АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ ім. проф. О.С.КОЛОМІЙЧЕНКА

ШКОРБОТУН ВОЛОДИМИР ОЛЕКСІЙОВИЧ

УДК 616.284-002.2 – 089:617.51

СЛУХОПОЛІПШУЮЧІ ОПЕРАЦІЇ

У БЛИЖНЬОМУ ПЕРІОДІ ПІСЛЯ САНАЦІЇ

ЕКСТРА- ТА ІНТРАКРАНІАЛЬНИХ УСКЛАДНЕНЬ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГНІЙНИЙ СЕРЕДНІЙ ОТИТ

14.01.19 - оториноларингологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Науковий консультант:

Член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України ЗАБОЛОТНИЙ Дмитро Ілліч

Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГУСАКОВ Олександр Дмитрович, завідувач кафедри оториноларингології Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

доктор медичних наук, лауреат державної премії України, заслужений діяч науки і техніки України, професор ТИШКО Федір Олексійович, професор кафедри оториноларингології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

доктор медичних наук, професор КРУК Мирослав Богданович, завідувач кафедри оториноларингології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра оториноларингології, м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться “__25_” ___березня___ 2005 року о _10 00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “__23__”___лютого__ 2005року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Розкладка А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми лікування хворих на хронічний гнійний середній отит (ХГСО) полягає не лише в соціальних аспектах, пов’язаних з приглухуватістю та глухотою, до яких призводить дане захворювання, а значною мірою і в загрозі для життя пацієнта. Частота інтракраніальних ускладнень ХГСО, за даними сучасної літератури, перебуває в межах 1,97 - 4,5% від числа осіб, госпіталізованих з цією патологією в ЛОР-стаціонар, а летальність, залежно від характеру ускладнення – 5,2–26,3% (Ю.В. Мітін, 1999; В.В.Березнюк і співавт., 1999; Н.М. Рішко і співавт. 1999; Г.І. Гарюк і співавт., 1999; В.П. Нечипоренко і співавт., 1999; В.В. Богданов і співавт., 2001; А.А. Лайко, 2004; Deric et al., 1998, 2000; Osma et al., 2000; Sennaroglu, Sozeri, 2000). Зважаючи на рівень захворюваності на хронічний гнійний середній отит в Україні, який становить в середньому 44,08 на 100 тис. населення (В.Ф. Москаленко і співавт., 2000), та складність реабілітації таких хворих, проблема лікування ХГСО має також істотне економічне значення.

При лікуванні пацієнтів з внутрішньочерепними ускладненнями ХГСО головна увага отохірурга, перш за все, спрямована на санацію гнійного осередка в середньому вусі та усунення життєвонебезпечної отогенної інтракраніальної патології, а питання реабілітації слуху в таких випадках залишається на другому плані і вирішується пізніше. Для санації первинного гнійного осередка та ліквідації внутрішньочерепного ускладнення здійснюється розширена радикальна операція на середньому вусі з максимальним усуненням структур барабанної порожнини та оголенням твердої мозкової оболонки в ділянках середньої та задньої черепних ямок. Таке втручання до цього часу залишається одним з основних при зазначеній патології. Перевагою цієї операції є максимальний сануючий ефект, а недоліком - втрата в більшості випадків морфологічних умов для здійснення в подальшому тимпанопластики Щодо питання про слухополіпшуюче втручання у таких пацієнтів, то воно вирішується пізніше з урахуванням морфологічних наслідків самого захворювання і проведеної розширеної радикальної операції.

З розвитком функціонально-реконструктивних хірургічних втручань на середньому вусі при ХГСО застосування класичної радикальної операції дедалі більше обмежується. Ряд авторів указують на можливість ощадливого ставлення до структур барабанної порожнини при санації середнього вуха і рекомендують виконувати так звану модифіковану радикальну операцію (В.И. Воячек, 1943; Н.А. Преображенский, 1978; А.Д. Гусаков, 1985; Д.И. Тарасов и соавт., 1988; Б.Г. Иськив, 1988, 2000; Ю.А. Сушко, 1996; О.М. Борисенко, 2001; В.В. Березнюк, 1995; В.П. Нечипоренко, 1999, 2001; Х. Вульштейн, 1972; Paparella, 1983; Nadol, 1985; Neely, 1990; Fleischer, 1996; Rizer, 1997; М.Portmann, D.Portmann, 1998). Але показання до подібних втручань та особливості їх виконання при різних отогенних ускладненнях чітко не визначені і потребують подальшого вивчення.

