НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СМАЛІЙ

Радомир Володимирович

УДК 547.76+547.491.3+547.491.4+546.183

ФУНКЦІОНАЛІЗАЦІЯ ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ ІЗОЦІАНАТАМИ ТА ІЗОТІОЦІАНАТАМИ ФОСФОРУ

02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Пінчук Олександр Михайлович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Кальченко Віталій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу.

доктор хімічних наук,

Брусиловець Анатолій Іванович, Київський національний університет ім. Тараса Шевченка, професор кафедри неорганічної хімії.

Провідна установа: Національний технічний університет України “Київський політехнічний інститут”, кафедра органічної хімії і технології органічних речовин, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 17.02.2005 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий 14.01.2005 р.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук Пашинник В. Ю.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Важливим напрямком використання ацилізоціанатів в органічній хімії є модифікація функціональними групами гетероароматичних сполук. Найбільш важливими є реагенти типу хлоросульфонілізоціанату або трифенілізоціанатофосфонійроданіду, за допомогою яких вдається здійснити одностадійне введення ціаногрупи в електронозбагачені гетероцикли. Синтетичні переваги застосування високоелектрофільних ізоціанатів та ізотіоціанатів обумовили їх широке використання у багатостадійному синтезі фізіологічно активних сполук та їх прекурсорів.

Незважаючи на широке вивчення хімічних властивостей ізоціанатів та ізотіоціанатів фосфору, їх реакції з С-нуклеофільними субстратами практично не досліджені. Серед ізоціанатів та ізотіоціанатів фосфору найбільш перспективними реагентами для функціоналізації електронозбагачених гетероциклів є високоелектрофільні дигалогеноангідриди ізоціанатофосфорної кислоти та амідофосфонійізотіоціанати. Так, синтетично доступний дихлороангідрид ізоціанатофосфорної кислоти, який є аналогом добре дослідженого в реакціях з електронозбагаченими гетероциклами хлоросульфонілізоціанату, в реакціях з С_нуклеофільними субстратами не вивчався. Амідофосфоній-ізотіоціанати, які можуть виявитись більш стабільними ніж трифенілізоціанатофосфонійроданід, як реагенти для функціоналізації електроно-збагачених гетероциклів також не досліджувались. Таким чином, вивчення С_ацилюючих властивостей дигалогеноангідридів ізоціанатофосфорної кислоти та амідофосфонійізотіоціанатів по відношенню до електронозбагачених гетероциклів, з метою функціоналізації останніх, є актуальною темою.

Мета і завдання дослідження. Дисертація присвячена дослідженню високоелектрофільних ізоціанатів та ізотіоціанатів фосфору в реакціях карбомоїлювання С-нуклеофільних субстратів з метою розробки нових методів функціоналізації електронозбагачених гетероциклів та енамінів.

Об`єкт дослідження: реакції електрофільного заміщення електронозбагачених гетероциклів.

Предмет дослідження: дигалогеноангідриди ізоціанатофосфорної кислоти і амідофосфонійізотіоціанати в реакціях C-карбамоїлювання електронозбагачених гетероциклів.

Методи дослідження: органічний синтез, елементний аналіз, спектральні методи (ІЧ, ЯМР спектроскопія, мас- и хроматомас-спектрометрія).

Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити наступні завдання:

- знайти оптимальні умови взаємодії дигалогеноангідридів ізоціанатофосфорної кислоти і амідофосфонійізотіоціанатів з електронозбагаченими гетероциклами;

- визначити залежність С-ацилюючої здатності досліджених реагентів від оточення атома фосфору, а також межі їх використання для С-карбамоїлювання електроно-збагачених гетероциклів різних класів;

- дослідити хімічні властивості невідомих раніше гетерил-карбоксамідо-фосфорилдигалогенідів, а також гетерилфосфазотіокарбонільних похідних та з’ясувати залежність хімічних властивостей цих сполук від оточення атома фосфору;

- на основі отриманих даних розробити препаративні методи функціоналізації електронозбагачених гетероциклів карбоксамідофосфатною, тіокарбоніл-фосфін-імінною, ціано-, та карбамоїльною групами.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувались у рамках бюджетної теми відділу хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (№ держреєстрації 0102U000804).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше продемонстрована висока С-ацилююча здатність дигалогеноангідридів ізоціанатофосфорної кислоти по відношенню до електронозбагачених гетероциклів та енамінів. Встановлено, що дихлоро- і дифтороангідриди ізоціанатофосфорної кислоти селективно та з високими виходами ацилюють гетероцикли рядів піролу, індолу, індолізину, енаміни різної будови. Розроблено новий, препаративно зручний метод одностадійного електрофіль-ного введення ціаногрупи в молекули електронозбагачених гетероциклів та енамінів.

В результаті дослідження гідролізу продуктів С-карбамоїлювання розроблені препаративно зручні методи одержання невідомих раніше гетерил-карбоксамідофосфорних кислот, а також амідів гетерилкарбонових кислот.

