МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

СТУПНИЦЬКА ГАННА ЯРОСЛАВІВНА

УДК [616.12 – 008.331.1+ 616.233-002-036.12]-085.22/.23

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТА КЛІНІЧНА ОЦІНКА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ І ХРОНІЧНИЙ ОБСТРУКТИВНИЙ БРОНХІТ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії
МОЗ України (м. Чернівці)

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, професор кафедри

доктор медичних наук, професор Денисюк Віталій Іванович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2, завідувач кафедри

Провідна установа

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1, МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться 8 червня 2004 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий 5 травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками спостерігається суттєве збільшення кількості випадків поєднаної патології органів дихання і серцево-судинної системи (Денисюк В.И., 2002; Потабашній В.А, 2003). На особливу увагу заслуговують хворі із артеріальної гіпертензією (АГ) і хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ), 90% з яких складає хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ), з формуванням у пацієнтів синдрому взаємного обтяження, що створює проблеми при підборі адекватної терапії (Зодионченко В.С., 2001; Денисюк В.И, 2002).

АГ – найбільш розповсюджена патологія серед серцево-судинних захворювань (ССЗ). У 2000 році в Україні серед 17 млн. пацієнтів із ССЗ гіпертонічна хвороба (ГХ) діагностована у 7 млн. 645 тисяч чоловік і ще у 193 тисяч пацієнтів була виявлена вторинна гіпертензія (Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2002). В Україні питома вага смертності від хвороб системи кровообігу у структурі загальної смертності складає 54,6% (Макаревич Т.Ю., 1997). Результати фремінгемського дослідження показали, що ізольована систолічна гіпертензія (ІСГ) – один із головних факторів ризику, що сприяє зростанню смертності від ССЗ (Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2002). Водночас, за прогнозами ВООЗ, при збереженні темпів зростання частоти виникнення патології органів дихання, у 2020 році ХОЗЛ посідатимуть третє місце серед причин смерті населення світу, поступаючись лише серцево-судинним та онкологічним захворюванням (Фещенко Ю.И., 2001; Шальмин А.С., Ершов А.Б., 2002), що свідчить про необхідність подальшого вивчення особливостей патогенезу і клінічного перебігу поєднаної патології дихальної і серцево-судинної систем для розробки більш ефективних методів її лікування.

Основним механізмом прогресування серцево-судинної патології визнано порушення інтегративних функції симпато-адреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (Дзяк Г.В., 1998; Нетяженко В.З., 1998; Амосова Е.Н., 1997; Ferreira S.H., 2000; Коваленко В.Н., 2002). Ізольована систолічна АГ, яка спостерігається у 10-20% осіб старше 60-65 років, характеризується зниженням еластичності судин, зростанням швидкості пульсової хвилі, зменшенням чутливості -рецепторів і зміною гуморальної регуляції артеріального тиску (АТ), хоча роль останньої має менше значення, ніж у розвитку ессенціальної гіпертензії (Токар А.В., 1989; Шулутко Б.И., 2001; Коваленко В.Н., 2002). Відомо також, що ХОБ, особливо при загостренні, завжди супроводжується порушенням ефективності місцевого захисту бронхів і легень (Welte T., 1998; Чернушенко Е.Ф., Фещенко Ю.И., 2000; Afsal M., 2000; Калини-
на Е.П., 2003), накопиченням в організмі хворих надмірної кількості біологічно активних речовин, зокрема, продуктів перекисного окислення ліпідів та пригніченням системи антиоксидантного захисту (Новоженов В.Г. и соавт., 1996; Montucshi P., 1998), порушенням у регуля-ції агрегатного стану крові (Мягков И.И., 1994; Takahashi K., 1998), зниженням мукоциліарного кліренсу (Feldman C., 1994; Мотавкин П.А., Гельцер Б.И., 1998; Чучалин А.Г., 1999) та дисфункцією вегетативної нервової системи (ВНС) (Коркушко О.В. та співавт., 1999).

Водночас використання сучасних антигіпертензивних препаратів у хворих на ХОБ обмежується їх побічними ефектами (підвищення тонусу гладкої мускулатури бронхів за рахунок активації 1-адренорецепторів, кашель), тоді як бронхолітичні засоби (еуфілін,
2-адреноміметики, а також комбіновані препарати) підвищують частоту серцевих скорочень та АТ (Денисюк В.И., 2002). Останнє спонукає науковців продовжувати пошук патогенетично обґрунтованих терапевтичних заходів, які б комплексно впливали на різні ланки патогенезу ХОБ та супутнє ураження серцево-судинної системи. До числа таких засобів можна віднести фосфатидилхолінові ліпосоми, особливістю яких є різноманітність позитивного впливу на організм хворого та здатність відновлювати структуру клітинних мембран (Юхимець В.О., 1996; Фещенко Ю.И., 1999; Стефанов А.В., 2002).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної планової науково-дослідної роботи Буковинської державної медичної академії (Чернівці) “Мікроекологія товстої кишки у хворих різного віку на цукровий діабет та хронічні неспецифічні захворювання легень” (номер державної реєстрації 0198U005598).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на АГ та ХОБ шляхом диференційованого застосування в стандартній терапевтичній програмі ультразвукових інгаляцій ліпіну або його суміші з іпратропіумом бромідом і фенотеролом з оцінкою впливу останніх на ліпопероксидацію, гемостаз, протеоліз та баланс між про- і протизапаль-ними цитокінами.