При екстракраніальних ускладненнях ХГСО стан хворих не такий тяжкий, але їх виникнення вказує на реальну загрозу поширення процесу на внутрішньочерепні структури, що також потребує хірургічної санації за життєвими показаннями (Л.Т. Левин, Я.С. Темкин, 1948; Д.И. Тарасов и соавт., 1988; М.Л. Дербенева, 1999; Б.Г. Іськів, 2002; Е. Янагісава, С. Кмуча, 1985).

Останнім часом більшість отохірургів при ускладненнях ХГСО за наявності достатнього функціонального резерву завитки і при відповідних морфологічних умовах у середньому вусі дотримуються етапності при хірургічному втручанні і слухополіпшуючу операцію виконують не раніше, ніж через 6-12 місяців після санації патологічного осередка у вусі (Ю.А.Сушко, 1978; К.Б. Радугин, 1984; Д.И. Тарасов і соавт., 1988; Ю.А.Кротов, 1999; В.П. Сытников, А.П. Каушик, 2001; Ojala et al., 1981; Fleischer, 1996). Разом з тим відомо, що за цей період у середньому, а інколи і внутрішньому вусі відбуваються процеси, які утруднюють хірургічну реабілітацію слуху і нерідко виключають можливість її здійснення (И.А.Аникин и соавт., 1998; Н.Г. Сидорина, 1998; Ю.П. Толстов и соавт., 1999; О.О.Пелешенко, 1999; В.А. Быстренин, Л.В. Быстренина, 1999).

Враховуючи наявність на сьогоднішній день високоінформативних променевих методик обстеження хворих (комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії), які з успіхом використовуються в ранній діагностиці внутрішньочерепних ускладнень, а також досягнень у вивченні патогенезу ХГСО та розробці нових антибактеріальних препаратів, здатних ефективно впливати практично на весь спектр відомої мікрофлори, та ліків, що поліпшують імунний захист і прискорюють процеси регенерації безпосередньо в рані, підхід до хірургічної санації отогенних ускладнень і строки здійснення слухополіпшуючої операції у даної категорії пацієнтів можуть бути переглянуті з метою їх скорочення та виконання функціонально-реконструктивного втручання на середньому вусі у ближньому періоді після санації отогенних екстра- та інтракраніальних ускладнень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексних планових науково-дослідних робіт кафедри оториноларингології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика за темами: ”Розробка нових та вдосконалення існуючих методів лікування хворих на середній отит і деякі хронічні захворювання верхніх дихальних шляхів”, № держреєстрації 0102H000990 та ”Діагностика і лікування захворювань органа слуху і супутньої патології верхніх дихальних шляхів”, № держреєстрації ИА.01013640. У 2001 році науково-дослідна робота виділена в окрему тему: “Слухополіпшуючі операції у ближньому періоді після санації екстра- та інтракраніальних ускладнень у хворих на хронічний гнійний середній отит” (№ держреєстрації 0101V004631).

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих на хронічний гнійний середній отит, ускладнений екстра- та інтракраніальною патологією.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хронічний гнійний середній отит та його екстра- і інтракраніальні ускладнення.

Предмет дослідження: морфологічна та функціональна ефективність слухополіпшуючих втручань, виконаних у відстроченому порядку після санації екстра- та інтракраніальних ускладнень у хворих на хронічний гнійний середній отит, результати променевих методів дослідження головного мозку та структур черепа, активність протеолізу в сироватці крові, вміст 1- інгібітора протеїназ та 2-макроглобуліну, фенотипові варіанти 1- інгібітора протеїназ, вміст у крові первинних продуктів перекисного окислення ліпідів, каталази, а також аденілових нуклеотидів, молочної та піровиноградної кислот. При експериментальних дослідженнях вивчались патогістологічні зміни в тканинах середнього вуха та навколишніх структур.