Вперше здійснено синтез та вивчено хімічні властивості гетерил-карбоксамідофосфорилдіамідів. Розроблено метод селективного N-метилювання карбоксамідофосфорилдіамідної групи, а також “орто”-фосфорилювання цих субстратів.

Встановлено, що дія сильних електрофільних реагентів (трифторооцтового ангідриду, триброміду фосфору, фенілдибромофосфіну) на гетерил-карбоксамідо-фосфорилдіаміди супроводжується не тільки електрофільним заміщенням по вільному положенню гетероциклу, але й перетворенням карбокс-амідофосфорилдіамідної групи на нітрильну.

Показано, що піроліл-карбоксамідо-фосфорилдіаміди є перспективними комплексонами та екстрагентами по відношенню до Eu і Nd.

Вперше продемонстрована можливість використання ізоціанатів фосфору в синтезі N-фосфорильованих імінів.

Здійснено синтез нових амідофосфонійізотіоціанатів з різними замісниками біля атома фосфору.

Вперше досліджено взаємодію амідофосфоній-ізотіоціанатів з електронозбагаченими гетероциклами. Розроблено методи синтезу невідомих раніше гетерилтіокарбонілфосфінімінів. Встановлено, що наявність вже одного P-N

зв’язку в амідофосфонійізотіоціанатах суттєво збільшує термічну стійкість цих реагентів та продуктів С-тіокарбамоїлювання на їх основі.

Здійснено внутрішньомолекулярне С-тіокарбамоїлювання в амідофосфонійізотіоціанатах з утворенням невідомих раніше бензоксаза-фосфінтіонів, досліджені фактори, що впливають на перебіг гетероциклізаціі.

Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці методів прямого одностадійного введення ціаногрупи в молекули електронозбагачених гетероциклів та енамінів, а також розробці препаративно зручного методу синтезу амідів гетерилкарбонових кислот. Показана перспективність використання одержаних гетерилкарбоксамідофосфорилдіамідів як комплексонів та екстрагентів.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на:

1. XIV Міжнародній конференції з хімії фосфору (Цинцинатті, США, 12-17, липня 1998 р.).

2. Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000 Харків, 2-5 жовтня 2000 р.).

3. Першій Всеросійській конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 19-23 вересня 2000 р.).

4. Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-річчю від дня народження академіка О. В. Кірсанова. (Київ, 21-23 серпня 2002 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 6 статей та тези 4 доповідей на конференціях.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 189 сторінках і складається з вступу, трьох розділів, висновків, списку літератури, що містить 129 найменувань. В роботі є 15 таблиць та 3 рисунки.

В першому розділі узагальнено та систематизовано літературні дані, які стосуються реакцій ізоціанатів та ізотіоціанатів з ароматичними та гетероароматичними сполуками, окреслено основні досягнення, перспективи і маловивчені області у цьому напрямку досліджень, що дозволило обґрунтувати актуальність даної роботи. Результати власних досліджень автора викладено в другому і третьому розділах.

Особистий внесок дисертанта. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних досліджень, визначення фізико-хімічних констант та підготовка одержаних речовин для подальших досліджень, висновки щодо структури отриманих сполук і результатів дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником, доктром хім. наук професором Пінчуком О. М. та доктором хім. наук Толмачовим А. О. Підготовка матеріалів роботи до друку та обговорення структури статей здійснено у співпраці з д.х.н. Толмачовим А. О., к.х.н. Чайковською О. О. та к.х.н. Марченком А. П. Синтез N-[ди(4-морфолініл)фосфініл]-2-фуран-карбокс-аміду та N-[ди(4-морфолініл)фосфініл]-2-феніл-3-індолізин-карбокс-аміду здійснено у співпраці з к.х.н. Кудрею Т. М., синтез 2-феніл-, 2-метил- та 2-метил-3-бензоїл-індолізинів здійснено у співпраці з к.х.н. Юрченком О. О., синтез 1,3,3-триметил-2-(тіо-карбоніл-імідо-трет-бутил-диморфоліно-фосфо-ніл)метилен-індоліну, 1-метил-2-(тіо-карбонілімідо-трет-бутил-диморфоліно-фосфо-ніл)-5-[тіокарбоніл-імідо-трісдиметил-аміно)-фосфорил]-пірролу та диморфоліл-трет-бутилізотіоціанато-фосфоній-роданіду здійснено у співпраці з к.х.н. Койданом Г. М. та к.х.н. Марченком А. П., синтез 3-ціаноіндолу та 2-ціано-1-(4-метилфеніл)-піролу здійснено у співпраці з к.х.н. Чайковською О. О., синтез комплексу одержаного ліганда з неодимом здійснено у співпраці з д.х.н. Амірхановим В. М. (Київський Національний університет ім. Тараса Шевченка). Рентгеноструктурні дослідження здійснені у співпраці з д.х.н. Чернегою О. М. Дослідження екстракції виконано у співпраці з доктором Селуцьким П. (Ph.D. Selucky P., Інститут ядерних досліджень, м. Прага).

