераційного періоду.

IVб підгрупа - 20 вагітних з важкою прееклампсією, яким призначали „Дуфалак” з 2-ї доби післяопераційного періоду по 20 мл 3 рази на добу впродовж 10 днів разом із загальноприйнятою медикаментозною терапією.

IVв підгрупа - 15 вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, яка не піддавалась медикаментозній корекції, і IVг підгрупа - 15 вагітних з важкою прееклампсією, які отримували традиційну комплексну посиндромну терапію.

Група контролю - 30 жінок з неускладненою вагітністю, з них у 15 вагітних було проведено розродження шляхом операції КР за акушерськими показаннями, які виникли під час пологів.

При проведенні дослідження використовували принцип рандомізації - розподіл пацієнток в основні та контрольну групу був випадковим, що дозволяло досягти відсутності відмінностей між групами та зменшити вірогідність систематичної помилки в клінічному дослідженні.

З метою оцінки виразності ЕІ визначали в крові рівень молекул середньої маси (МСМ), обчислювали лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), виявляли вміст первинних і вторинних продуктів ліпопероксидації – дієнових кон`югатів (ДК), малонового диальдегіду (МДА).

Визначення МСМ здійснювали за методикою Габриелян М.І. та співавт., (1983), ЛІІ – за формулою Я.Я. Кальф-Каліфа (1947), вміст у плазмі ДК - І. Д. Стальної (1977), МДА - І.Д. Стальної і Т. Г. Гарішвілі (1977). Визначали також активність ферменту антиоксидантного захисту (АОЗ) - супероксиддисмутази (СОД) за методикою Є.Є. Дубініної, Л. А. Сальникової, Л.Ф. Єфімової (1983) і перекісний гемоліз еритроцитів (ПГЕ) - F. Jager (1968).

Біохімічні дослідження крові проводили у вагітних з ранніми та пізніми гестозами до початку медикаментозної терапії та після її завершення. У пацієнток контрольної групи дослідження крові проводили тричі – у I, II і III триместрах.

Стан мікробіоценозу кишечника оцінювали на підставі результатів бактеріологічного дослідження випорожнень за методикою Знаменського В.А., Дегтяр М.В. (1989). Матеріал для дослідження брали того ж дня, що й кров. Ступінь тяжкості дисбіозу оцінювали за класифікацією І.Б. Куваєвої, К.С. Ладодо (1991).

Для обчислення результатів дослідження використовували метод варіаційної статистики і непараметричні методи. Статистичну обробку даних проводили на персональному комп'ютері в електронних таблицях Microsoft Excel 2000 Windows – 2000 Professional.

Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення в динаміці вмісту в крові основних біохімічних маркерів ЕІ та особливостей мікробіоценозу кишечника у пацієнток з неускладненою вагітністю та гестозами першої і другої половини вагітності дозволило оцінити виразність цього патологічного синдрому і виявити деякі закономірності.

У пацієнток з неускладненою вагітністю із збільшенням терміну гестації виявили поступове посилення ендотоксинемії. Так, визначалося статистично достовірне підвищення ЛІІ з (1,5±0,2) на початку вагітності до (2,0±0,3) (р<0,05) перед пологами, рівень МСМ у крові в I триместрі становив (0,191±0,022) у. о., у II триместрі – (0,204±0,019) у. о. (р<0,05). В подальшому прогресуючого збільшення концентрації речовин середньомолекулярного пула не відбувалося і перед пологами вони визначались у межах (0,208±0,021) у. о. (р>0,05). При збільшенні терміну гестації визначалося також поступове посилення активності процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ), яке стримувалось в деякій мірі активацією системи АОЗ. При визначенні в крові рівня основних біохімічних маркерів ЕІ у породіль контрольної групи на 10-ту добу після КР було виявлено статистично достовірне підвищення вмісту МСМ з (0,213±0,017) у.о. до (0,229±0,018) у.о. (р<0,05). Це свідчить про те, що КР є певним стресом для організму и може сприяти посиленню ендотоксинемії.