Задачі дослідження:

1. Визначити зміни варіабельності серцевого ритму (ВСР), параметрів функції зовнішнього дихання (ФЗД) і гемостазу та дослідити особливості системних і локальних змін ліпопероксидації, протеолізу, фібринолізу, а також визначити баланс між про- та протизапальними цитокінами в конденсаті видихуваного повітря (КВП) у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ.

2. З’ясувати вплив стандартної програми комплексного лікування на АТ та зазначені в п.1 завдань параметри у хворих.

3. Дослідити вплив програми комплексного лікування з використанням ультразвукових інгаляцій ліпіну (УІЛ) на АТ та зазначені в п.1 завдань показники.

4. Визначити вплив програми комплексного лікування з використанням УІЛ та його суміші з іпратропіумом бромідом і фенотеролом (ІБФ) на АТ та на вказані в п.1 завдань параметри.

5. Вдосконалити методику лікування ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ і підвищити його ефективність шляхом диферен-ційованого використання УІЛ або його суміші з ІБФ з попереднім про-веденням функціональних проб з визначенням ВСР і параметрів ФЗД.

Об’єкт дослідження. Механізми функціональних ефектів ком-плексної терапевтичної програми лікування хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ з використанням УІЛ або його суміші з ІБФ, призначених на підставі визначення особливостей ВСР і ФЗД.

Предмет дослідження. Особливості змін ВСР, ФЗД, гемостазу, про- і протизапального цитокінового профілю, локальних і системних процесів ліпопероксидації, фібринолізу і протеолізу у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ при застосуванні програми комплексного лікування з використанням УІЛ або його суміші з ІБФ.

Методи дослідження. Визначення параметрів ВСР проводили методом комп’ютерної електрокардіографії, ФЗД – методом комп’ютерної спірографії. Дослідження вмісту про- і протизапальних цитокінів у КВП хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ проводили шляхом імуноферментного визначення інтерлейкіну-1 (IL-1), фактора некрозу пухлин (TNF-), -інтер-ферону (IFN-) і трансформувального фактора росту 1 (TGF1). Для аналізу змін гемокоагуляції досліджували активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ), визначали сумарну (СФА), неферментативну (НФА) і ферментативну фібринолітичну активність (ФФА) плазми, вміст фібриногену в плазмі крові, активність ХІІІ фактора і антитромбіну III. Інтенсивність ліпопероксидації оцінювали за вмістом у КВП малонового діальдегіду (МДА) і рівнем вільних HS-груп, стан протирадикального захисту – за рівнем відновленого глутатіону (ВГ), активності каталази (АК) і супероксиддисмутази (СОД). Для визначення локальних змін фібринолізу досліджували інтенсивність сумарного, неферментативного та ферментативного КВП-індукованого лізису азофібрину. Стан системного і локального протеолізу та колагенолізу досліджували за лізисом азоальбуміну, азоказеїну та азоколу. Оцінку ефективності комплексного лікування хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ з використанням УІЛ і його суміші з ІБФ проводили на підставі результатів функціональних, коагулометричних, імуноферментних і біохімічних аналізів та клінічного перебігу захворювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначені особливості ВСР у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ і проведений комплексний аналіз впливу терапевтичної програми з використанням УІЛ або його суміші з ІБФ на зміни АТ, ФЗД і гемокоагуляції, локальну і системну динаміку ліпопероксидації, фібринолізу і протеолізу, а також на баланс між про- та протизапальними цитокінами у КВП. Встановлено, що у більшості хворих на ХОБ переважає активність парасимпатичної нервової системи, а у пацієнтів із супутньою АГ спостерігається високий симпатичний тонус. Показаний негативний вплив супутньої АГ на локальні і системні параметри ліпопероксидації, фібринолізу і протеолізу, баланс між про- і протизапальними цитокінами, а також на ФЗД і гемокоагуляцію.

Клінічно і патогенетично обґрунтовано доцільність диференційо-ва-ного призначення в комплексному лікуванні хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ УІЛ або його суміші з ІБФ. Встановлено позитивний вплив запропонованої терапії на АТ, показники ФЗД, ліпопероксидацію та антиоксидантний статус, на динаміку змін локального і системного фібринолізу і протеолізу, а також на параметри гемокоагуляції і локальний баланс між про- і протизапальними цитокінами.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено і впроваджено в практику спосіб стосовно підвищення рівня діагностики та ефективності терапії ХОБ з нормальним АТ та із супутньою АГ шляхом диференційованого включення в програму УІЛ або його суміші з ІБФ. Проведена комплексна оцінка ефективності лікування хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ з використанням УІЛ або його суміші з ІБФ свідчить про суттєве покращання клінічного перебігу захворювання і позитивну динаміку показників ФЗД, що призвело до скорочення перебування хворих у стаціонарі в середньому на 2,10,2 ліжко-дня і зменшило частоту рецидивів загострення ХОБ з 3,90,4 до 2,40,3 на рік.