Основний зміст роботи

С-КАРБАМОЇЛЮВАННЯ ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ ДИГАЛОГЕНОАНГІДРИДАМИ ІЗОЦІАНАТОФОСФОРНОЇ КИСЛОТИ

Взаємодія електронозбагачених гетероциклів з дихлороангідридом ізоціанатофосфорної кислоти (ДХІФК)

Нами встановлено, що пірол та його N- і C-алкілпохідні при кімнатній температурі активно реагують з ДХІФК по положенню 2 з помітним екзотермічним ефектом. Побічних реакцій по атому нітрогену у випадку N-H піролу виявлено не було. ДХІФК, на відміну від хлоросульфонілізоціанату (який знайшов широке застосування для введення ціано- та карбамоїльної груп у похідні піролу та індолу), не утворює побічних сполук або продуктів подвійного ацилювання в реакції з піролами 1а-г навіть при тривалій дії значного надлишку ізоціанату. Напрямок ацилювання не змінюється також у випадку N-трет-бутилпіролу, хоча відомо, що більшість електрофільних реагентів, в зв`язку зі стеричним ефектом трет-бутильної групи, взаємодіють з цим субстратом по положенню 3 кільця.

Навпаки, наявність арильного замісника біля атома нітрогену не тільки знижує реакційну здатність N-арилпіролів, але й приводить до втрати регіоселективності ацилювання. Судячи з даних спектрів ЯМР 31Р, N-пара-толілпірол реагує з утворенням 2 і 3 заміщених ізомерів у співвідношенні 3:1, а N-орто-карбоксиметилпірол відповідно 10:1.

Піроли, в яких 2-е і 5-е положення зайняті метильними групами, селективно реагують по вільному положенню 3. Наявність N-арильного замісника у піролах 1і_м помітно знижує їх реакційну здатність, одначе реакція прискорюється при переході до більш електронодонорних замісників у фенільному кільці.

Індол та його алкілпохідні також активно реагують з ДХІФК по положенню 3 кільця. Продуктів реакції по атому нітрогену в незаміщеному індолі зафіксовано не було. Загалом, індоли близькі за реакційною здатністю до піролів.

Похідні індолізину, до наших робіт, взагалі не вивчались в реакціях з високо-електрофільними ізоціанатами. Нами встановлено, що 2-метиліндолізин активно реагує з ДХІФК по 3-ому положенню кільця, причому ацилювання відбувається значно швидше, ніж у випадку N-метилпіролу. 2-Феніліндолізин реагує також по положенню 3, але значно повільніше. Індолізини, 6в-д положення котрих зайняте карбацильним замісником, реагують по вільному положенню 1 значно повільніше за сполуки 6а,б.

Будову і склад невідомих раніше гетерилкарбоксамідофосфорилдихлоридів 3, 5, 7 доведено даними ЯМР (1H, 31P), ІЧ спектрів та елементним аналізом. Це безбарвні кристалічні сполуки, що мають низьку термічну стабільність. Їх характерною властивістю є легкий розклад при розчинені в органічних розчинниках. Так, якщо в індивідуальному стані в інтервалі температур 520 0С ці сполуки зберігаються без

помітних змін від 2-х тижнів до місяця, то їх розклад у розчинах при кімнатній температурі відбувається вже за декілька годин. За даними спектрів ЯМР 31P продукти розкладу з’являються вже через 15-20 хв після розчинення.

На відміну від хлоросульфонілізоціанату, що легко ацилює фуран та його арил- і алкілпохідні, ДХІФК реагує тільки з 2-метилфураном. Реакція закінчується протягом доби при кімнатній температурі за відсутності розчинника.

Отримані результати дозволяють зробити висновок, що ДХІФК за своєю С-ацилюючою здатністю займає проміжне положення між хлоросульфонілізоціанатом, що легко ацилює фуран, та арилсульфонілізоціанатами, які не взаємодіють з похідними фурану.

Нам вдалося провести ацилювання ДХІФК ще одного оксигеновмісного гетероциклу – мало дослідженого оксалену 10. Ця сполука виявилась близькою за своєю реакційною здатністю до N-арилпіролів: реакція завершується вже за 4 год у розчині дихлорометану при кімнатній температурі.

Виявилось, що ДХІФК, на відміну від хлоросульфонілізоціанату, не ацилює тіофен і його алкіл-похідні.

