Міністерство охорони здоров’я України

Київська медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика

Радченко Олена Мирославівна

УДК: 616.1/.4 – 003.96 - 08

АДАПТАЦІЙНІ РЕАКЦІЇ, ЇХ ЗНАЧЕННЯ У КЛІНІЦІ ВНУТРІШНІХ ХВОРОБ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Панчишин Марія Володимирівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Чопей Іван Васильович, Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри сімейної медицини ФПДО,

- доктор медичних наук, професор Назар Павло Степанович, Київський медичний інститут УАНМ, завідувач кафедри внутрішніх хвороб,

- доктор медичних наук, Вакалюк Ігор Петрович, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії №1.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра госпітальної терапії №2.

Захист дисертації відбудеться „ 30 „березня 2004 р. о 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика за адресою: м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий „24„лютого 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук

доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Постійне зростання захворюваності населення, хронічний перебіг патології та недостатня ефективність лікування вимагають нових методів оцінки стану здоров’я, визначення ефективності терапії (Марачев А.Г., 2001, Апанасенко Г.Л., 2002). Відомо, що хвороба розвивається поступово через стадії донозологічних та преморбідних станів і є результатом зниження адаптаційних можливостей організму (Баевский Р.М., 2000), які Г.Сельє ототожнював з життєздатністю (Selye Н., 1973, 1977). Особливо актуальною проблема адаптації до зовнішніх факторів стала в сучасних умовах. Це зумовлено, зокрема, екологічною ситуацією в ряді регіонів України, їх радіоактивним та промисловим забрудненням. Тому виникла необхідність вивчення стану здоров’я населення з використанням інформативних критеріїв оцінки (Кундиев Ю.И. и др., 1997). Адаптаційні реакції, як відповідь організму на дію факторів довкілля та внутрішнього середовища, забезпечуються нервовими центрами, регулюючими системами (імунна, ендокринна, гемостаз) та виконавчими органами (легені, серце, судини, печінка, нирки) (Казин Э.М. и др., 2001). Тому адаптаційна концепція перспективна та необхідна для вивчення здоров’я та хвороб. Особливості адаптаційних реакцій дають можливість визначити несприятливі фактори зовнішнього та виробничого середовищ, які приводять до порушення процесів адаптації та формування хронічної соматичної патології (Кундиев Ю.И. и др., 1997). Проявом порушення адаптації є стрес-реакція, вперше описана Г.Сельє (Selye Н., 1973, 1977). З розвитком стресу в літературі поєднують післятравматичне стресове ушкодження (Boscarino J.A., Chang J., 1999; Schmitt A., 2000), синдром хронічної втоми (McKenzie R. et al., 1998; Гиріна О.М. та ін., 2001), синдром системної запальної відповіді (Bone R.C., 1996; Gartner R. еt al., 2001), деякі інші хвороби (холецистит, гастрит, депресії, новоутвори) (Anderson S., 1989; Meissner K. еt al., 1989; Waldum H.L., 1992; Irwin M., 1999). Однак стрес є не єдиною адаптаційною реакцією. Описані реакції орієнтування (Гаркави Л.Х., Кваки на М.А., Уколова Е.Б., 1968), спокійної та підвищеної активації, переактивації (Кундиев Ю.И., 1997; Гаркави Л.Х. и др., 1998), хоча їх роль у системі загального адаптаційного синдрому та розвитку тої чи іншої патології остаточно не вивчена. Постулюючи універсальність загального адаптаційного синдрому, ми приходимо до необхідності вивчення впливу загальних адаптаційних реакцій на виникнення та наслідки патологічного процесу, результати його терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у межах наукової тематики кафедри факультетської терапії Львівського національного медичного університету “Клінічний перебіг, якість життя та особливості метаболізму ліпідів і системи зсідання у пацієнтів з внутрішньою патологією на фоні гіпохолестеролемії” (номер державної реєстрації 0101U009234). Дисертантом написані розділи „Адаптаційні реакції при різному рівні холестеролу крові”, „Особливості запалення як складової частини процесу адаптації у пацієнтів з різним рівнем холестеролу крові”.

Мета роботи. Підвищення наукової обґрунтованості та оптимізація оцінки перебігу та визначення ефективності лікування хвороб внутрішніх органів шляхом використання загальних неспецифічних адаптаційних реакцій.

Завдання дослідження. 1. Вивчити розповсюдження загальних неспецифічних адаптаційних реакцій залежно від віку та статі пацієнтів, виявити сезонні та добові ритми, закономірності їх переходу в інші типи.

2. Визначити стан тимуса, селезінки та наднирників у експериментальних тварин з різними типами адаптаційних реакцій.

3. Вивчити вплив нестероїдних протизапальних препаратів, які часто застосовуються у клініці внутрішніх хвороб, на розвиток адаптаційних реакцій в експерименті.

4. Охарактеризувати стан нервової, ендокринної, імунної систем; запальну відповідь на пошкодження; гемостазіологічні параметри та деякі показники ліпідного обміну, функцію зовнішнього дихання та гемодинамічні параметри при кожному типі адаптаційних реакцій.

5. Дослідити особливості перебігу хвороб внутрішніх органів (бронхіальна персистуюча астма, хронічний обструктивний бронхіт, позалікарняна пневмонія, ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, гастрит, пептична виразка, хронічний гепатит, цироз печінки, гломеруло- та пієлонефрит, цукровий діабет) залежно від типу та характеру загальної неспецифічної адаптаційної реакції.

6. Обґрунтувати можливість використання загальних адаптаційних реакцій для медичного прогнозування перебігу та ускладнень хвороб внутрішніх органів, сформулювати критерії ремісії хронічної патології з використанням типів реакцій та рівнів реактивності.