За матеріалами дисертаційної роботи розроблено 2 рацпропозиції. Результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах пропе-девтики внутрішніх хвороб та фармакології, патофізіології, медичної хімії Буковинської державної медичної академії, а також у практичну охорону здоров’я (Чернівецькі міські лікарні №3 і №4, Чернівецька обласна клінічна лікарня, Новоселицька центральна районна лікарня Чернівецької області, Ровенська обласна клінічна лікарня).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, клінічні та лабораторні дослідження. Дисертант самостійно провела набір і обробку фактичного матеріалу, написала всі розділи дисертації, разом з науковим керівником сформулювала висновки і практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих зі співавторами, дисертантом самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою, проведено статистичну обробку даних, зроблено узагальнення та сформульовані висновки. При підготовці праць, які опубліковані у співавторстві, внесок дисертанта є основним, використано клінічний матеріал, огляд літератури і статистичні дані автора.

Апробація матеріалів дисертації. Основні наукові положення роботи доповідались і обговорювались на VІ-му з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001), IX-му конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ-Київ-Чикаго, 2002), ІІІ-му з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2003), 58-й науково-практичній конференції студентів і молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2003), ІІ-й міжнародній науково-практичній конференції “Динаміка наукових досліджень” (Дніпропетровськ, 2003-2004), на міжвузівській конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004), підсумкових наукових конференціях співробітників БДМА (Чернівці, 2001-2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, з них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (у тому числі 3 – самостійних). Отримано деклараційний патент України на винахід, надруковано 9 тез.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 247 сторінках машинопису і складається з вступу, семи розділів, висновків, рекомендацій щодо наукового і практичного використання здобутих результатів, списку використаних джерел літератури, додатків. Основний зміст дисертації викладено на 139 сторінках машинописного тексту, робота ілюстрована 66 таблицями. Список літератури включає 375 джерела, з них 120 – наукові праці іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 168 осіб: 25 практично здорових (контроль) та 143 хворих на ХОБ без АГ та з супутньою АГ. Усі пацієнти госпіталізовані з приводу загострення ХОБ. Первинне обстеження проводили у першу добу після госпіталізації хворого, результати лікування оцінювали після двотижневого курсу терапії.

Серед обстежених хворих чоловіків було 62, жінок – 81. Середній вік хворих становив 48,71,2 років (від 16 до 77 років). Пацієнти були розподілені на дві репрезентативні групи: І – 74 хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ, ІІ – 69 пацієнтів, у яких виявлено ХОБ із супутньою АГ. Остання група включала 36 хворих на ХОБ із супутньою ГХ і 33 – з ІСГ. Діагностику та лікування АГ здійснювали відповідно до наказу МОЗ України №247 “Про заходи щодо поліпшення кардіологіч-ної допомоги населенню України”. У хворих на ХОБ із супутньою ГХ АГ відповідала першому (м’яка) та другому (помірна) ступеням. Діагностику ХОБ проводили на підставі Міжнародної класифікації хвороб десятого перегляду (МКХ-10) і наказу МОЗ України від 30.12.99 за №311 “Інструкція по діагностиці, клінічній класифікації і лікуванню хронічного обструктивного бронхіту”. Ступінь тяжкості захворювання відповідав 1-2 стадіям ХОБ та І-ІІ ступеням легеневої недостатності.

У залежності від виду комплексної терапевтичної програми хворі були розподілені на дві групи – контрольну і основну. Пацієнти контрольної групи отримували стандартне лікування: бронхолітики (інгаляційні антихолінергічні препарати, ?2-агоністи та метилксантини), а також комбіновані дозовані інгаляторні засоби, мукорегуляторні і антибактеріальні препарати за показами. Окрім того, застосовували фізіотерапевтичні процедури (магнітотерапія, електрофорез). Хворим на ХОБ із супутньою АГ призначався один з гіпотензивних препаратів. Пацієнтам І і ІІ основної підгрупи А на 4-5-у добу стаціонарного лікування, окрім стандартної терапії, призначали УІЛ згідно рекомендацій В.О. Юхимця (1996). Хворим І і ІІ основної підгрупи В до стандартного лікувального комплексу додавали ультразвукові інгаляції суміші ліпіну з іпратропіумом бромідом і фенотеролом (УІЛ з ІБФ). Отриману суміш використовували у вигляді ультразвукових інгаляцій на інгаляторі “Мусон” (Росія), один раз на добу, впродовж 10-14 діб. Пацієнтам на ХОБ із супутньою АГ до 0,5 г ліпіну додавали 0,5 мл (10 крапель) водного розчину ІБФ. Хворим І і ІІ групи у якості мукорегуляторного препарату використовували пектосол – по 20-30 крапель три рази на добу після їжі впродовж 14 днів.