Аналіз результатів бактеріологічного дослідження випорожнень у пацієнток з неускладненою вагітністю показав, що к II триместру частота дисбіозу кишечнику I-II ступеня виразності збільшилася в 1,8 рази, перед пологами – у 2,5 рази в порівнянні з початком вагітності. У пацієнток контрольної групи не виявлявся дисбіоз кишечнику III-IV ступеня тяжкості, та приблизно в 2,6 рази частіше мали місце порушення мікробіоценозу I ступеня, ніж II ступеня. Перед пологами скарги на дискомфорт у животі, почуття неповного випорожнення кишечника, закрепи вагітні контрольної групи пред'являли в 2,7 рази частіше в порівнянні з I триместром (рис. 1). У випорожненнях пацієнток з неускладненою вагітністю в I триместрі виявлялось домінування анаеробної мікрофлори, в II триместрі спостерігалось статистично достовірне зниження рівня біфідобактерій (р<0,05), та в поодиноких випадках висівалися кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями. Перед пологами спостерігалося пригнічення “корисного” мікробного компонента, насамперед біфідо- і лактобактерій, повноцінних кишкових паличок, а також збільшувалася кількість умовно-патогенних штамів бактерій – епідермальних стафілококів, грибів роду кандида. У 3 (10%) вагітних у III триместрі висівалися кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями. Показники вмісту таких мікробів, як фекальні стрептококи, протеї, клебсієли протягом періоду вагітності у пацієнток контрольної групи істотно не змінювалися (р>0,05). На 10-ту добу післяопераційного періоду у породіль контрольної групи ознаки дисбіозу кишечнику I-II ступеня спостерігалися в 1,5 раз частіше, ніж до операції. Характерним було статистично достовірне зниження у випорожненнях рівнів біфідо- і лактобактерій (р<0,05), що, на наш погляд, зумовлене застосуванням в інтра- і післяопераційному періодах антибіотиків.

Рис. 1. Частота порушень функції кишечника у пацієнток з неускладненою вагітністю протягом усього періоду гестації.

В процесі аналізу результатів біохімічних і бактеріологічних досліджень було виявлено зворотну залежність між концентрацією речовин середньомолекулярного пулу в крові й вмістом у випорожненнях біфідо- і лактобактерій (r = - 0,97). Коефіцієнт кореляції між ЛІІ і вмістом цукролітичних бактерій також був високим - r = - 0,95 і r = - 0,92, відповідно.

Під час лабораторного дослідження пацієнток з блювотою вагітних легкого ступеня було виявлене статистично достовірне підвищення в крові показника МСМ в порівнянні з групою контролю (р<0,05), при цьому ЛІІ істотно не відрізнявся від показника у пацієнток з неускладненою вагітністю в I триместрі (р>0,05). Відзначалося також посилення процесів ПОЛ, що супроводжувалися зниженням активності АОЗ. У вагітних з раннім гестозом середнього ступеня тяжкості в крові спостерігалося прогресуюче збільшення вмісту всіх досліджуваних біохімічних маркерів ЕІ, що свідчило про посилення виразності ендотоксинемії.

У вагітних з раннім гестозом легкого ступеня дисбіотичні порушення I-II ступеня тяжкості виявлялись в 1,7 разу частіше, ніж у жінок з неускладненою вагітністю в I триместрі. У пацієнток з раннім гестозом середнього ступеня тяжкості аналогічні порушення діагностувалися в 1,5 рази частіше, ніж у вагітних, які мали легку форму гестозу, та у 2,6 рази частіше, ніж у групі контролю.

У пацієнток з блювотою вагітних легкого ступеня тяжкості виявили достовірне зниження тільки біфідобактерій в порівнянні з контрольною групою (р<0,05). Прогресування патологічного стану супроводжувалося зниженням рівня не лише біфідобактерій, але й інших представників “корисної” мікрофлори – лактобактерій, повноцінних кишкових паличок (р<0,05). У 3 (8,6%) вагітних висівались кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями, однак гемолізуючі штами не визначалися. Спостерігалося також посилення росту епідермальних стафілококів і грибів роду кандида (р<0,05).