Об’єкт дослідження – хворі на бронхіальну астму, хронічний обструктивний бронхіт, позалікарняну пневмонію, ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, гастрит, пептичну виразку, хронічний гепатит, цироз печінки, гломеруло- та пієлонефрит, цукровий діабет, здорові особи, експериментальні тварини.

Предмет дослідження – типи адаптаційних реакцій (стрес, орієнтування, спокійна та підвищена активація, переактивація, неповноцінна адаптація) та рівень реактивності, особливості перебігу хвороб внутрішніх органів, параметри нервової, ендокринної, імунної, серцево—судинної, дихальної, видільної систем, гемостазу, прояви запалення.

Методологія та методи дослідження. Особливістю методологічного підходу стало послідовне вирішення пов’язаних задач: від експерименту через основні характеристики систем за умов різних реакцій до клінічного узагальнення та практичного втілення. В експериментальній частини роботи підтверджено існування різних адаптаційних реакцій, виявлено зміни органів, визначено вплив медикаментів на розвиток адаптаційних реакцій. У клініці незалежно від патології вивчено стан нервової, ендокринної, імунної систем, гемостазу, запалення, ліпідного обміну при різних типах реакцій. Застосуванням цих даних на практиці стало вивчення особливостей перебігу хвороб внутрішніх органів залежно від типу утвореної адаптаційної реакції.

Для характеристики адаптаційних процесів використовували визначення типу адаптаційної реакції, індексу адаптації, рівня реактивності, адаптаційно-функціонального індексу З.К.Трушинського (1990), типу адаптації (фізіологічний, проміжний, патофізіологічний) та стан її механізмів (напруження та перенапруження).

Для дослідження змін тимуса, селезінки та наднирників при різних типах адаптаційних реакцій та визначення впливу медикаментів на розвиток загальних адаптаційних реакцій, проведено експериментальне дослідження, в якому вивчали маси органів, визначали ширину кіркового та мозкового шарів часточки тимуса, проводили гістологічне дослідження тимуса. Вивчено дію медикаментозних препаратів, які часто використовуються у клініці внутрішніх хвороб (нестероїдні протизапальні засоби), на розвиток адаптаційних реакцій.

Для оцінки стану нервової системи при різних адаптаційних реакціях визначено психо-емоційний стан, тривожність, симпатичну та парасимпатичну іннервацію. Стан ендокринної системи визначений за вмістом альдостерону, кортизолу, тироксину, трийодтироніну, тиротропного гормону крові та 17-кортикостероідів добової сечі у пацієнтів з різними типами адаптаційних реакцій незалежно від патології. Імунну систему охарактеризовано на підставі імунограми з визначенням субпопуляцій клітин, рівня імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, шкірної проби з пірогеналом. Для визначення активності синдрому запалення використовували рівень С-реактивного протеїну, сіалових кислот, серомукоїдів та загального фібриногену, антистрептолізину-0. Гемостаз при різних реакціях оцінено за параметрами коагулограми.

Для вивчення розповсюдження загальних неспецифічних адаптаційних реакцій серед пацієнтів різних вікових груп, ритмів реакцій та їх переходів в інші типи проаналізовано архівні дані 1 та 5 міських клінічних лікарень, центрального клінічного військового шпиталю 1120, обласного кардіологічного центру, обласного ендокринологічного диспансеру м. Львова. Для визначення залежності виникнення та перебігу патології внутрішніх органів від типу адаптаційної реакції проведено повне клінічне обстеження 1345 хворих з патологією дихальної, травної, серцево-судинної, видільної, ендокринної систем.

Математична обробка отриманих результатів проводилась за аналітично-статистичними методами варіаційної статистики. Для визначення взаємозв’язків параметрів використаний кореляційний аналіз: лінійна, множинна кореляція, метод кореляційних плеяд із зображенням на площині та визначенням потужності, міцності та центрів фокусування. Визначено специфічність та чутливість адаптаційних реакцій як діагностичних тестів.

Наукова новизна роботи Доведено цілісність та універсальність загального адаптаційного синдрому, який складається з певної послідовності адаптаційних реакцій на різних рівнях реактивності, забезпечує гомеостаз і життєздатність організму людини та тварин, в яких достатньо розвинені нервова, ендокринна, імунна системи (ссавці). Адаптаційні реакції розвиваються як відповідь організму на сукупність факторів зовнішнього та внутрішнього середовищ, у тому числі, патогенні.

Експериментально підтверджено, що імунокомпетентні органи змінюються при різних адаптаційних реакціях. Вперше вивчено вплив нестероїдних протизапальних, сульфаніламідного та піримідинового препаратів на розвиток реакцій. Встановлено, що нестероїдні протизапальні препарати у здорових тварин частіше, ніж інші медикаменти, викликають несприятливі типи адаптаційних реакцій.

Показано, що залежно від типу адаптаційної реакції дискретно змінюються показники функції зовнішнього дихання, гемодинаміки, запалення, параметри гемостазу, діяльності нервової, ендокринної та імунної систем, ліпідного обміну.

Виявлено та описано сезонні та добові ритми загальних адаптаційних реакцій, встановлено, що частота їх утворення залежить від віку та наявної патології.

Обґрунтовано існування окремого типу загальної неспецифічної адаптаційної реакції – реакції неповноцінної адаптації, яка є фоном для будь-якої патології та має відмінні від інших реакцій характеристики нервової, ендокринної, імунної систем, параметри гемостазу та запалення.

Вперше встановлено прогностичне значення сприятливого чи несприятливого типів адаптаційних реакцій для перебігу хвороб внутрішніх органів. Сприятливими виявились реакції спокійної та підвищеної активації. Несприятливими – стрес, переактивація та неповноцінна адаптація. Сформульовані критерії повної, часткової та неповної ремісії із врахуванням типу адаптаційної реакції. Обґрунтована можливість використання адаптаційних реакцій для медичного прогнозування.