ВСР і ФЗД у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ до та після лікування визначали за допомогою комп’ютерного апарату “Кардіо плюс” (Україна). Стан ВНС вивчали за допомогою інтегральних параметрів регуляції серцевого ритму. На початку і наприкінці другого тижня лікування у всіх хворих зранку, натще, до прийому лікарських препаратів, проводили збір КВП. Для визначення гемокоагуляційних параметрів кров забирали з ліктьової вени, вранці натще. Дослідження вмісту цитокінів у КВП проводили на імуноферментному аналізаторі “Униплан-М” (Росія) за допомогою наборів реагентів “РrоСоn IL-1” для визначення ІЛ-1 (Росія) та “РrоСоn ТNF” (OOO “Протеиновый контур”, Росія) для визначення TNF. Вміст у КВП TGF-1 визначали методом імуноферментного аналізу реактивами “TGF-1 ELISA” фірми “DRG Instruments GmbH” (США), концентрацію інтерферону – “IFN ELISA KIT” фірми “DIACLONE Research” (Франція).

Результати досліджень опрацьовували методами варіаційного статистичного аналізу з визначенням t-критерію Ст’юдента за програмою “BioStat” (Гланц С., 1999).

Результати дослідження та їх обговорення. За наявності АГ спостерігався більш тяжкий перебіг ХОБ з частими і тривалими загостреннями, більш раннім розвитком і прогресуванням як легеневої, так і серцевої недостатності. Частіше відзначалися продуктивний кашель, виражений астено-невротичний синдром, порушення серцевого ритму у вигляді суправентрикулярних і шлуночкових екстрасистол. У більшості випадків підвищення АТ спостерігалось поза загостренням ХОБ, однак у 18,7% спостережень АТ зростав у період загострення, іноді з розвитком класичних гіпертонічних кризів. У 70% випадків АГ виника-ла до маніфестації ХОБ, у 30% – обидва захворювання загострювались одночасно. Частота загострень ХОБ складала 3-4 рази на рік, в окремих випадках спостерігався безперервно-рецидивуючий перебіг захворю-вання. Використання у таких хворих бронхолітичних засобів у 35,6% випадків призводило до підвищення АТ, що вимагало додаткового призначення гіпотензивних препаратів. За даними комп’ютерної спірографії, у хворих на ХОБ без АГ у більшості випадків порушення бронхіальної прохідності локалізувалось на рівні великих, середніх і дрібних бронхів, що вказує на генералізований тип бронхіальної обструк-ції. У хворих на ХОБ, поєднаний з АГ, мало місце більш виражене зниження показників ОФВ1, ФЖЕЛ, МОШ50 і МОШ75 і СОШ25/75.

При аналізі вегетативного гомеостазу виявлено, що в 29,0% випадків симпатико-парасимпатичний баланс був збережений, помірна перевага симпатичної нервової системи спостерігалась у 21,0% пацієнтів, помірна і виражена перевага парасимпатичної нервової системи зустрі-чалась у 42,0% хворих. Регуляція серцевого ритму характеризувалась у більшості випадків стійкістю (41,0%), перехідний процес зустрічався у 18% випадків, дизрегуляція центрального типу – у 2,9%, дизрегуляція з перевагою симпатичної нервової системи – у 8,8% пацієнтів.

До початку лікування у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ (І група) у КВП значно підвищувався вміст прозапальних цитокінів – IL-1 і TNF-, а також TGF-1 і IFN-. У хворих із супутньою АГ (ІІ група) вміст IL-1, TNF-, особливо TGF-1 у КВП були достовірно вищими, ніж у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ, у яких до початку лікування спостерігалось збільшення вмісту в КВП МДА у 2,2 рази (з 0,600,03 до 1,320,03 нмоль/1 мг білка, p<0,001). Водночас рівень ВГ у пацієнтів І групи зменшувався на 48,4% (з 0,620,04 до 0,320,01 мкмоль/1 мл, p<0,001), а у хворих з ГХ і ІСГ – на 31,6 і 53,2% (до 0,360,02 і 0,290,01, p<0,001) при зниженні АК на 61,9% (з 9,510,94 до 3,620,19 мкмоль H2O2/хв на 1 мг білка, p<0,001), у хворих ІІ групи на 74,0 і 75,9% (до 2,470,19 і 2,290,18 мкмоль H2O2/хв на 1 мг білка, p<0,001). Активність СОД у КВП зменшувалась на 46,8% (з 16,610,44 до 8,840,31 од/1 мг білка за 1 хв, p<0,001) і на 61,6% (до 6,380,29 од/1 мг білка за 1 хв, p<0,001) при поєднанні з ГХ, а у пацієнтів із ІСГ – на 60,6% (до 6,540,35 од/1 мг білка за 1 хв, p<0,001). У хворих на ХОБ із супутньою АГ рівень МДА у КВП був вищим, ніж у пацієнтів з нормальним АТ на 19,7 і 22,0% (p1<0,001), тоді як АК і СОД були нижчими на 31,8, 36,7, 27,8 і 26,0%, відповідно (p1<0,001).