Термічний розклад гетерилкарбоксамідофосфорилдихлоридів до відповідних ціаногетероциклів

Синтезовані нами гетерилкарбоксамідо-фосфорилдихлориди термічно вкрай нестабільні і при кімнатній температурі у розчинах галогеновуглеводнів та ацетонітрилу утворюють відповідні нітрили 12 і неорганічні продукти, що легко видаляються обробкою реакційної суміші водою. Більшість дихлорфосфатів розкладається до нітрилів при 20 0С за 1-4 год. Також було встановлено, що для цілеспрямованого одержання нітрилів, дихлорфосфати можна синтезувати безпосередньо у тому розчиннику, в якому легко відбувається їх перетворення до нітрилу, без виділення в індивідуальному стані. В результаті нами був розроблений новий одностадійний метод введення ціаногрупи в молекули електронозбагачених гетероциклів шляхом їх взаємодії з ДХІФК у названих розчинниках.

Використовуючи метод прямого введення ціаногрупи було синтезовано з високими виходами ряд нітрилів гетерилкарбонових кислот (табл. 1).

Необхідно зазначити, що ДХІФК є менш електрофільним С-ацилюючим реагентом порівняно з хлоросульфонілізоціанатом. Він селективно ацилює пірол і його алкілпохідні при 20 0С, завдяки чому нітрили на основі піролу та N-метил-піролу були отримані з високими виходами при кімнатній температурі, тоді як використання хлоросульфонілізоціанату вимагає проведення реакції при -70 0С. Саме згаданою властивістю ДХІФК ми пояснюємо те, що нам вперше вдалося здійснити пряме введення ціаногрупи у високонуклеофільні похідні індолізину.

Гідроліз гетерилкарбоксамідофосфорилдихлоридів

Незважаючи на низьку термічну стійкість гетерил-карбоксамідо-фосфорил-дихлоридів, нам вдалося провести реакції нуклеофільного заміщення біля атома фосфору. Встановлено, що в м'яких умовах у водній суспензії ці сполуки з високими виходами перетворюються в неописані раніше гетерил-карбоксамідо-фосфорні кислоти 13. Подальше нагрівання кислот 13 у воді або водному етанолі майже кількісно приводить до відповідних амідів гетерилкарбонових кислот 14.

Синтез і властивості карбоксамідофосфорилдіамідів

Висока лабільність гетерил-карбоксамідо-фосфорил-дихлоридів у розчинах не дозволяє здійснити їх взаємодію з амінами в гомогенному середовищі без помітного розкладу. Тому, для введення дихлорофосфорильної групи в реакцію з амінами доводилось застосовувати такі розчинники, в яких вихідний фосфорилдихлорид знаходиться у суспендованому стані і тільки незначна його частина переходить у розчин. Як правило, реакцію проводили в гексані або суміші гексану з бензолом, дихлорметаном, ацетонітрилом при 0-5 0С. Синтез гетерил-карбоксамідо-фосфорил-діамідів 15 представлено нижче. Біс(діалкіламіди) були отримані при дії надлишку відповідного вторинного аміну, ароматичні – при дії двох еквівалентів аніліну і двох еквівалентів триетиламіну на відповідні карбокс-амідо-фосфорил-дихлориди. В усіх випадках реакція проводилась із суспензією фосфорил-дихлориду при температурі не вище 25 0С.

Синтезовані нами гетерилвмісні карбоксамідо-фосфорилдіаміди 15 були досліджені як комплексони і екстрагенти по відношенню до лантаноїдів, а також, як вихідні речовини для синтезу нових сполук, що вміщують пентаду C(O)NP(O).

Таким чином, в результаті проведених досліджень, запропоновано загальну схему функціоналіза-ції електронозбагачених гетероциклів, азолів та енамінів за допомогою доступного дихлороангідриду ізоціанато-фосфорної кислоти:

Комплексоутвоення

Раніше було показано, що більшість відомих карбоксамідофосфатів виступає по відношенню до катіонів лантаноїдів як бідентатні ліганди (координація з атомами кисню карбонільної і фосфорильної груп), а стійкість комплексів залежить від електронних ефектів замісника біля карбонільної групи. Наявність гетерильного електронодонорного замісника в одержаних нами лігандах робить ці сполуки особливо цікавими для їх дослідження як комплексонів.

Екстракція європію

В результаті дослідження екстракційних властивостей сполук 16-18 був визначений коефіцієнт розподілу DEu, який дорівнює відношенню концентрацій європію в органічній і водній фазах DEu = CEu(Org)/CEu(H2O): чим більше його значення, тим ефективніше екстракція (табл. 2).

Таблиця 2

Кількість ліганду – 2 мг, кількість козанової кислоти - m(C.A.), концентрація азотної кислоти: C(HNO3), моль/л.