Практичне значення одержаних результатів. 1. Тип загальної неспецифічної адаптаційної реакції може бути використаний для скринінгової оцінки діяльності системи гемостазу, психо-емоційного стану, переваги симпатичної чи парасимпатичної інервації, активності залоз внутрішньої секреції, визначення стану неспецифічної реактивності хворого та стану клітинного і гуморального імунітету, функції зовнішнього дихання, ліпідного обміну та деяких параметрів гемодинаміки.

2. За загальними неспецифічними адаптаційними реакціями можна визначати критерії повної (реакції спокійної та підвищеної активації високого рівня реактивності), часткової (реакції активації низького рівня реактивності та орієнтування) чи неповноцінної (стрес, переактивація, неповноцінна адаптація) ремісії.

3. Загальні неспецифічні адаптаційні реакції дозволяють визначати тактику лікування хвороб внутрішніх органів та своєчасно корегувати лікування, прогнозувати побічну дію медикаментів. Утворення несприятливого типу адаптаційної реакції є свідченням необхідності перегляду найменувань препаратів та доз переважно у бік їх зменшення.

4. Тип загальної неспецифічної адаптаційної реакції є простим інформативним засобом медичного прогнозування загального стану хворого, ступеня важкості хвороби та її перебігу, ймовірності виникнення ускладнень. Несприятливі типи адаптаційних реакцій свідчать про важкий стан пацієнта, несприятливий перебіг хвороби. Високу ймовірність розвитку функціональних порушень.

5. Загальні неспецифічні адаптаційні реакції можуть використовуватись для ранжування пацієнтів по групах (наприклад, хворих, які потребують додаткових лікувальних заходів, які є здоровими, які досягли повного одужання та ін.).

6. Оскільки адаптаційні реакції є універсальним проявом життєдіяльності організму, визначення типу реакції дозволяє оцінити стан здоров’я і здорової людини, що може бути використано у спортивній, військовій, професійній медицині.

7. Обґрунтована доцільність вимірювання та порівняння усіх параметрів діяльності організму в межах одного типу адаптаційної реакції, що дозволить уникнути розбіжності даних, які зараз зустрічаються в літературі.

Використання адаптаційних реакцій дасть змогу здійснити дійсно індивідуальний підхід до лікування хворих із врахуванням стану організму, що дозволить ефективніше застосовувати відомі лікувальні методики в клініці внутрішніх хвороб із врахуванням індивідуального фактору без збільшення обсягу обстеження та без додаткового фінансування.

Впровадження результатів дослідження в практику здійснено в спеціалізованому алергологічному та терапевтичному відділеннях І міської клінічної лікарні м. Львова, 5 міській комунальній лікарні, лікарні та поліклініці УМВСУ у Львівській області, Дрогобицькій міській поліклініці Львівської області, районній лікарні м. Шацька Волинської області, Рівненському обласному онкологічному диспансері, 3 поліклініці м. Рівне. Результати роботи впроваджені у навчальний процес кафедр факультетської терапії, патологічної фізіології, фармакології та стоматології дитячого віку ЛНМУ. За результатами дослідження складені інформаційні листи „Оцінка повної, неповної та неповноцінної ремісії з використанням адаптаційних реакцій”, „Адаптаційні реакції як метод оцінки несприятливого впливу медикаментів”.

Особистий внесок здобувача. У дисертації подані результати самостійної роботи дисертанта, що стосуються клінічного обстеження хворих, аналізу перебігу хвороб внутрішніх органів залежно від типу адаптаційної реакції, розповсюдження адаптаційних реакцій у різних вікових групах, обстеження здорових осіб, у яких визначались гормони та стан нервової системи. Особисто підготовлено зразки сироватки крові для дослідження гормонів. Самостійно проведено анкетування хворих для визначення стану вегетативної нервової системи та тривожності, визначений психо-емоційний стан здорових осіб. Особисто проводилась експериментальна частина роботи (введення медикаментів тваринам, евтаназія, отримання крові та органів, визначення їх маси, морфометрія тимуса). Самостійно визначені ритми адаптаційних реакцій. Особисто проведена статистична обробка результатів експериментального, клінічного, спеціальних та загальноприйнятих лабораторних досліджень, зроблені узагальнення, підготовлені до друку наукові публікації, оформлена дисертаційна робота.

Апробація роботи. Основні положення та результати дисертаційного дослідження доповідались та були викладені в матеріалах:

1) ХІV з’їзду терапевтів України, 1998,

2) Семінару-симпозіуму „Медико – біологічні проблеми адаптації в сучасних умовах існування організму, Кузнецовськ, 14-16.3.1995,

3) Міжнародного симпозіуму “Геоінформаційний моніторинг навколишнього середовища”, Алушта, 1996,

4) VІ та VІІ конгресах Світової федерації українських лікарських товариств, 1996, 1998,

5) Науково—практичної конференції НДІ терапії АМН України “Роль загально—практикуючого лікаря у розв’язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань”, Харків, 1997,

6) ІІІ національного конгресу ревматологів України, Київ, 2001,

7) Конференції гематологів та інфекціоністів “Вірусні гепатити з парентеральним механізмом передачі збудників та їх наслідки”, Київ, 2001,

8) Науковій конференції кафедри факультетської терапії та Львівського обласного товариства терапевтів, Львів, 20.12.2002,

9) VІІ з’їзді ВУЛТ, 2003,

10) Пленумі правління асоціації ендокринологів України та підсумкової наради головних ендокринологів, Львів, 2003,

11) Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів”, Вінниця, 2003.