Аналіз КВП-індукованого фібринолізу свідчив про зниження СФА у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ на 43,2% (з 1,250,04 до 0,710,01 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p<0,001). Причому НФА перевищувала контрольні показники на 38,5% (0,260,01 і 0,360,01 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p<0,05), тоді як ФФА була меншою за контроль на 63,9% (0,970,05 і 0,350,01 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p<0,001). У хворих на ХОБ з АГ інтенсивність лізису НМБ зростала у 2,3 разу (до 2,700,03 і 2,680,03 мкмоль азоальбуміну/1 мл за 1 год, p<0,001) і була вищою, ніж у пацієнтів І групи на 11,6 і 10,7% (p<0,001). КВП-індукований лізис ВМБ збільшувався відносно контролю у хворих на ХОБ з ГХ на 77% (до 2,550,07 мкмоль азоказеїну/1 мл за 1 год, p<0,001), а хворих на ХОБ, поєднаного з ІСГ – на 73,6% (до 2,500,06 мкмоль азоказеїну/1 мл за 1 год, p<0,001) і виявився більшим за такий показник у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ на 17,0% і 14,7% (p1<0,001), відповідно. У пацієнтів ІІ групи НФА була на 22,2% вищою, ніж у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ (p1<0,001). СФА знижувалась на 39,2% (до 0,760,02 і 0,730,02 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p<0,001), а ферментативний фібриноліз був на 11,4 і 17,1% нижчим, ніж у пацієнтів І групи (p1<0,05, p1<0,001).

У хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та з супутньою АГ встановлено дворазове підвищення еритроцитарного вмісту МДА відносно контролю та зниження рівня ВГ в крові на 42,4 і 45,7, 44,6% (до 0,530,01 і 0,500,02, 0,510,02 мкмоль/1 мл, p<0,001), відповідно. У пацієнтів І групи розпад НМБ зростав на 52,6% (з 3,500,10 до 5,340,09 мкмоль азоальбуміну/1 мл за 1 год, p<0,001), у пацієнтів ІІ групи – на 59,4 і 63,7% (до 5,580,10 і до 5,730,09 мкмоль азоальбуміну/1 мл за 1 год, p<0,001). Лізис азоказеїну в крові у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ перевищував показники у здорових осіб на 55,3% (відповідно 3,290,17 і 5,110,04 мкмоль азоказеїну/1 мл за 1 год, p<0,001), тоді як у пацієнтів із супутньою ГХ і ІСГ він був вищим за контроль на 62,3 і 64,1% (5,340,07 і 5,400,08 мкмоль азоказеїну/1 мл за 1 год, p<0,001).

У хворих з нормальним АТ СФА зменшувалась на 30,6% (з 1,440,04 до 1,000,03), НФА – на 24,2% (з 0,620,03 до 0,470,02) і ФФА – на 34,6% (з 0,810,03 до 0,530,02) (мкмоль азофібрину/1 мл за год; p<0,001). Вміст у крові фібриногену зростав на 9,6% (з 3,230,03 до 3,540,03 г/л, p<0,001) при зниженні на 13,7% активності XІІІ фактора згортання крові (p<0,001) і скороченні АПТЧ на 22,2% (p<0,001). Активність антитромбіну ІІІ знижувалась на 13,9% (p<0,001). У хворих на ХОБ із супутньою АГ спостерігались подібні зміни плазмового фібринолізу, проте рівень фібриногену в крові був вищим, ніж у пацієнтів І групи на 13,3 і 14,7% (p1<0,001), активність XІІІ фактора і АПТЧ у хворих із супутньою ГХ – нижчими на 8,0 і 8,8%, відповідно (p1<0,001, p1<0,05). Активність антитромбіну ІІІ при поєднанні ХОБ із ГХ і ІСГ була меншою на 8,4 і 7,5% (p1<0,001), ніж у пацієнтів І групи. У динаміці стандартного лікування хворих на ХОБ із супутньою АГ спостерігався уповільнений темп регресії бронхообструктивного, інтоксикаційного і астено-вегетативного синдромів.

У хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ з переважанням симпатичного тонусу та ізольованою обструкцією на рівні дрібних бронхів застосовували УІЛ. У разі включення до комплексного лікування УІЛ у хворих на ХОБ із супутньою АГ спостерігалось зниження САТ і ДАТ на 10-15 мм рт. ст. Зменшились скарги на головний біль, головокружіння, шум у вухах. У пацієнтів з нормальним АТ після комплексного лікування з використанням УІЛ ЧД була на 6,3% (p2<0,05) нижчою відносно такої в контрольній групі, а РОвид і СОШ25/75 були на 19,7 і 12,0% (p2<0,05) вищими у разі використання УІЛ. У хворих на ХОБ із ГХ збільшення бронхіальної прохідності спостерігалось на рівні дрібних бронхів (на 28,6%) (p1<0,05; n=10). При поєднанні ХОБ із ІСГ зростання СОШ25/75 відбувалось за рахунок збільшення МОШ50% – на 14,4% і МОШ75% – на 27,5% (p1<0,05, p1<0,001).

При використанні у комплексній терапії УІЛ у хворих з нормальним АТ спостерігалось зниження рівня IL-1 на 16,7% (до 128,607,51 пг/мл, p1<0,05), TNF- – на 26,3% (до 121,505,52 пг/мл, p1<0,001), IFN- – на 20,0% (до 131,005,04 пг/мл, p1<0,001). Особливого зменшення зазнавав рівень TGF-, який був на 35,0% (p2<0,001) нижчим за такий у хворих контрольної групи. У пацієнтів із супутньою АГ при використанні УІЛ також спостерігалось зменшення вмісту TNF- і TGF-1 (p1<0,05). Інтенсивність ліпопероксидації і активність антиоксидантної системи у КВП хворих на ХОБ з нормальним АТ та у пацієнтів з ГХ і ІСГ основної підгрупи А характеризувалась більш вираженою позитивною динамікою, ніж при використанні стандартного лікування.