Проведення комплексної медикаментозної терапії супроводжувалося досить швидким клінічним ефектом: припинялися блювота, нудота, поліпшувався апетит, нормалізувалися гемодинамічні показники. У 9 (22,5%) пацієнток з блювотою вагітних легкого і середнього ступенів тяжкості, які страждали на закрепи, застосування лактулози в складі загальноприйнятої комплексної медикаментозної терапії сприяло швидкій нормалізації рухово-евакуаторної функції кишечника. Вже за 12-24 години після вживання препарату виникав м'який проносний ефект, який не супроводжувався різким посиленням перистальтики і появою спазмів, що мало особливо важливе значення для вагітних. Надалі частота дефекацій у цих пацієнток була понад 3 рази на тиждень. Серед 6 (20%) вагітних з раннім гестозом легкого і середнього ступенів тяжкості, яким проводили традиційну медикаментозну терапію і які скаржилися на утруднене спорожнювання кишечника, у 4 (13,3%) пацієнток поліпшення рухово-евакуаторної функції кишечнику не відбувалося.

У вагітних з раннім гестозом легкого і середнього ступенів тяжкості після курсу лікування з застосуванням лактулози в цілому відзначалося досить швидке відновлення нормальних еубіотичних співвідношень мікробів у випорожненнях. Ознаки дисбіозу кишечника I ступеня мали місце в поодиноких випадках. У таких пацієнток відзначалася також виразна тенденція до зменшення ендотоксинемії, що виражалося зниженням рівнів МСМ, ЛІІ, блокуванням процесів ліпопероксидації та підвищенням стійкості еритроцитів до перекісного гемолізу. У пацієнток, які одержали загальноприйняту медикаментозну терапію, виразної нормалізації мікробного пейзажу кишечника не відбувалося. Порушення мікробіоценозу I-II ступеня тяжкості зберігались у 6 (20%) вагітних. Не спостерігалося й зниження в крові рівнів МСМ і ЛІІ. Разом з тим, застосування в комплексній терапії препаратів, що поліпшують метаболізм і мають антиоксидантну активність, дозволило у зазначених пацієнток знизити інтенсивність процесів ПОЛ.

Перед пологами у вагітних, яким поряд з комплексною медикаментозною терапією застосовували лактулозу повторними курсами, не визначалися дисбіотичні порушення в кишечнику II-III-IV ступенів тяжкості, й тільки в 5 (12,5%) жінок виявились ознаки дисбіозу I ступеня. У цих пацієнток показники вмісту у випорожненнях епідермальних стафілококів і грибів роду кандида були достовірно нижчими за такі у жінок з неускладненою вагітністю перед пологами (р<0,05). Показники рівня решти досліджуваних мікробів достовірно не відрізнялися. Також практично у всіх вагітних протягом періоду гестації не спостерігалося рухово-евакуаторної дисфункції кишечника. Тривале застосування лактулози не викликало ефекту звикання та будь-яких побічних реакцій. Нормалізація мікроекології кишечника супроводжувалася також зниженням рівня ендотоксинемії.

Серед пацієнток, яким призначали традиційну медикаментозну терапію, перед пологами порушення мікробіоценозу кишечника спостерігались в 3,5 рази частіше, ніж у вагітних, які вживали лактулозу, і в 1,4 рази частіше за такі показники у вагітних контрольної групи. У випорожненнях у цілому відзначалося достовірне зниження рівнів біфідо- лактобактерій (р<0,05) та підвищення рівнів епідермальних стафілококів, грибів роду кандида (р<0,05) у порівнянні з контролем. Перед пологами у 5 (16,7%) пацієнток висівалися кишкові палички зі слабовираженими ферментативними властивостями, у 3 (10%) – гемолізуючі штами. У крові вагітних, що одержали загальноприйняту медикаментозну терапію, перед пологами й показники ЕІ були достовірно вищими, ніж в контрольній групі.