Для сполук 16-18 DEu закономірно знижується із збільшенням кислотності. У першу чергу це може бути пов'язано з протонуванням протийона козанової кислоти, що приводить до перетворення комплексу у форму, яка не піддається екстракції, тобто в нітрат:

[EuLx][Co(C2B9H11)2]3 + 3H+ ? [EuLx]3+ + 3H[Co(C2B9H11)2]

Коефіцієнти розподілу для лігандів 16-18 суттєво збільшуються при зростанні гідрофобності амідних замісників при атомі фосфору, що відповідає уявленням про процес екстракції. Враховуючи, що коефіцієнти розподілу у межах 102103 при концентрації азотної кислоти 0,01 моль/л є досить прийнятними для практичного використання, подальший синтез більш гідрофобних похідних цього типу сполук, зокрема алкілованих по центральному атому нітрогену, є досить перспективним.

Рентгеноструктурне дослідження кристалу комплексу з Nd(NO3)3

Для синтезованого комплексу ліганду 17 з Nd(NO3)3 було виконано рентгеноструктурне дослідження, результати наведені на рис. 1.

Рис. 1 Будова комплексу Nd(NO3)3L2

Варто зазначити, що атоми оксигену карбонільної і фосфорильної груп вільного ліганду в кристалі протилежно спрямовані, тобто мають анти-конфігурацію. Однак в комплексі з Nd атоми кисню цих груп направлені в один бік тобто мають син_конфігурацію, що пов’язано з хелатуванням при комплексоутворенні з катіоном неодиму.

Алкілювання карбоксамідофосфорилдіамідів

Відомо, що сполуки з фрагментом C(O)NHP(O) є амбідентними нуклеофілами і в більшості випадків при алкілюванні утворюють суміші продуктів алкілювання по атомах оксигену фосфорильної і карбонільної груп, а також атому нітрогену. Тому, одержання N-алкілпохідних цих сполук є проблематичним. Нами встановлено, що алкілювання метилйодидом натрієвих солей піролілкарбоксамідофосфорилдіамідів 19, 21 в діоксані при кімнатній температурі дійсно веде до суміші алкілпохідних. Одначе, при подальшому кип’ятінні реакційної суміші в присутності йодистого метилу утворюється один продукт, будова якого відповідає сполукам 20, 22. Ймовірно, що у даному випадку має місце імід-амідне перегрупування, що приводить до утворення термодинамічно найбільш стійкого продукту N_алкілювання. Будова продукта алкілювання 20 додатково підтверджена його кислотним гідролізом, в результаті якого з високим виходом утворюється N-метиламід 1-метилпіроліл-2-карбонової кислоти.

Фосфорилювання карбоксамідофосфорилдіамідів

Взаємодія субстратів 23 з фенілдибромофосфіном приводить до утворення суміші піролоазафосфолонів 24 і відповідних N-заміщених 2,5-диметил-3-ціанопіролів. У разі використання N-пропілпірольного субстрату та проведенні реакції в піридині при м’яких температурних умовах, утворення нітрилу вдається зменшити до 5 %. В результаті відповідний піролоазафосфолон було виділено в індивідуальному стані. Лабільні сполуки 24 були перетворені у ряд ациклічних похідних, наприклад 25.

Взаємодія дифтороангідриду ізоціанатофосфорної кислоти з електронозбагаченими гетероциклами

Дифтороангідрид ізоціанатофосфорної кислоти 26 є близьким за своєю С-ацилюючою здатністю до ДХІФК, хоча для більшості субстратів реакція ацилювання протікає помітно повільніше, про що свідчить детальний моніторинг реакції за даними ЯМР 31Р з порівняно низьконуклеофільним 3-бензоїліндолізином.

В результаті ацилювання похідних піролу, індолу, індолізину в середовищі гексану при 10-15 0С, були одержані в індивідуальному стані невідомі раніше гетерилкарбоксамідо-фосфорилдифториди 27.

Сполуки 27 – безбарвні аморфні речовини, термічна стабільність котрих значно менша, ніж у відповідних дихлоридів. Вони зберігаються без значних змін лише до кількох годин, після чого кількісно розкладаються до відповідних нітрилів. Будова сполук 27 доведена даними ЯМР 31P, 1H, 19F та ІЧ спектрів. Спектри ЯМР 31P характеризуються триплетним резонансним сигналом -16-20 м.ч. з JP-F ? 1000 Гц. На відміну від дихлорофосфатів, нам не вдалося провести заміну атомів фтору на амідні залишки за допомогою діалкіламінів та їх N-силільованих похідних.

Дифтороангідрид ізоціанатофосфорної кислоти, на відміну від ДХІФК, може селективно реагувати з деякими карбонільними сполуками, що містять електронодонорні замісники. При цьому спостерігається виділення еквіваленту диоксиду карбону і з високими виходами утворюються відповідні N_фосфорильовані іміни 30, 32.

С-ТІОКАРБАМОЇЛЮВАННЯ АМІДОФОСФОНІЙІЗОТІОЦІАНАТАМИ

Взаємодія електронозбагачених гетероциклів з фосфонійізотіоціанатами, що мають різну кількість C-P та C-N зв`язків

Фосфонійізотіоціанати відносяться до найбільш електрофільного але маловивченого типу ізотіоціанатів фосфору. Функціоналізації електронозбагачених гетероциклів за допомогою цих сполук присвячена лише одна робота.