Відмічено суттєве зниження інтенсивності розпаду НМБ (на 29,8% – до 1,700,04 мкмоль азоальбуміну/1 мл за 1 год), лізису азоказеїну (на 29,4% – до 1,610,05 мкмоль азоказеїну/1 мл за 1 год) та активності трипсинових протеїназ (на 29,1% – до 0,610,02 мкг трипсинових еквівалентів/1 мл за 1 год, p1<0,001) у хворих, лікованих із застосуванням УІЛ. КА КВП у пацієнтів основної групи після лікування зростала на 72,7% (з 0,110,01 до 0,190,01 мкмоль азоколу/1 мл за 1 год, p1<0,001), хоча і залишалась меншою, ніж у здорових осіб, проте на 11,6% (p2<0,05) була вищою, ніж у хворих контрольної групи. У пацієнтів із супутньою ГХ і ІСГ, порівняно з контрольною групою хворих, меншими були розпад НМБ відповідно на 15,0 і 13,0% (p2<0,001, p2<0,05), а також лізис азоказеїну при поєднанні ХОБ і ІСГ – на 14,2% (p2<0,05). КА останньої групи на 48,0% (p2<0,001) була вищою, ніж при використанні стандартного лікування.

Інтенсивність ферментативного фібринолізу у пацієнтів без АГ була на 35,6% (p2<0,001) вищою в разі застосування УІЛ. У хворих на ХОБ з ГХ і ІСГ спостерігалось зростання ФФА на 66,7% (до 0,500,03 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p1<0,001) і 96,4%, (до 0,550,02 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p1<0,001), а зниження НФА досягало 34,0% (0,310,03 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p1<0,05) і 25,6% (0,320,02 мкмоль азофібрину/1 мл за год, p1<0,001) (див. рис.).

У хворих на ХОБ з нормальним АТ та у пацієнтів з ГХ і ІСГ основної підгрупи А порівняно з використанням стандартного лікування більш суттєво знижувався в крові лізис азоальбуміну (на 27,0, 29,5 і 21,9% відповідно, p2<0,001), а при поєднанні ХОБ з ГХ зменшувався розпад ВМБ (на 28,0%, p2<0,001). Зміни в системі регуляції агрегатного стану крові у пацієнтів І групи під впливом комплексного лікування з використанням УІЛ характеризувались зниженням плазмової концентрації фібриногену на 4,7% (з 3,40,05 до 3,270,03 г/л, p1<0,05) та збільшенням активності XІІІ фактора на 15,9% (p1<0,001) внаслідок чого зазначені показники досягли контролю. Після лікування у хворих підгрупи ІА активність антитромбіну ІІІ на 9,8% була більшою (p2<0,001), ніж у пацієнтів, які отримували стандартне лікування.

У хворих на ХОБ підгруп І В і ІІ В з переважанням парасимпатичної регуляції серцевого ритму та бронхітичним варіантом генералізованої бронхіальної обструкції, у комплексній терапії використовували УІЛ з ІБФ. Наприкінці лікування у 88,9% пацієнтів було відмічено прискорення регресу проявів загострення захворювання. Покращення стану хворих характеризувалась поліпшенням сну та емоційного фону, підвищенням фізичної активності. При зниженні добової дози бронхолітиків підвищення АТ спостерігалось у меншій кількості випадків, ніж у хворих контрольної групи.

Після лікування у пацієнтів підгрупи І В ДО та РОвд і РОвид були вищими за такі у хворих контрольної групи на 18,9 та 11,7 і 22,8% (p2<0,05) відповідно. У хворих з нормальним АТ при лікуванні з використанням УІЛ з ІБФ спостерігалось підвищення ФЖЕЛ – на 12,0% (p1<0,001), ОФВ1 – на 20,7% (p1<0,001) та ОФВ1/ФЖЕЛ – на 5,6% (p1<0,05). У пацієнтів підгрупи І В після лікування ОФВ1 був на 10,9% (p2<0,05) більшим, ніж у хворих, які отримували стандартну терапію. Наприкінці лікування показники ПОШ, МОШ25, МОШ50, МОШ75 та СОШ25/75 також були вищими у хворих, які отримували УІЛ з ІБФ – на 14,4% (p2<0,05), 22,0% (p2<0,001), 21,6, 28,0 і 22,0% (p2<0,05) відповідно. У пацієнтів із супутньою ГХ ДО зростав на 20,6% (до 452,5022,81, p1<0,05), а РОвд і РОвид та МВЛ збільшувались від вихідного рівня на 21,4, 41,8 і 21,2% відповідно (p1<0,05). У хворих із супутньою ІСГ покращення бронхіальної прохідності відбувалось на рівні дрібних бронхів, тоді як при поєднанні ХОБ із ГХ зростали такі показники, як ПОШвд, МОШ50%, МОШ75% і СОШ25/75%.