У пацієнток з високим ризиком виникнення пізнього гестозу у результаті біохімічних досліджень крові було виявлене статистично достовірне підвищення рівня маркерів ЕІ в порівнянні з групою контролю в II триместрі. Крім того, як свідчать отримані нами дані, інтенсифікація процесів ПОЛ не стримувалася шляхом підвищення активності ферментів АОЗ.

Результати бактеріологічного дослідження випорожнень доводили, що порушення мікробного пейзажу кишечника у вагітних з високим ризиком виникнення пізнього гестозу спостерігалися в 1,4 рази частіше, ніж у пацієнток контрольної групи в II триместрі. При цьому ознаки дисбіозу I ступеня тяжкості практично однаковою мірою виявлялись у вагітних порівнюваних груп, а дисбіоз II ступеня в 2,2 рази частіше діагностувався в пацієнток з високим ризиком виникнення пізнього гестозу. Останні також в 1,6 рази частіше скаржилися на наявність закрепів, відчуття неповного випорожнення кишечника й дискомфорт у животі. Результати аналізу вмісту досліджуваних мікробів у випорожненнях вагітних з високим ризиком виникнення пізнього гестозу свідчили, що показники рівня “корисної” мікрофлори були достовірно нижчими, ніж у пацієнток з неускладненою вагітністю в II триместрі. У 5 (12,5%) пацієнток з високим ризиком виникнення пізнього гестозу у випорожненнях визначалися кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями, а в 2 (5%) - висівалися гемолізуючі штами. Показники вмісту решти досліджуваних мікробів істотно не відрізнялися від таких у групі контролю.

Застосування лактулози в складі комплексної медикаментозної терапії протягом 1 місяця сприяло нормалізації мікробного пейзажу кишечника. У всіх пацієнток, які страждали на закрепи, відновилася нормальна рухово-евакуаторна функція кишечника. У цих вагітних також відзначалося зниження рівня МСМ, ЛІІ, зниження активності процесів ПОЛ (р<0,05).

Аналіз вмісту основних таксономічних груп бактерій у випорожненнях вагітних після проведеного курсу загальноприйнятої медикаментозної терапії показав, що рівні цукролітичних бактерій і повноцінних кишкових паличок залишалися, як і раніше, низькими. При цьому в 2%) пацієнток висівалися кишкові палички зі слабовираженими ферментативними властивостями, а в 1 (5%) – гемолізуючі штами. Не спостерігалося також виразного зниження рівня умовно-патогенних бактерій. Загальноприйнята медикаментозна терапія не поліпшувала й рухово-евакуаторної функції кишечнику. Призначення загальноприйнятої терапії, до складу якої входили препарати з антиоксидантною дією, після курсу лікування відзначалося також зниження інтенсивності процесів ПОЛ. Однак ці показники залишалися досить високими проти таких у групі контролю та у пацієнток, які вживали лактулозу. У цих пацієнток не відзначалося й зниження рівнів МСМ і ЛІІ (р>0,05).

Незважаючи на проведену комплексну медикаментозну терапію з застосуванням лактулози, у 4 (20%) вагітних розвився пізній гестоз. Проте в разі лікування пацієнток з високим ризиком виникнення пізнього гестозу за допомогою загальноприйнятих терапевтичних методів пізній гестоз розвивався в 2,3 рази частіше. Застосування профілактичних лікувальних заходів дозволило уникнути розвитку у пацієнток обох підгруп тяжких форм пізнього гестозу.

Аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження пацієнток з прееклампсією різних ступенів тяжкості показав, що за наявності такого ускладнення вагітності відбувається подальше прогресуюче посилення синдрому ЕІ й розвиваються порушення мікробного пейзажу кишечника (рис. 2). Так, у вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості в крові визначалося подальше статистично достовірне підвищення рівнів біохімічних маркерів ЕІ проти таких показників у пацієнток з неускладненою вагітністю в III триместрі. Відбувалося також зниження активності фермента СОД (р<0,05), що призводило до посилення процесів вільнорадикального окислення.