Нами досліджено реакції С-ацилювання гексаметил-триамідо-ізоціанато-фосфоній-хлоридом 33, а також синтезованих нами вперше амідофосфоній-ізотіоціанатами змішаної будови 34-36, що містять різну кількість амідних груп. Виявилось, що ці сполуки значно термічно стабільніші ніж трифеніл-ізоціанатофосфонійроданід.

Встановлено, що амідофосфонійізотіоціанати 34-36 в присутності триетиламіну, при кімнатній температурі активно реагують з електронозбагаченими гетероциклами та енамінами з утворенням з високими виходами невідомих раніше гетерилтіокарбонілфосфінімінів 37. На відміну від своїх трифенільних аналогів, слабозабарвлені кристалічні фосфазо-тіокарбонільні сполуки 37 виявилися термічно стійкими речовинами і не перетворюються у відповідні нітрили.

Отримані результати свідчать про те, що характер замісників біля атома фосфору у фосфонійізотіоціанатах істотно не впливає на їх С-ацилюючу активність, проте стійкість цих реагентів та отриманих на їх основі тіоацилфосфінімінів істотно підвищується при наявності вже одного P-N зв'язку, що, ймовірно, пов'язано зі значним зниженням електрофільності атома фосфору в цих сполуках.

Фосфазо-тіокарбонільні сполуки 37 на основі найбільш нуклеофільних N-метилпіролу та 2-метиліндолізину здатні повторно вступати в реакцію ацилювання. В результаті отримано ряд як симетричних, так і змішаних продуктів подвійного С_тіокарбамоїлювання. Характерною властивістю фосфазотіокарбонільних сполук є висока нуклеофільність атома сірки, ці сполуки вже при –40 0С легко реагують з галогеноалкілами з утворенням стабільних S-алкілпохідних.

Внутрішньомолекулярне С-тіокарбамоїлювання фосфонійізотіоціанатів.

Була досліджена можливість синтезу фосфоровмісних гетероциклів внутрішньо-молекулярним С-тіокарбамоїлюванням фосфонійізотіоціанатів. Виявилось, що синтезовані нами ізотіоціанати 38а,б з діетиламіногрупою в ароксильному залишку, здатні до внутрішньомолекулярного С-ацилювання. Невідомі раніше 4H-1,3,2-бензоксазафосфін-4-тіони 39а,б, які є слабозабарвленими кристалічними речовинами, було виділено нами з виходами 33 % та 25 %, відповідно.

На відміну від ізотіоціанатів 38а,б, ізотіоціанати 40а,б, що містять метоксильний замісник у ароксильному фрагменті або не мають замісників (R = H), не вступають у внутрішньо-моле-кулярне С-ацилювання, а утворюють невідомі раніше фосфазонітрили 41а,б.

Таким чином, встановлено, що ізотіоціанатофосфонійроданіди загальної формули 38, 40 здатні під дією еквіваленту триетиламіну перетворюватись у відповідні бензоксазафосфінтіони або фосфазонітрили. Напрямок реакції залежить від електронодонорних ефектів замісників в ароматичному кільці: у випадку діалкіламіногрупи, яка істотно підвищує нуклеофільність атома карбону бензольного кільця, утворюються бензоксазафосфінтіони; навпаки, у випадку алкоксильної групи або відсутності замісника, нуклеофільності кільця недостатньо для внутрішньо-молекулярного С-тіокарбамоїлювання і спостерігається утворення фосфазонітрилів.

ВИСНОВКИ

1. Встановлено, що дихлоро- та дифтороангідриди ізоціанатофосфорної кислоти є активними С_карбамоїлюючими реагентами по відношенню до електронозбагачених гетероциклів рядів піролу, індолу, індолізину та енамінів.

2. Показано, що гетерилкарбоксамідофосфорилдихлориди та -дифториди, на відміну від арилкарбоксамідофосфорилдихлридів, здатні у розчинах полярних розчинників легко перетворюватись у відповідні нітрили. На основі доступного дихлороангідриду ізоціанатофосфорної кислоти розроблено синтетично зручний одностадійний метод введення ціаногрупи в молекули електронозбагачених гетероциклів та енамінів, що дозволяє отримувати важкодоступні гетерилнітрили.

3. Знайдено, що дія алкіл- та ариламінів на гетерил-карбокс-амідо-фосфорил-дихлориди при 0-20 0С у неполярних розчинниках приводить до заміщення атомів хлору на амідні залишки з утворенням гетерил-карбоксамідо-фосфорил-діамідів.

4. Розроблено препаративно зручний метод послідовного гідролізу гетерил-карбоксамідофосфорилдихлоридів, який дозволяє одержувати невідомі гетерил-карбоксамідофосфорні кислоти, а також аміди гетерил-карбонових кислот.