При використанні УІЛ з ІБФ у пацієнтів із супутньою ГХ вміст у КВП IL-1 був на 29,6% (p2<0,001) нижчим, ніж у хворих контрольної групи, а рівень TGF-1 і IFN- – на 42,3 і 39,4% (p2<0,05). При поєднанні ХОБ з ІСГ концентрації IL-1 і IFN- були меншими у хворих основної групи, тоді як вміст у КВП TNF- і TGF-1 (p20,05) не відрізнявся від такого при застосуванні стандартної терапії. У пацієнтів із супутньою АГ застосування у лікувальному комплексі УІЛ з ІБФ призводило до більш суттєвого зниження вмісту у КВП МДА.

Використання УІЛ з ІБФ у хворих на ХОБ І групи наприкінці лікування сприяло нормалізації протеїнолітичної і колагенолітичної активності КВП, тоді як при стандартному лікуванні інтенсивність протеолізу залишалась достовірно вищою за контроль. У хворих на ХОБ із супутньою ІСГ, в лікувальному комплексі яких застосовували УІЛ з ІБФ, КА була вищою на 61,5% (p2<0,001), а лізис азоальбуміну, навпаки, на 37,7% (p2<0,001) нижчим, ніж при стандартному лікуванні. У пацієнтів із супутньою ГХ лізис низько- і високомолекулярних білків також був нижчим на 41,0 і 22,0% (p2<0,001) відповідно. КА нормалізувалась і на 50,0% (p2<0,05) перевищувала таку у хворих, які отримували стандартну терапію.

Аналізуючи гемостатичні параметри у хворих підгрупи І В, варто зазначити, що наприкінці лікування відбувалась нормалізація концентрації в крові фібриногену, активності XІІІ фактора і антитромбіну ІІІ. АПТЧ подовжувався на 27,9% (p1<0,001) відносно вихідного рівня і був на 15,4% вищим за такий у пацієнтів, які отримували стандартну терапію. У хворих на ХОБ із супутньою АГ після запропонованого лікування також спостерігалась позитивна динаміка параметрів гемостазу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів вивчен-ня змін ВСР та ФЗД для диференційованого комплексного лікування хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ та із супутньою АГ з використанням ліпіну або його суміші з іпратропіумом бромідом і фенотеролом з урахуванням динаміки клінічних, функціональних, коагулометричних, цитокінових і біохімічних змін та нове вирішення наукової задачі, що полягає в обгрунтуванні доцільності і визначенні ефективності зазначеного лікування ХОБ у пацієнтів із супутніми ГХ і ІСГ.

1. За наявності АГ спостерігається більш тяжкий перебіг ХОБ з частими і тривалими загостреннями, раннім розвитком і прогресуванням як легеневої, так і серцевої недостатності. Частіше спостерігається продуктивний кашель, виражений астено-невротичний синдром з порушеннями серцевого ритму у вигляді суправентрикулярних і шлуночкових екстрасистол. У 18,7% хворих АТ зростає в період загострення ХОБ, іноді з розвитком класичних гіпертонічних кризів. У 30% випадків обидва захворювання загострюються одночасно. Використання у таких хворих бронхолітичних засобів у 35,6% випадків призводить до підвищення АТ, що потребує додаткового призначення гіпотензивних препаратів.

2. У разі включення до комплексного лікування ультразвукових інгаляцій ліпіну у хворих на ХОБ із супутньою АГ спостерігається зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску на 10-15 мм рт. ст. Зменшуються скарги на головний біль, головокружіння, шум у вухах. У хворих на ХОБ з переважанням парасимпатичної регуляції серцевого ритму та бронхітичним варіантом генералізованої бронхіальної обструкції, у комплексній терапії яких використовували ультразвукові інгаляції суміші ліпіну з іпратропіумом бромідом і фенотеролом, у 88,9% випадків відмічається прискорення регресу проявів загострення захворювання. Покращення стану пацієнтів характеризується поліпшенням сну і емоційного фону, підвищенням фізичної активності. При зниженні добової дози бронхолітиків підвищення АТ спостерігається у меншій кількості випадків, ніж у пацієнтів контрольної групи.

3. У значної частини (42%) хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ спостерігається стійке переважання парасимпатичної регуляції серцевого ритму. Водночас у хворих на ХОБ із супутньою АГ переважає тонус симпатичної нервової системи. Особливістю перебігу загострення ХОБ, поєднаного з АГ, є виражена обструкція на рівні середніх і дрібних бронхів, що у 18,7% випадків супроводжується підвищенням АТ на тлі високого вмісту TGF-1, МДА та активації протеолізу в КВП.

4. Стандартна програма комплексного лікування ХОБ у разі супутньої АГ недостатньо ефективно корегує порушення ФЗД. Збереження обструкції в проксимальному і дистальному відділах бронхіального дерева поєднується з високою інтенсивністю ліпопероксидації на тлі послаблення протирадикального захисту, активації нейтральних протеолітичних ензимів і кислих трипсиноподібних протеїназ при сталому порушенні структури фібринолітичної активності у КВП.