В процесі інтерпретації результатів бактеріологічного дослідження випорожнень виявилося, що у пацієнток з прееклампсією легкого ступеня тяжкості дисбіотичні порушення I-II ступеня мали місце в 1,3 рази частіше, ніж такі в групі контролю. Мікробний пейзаж кишечника в цілому характеризувався значним зниженням вмісту біфідо- і лактобактерій, повноцінних кишкових паличок (р<0,05). При цьому в 6 (17,1%) вагітних висівалися кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями, а в 3 (8,6%) – гемолізуючі штами. Також у випорожненнях визначалося підвищення показників вмісту грибів роду кандида проти таких у групі контролю (р<0,05).

Рис. 2. Порушення функції кишечника у вагітних з пізнім гестозом:

1 – вагітні з високим ризиком виникнення пізнього гестозу;

2 – вагітні з прееклампсією легкого ступеня;

3 – вагітні з прееклампсією середнього ступеня важкості, яка піддається медикаментозній корекції;

4 – вагітні з прееклампсією середньої важкості, яка не піддається медикаментозній корекції;

5 – вагітні з важкою прееклампсією.

У вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, розродження у яких відбувалося природними пологовими шляхами в зв'язку з позитивним ефектом від проведеної медикаментозної терапії, до початку лікування відзначалося прогресування синдрому ЕІ, а результати бактеріологічних досліджень свідчили про посилення дисбіотичних порушень у кишечнику, які діагностувалися в 1,7 рази частіше, ніж у групі контролю. При даній патології у деяких випадках виявлялися ознаки дисбіозу кишечника III ступеня тяжкості. У випорожненнях зазначених вище пацієнток було виявлене подальше прогресуюче зниження рівнів цукролітичних бактерій, повноцінних кишкових паличок і посилення росту грибів роду кандида (р<0,05). Спостерігалася також тенденція до зниження вмісту фекальних стрептококів. У 7 (20%) вагітних висівалися кишкові палички зі слабовираженими ферментативними властивостями, у 3 (8,6%) - виявлено наявність гемолізуючих штамів. Показники вмісту таких досліджуваних мікробів, як епідермальні стафілококи, протеї, клебсиєли достовірно не відрізнялися від таких у пацієнток з неускладненою вагітністю в III триместрі (р>0,05).

При клініко-лабораторному обстеженні вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості, яким проводили оперативне розродження в зв'язку з неефективністю медикаментозної терапії, було виявлено більш виразне зростання вмісту біохімічних маркерів ЕІ у порівнянні з випадками, коли це ускладнення мало надалі “доброякісний” перебіг. Дисбіотичні порушення в кишечнику I-II-III ступенів тяжкості мали місце в більшості вагітних цієї групи – 27,1%) випадків. У випорожненнях спостерігалися більш низький вміст цукролітичної мікрофлори і більш високий рівень вмісту грибів роду кандида. Слід також зазначити, що кишкові палички зі слабовиразними ферментативними властивостями висівались вже у 12 (34,3%) вагітних, а гемолізуючі штами – у 7 (20%). Показники вмісту решти досліджуваних мікробів статистично достовірно не відрізнялися від таких у пацієнток з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, розродження у яких відбувалося природними пологовими шляхами.

У процесі клініко-лабораторного обстеження вагітних з тяжкою прееклампсією виявилося подальше прогресуюче посилення синдрому ЕІ, а дисбіотичні порушення в кишечнику I-II-III ступенів тяжкості діагностувалися практично у всіх вагітних – 29 (82,9%) випадків. Загалом характерним було істотне пригнічення росту “корисної” мікрофлори, що супроводжувалося надмірним розмноженням різних видів умовно-патогенних мікроорганізмів - епідермальних стафілококів, протеїв і грибів роду кандида. Кишкові палички зі слабовираженими ферментативними властивостями висівались у 13 (37,1%) вагітних, гемолізуючі штами – у 5,3%).