Методи дослідження - клінічні, променеві, аудіологічні, вестибулометричні, морфологічні, біохімічні.

Клінічні методи дослідження включали отоларингологічне обстеження, консультації окуліста, терапевта, невролога та нейрохірурга і були провідними в постановці діагнозу та виробленні тактики лікування пацієнтів. Променеві методи, зокрема комп’ютерна (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ), давали можливість визначити локалізацію запального осередка в середньому вусі і його поширення за межі вискової кістки в порожнину черепа. За результатами аудіологічних досліджень оцінювали стан звукосприймаючої та звукопровідної систем органа слуху і визначали у оперованих хворих наявність функціонального резерву завитки для хірургічної реабілітації слуху. Експериментальні дослідження хронічного гнійного середнього отиту у пацюків проводились для вивчення патогістологічних змін у середньому вусі в процесі розвитку цього захворювання і виявлення закономірностей поширення запального процесу із середнього вуха на прилеглі структури. Біохімічні дослідження виконувались на моделі ХГСО у пацюків та у хворих на хронічний гнійний середній отит для визначення показників протеолітичної активності в системному кровотоці на різних стадіях перебігу захворювання, а ідентифікація фенотипу 1 – інгібітора протеїназ у хворих давала можливість оцінити потенційні можливості системи білкового захисту.

Наукова новизна одержаних результатів

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Практичне значення одержаних результатів

1. Розроблений комплекс заходів діагностики та лікування хворих на хронічний гнійний середній отит, ускладнений екстра- та інтракраніальною патологією, дає можливість здійснити у більшості оперованих пацієнтів хірургічну реабілітацією слуху в ближньому періоді після санації осередків цих ускладнень.

2.

3.

4.

Одержані результати роботи застосовуються в практиці ЛОР-відділень Київської обласної клінічної лікарні №1 та клінічної лікарні №9 м. Києва. Матеріали дисертації включені в педагогічний процес на кафедрі оториноларингології КМАПО ім. П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача. Наукова ідея дисертаційної роботи та розробка досліджень, статистична обробка і наукова інтерпретація отриманих даних належать здобувачеві. Усі хірургічні втручання, клінічні обстеження і лікування хворих, на результатах яких базується робота, виконані автором. Наукові роботи, в яких викладені результати гістологічних та біохімічних досліджень, проводились у співавторстві, що відображено у спільних публікаціях, але ідеї та інтерпретація отриманих даних належать дисертанту.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали роботи були представлені у вигляді доповідей на: VIII з’їзді оториноларингологів України (5-10 червня 1995р., м. Київ); XV з’їзді оториноларингологів Росії (вересень 1995р., м. Санкт-Петербург); Республіканській науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю кафедри оториноларингології КМАПО (9-11 вересня 1997р., м. Київ); науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження О.С.Коломійченка (30 березня - 2 квітня.1998р, м. Київ); щорічній традиційній весняній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів, присвяченій 10-й річниці Незалежності України (17-18 травня 2001р., м. Алушта); щорічній традиційній весняній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів (26-28 травня 2002р., м. Чернівці); XI щорічній традиційній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів та міжнародній конференції “Сучасні технології діагностики та лікування захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха” (12-14 травня 2004р., м. Київ); щорічній осінній конференції УНМТО (20-21 вересня 2004 р., м. Харків); засіданні науково-медичного товариства оториноларингологів м. Києва та Київської області (2001).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 39 наукових публікаціях, 19 з яких у виданнях, рекомендованих ВАК України; 17- у вигляді тезисів у матеріалах конференцій, з’їздів і конгресів; одержано 3 патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація написана українською мовою, викладена на 352 сторінках машинописного тексту, включаючи 20 ілюстрацій та 53 таблиці і складається з вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, розділу узагальнення та обговорення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій. До списку використаних літературних джерел включено 457 найменувань, з них 171 – зарубіжні видання.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Робота має клінічно-експериментальний характер і базується на результатах досліджень, проведених на моделі ХГСО та його ускладнень у пацюків, та даних обстеження і лікування 275 хворих на ХГСО, пролікованих у період з 1989 по 2004 рік у ЛОР-клініці Київської обласної клінічної лікарні №1, яка є базою кафедри оториноларингології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика. Вік пацієнтів - від 12 до 72 років, серед них - 101 жінка і 174 чоловіки.