5. Використання ультразвукових інгаляцій ліпіну в комплексній терапії хворих на ХОБ із супутньою АГ збільшує ЖЄЛ за рахунок підвищення ДО і резервного об’єму видиху, покращує бронхіальну прохідність на рівні дрібних бронхів. Позитивні зміни клінічного перебігу захворювання супроводжуються зменшенням інтенсивності локальних процесів ліпопероксидації, збільшенням активності антиоксидантної системи, зниженням казеїнолітичної активності, активності трипсиноподібних протеїназ, підвищенням колагенолізу і нормалізацією структури локального фібринолізу.

6. Включення до лікувального комплексу ультразвукових інгаляцій суміші ліпіну з іпратропіумом бромідом і фенотеролом у хворих на ХОБ з нормальним рівнем АТ збільшує ЖЄЛ внаслідок підвищення дихального об’єму та резервних об’ємів вдиху і видиху при суттєвому покращенні бронхіальної прохідності на рівні великих, середніх та дрібних бронхів, що відбувається на тлі пригнічення локальних процесів ліпопероксидації і значного покращення антиоксидантного статусу на рівні бронхоальвеолярного апарату, що супроводжується покращенням співвідношення показників про- і антиоксидантної систем крові та гемостазу.

7. Комплексне лікування хворих на ХОБ і АГ з використанням ультразвукових інгаляцій ліпіну з іпратропіумом бромідом і фенотеролом сприяє суттєвому зниженню протеолітичної і зростанню ферментативної фібринолітичної активності КВП, що свідчить про зниження ступеня запальної реакції в бронхіальному дереві і супроводжується значним зменшенням прозапальних цитокінів – IL-1, TNF-, а також IFN- та TGF-1. Сумарна фібринолітична активність крові зростає за рахунок підвищення ферментативного і неферментативного фібринолізу на тлі зниження інтенсивності лізису азоальбуміну, азоказеїну, активності трипсиноподібних протеїназ, нормалізації основних гемостатичних параметрів і відновлення протизгортаючого потенціалу крові у пацієнтів з нормальним рівнем АТ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для уточнення ступеня тяжкості, особливостей перебігу і підвищення ефективності лікування хворих на ХОБ із супутньою АГ у комплексне обстеження доцільно включити дослідження варіабельності серцевого ритму, а також визначення про- і протизапальних цитокінів, про- і антиоксидантних систем, інтенсивності протеолізу і фібринолізу в конденсаті видихуваного повітря.

2. Результати роботи свідчать про доцільність використання в комплексному лікуванні хворих на ХОБ із супутньою АГ ультразвукових інгаляцій ліпіну та його суміші з іпратропіумом бромідом і фенотеролом, що сприяє прискореному регресу клінічних проявів загострення, покращенню співвідношень параметрів про- і протизапальних цитокінів, гемостазу, системних і локальних процесів ліпопероксидації, протеолізу і фібринолізу.

3. Для оптимізації диференційованого лікування з використанням ультразвукових інгаляцій ліпіну і його суміші з іпратропіумом бромідом і фенотеролом рекомендовано проводити попередній аналіз варіабельності серцевого ритму та визначення типу бронхіальної обструкції за даними комп’ютерної спірографії. При переважанні симпатичної активності та ізольованій обструкції на рівні дрібних бронхів слід призначати щоденно ультразвукові інгаляції ліпіну 7-14 сеансів на курс. У разі переважання активності парасимпатичної нервової системи та при бронхітичному варіанті генералізованої бронхіальної обструкції доцільно призначати ультразвукові інгаляції суміші ліпіну з іпратропіумом бромідом і фенотеролом.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ступницька Г.Я. Вплив комплексного лікування з використан-ням ліпіну на протеолітичну активність конденсату видихуваного повітря і функцію зовнішнього дихання у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Медична хімія. - 2003. - Т. 5, №4. - С. 35-38.

2. Ступницька Г.Я. Вплив комплексного лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт з використанням ліпіну на фібринолітичну активність конденсату видихуваного повітря // Вісник наукових досліджень. - 2003. - №4. - С. 22-24.

3. Ступницька Г.Я. Характеристика змін протеолітичної активності конденсату видихуваного повітря при використанні в комплексній терапії хронічного обструктивного бронхіту інгаляцій суміші ліпіну з беродуалом // Буковинський медичний вісник. - 2003.
- Т. 7, №4. - С. 113-116.

4. Ступницька Г.Я., Волошин О.І. Вплив ультразвукових інгаляцій ліпіну на вміст у конденсаті видихуваного повітря про- і протизапальних цитокінів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт із супутньою артеріальною гіпертензією // Буковинський медичний вісник. - 2004. - Т. 8, №1. - С. 117-121 (дисертантом проведено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті).

5. Ступницька Г.Я., Волошин О.І. Спосіб підвищення ефективності лікування бронхообструктивного синдрому у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Патент 63778 А України, А61М11/00 А61К31/00. - №2003065850, заявл. 24.06.2003; Опубл. 15.01.2004; Бюл. №1.

6. Ступницька Г.Я., Гомзяк М.І., Малкович Н.М. Клініко-функціо-нальні показники у хворих на хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) з використанням у комплексній терапії пектосолу // Праці IX конгресу