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 39 наукових праць. З них 22 праці у провідних наукових фахових виданнях (13 самостійно), 2 інформаційні листи, 11 тез доповідей у матеріалах наукових конференцій та симпозіумів, 4 статей в інших збірниках.

Структура роботи. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методології та методик, 8 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатків (таблиці, акти впровадження). Ілюстрована 54 рисунками та 121 таблицями. Список літератури містить 520 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Методи дослідження. Синтезом параметрів функціонування окремих органів та систем на рівні організму виступила загальна характеристика адаптаційних процесів, яка включала визначення наступних показників:

- типу адаптаційної реакції: C, Ор, СА, ПА, ППА, НА (за відносним вмістом лімфоцитів периферійної крові та індексом адаптації),

- рівня реактивності, на якому здійснюється адаптаційна реакція: низький, середній, високий (за кількістю та вираженістю ознак напруження лейкограми) (Гаркави Л.Х. и др., 1998),

- типу адаптації (фізіологічний, проміжний, патофізіологічний),

- стану механізмів адаптації (напруження та перенапруження), які визначались за адаптаційно-функціональним індексом Трушинського З.К. (1990).

Стан імунної системи оцінювався за допомогою показників першого та другого рівня (Чернушенко К.Ф., 1998). За методом спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана за R.Kerman et al. (1976) визначались загальна кількість Т-лімфоцитів та активні Т-лімфоцити. Т-супресори та Т-гелпери визначались як теофілін-чутливі та теофілін-резистентні за Limatibul et al. (1978). Відносну кількість В-лімфоцитів вивчали за методом комплементарного розеткоутворення. Відносне число нульових клітин вираховували за різницею між загальною кількістю усіх лімфоцитів (100%) та сумою популяцій Т- та В- лімфоцитів. З 2002 року кількість Т-лімфоцитів, їх субпопуляцій, В-лімфоцитів та нульових клітин визначались за імунофлуоресцентним методом за допомогою моноклональних антитіл до CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25 (Кафедра імунології та алергології Вітебського державного медичного університету, Білорусь). Активність клітинної ланки проаналізована з використанням ряду індексів: імунорегуляторний індекс (відношення Т-гелперів до Т-супресорів), індекс ефекторної відповіді (відношення активних Т-лімфоцитів до загальних Т-лімфоцитів), лейко-Т-індекс (відношення лейкоцитів до абсолютної кількості загальних Т-лімфоцитів), інтегральний показник стану імунітету. Як скринінг-метод проводилась внутрішньошкірна проба з 1 МПД пірогеналу. Основні класи імуноглобулінів А, G, M досліджувались за методом Манчіні. Виявлення циркулюючих імунних комплексів проводилось за реакцією преципітації в 3,5% розчині поліетиленгліколю. Проаналізовано відхилення усіх імунологічних параметрів від норми: І ступінь – параметри змінені на 1-33% від норми, П ступінь – на 34-66%, Ш ступінь – більше як на 66% (Передерий В.Г. и др., 1995; Земсков А.М. и др., 2001).

Активність синдрому запалення оцінювалась за рівнем С-реактивного білка (уніфікований метод преципітації), серомукоїдів (орциновий метод), сіалових кислот (уніфікований резорциновий метод), загального фібриногену (за методом Р.А. Рутберг, 1961), формоловою пробою (уніфікований метод). Активність специфічного ревматичного запалення оцінювалась за рівнем антистрептолізину-0 (АСЛО). Лейкоцитарний індекс інтоксикації розраховувався за відношенням клітин нейтрофільного паростка крові до сумарної кількості еозинофілів, базофілів, лімфоцитів, моноцитів.

Для аналізу роботи ендокринної системи використано рівні кортизолу, альдостерону, тиротропного гормону, тироксину та трийодтироніну. Кількісне визначення кортизолу проводилось імуноферментним методом за допомогою тест-системи „Хема-Медика” (Москва) автоматичним імуноферментним аналізатором „Sunrise” фірми Tecan (Австрія – Швейцарія). Рівень альдостерону був визначений радіоімуноферментним аналізом з використанням тест-системи фірми „Immunotech” (Франція) за допомогою гамма-лічильника „Гамма – 800” (Україна). За допомогою автоматичного імуноферментного аналізатора „Sunrise” фірми Tecan (Австрія – Швейцарія) визначено тиротропний гормон за використанням тест-системи „Хема-Медика” за технологією та з компонентів фірми Fitzgerald International Industries (США), тироксин та трийодтиронін з використанням тест-систем „Хема-Медика” за технологією та з компонентів фірми Diatech Diagnostics (США). 17-кортикостероїди добової сечі вимірювались за уніфікованою методикою J.K.Norymberski (1953).

Оцінка діяльності системи гемостазу проведена на підставі скринінгових методів (Виговська Я., 1999). Перша фаза зсідання - протромбіназо-(тромбокіназо)-утворення – оцінювалась за часом рекальцифікації плазми та активованим парціальним тромбопластиновим часом за загальноприйнятими методиками (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999). Фаза тромбіноутворення - за протромбіновим індексом (метод A.J.Quick у модифікації В.Н.Туголукова, 1965), фаза фібриноутворення –за рівнем загального фібриногену (за методом Р.А.Рутберг, 1961) та фібриногену В (метод В.П.Балуди, 1967). Антикоагулянтна активність визначалась за тромбіновим часом (уніфікований метод), толерантністю плазми до гепарину та активністю антитромбіну III (метод Ю.Л.Кацадзе та М.А.Котовщикової, 1972). Фібринолітичну ланку системи гемостазу оцінювали за часом лізису еуглобулінової фракції плазми (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999)

Стан нервової системи оцінювали за методами опитування. Самооцінка психо-емоційного стану проведена за графічною методикою (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., 1998), яка оцінює тривожність, активність, оптимізм, працездатність, пригніченість, втомлюваність, агресивність, сон та апетит у градації від плюс 3 до мінус 3 балів. За тестом Ч.Д.Спілбергера в модифікації Ю.Л.Ханіна визначено реактивну тривожність та тривожність особистості. Стан вегетативної нервової системи проаналізовано за анкетою С.М.Пухлика (1998). Обчислено кореляції індексу Кердо з параметрами гемодинаміки.