З 275 хворих на ХГСО, які перебували під нашим наглядом, у 154 були виявлені отогенні ускладнення екстра- та інтракраніального характеру, у решти 121 хворого ускладнень не було.

154 пацієнти, у яких діагностовано ускладнення хронічного гнійного середнього отиту, становили групу хворих, при лікуванні яких вивчались можливості здійснення та ефективність застосування відстроченої тимпанопластики. У 121 хворого, у котрих ускладнень не спостерігалось, та ще у 27 осіб з групи з отогенними внутрішньочерепними ускладненнями досліджували вплив ХГСО та його ускладнень на стан протеазно-антипротеазної, оксидантно-антиоксидантної та аденілової систем гомеостазу. Крім того, у них вивчені фенотипові варіанти 1-інгібітора протеїназ для визначення генетичної детермінації потенційних можливостей антипротеазної системи.

Для порівняння результатів біохімічних досліджень була сформована контрольна група з 128 практично здорових осіб.

Для порівняння результатів слухополіпшуючих втручань, здійснених у ближньому періоді після усунення екстра- та інтракраніальних ускладнень хронічного гнійного середнього отиту, були проаналізовані результати хірургічних втручань також у хворих на ХГСО, що поступили в клініку із загостренням запального процесу в середньому вусі без отогенних ускладнень.

Отоларингологічне обстеження пацієнтів полягало у вивченні анамнезу захворювання, виявленні супутньої патології, дослідженні носа, горла і вуха з використанням, за необхідності, для отоскопії операційного мікроскопа. Оцінку слуху проводили на основі даних акуметрії та аудіометрії. У хворих з порушеною свідомістю дослідження слухової функції виконувалось після її відновлення. Ступінь пригнічення свідомості оцінювали за шкалою ГЛАЗГО (G.Teasdale, B.Lennet, 1974).

Для виявлення деструктивного процесу у висковій кістці проводилась рентгенографія за Шюллером, а при підозрі на поширення процесу в порожнину черепа здійснювалась комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія голови на апаратах Marconi Select і Philips Gyraskan.

Дослідження вестибулярного апарата виконувалось за схемою, запропонованою В.Г. Базаровим (1980, 1988).

Морфологічну ефективність хірургічних втручань оцінювали за наявністю виділень з вуха, станом епітелізації післяопераційної порожнини, цілісністю неотимпанальної мембрани, її положенням, рухомістю, наявністю ретракційних кишень та ознак рецидиву каріонекротичного процесу чи холестеатоми.

Функціональні результати слухополіпшуючих операцій визначали на основі оцінки динаміки слуху за сприйманням по повітряній та кістковій провідності звуків, скороченням кістково-повітряного інтервалу та досягненням рівня соціально достатнього слуху за В.Г. Базаровим та А.І. Розкладкою (1989).

Динаміку відновлення порушень нервової системи вивчали на основі аналізу результатів обстежень пацієнтів неврологом, окулістом та нейрохірургом. Вивчались скарги хворого, об’єктивні неврологічні дані, результати контрольних КТ та МРТ досліджень. Функція лицевого нерва оцінювалась за класифікацією J.Hous end D.Brackmann (1983).

Експериментальна частина роботи виконувалась на створеній нами моделі хронічного гнійного середнього отиту та його екстра- і інтракраніальних ускладнень у 30 пацюків. Контролем була група з 10 тварин.

Статистичну обробку результатів проводили стандартними методами варіаційної статистики. При кількості варіантів n<10 достовірність відмінностей визначали за точним критерієм Фішера на основі двофакторного аналізу. Усі обчислення виконувались за допомогою комп’ютерних програм “Microsoft Excel” та “Accessfor Microsoft Office 97. Для визначення окремих статистичних показників використовувалась програма “Biostat” for Windows.