5. Встановлено, що метилювання натрієвих солей гетерилкарбоксамідофосфорилдіамідів при 20 0С супроводжується утворенням суміші ізомерних O- та N-алкілпохідних, нагрівання яких в присутності каталітичної кількості метилйодиду приводить, в результаті перегрупування, виключно до продукту N-алкілювання. В результаті розроблено метод селективного N-алкілювання гетерилкарбоксамідо-фосфорилдіамідів.

6. Показано, що гетерилкарбоксамідофосфорилдіаміди є перспективними комплексонами і екстрагентами по відношенню до лантаноїдів.

7. Встановлено, що амідофосфонійізотіоціанати є ефективними С-тіокарбамоїлюючими реагентами по відношенню до електронозбагачених гетероциклів і енамінів, що дозволяють здійснювати функціоналізацію названих субстратів фосфазотіокарбонільними групами, отримано ряд гетерилтіокарбонілфосфінімінів на основі нітрогеновмісних гетероциклів. Показано, що термічна стійкість фосфонійізотіоціанатів і продуктів C-тіокарбамоїлювання на їх основі значно зростає в разі наявності P-N зв'язків, у той час, як оточення атома фосфору практично не позначається на реакційній здатності цих реагентів.

8. Вперше показано, що ароксифосфонійізотіоціанати, які містять діалкіламіногрупу у арильному фрагменті здатні до внутрішньомолекулярного C-тіокарбамоїлювання з утворенням бензоксазафосфінтіонів.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

АНОТАЦІЯ

Смалій Р. В. Функціоналізація електронозбагачених гетероциклів ізоціанатами та ізотіоціанатами фосфору. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.08 – хімія елементорганічних сполук. Інститут органічної хімії Національної академії наук України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена дослідженню високоелектрофільних ізоціанатів та ізотіоціанатів фосфору в реакціях С-карбамоїлювання з метою з’ясування можливості використання цих реагентів для функціоналізації електронозбагачених гетероциклів та енамінів.

Вперше показано, що дигалогеноангідриди ізоціанатофосфорної кислоти селективно і з високими виходами С-карбамоїлюють гетероцикли рядів піролу, індолу, індолізину. На основі одержаних гетерил-карбоксамідо-фосфорилдигалогенідів розроблено препаративні методи синтезу N_фосфорильованих амідів гетерилкарбонових кислот різного типу. Одержані вперше гетерилвмісні карбоксамідофосфорилдіаміди досліджені як комплексони по відношенню до лантаноїдів, розроблено методи їх “орто”-фосфорилювання та селективного N-алкілювання. На основі доступного дихлороангідриду ізоціанатофосфорної кислоти розроблено новий, препаративно зручний метод одностадійного введення ціаногрупи в молекули електронозбагачених гетероциклів, який дозволяє синтезувати важкодоступні нітрили гетерилкарбонових кислот. За допомогою гідролізу гетерил-карбоксамідо-фосфорилдихлоридів розроблено синтетично зручний метод введення незаміщеної карбамоїльної групи в електронозбагачені гетероцикли. В результаті вивчення С-тіокарбамоїлювання нітрогеновмісних гетероциклів амідофосфонійізотіоціанатами розроблено метод синтезу невідомих раніше гетерилтіокарбонілфосфінімінів. Показано, що тип замісника біля атома фосфору в фосфонійізотіоціанатах мало впливає на їх реакційну здатність. Навпаки, термічна стабільність цих реагентів та продуктів С-тіокарбамоїлювання на їх основі значно збільшується у разі наявності вже одного Pзв`язку.

Ключові слова: С-карбамоїлювання, дигалогеноангідриди ізоціанато-фосфорної кислоти, амідофосфонійізотіоціанати, N-фосфорильовані аміди гетерилкарбонових кислот, тіокарбонілфосфініміни, нітрили гетерилкарбонових кислот, аміди гетерилкарбонових кислот.

АННОТАЦИЯ

Смалий Р. В. Функционализация электронообогащенных гетероциклов изоцианатами и изотиоцианатами фосфора. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.08 – химия элементорганических соединений. Институт органической химии Национальной академии наук Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена исследованию высокоэлектрофильных изоцианатов и изотиоцианатов в реакциях С-карбамоилирования с целью выяснения возможности использования этих реагентов в функционализации электронообогащенных гетероциклов и енаминов.

Впервые показано, что дигалогенангидриды изоцианатофосфорной кислоты селективно и с высокими выходами С-карбамоилируют производные пиррола, индола, индолизина.

Установлено, что неописанные ранее гетерил-карбоксамидо-фосфорил-дигалогениды термически не стабильны и в растворах органических растворителей легко превращаются в соответствующие цианогетероциклы, причем дифториды значительно лабильнее дихлоридов. На основе доступного дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты разработан метод одностадийного введения цианогруппы в молекулы электронообогащенных гетероциклов, который может быть использован в синтезе малодоступных нитрилов.