Аналітичним методом проведено вивчення особливостей виникнення та перебігу хвороб органів дихання, кровообігу, травлення, виділення залежно від типу утвореної адаптаційної реакції. Верифікація діагнозів проведена на базі повного клінічного обстеження хворих і загальноприйнятих лабораторних та інструментальних досліджень залежно від патології. Характеристика перебігу хвороби залежно від типу та рівня реактивності адаптаційної реакції проведена у 126 хворих з загостренням та у 55 хворих з ремісією бронхолегеневої патології, 63 хворих з патологією серцево-судинної системи, 371 пацієнта з хворобами травної системи, 48 хворих на гломерулонефрити та пієлонефрити, 234 хворих на цукровий діабет, 49 хворих з ангіопатіями, 110 хворих, яким проводилось оперативне втручання, 104 хворих з проявами алергії.

За архівними даними у 717 хворих проаналізовано розповсюдження загальних неспецифічних адаптаційних реакцій в різних вікових групах, їх добові та сезонні ритми, перехід реакцій в інші типи.

Характеристика органів імунної системи та вплив медикаментів на адаптаційні реакції вивчені в експерименті. Дослід проведено на 99 білих безпородних щурах-самцях масою 254±6 грамів віком 2,5 місяців. Контрольну групу склали 20 щурів, які знаходились у однакових умовах з дослідними, які впродовж двох тижнів отримували в їжі один з препаратів (аспірин 4 г, ібупрофен 0,8 г, сульфален 0,2, пентоксил 1 г на кілограм маси). У кінці досліду в тварин під ефірним наркозом отримували кров з хвостової вени, евтаназію здійснювали під ефірним наркозом шляхом забору крові з серця до його зупинки. Вилучали ти-мус, селезінку та надниркові залози. Визначали їх масу та вираховували ваговий коефіцієнт як відношення маси органа до маси тіла. Із зафіксованого у формаліні тимуса за стандартною методикою виготовлені гістологічні препарати для мікроскопічного та морфометричного дослідження. Морфометрія тимуса полягала у визначенні ширини кіркового та мозкового шарів часточки в умовних одиницях та їх співвідношення.

Аналіз одержаних результатів проведено за аналітично—статистичними методами варіаційної статистики на ПЕОМ з використанням пакета прикладних програм. Він включав обчислення критерію-t Стьюдента, дисперсійний та кореляційний аналіз. Істотність коефіцієнтів лінійної та множинної сукупної кореляції обчислювалась за методом „зет” Фішера. Кількісна та якісна оцінка морфологічної інтегрованості систем з урахуванням як прямих, так і опосередкованих кореляційних зв’язків проводилась за методом кореляційних плеяд (Важнича О.М., Дев’яткіна Т.О., Макаренко О.М., 2001; Марчик В.І., Литвин В.С., Афонін А.П., 2001). На основі істотних кореляційних зв’язків для кожного типу адаптаційної реакції побудовано зображення на площині – плеяда, визначено її форму, потужність, міцність, центри фокусування.

Результати дослідження та їх обговорення. Загальні неспецифічні адаптаційні реакції універсальні для людини та тварин, у яких добре розвинені нервова, ендокринна та імунна система (ссавці). У нашому експериментальному дослідженні у здорових тварин контрольної групи були виявлені реакції стресу (6±6%), орієнтування (6±6%), спокійної (41±12%) та підвищеної (47±12%) активації, не спостерігались переактивація та неповноцінна адаптація. Виявлення реакцій спокійної та підвищеної активації у 88% тварин контрольної групи може свідчити про те, що ці реакції є фізіологічними для здорових тварин. Однак застосування медикаментозних препаратів навіть у середніх терапевтичних дозах виступило додатковим фактором зовнішнього впливу, що привело до зменшення частоти виявлення обох реакцій активації та зростання інших типів реакцій, насамперед, несприятливих (ППА, НА, С).

Низька маса тимуса та селезінки, незмінена продук-ція глюко- та мінералокортикоїдів на фоні мінімальної маси наднирників (31,0±2,4 мг), відсутність особливостей мікроскопічної кар-ти-ни тимуса характеризували реакцію орієнтування. Максимальна маса надниркових залоз при реакції спокійної активації (42,8±2,3 мг, р<0,05) поруч із більшою кількістю лімфоцитів (64,9±0,6%) та дещо меншим рівнем еозинофілів супроводжувались максимальною шириною коркового та мозкового шарів часточки тимуса (3,0±0,1 та 4,7±0,3 ум.од.) та ознаками гіперплазії лімфоїдної тканини тимуса при мікроскопії. Більший рівень лімфоцитів (74,5±0,6%) при незміненому рівні еозинофілів поряд із відсут-ністю істотних змін маси наднирників, суттєве зменшення маси селезінки (479,0±18,1 мг, р<0,05) виявлялись у щурів з реакцією підвищеної активації. Надмірний лімфоцитоз при реакції переактивації (84,0±1,8%) та мінімальна ширина мозкового шару часточки тимуса (3,3±0,2 ум.од., істотно менше, ніж при Ор, СА, ПА, НА, С) можуть свідчити про висна-жен-ня гормонпродукуючої (тобто ендокринної) функції тимуса та перерозподіл клітин імунної системи. Реакція неповноцінної адаптації характеризувалась досить високою масою наднирників (39,8±2,1 мг, р<0,05 порівняно з реакцією Ор) та мінімальною масою тимуса серед усіх реакцій (281,4±22,4 мг, р>0,05). Ширина мозкового шару часточки тимуса була істотно меншою, ніж при Ор та СА (3,7±0,2 ум.од.). Стрес-реакція супроводжувалась істотним (порівняно з СА) зменшенням ширини коркового шару часточки, що привело до зміни співвідношення шарів у бік переваги мозкового. Максимальну кількість істотних кореляцій та найвищу міцність плеяди коефіцієнтів кореляції у щурів із стрес-реакцією можна вважати доказами напруження у функціонуванні тимуса, селезінки та надниркових залоз. Багато параметрів реакцій неповноцінної адаптації, стресу та переактивації мали протилежний напрямок кореляційних зв’язків мас тимуса, селезінки та наднирників з параметрами периферійної крові, ніж інші адаптаційні реакції (рис. 1).