За нашими даними, на дискомфорт в животі, відчуття неповного спорожнювання кишечника, наявність закрепів скаржилися 14 (40%) вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості, тобто в 1,5 рази частіше, ніж пацієнтки з неускладненою вагітністю в III триместрі. У вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, розродження у яких відбувалося природними пологовими шляхами у зв'язку з ефективністю проведеної медикаментозної корекції цього патологічного стану, подібні симптоми спостерігались в 1,6 разів частіше, ніж у групі контролю. Також рухово-евакуаторна дисфункція кишечника відзначалась у 25,4%) вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості, що не піддавалась медикаментозній корекції, та у 26,3%) пацієнток з тяжкою формою прееклампсії, тобто в середньому в 2,7 рази частіше, ніж у контрольній групі.

Включення лактулози до загальноприйнятої комплексної медикаментозної терапії пацієнток з пізнім гестозом сприяло поліпшенню мікробіоценозу кишечника, відновленню його рухово-евакуаторної активності, зумовлюючи зменшення токсичного навантаження на організм, що підтверджувалося зниженням у крові показників основних біохімічних маркерів ЕІ.

Загальноприйнята патогенетична медикаментозна терапія, застосовувана для лікування вагітних з прееклампсією різних ступенів тяжкості, в більшості клінічних випадків сприяла регресії основних симптомів цього патологічного стану. Однак результати лабораторних досліджень, проведених у цих пацієнток, показали, що після курсу лікування не відбувалося поліпшення мікроекології кишечника, відновлення рухово-евакуаторної функції, а отже, й істотного зниження рівня ендотоксинемії. Крім того, застосування антибіотиків у інтра- і післяопераційному періодах, навіть коротким курсом, призводило до посилення дисбіотичних порушень у кишечнику, які надалі виражалися зниженням популяційного рівня облігатної мікрофлори й активацією умовно-патогенних штамів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми підвищення ефективності лікування вагітних з ранніми та пізніми гестозами. Результати клініко-лабораторних досліджень розширили сучасні уявлення про вплив дисбіотичних порушень у кишечнику на розвиток та підтримання ендотоксинемії при гестозах і підтвердили можливість її корекції завдяки застосуванню в комплексній медикаментозній терапії пребіотиків.

1. У вагітних з раннім гестозом легкого ступеня порушення мікробіоценозу кишечника характеризуються зниженням вмісту біфідобактерій, при прогресуванні патологічного стану – пригніченням росту біфідобактерій, лактобактерій, повноцінних кишкових паличок та надмірним розмноженням епідермальних стафілококів і грибів роду кандида.

2. При гестозах першої половини вагітності метаболічні розлади призводять до формування синдрому ендогенної інтоксикації, який посилюється при наявності дисбіотичних порушень в кишечнику та сприяє розвиткові хронічної тканинної гіпоксії. Клінічними наслідками цих порушень є рецидиви блювоти (16,7%), загрозливий пізній аборт (26,7%), загрозливі передчасні пологи (10%), пізній гестоз (16,7%).

3. У вагітних з прееклампсією при посиленні клінічних проявів порушення мікробіоценозу кишечника характеризуються „стиранням екологічних ніш” - зменшенням вмісту основних представників облігатної мікрофлори (біфідо- лактобактерій, повноцінних кишкових паличок) та посиленням росту таких умовно-патогенних бактерій, як епідермальні стафілококи, протеї, гриби роду кандида.

4. У вагітних з тяжкими формами пізнього гестозу початково спостерігається високий вміст в крові таких біохімічних маркерів ендотоксинемії, як молекули середньої маси - (0,407±0,021) у.о., дієнові кон`югати – (20,77±0,27) мкмоль/л, малоновий діальдегід – (0,042±0,002) мкмоль/л, збільшення лейкоцитарного індексу інтоксикації до (4,0±0,3), що відображує метаболічні та гіпоксичні порушення у системі мати-плацента-плід і суттєво погіршує прогноз для матері і плоду при розродженні через природні пологові шляхи.