Для досягнення поставленої мети, зокрема скорочення часу між сануючим втручанням та слухополіпшуючою операцією у хворих на хронічний гнійний середній отит, ускладнений екстра- та інтракраніальною патологією, нами проведені дослідження окремих ланок патогенезу цього захворювання та його ускладнень з тим, щоб виявити резерви підвищення ефективності лікування даної патології і створити прийнятні умови для виконання функціонально-реконструктивного втручання у відстроченому порядку.

Клінічні дослідження біохімічних аспектів патогенезу ХГСО і його екстра- та інтракраніальних ускладнень.

Як відомо, розвиток ускладнень хронічного гнійного середнього отиту значною мірою пов’язаний з активністю деструктивного процесу у вусі. Однією з передумов поширення запалення за його межі є переважання альтеративних процесів над тими, що забезпечують відмежування осередку запалення і репарацію тканин.

Деструкція тканин середнього вуха при ХГСО реалізується як за рахунок факторів патогенності мікроорганізмів, так і біологічно активних речовин, які продукуються організмом людини. Провідну роль у вторинній альтерації в осередку запалення відіграють гідролітичні ферменти групи протеаз та вільнорадикальні сполуки.

Рівновага у протеолітичній системі підтримується завдяки антагоністичній дії інгібіторів протеолізу, які обмежують інтенсивність дії протеолітичних ферментів і тим самим запобігають надмірному поширенню деструктивного процесу при запаленні.Найважливішим інгібітором протеолізу, що задіюється при запальному процесі, є 1-ІП. Він має широкий спектр дії і з найбільшою швидкістю взаємодіє з еластазою нейтрофілів, яка розщеплює білкові компоненти сполучної тканини і кістки (К.Н. Веремеенко и соавт., 1988; І.А.Сребняк, 2004).

Руйнування тканин в осередку запалення реалізується також внаслідок надлишкового утворення продуктів перекисного окислення (супероксидного аніонрадикала, перекису водню та гіпероксидного радикала). До дії даного типу окисників найбільш чутливі ліпіди мембран та нуклеїнові кислоти. За принципом системно-антисистемної регуляції організму людини противагою оксидантам є антиоксидантні фактори, що захищають тканини від окислення.

Нами було обстежено 148 пацієнтів з хронічним гнійним середнім отитом, серед них чоловіків було 71 (48,3%), жінок – 77 (51,7%). У 12 (8,1%) хворих діагностовано мезотимпаніт, у 34 (23,0%), - епітимпаніт, у 102 (68,9%) епімезотимпаніт. Обстежувані були розподілені на групи: у першу ввійшли 65 осіб з ХГСО в стадії ремісії, у другу – 56 в стадії загострення, у третю – 27 з отогенними ускладненнями. Контрольна група складалася з 110 донорів - практично здорових осіб.

Про активність протеолітичної системи крові судили за інтенсивністю розщеплення протаміну. Вміст 1-ІП визначали за здатністю сироватки крові пригнічувати розщеплення трипсином хромогенного субстрату - N-бензоїл-DL аргінін-пара-нітроаніліду (БАПНА) (К.Н. Веремеенко и соавт., 1988). Вміст 2-МГ досліджували спектрофотометричним методом (К.Н. Веремеенко и соавт., 1988).

В результаті вивчення рівня протеолітичної активності сироватки крові виявилось, що у осіб контрольної групи вона була в межах загальноприйнятої норми (2,24±0,05 нмоль/хв·мл). При хронічному гнійному середньому отиті спостерігалось підвищення протеолітичної активності крові. Так, при неускладнених формах ХГСО протеолітична активність становила в стадії ремісії процесу у вусі 2,46±0,06 нмоль/хв·мл, при загостренні - 2,82±0,04, а при внутрішньочерепних ускладненнях хронічного гнійного середнього отиту активність протеїназ крові підвищувалась до 2,95±0,11, що свідчило про значну активацію гідролітичних процесів (P<0,05). При цьому у хворих на хронічний гнійний середній отит в стадії загострення відмічалось достовірне зниження здатності до інактивації протеїназ. Вміст ?1-ІП при загостренні неускладненого ХГСО у порівнянні з відповідним показником у осіб контрольної групи зменшився на 11,3% і становив 1,77±0,04 г/л, а у пацієнтів з отогенними внутрішньочерепними ускладненнями він складав 1,56±0,08 г/л, що на 23,2% менше вихідного рівня, і це при тому, що активація гідролітичних ферментів крові у них була ще більше виражена (P<0,05).