Як і у тварин, які отримували медикаменти, в обстежених пацієнтів (847 осіб) розвивались усі типи загальних неспецифічних адаптаційних реакцій: стрес 31±1%, орієнтування 26±1%, спокійна активація 15±1%, підвищена активація 6±1%, переактивація 5±1%, неповноцінна адаптація 17±1% (рис. 2).

З віком зростає питома вага стрес-реакції, у той час як частота найбільш сприятливих реакцій спокійної та підвищеної активації падає (рис.3).

Виявлені річні коливання частоти розвитку загаль-них неспецифічних адаптаційних реакцій: питома вага реакції орієнтування та активації поступово зростає від літа до весни. Встановлені добові коливання параметрів периферійної крові. Мінімальні розмахи кількості лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофілів та індексу адаптації о 9 годині ранку та дисперсний аналіз, який показав відсутність зв’язку години доби з кількістю формених елементів, можуть свідчити про те, що визначення типу адаптаційної реакції достатньо проводити раз на день – у ранішній час.

Рис. 1. Кореляційні зв’язки мас тимуса, селезінки та наднирників з параметрами периферійної крові в експерименті при різних типах адаптаційних реакцій

Рис.2. Розповсюдження загальних неспецифічних адаптаційних реакцій у хворих з патологією внутрішніх органів

Рис. 3. Питома вага адаптаційних реакцій у пацієнтів різних вікових груп

Несприятливі типи адаптаційних реакцій – стрес та неповноцінна адаптація – виявились досить стабільними: на другу добу вони переважно лишались незмінними (С - 59±2%, НА - 38±4%). Стрес частіше переходив в реакцію орієнтування (16±2%) та неповноцінну адаптацію (10±1%), неповноцінна адаптація – у стрес (29±4%). З реакції орієнтування частіше утворювалась стрес (39±3%), з спокійної та підвищеної активації – орієнтування (по 32±5%), з переактивації – підвищена активація (28±10%).

Загальні неспецифічні адаптаційні реакції відрізнялись між собою за станом н е р- в о в о ї с и с т е м и (табл. 1). Стрес-реакція характеризувалась високою психологічною, реактивною, особистісною тривожністю, песимізмом, пригніченістю, дратівливістю, зменшенням активності, незначною перевагою симпатичної стигматизації (табл. 1).

Реактивна та особистісна тривожність при реакції орієнтування були мінімальними серед усіх типів реакцій, симпатична стигматизація виявилась більшою, ніж при С. Стан нервової системи хворих з реакцією спокійної активації вказував на істотне зменшення психологічної, реактивної, особистісної тривожності, агресивності, збільшення оптимізму, покращення сну та апетиту, максимальну активність парасимпатичної ланки. Реакція підвищеної активації характеризувалась максимальними значеннями активності, оптимізму, тривалою працездатністю на фоні мінімальних значень втомлюваності, пригніченості, тривожності. Відношення парасимпатичної стигматизації до симпатичної наближається до одиниці (1,1±0,2 од.). Переактивація супроводжувалась високою тривожністю, мінімальною активністю, найвищою агресивністю, максимальною перевагою активності симпатичної та найнижчим значенням парасимпатичної ланки порівняно з іншими типами адаптаційних реакцій. У хворих з реакцією неповноцінної адаптації були виявлені високі рівні як реактивної, так і особистісної тривожності, перевага симпатичної стигматизації, невисока активність парасимпатичної інервації.

Таблиця 1

Показники самооцінки психоемоційного стану здорових осіб з різними типами адаптаційних реакцій (бали)

Показник, бал | Тип адаптаційної реакції

С | Ор | СА | ПА | ППА

n=5 | n=11 | n=27 | n=38 | n=7

Тривожність | 0,8±0,4– | 0,3±0,5– | 0,4 ±0,21 | -1,1±0,2 1 3 | -1,0±0,4 1

Активність | 0,0±0,3– | 1,1±0,4 1 | 0,2±0,2 2 | 0,6±0,2 2 | -1,4±0,5 1 2 3

Оптимізм | 0,0±0,4 | 0,5±0,3 | 1,0±0,2 1 | 1,4±0,1 1 2 | 1,3±0,3 1

Сон | 0,8±0,4 | -0,5±0,4 1 | 0,8±0,2 2 | 0,8±0,2 2 | 1,0±0,7

Апетит | 0,4±0,2 | 0,2±0,2 | 1,3±0,2 1 2 | 1,2±0,2 1 2 | 0,3±0,3 3 4

Працездат-ність за швидкістю | 0,8±0,2 | -0,8±0,5 1 | 0,2±0,2 1 | 0,4±0,1 2 | -0,6±0,5 1 4

Працездат-ність за тривалістю | 0,0±0,3 | -0,2±0,4 | 0,0±0,2 | 0,1±0,2 | -0,4±0,5

Пригніченість | 0,2±0,6– | 0,2±0,3 | -0,8±0,2 | -1,0±0,2 1 2 | -0,1±0,5

Втомлюва-ність– | 0,4±0,5 | 0,2±0,3 | -0,4±0,2 | -0,7±0,1 2 | 0,6±0,6 4

Агресивність | 0,8±0,5 | -0,6±0,4 1 | -0,4±0,2 1 | -0,5±0,1 1 | 1,1±0,4 2 3 4

Примітка: розбіжність істотна порівняно із С 1; Ор 2; СА 3; ПА 4.