5. Застосування профілактичного курсу антибіотикотерапії після кесарського розтину, проведеного як за показаннями, що виникли під час пологів, так і у зв`язку з тяжкими формами пізнього гестозу, супроводжується зниженням рівня біфідобактерій, що потребує застосування в комплексі реабілітаційних заходів пребіотиків.

6. Застосування пребіотиків в складі загальноприйнятої медикаментозної терапії ранніх та пізніх гестозів в середніх терапевтичних дозах на протязі не менш 2 тижнів, сприяє зниженню токсичного навантаження на організм за рахунок відновлення мікробного пейзажу кишечника шляхом стимуляції росту цукролітичної мікрофлори.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Нізова Н.М., Павловська О.М. Особливості мікробіоценозу кишечнику у вагітних з прееклампсією різного ступеня важкості та його корекція лактулозою //Вісник наукових досліджень. – 2002. - № 2 (26). – С. 263-264. (відсоткова участь Павловської О.М. 70% - проведення клініко-лабораторних досліджень, статистична обробка результатів дослідження, підготовка статті до друку).

2. Павловська О.М. Особливості мікрофлори кишечнику у вагітних з раннім гестозом та її корекція лактулозою //Вісник наукових досліджень. – 2003. - № 1 (30). – С. 23-25.

3. Павловська О.М. Застосування лактулози для корекції ендогенної інтоксикації у вагітних з раннім гестозом //Одеський медичний журнал. – 2003. - № 1(75). – С. 57-59.

4. Павловська О.М. Доцільність застосування лактулози в комплексній терапії прегестозів //Одеський медичний журнал. – 2003. - № 2(76). – С. 56-58.

5. Деклараційний патент №58038А, Україна, МПК А61К31/7016 „Спосіб лікування гестозів” /Нізова Н.М., Посохова С.П., Яненко В.І., Павловська О.М. (Україна) //Промислова власність. Офіційний бюлетень. – 2003. - № 7. – С.436. (відсоткова участь Павловської О.М. 60% - проведення клініко-лабораторних досліджень, статистична обробка результатів дослідження).

6. Павловська О.М. Застосування препарату “Дуфалак” для лікування закрепів у вагітних з прееклампсією //Матеріали VI Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених. – Тернопіль, 2002. – С. 116.

7. Низова Н.Н., Павловская О.Н. Применение препарата “Дуфалак” для коррекции микробиоценоза кишечника у беременных с преэклампсией //Материалы IV Российского научного форума “Охрана здоровья матери и ребенка – 2002”. – Москва, 2002. – С. 268-269. (відсоткова участь Павловської О.М. 60% - проведення клініко-лабораторних досліджень, статистична обробка результатів дослідження, підготовка статті до друку).

8. Павловська О.М. Доцільність застосування препарату „Дуфалак” у породіль з розривами промежини //Збірник тез III Міжнародної медичної конференції студентів і молодих учених „Медицина – здоров`я – XXI сторіччя”. - Дніпропетровськ, 2002. – С. 160.

9. Павловська О.М. Особливості мікробіологічних змін кишечнику у вагітних з претоксикозом та їх корекція лактулозою //Тези доповідей міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених “Вчені майбутнього”. – Одеса, 2002. – С. 122.

АНОТАЦІЯ

Павловська О.М. Патогенетичне обґрунтування застосування пребіотиків для корекції ендогенної інтоксикації при гестозах. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет, 2004.

Дисертація присвячена проблемі вдосконалення лікувально-профілактичних заходів при гестозах першої та другої половини вагітності.

Метою роботи було визначення особливостей мікробіоценозу кишечнику у вагітних з ранніми і пізніми гестозами та оптимізування ефективності їх лікування при застосуванні в комплексній терапії лактулози шляхом корекції синдрому ендогенної інтоксикації.