Гетерил-карбоксамидо-фосфорил-дихлориды в мягких условиях способны реагировать с нуклеофильными реагентами по дихлорфосфорильной группе. При взаимодействии с алифатическими и ароматическими аминами с высокими выходами были получены не описанные ранее гетерил-карбоксамидо-фосфорил-диамиды. Разработан последовательный гидролиз гетерил-карбоксамидо-фосфорил-дихлоридов до неописанных ранее гетерил-карбоксамидофосфорных кислот и соответствующих амидов гетерилкарбоновых кислот. Синтезированные впервые гетерилсодержащие карбоксамидофосфорилдиамиды были исследованы в качестве комплексонов и экстрагентов по отношению к лантаноидам, показана их эффективность, а также перспективность дальнейших исследований в этом направлении.

Исследовано “орто”-фосфорилирование гетерил-карбоксамидо-фосфорил-диамидов, получены неизвестные ранее N-фосфорилированные пирроло[3,4-c][1,2]азафосфол-3(2H)-оны и их ациклические производные, показано, что действие трибромида фосфора и фенилдибромфосфина может приводить также к расщеплению карбоксамидофосфатной группировки до цианогруппы, исследованы факторы влияющие на преимущественное протекание одной из реакций. Установлено, что алкилирование гетерил-карбоксамидо-фосфорил-диамидов метилйодидом ведет к образованию смеси продуктов алкилирования атомов кислорода и азота группы C(O)NHP(O), дальнейшее нагревание которой в присутствии йодистого метила ведет к перегруппировке изомерных соединений исключительно в продукт N-алкилирования, что позволяет синтезировать эти соединения с высокими выходами.

Исследовано С-тиокарбамоилирование азотсодержащих гетероциклов и енаминов амидофосфонийизотиоцианатами с различным числом P-N и P-C связей. Разработан метод синтеза неописанных ранее гетерил-тиокарбонилфосфиниминов. Показано, что тип заместителя у атома фосфора в фосфонийизотиоцианатах мало сказывается на их реакционной способности. Напротив, термическая стабильность этих реагентов и продуктов С-тиокарбамоилирования на их основе существенно увеличивается в случае наличия хотя бы одной P-N связи.

Исследована возможность внутримолекулярного С-тиокарбамоилирования фосфонийизотиоцианатов содержащих ароксильный заместитель. Показано, что наличие електронодонорной диэтиламиногруппы в ароксильном заместителе позволяет синтезировать на их основе неописанные ранее 2,2-дигидро-4H-1,3,2-бензоксазафосфин-4-тионы.

Ключевые слова: С-карбамоилирование, дигалогенангидриды изоцианато-фосфорной кислоты, амидофосфонийизотиоцианаты, N-фосфорилированные амиды гетерилкарбоновых кислот, тиокарбонилфосфинимины, нитрилы гетерил-карбоновых кислот, амиды гетерилкарбонових кислот.

SUMMARY

Smaliy R.V. Functionalization of electron-rich heterocycles with phosphorus isocyanates and isothiocyanates. – Manuscript.

Dissertation is devoted to study of highly eletrophilic phosphorus isocyanates and isothiocyanates in C-carbomoylation reactions of electon-rich heterocycles and enamines to find out the scope and limitation of the using of these reagents.

It was shown at the first time that isocyanophosphoric acid dihalogenanhydrides selectively C-carbomoylate derivatives of pyrrole, indole and indolizine in a high yield. Preparative methods for synthesis of various types of N-phosphorylated amides of hetarylcarboxylic acids were developed based on hetarylcarboxamidoprepared. Synthesized hetaryl-containing carboxamidophosphoryldiamides were investigated as complexons towards to lanthanide. Also methods of their “ortho”lation and selective N-alkylation were developed. A new convenient one-pot method of introduction of cyano-group into electron-rich heterocycles based on readily available isocyanophosphoric acid dichloroanhydride was developed. The method allows to synthesize hardly available nitriles of hetarylcarboxylic acids. Convenient method of introduction of unsubstituted carbomoyl group into -excessive heterocyles was developed by means of hetarylcarboxamidophosphoryldichlorides hydrolysis. As a result of investigation of C-thiocarbomoylation of nitrogen containing heterocycles with amidophosphoniumisothiocyanates method of synthesis previously unknown hetarylthiocarbonylphosphinimines was developed. It was shown that type of substituent at phosphorus atom in phosphoniumisothiocyanates weakly influence on their reactivity. On the contrary thermal stability of these reagents and products of C-carbomoylation on their base considerably incease if even one P-N bond is available.

Key words: C-carbomoylation, dihalogenanhydrides of isocyanatophosphoric acid, amidophosphoniumisothiocyanates, N-phosphorylated amides of hetarylcarboxylic acids, thiocarbonylphosphinimines, hetarylcarbonic acid amides.