Основні параметри діяльності е н д о к р и н н о ї с и с т е м и були різними залежно від типу адаптаційної реакції. За середнім вмістом кортизолу крові адаптаційні реакції суттєво не відрізнялись між собою, хоча спостерігалась тенденція до зростання його рівня при реакціях спокійної активації та переактивації. Мінімальні значення кортизолу крові спостерігались при стрес-реакції та орієнтуванні. Рівень 17-кортикостероїдів добової сечі у хворих з реакцією підвищеної активації був істотно вищим (20,9±3,1 мкмоль/добу), ніж при СА (7,4±4,0 мкмоль/добу, p<0,05) та Ор (10,3±4,9 мкмоль/добу, p>0,05).

У переважної більшості пацієнтів із стрес-реакцією рівень кортизолу крові був змінений, причому однаково часто як у бік зменшення (42±10%), так і у бік зростання (42±14%). Ми вважаємо, що для гострого стресу характерно підвищення кортизолу, зумовлене викидом його у кров з надниркових залоз, для хронічного – зменшення внаслідок виснаження кори наднирників.

За кількістю трийодтироніну від інших реакцій відрізнялась неповноцінна адаптація, яка характеризувалась його мінімальним значенням (0,76±0,2 нг/мл, р<0,05 порівняно з Ор та ПА) (рис. 4). Тироксин був істотно нижчим при реакціях переактивації та неповноцінної адаптації, ніж при усіх інших типах адаптаційних реакцій (61,3±7,0 нг/мл та 41,6±5,4 нг/мл, р<0,05). Отже, реакції переактивації та неповноцінної адаптації характеризуються високою секрецією кортизолу та низькою секрецією гормонів щитовидної залози.

Рис. 4. Рівень трийодтироніну (а) та тироксину (б) у пацієнтів з різними типами адаптаційних реакцій

Адаптаційні реакції відрізнялись між собою не тільки за середнім вмістом гормонів, але і за міжгормональними відносинами та кореляціями гормонів з показниками периферійної крові. Істотні зв’язки виявлялись частіше за умов стрес-реакції та підвищеної активації. Реакція переактивації характеризувалась зменшенням істотності усіх кореляцій. Для реакції підвищеної активації були притаманні мінімальна кількість зв’язків, які утворювали плеяду найбільшої міцності. Найменше кореляцій виявилось в альдостерону.

За кореляційними зв’язками між гормонами реакція орієнтування була найбільш подібною до стресу. Міжгормональні відношення реакції спокійної активації характеризувались появою зв’язків гормонів щитовидної залози з індексом адаптації, оберненою кореляцією тиротропного гормону з індексом адаптації, відсутністю зв’язків кортизолу з гормонами щитовидної залози, зникненням кореляцій обох гормонів кори наднирників з абсолютними значеннями сегментоядерних нейтрофілів та лімфоцитів. Реакція підвищеної активації загалом була подібною до реакції спокійної активації за рахунок кореляцій кортизолу з тиротропним гормоном та за відсутністю його зв’язків з трийодтироніном та тироксином. Значно зменшилась сила зв’язку Т4 з індексом адаптації, а Т3 був зовсім не пов’язаний з ним.

Міжгормональні зв’язки реакції переактивації відрізнялись від інших типів адаптаційних реакцій: з’явились обернені зв’язки кортизолу з обома гормонами щитовидної залози, індекс адаптації був пов’язаний з Т3 та Т4 протилежними за напрямком зв’язками, втратились кореляції кортизолу та тиротропного гормону з індексом адаптації. За кореляційними співвідношеннями реакція неповноцінної адаптації була неподібною до жодного іншого типу адаптаційних реакцій: зник зв’язок тиротропного гормону з кортизолом, між альдостероном та кортизолом був зафіксований обернений зв’язок.

Різні значення параметрів і м у н н о ї системи супроводжували кожну адаптаційну реакцію. Стрес-реакція характеризувалась абсолютною та відносною лімфопенією, мінімальними абсолютними значеннями Т- і В-лімфоцитів (абсолютна загальна кількість Т-лімфоцитів була зменшена на 41,4%), низьким імунорегуляторним індексом, значною кількістю істотних коефіцієнтів кореляції (23 істотних зв’язки). Відхилення показників другого-третього ступенів складають формулу розладів імунної системи (Земсков А.М., 2001), яка містила чотири компоненти (рис. 5).

У хворих з реакцією орієнтування спостерігались зменшення ступенів відхилень параметрів: тільки абсолютна загальна кількість В-лімфоцитів була менше норми на 33,9%. Формула розладів імунної системи для реакції орієнтування складалась з одного компонента (рис. 5). Загалом, відносні значення показників імунограми та конфігурація імунограм реакції Ор були подібними до значень показників та конфігурації при С („супресивний тип” за О.А.Коваль,1994). Спостерігалось 22% істотних зв’язків, потужність плеяди дещо зменшилась, а міцність істотно зросла (0,81±0,03; р<0,05).