На підставі проведених клініко-лабораторних досліджень встановлено, що при гестозах розвивається синдром ендогенної інтоксикації і спостерігається пряма залежність між тяжкістю патологічного стану і рівнем в крові біохімічних маркерів ендотоксинемії. Встановлено також, що у вагітних з гестозами спостерігаються порушення мікробіоценозу кишечника, які характеризуються зменшенням вмісту основних представників облігатної мікрофлори та посиленням росту умовно-патогенних бактерій.

Доведено, що при застосуванні лактулози в складі комплексної терапії відбувається нормалізація мікробного пейзажу кишечника, і, як наслідок, зниження токсичного навантаження на організм.

Ключові слова: ранній гестоз, прееклампсія, ендогенна інтоксикація, дисбіоз кишечника, лактулоза.

АННОТАЦИЯ

Павловская О.Н. Патогенетическое обоснование применения пребиотиков для коррекции эндогенной интоксикации при гестозах. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет, 2004.

Диссертация посвящена проблеме усовершенствования лечебно-профилактических мероприятий при гестозах первой и второй половины беременности.

Целью работы было определение особенностей микробиоценоза кишечника у беременных с ранними и поздними гестозами и повышение эффективности лечения путем коррекции синдрома эндогенной интоксикации с помощью применения в комплексной медикаментозной терапии лактулозы.

Для выполнения цели и задач было обследовано 250 женщин с гестозами первой и второй половины беременности. Группу контроля составили 30 женщин, у которых беременность протекала без осложнений. Из них 15 пациенток были родоразрешены путем операции кесарева сечения в нижнем маточном сегменте по акушерским показаниям в родах.

Всем беременным проводили общеклинические и лабораторные исследования. Для оценки выраженности синдрома эндогенной интоксикации определяли уровень молекул средней массы (МСМ), подсчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), оценивали содержание первичных и вторичных продуктов липопероксидации в крови – диеновых коньюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА). Состояние микробиоценоза кишечника оценивали путем бактериологического исследования кала.

На основании проведенных клинико-лабораторных исследований выявлено, что у пациенток с неосложненной беременностью при увеличении срока гестации отмечалось постепенное повышение в крови уровня основных биохимических маркеров эндогенной интоксикации и наблюдалось прогрессирующее увеличение частоты дисбиоза кишечника I-II степени выраженности. У беременных контрольной группы в I триместре в фекалиях доминировала анаэробная микрофлора и наблюдались, в целом, нормальные эубиотические соотношения. Во II триместре отмечалось статистически достоверное снижение уровня бифидобактерий и в единичных случаях высеивались кишечные палочки со слабовыраженными ферментативными свойствами. Перед родами микробный пейзаж кишечника менялся: в фекалиях наблюдалось подавление “полезного” микробного компонента, прежде всего бифидобактерий, лактобактерий, полноценных кишечных палочек, а также увеличение количества таких условно-патогенных штаммов бактерий, как эпидермальные стафилококки и грибы рода кандида. На протяжении всего периода гестации отмечалось также постепенное ухудшение двигательно-эвакуаторной функции кишечника.

Установлено, что при ранних и поздних гестозах развивающиеся метаболические расстройства приводят к возникновению синдрома эндогенной интоксикации, при этом наблюдается прямая зависимость между тяжестью патологического состояния и уровнем в крови биохимических маркеров эндотоксинемии. Наряду с этим, вследствие воздействия ряда причин у беременных с гестозами возникает двигательно-эвакуаторная дисфункция кишечника и нарушения микробного пейзажа, которые характеризуются стиранием экологических ниш, уменьшением содержания основных представителей облигатной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, полноценные кишечные палочки, фекальные стрептококки) и усилением пролиферации таких условно-патогенных бактерий, как эпидермальные стафилококки, протеи, грибы рода кандида.

Сравнительный анализ между уровнем биохимических маркеров эндогенной интоксикации и содержанием сахаролитических бактерий показал, что между ними существует обратная зависимость. Следовательно, развитие дисбиотических нарушений в кишечнике катализирует каскад патофизиологических реакций, поддерживающих и усиливающих синдром эндогенной интоксикации.

Применение общепринятой медикаментозной терапии у беременных с ранними и