Рис. 5. Формули розладів імунної системи різних типів адаптаційних реакцій

Реакція спокійної активації характеризувалась істотно більшим рівнем відносного та абсолютного значень лімфоцитів; низькими відносними значеннями їх субпопуляцій, більшою абсолютною кількістю В-лімфоцитів, максимальною кількістю істотних кореляційних зв’язків в матриці (26%), максимальною кількістю центрів фокусування, мінімальною потужністю та найвищою міцністю (0,86±0,02 од., істотно вище, ніж при С та ПА). Абсолютна кількість Т-лімфоцитів була більшою, ніж при С (1,14±0,14х109/л та 0,62±0,07х109/л, р<0,01), НА (0,65±0,07х109/л, р<0,01), Ор (0,97±0,06х109/л, р>0,05). Конфігурація імунограми реакції спокійної активації відповідала нормальному типу за О.А.Коваль (1994), відрізнялась зростанням нульових клітин, зменшенням В-лімфоцитів та Т-супресорів. Жоден показник стану імунітету не відрізнявся від норми більше, ніж на 33%, що привело до відсутності формули розладів імунної системи (рис.5).

Реакція підвищеної активації характеризувалась істотно більшими значеннями лімфоцитів, індексу адаптації, загальних Т-лімфоцитів (1,47±0,10х109/л, р<0,05), максимальним абсолютним рівнем В-лімфоцитів (0,66±0,09х109/л, істотно більшим, ніж при С, НА, Ор), мінімальним індексом ефекторної відповіді, низьким лейко-Т-індексом (4,1±0,2, істотно менший, ніж при С, Ор, СА). Кількість істотних коефіцієнтів кореляції склала 19%. Абсолютна кількість Т-лімфоцитів та індекс ефекторної відповіді були змінені більше ніж на 33%, що привело до двох компонентів у формулі розладів імунної системи (рис.5). Конфігурація імунограми реакції підвищеної активації відповідала „активаційному типу” за О.А.Коваль (1994).

У пацієнтів з реакцією переактивації спостерігались вищі від норми рівні лімфоцитів та значення індексу адаптації, найбільший рівень Т-лімфоцитів загальних та активних, імунорегуляторного індексу. Лейко-Т-індекс був істотно нижчим, ніж при усіх інших типах адаптаційних реакцій. Тільки реакція переактивації супроводжувалась відхиленням двох імунологічних параметрів більше ніж на 66% (З ступінь): збільшення абсолютних значень лімфоцитів та загальних Т-лімфоцитів (рис. 5). За формою імунограми реакція переактивації відповідала „переактиваційному типу” за О.А.Коваль (1994): зменшення нульових клітин та Т-супресорів.

За цифровими даними реакція неповноцінної адаптації наближалась до стрес-реакції: низькі абсолютні значення загальних Т-лімфоцитів та В-лімфоцитів, чотири параметри мають другий ступінь відхилення від норми (лейкоцити, абсолютні лімфоцити, Т- та В-лімфоцити) (рис.5). За конфігурацією імунограми реакція неповноцінної адаптації була схожа на переактивацію. За характеристиками кореляційних плеяд реакція неповноцінної адаптації відрізнялась від інших адаптаційних реакцій: кількість істотних зв’язків становила 13%, утворився лише один центр фокусування (В-лімфоцити). З використанням моноклональних антитіл реакції стресу та неповноцінної адаптації суттєво відрізняються від усіх адаптаційних реакцій за низьким рівнем усіх субпопуляцій лімфоцитів. Такі зміни можна трактувати як імуносупресію.

Синдром с и с т е м н о ї з а п а л ь н о ї в і д п о в і д і реалізується з різною інтенсивністю при різних типах загальних неспецифічних адаптаційних реакцій. Запалення за умов стрес-реакції характеризувалось пригніченням фагоцитарної активності, активацією моноцитів, максимальною кількістю міжклітинних взаємодій та кореляційних зв’язків з гострофазовими параметрами. Три ознаки напруження у лейкограми зустрічались при стресі частіше (27±4%), ніж при реакціях СА та ПА (9±2% та 14±3%). У хворих з реакцією неповноцінної адаптації спостерігалась лейкопенія, яка за даними літератури супроводжується пригніченням функціональної активності нейтрофілів та моноцитів (Луніна Н.В. та ін., 2001; Mesters R.M. et al., 2000), невисокий рівень СРБ (0,4±0,2 ум.од.) і сіалових кислот (0,20±0,03 г/л) та досить високий вміст серомукоїдів (0,52±0,07 г/л, істотно більше, ніж при СА), які вважаються маркерами деструктивних та дегенеративних процесів (Анасашвили А.Ц., 1968). Особливостями запалення при реакції переактивації були недостатність фагоцитозу, дисбаланс деструктивних та регенеративних процесів. Запальна реакція при обох реакціях активації відзначалась невисокими рівнями нейтрофілів та моноцитів, високим рівнем сіалових кислот, які забезпечують захист слизових оболонок від пошкоджень та виступають маркером відновлення та резистентності організму (Анасашвили А.Ц., 1968). У нашому дослідженні лейкограма периферійної крові хворих з реакцією спокійної активації порівняно з іншими реакціями істотно частіше була лише з однією ознакою напруження (43+4%) та істотно рідше – з трьома (9±2%). Мінімальним числове вираження напруження було за паличкоядерними нейтрофілами та еозинофілами (0,27±0,05 ум.од. та 0,87±0,08 ум.од.). Показник напруження за моноцитами був істотно нижчий (1,95±0,10 ум.од.), ніж у хворих з реакцією НА (2,24±0,09 ум.од., р<0,05).

Реакція орієнтування за характером змін всіх досліджених параметрів запалення була подібною до стресу, хоча відхилення від норми