Слід зазначити, що у хворих зі зниженим рівнем 1-ІП спостерігається більш високий рівень 2-МГ, що можна розцінювати як певний компенсаторний механізм, направлений на вирівнювання антипротеазної активності.

Таким чином, результати досліджень показали, що у хворих на хронічний гнійний середній отит, особливо в стадії загострення та при отогенних гнійних ускладненнях, спостерігається дизбаланс у протеазно-антипротеїназній системі крові. Ці зрушення розцінюються як захисна реакція організму на гнійний запальний процес у середньому вусі, яка спрямована на елімінацію патогенних факторів. Знижений рівень основного компонента антипротеїназної активності крові (1-ІП) при ХГСО свідчить про підвищене використання організмом інгібіторів протеїназ, а при ускладненнях ХГСО такий вміст 1-ІП є недостатнім для підтримання гомеостазу, що і проявляється у вираженому зрушенні рівноваги в системі протеолізу на користь протеїназ.

За даними D.Perimutter, J.Pierce (1989), активність ?1-інгібітора протеїназ обумовлена його генотипом. Генетична детермінованість активності даного інгібітора реалізується по типу кодомінування і залежить від варіантів поєднання алелів. Відомо більше 70 фенотипових варіантів 1-ІП. Розрізняють алелі, за наявності яких активність 1-ІП достатня (М, М1, М2 та ін.), а також ті, що кодують знижений рівень інгібітора - Z, I, S. Так, за наявності алеля Z в гомозиготній формі (ZZ) вміст інгібітора в сироватці крові становить 15-20% від того, що визначається у здорових людей (К.Н.Веремеенко и соавт., 1988).

Недостатність 1-ІП належить до найбільш частих вроджених дефектів обміну речовин (Е.И. Самильчук, Б.А. Лапин, 1988; Schwartz et al., 1989). Так, наявність патологічних генів Рі-системи, що визначають знижену кількість інгібіторів протеїназ у сироватці крові людини, виявлена у 10% населення (А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов, 2003).

Щоб вивчити взаємозв’язок між фенотипом 1-ІП та його функціональною активністю у хворих на ХГСО, в тому числі з внутрішньочерепними ускладненнями, нами проведені дослідження з виявлення їх варіантів у 148 осіб, що мали цю патологію. З них чоловіків було 71 (48,3%), жінок – 77 (51,7%). Хронічний гнійний мезотимпаніт виявлено у 12 (8,1%), епітимпаніт – у 34 (23,0%), епімезотимпаніт - у 102 (68,9%) обстежених. У 27 (18,2%) пацієнтів діагностовано отогенні внутрішньочерепні ускладнення. За контроль правили ті ж самі 110 практично здорових осіб, що були задіяні у попередньому дослідженні.

Фенотипові варіанти 1-ІП сироватки крові визначали методом ізоелектрофокусування в борат-гліцериновому градієнті (рН = 4,4 - 4,9) у пластині поліакриламідного гелю (К.Н. Веремеенко, 1997). Даний метод дозволяє виявляти основні підтипи алелей М – М1, М2, М3 та рідкісні алелі – S, Z, I, L у відносно малому об’ємі сироватки крові (до 0,01 мл).

Проведеними дослідженнями генетичного поліморфізму 1-ІП виявлено наступні особливості розподілу алелей Рі-системи у хворих на ХГСО без та з наявністю його внутрішньочерепних ускладнень. Так, у пацієнтів, що страждають на хронічний гнійний середній отит, частота наявності алеля М1 нижча, ніж у осіб контрольної групи, а М2 - вища. Фенотип М2М2 у хворих на ХГСО зустрічається в 7 разів, а при його внутрішньочерепних ускладненнях - у 8 разів частіше, ніж у здорових людей. Із загальної кількості хворих на ХГСО у 3 були виявлені рідкісні алелі в таких комбінаціях М1І, М1Z, ZZ, які відсутні у контрольній групі. Вміст 1-ІП у сироватці крові цих пацієнтів був значно нижчим, ніж у осіб з фенотипом М1М1. Поряд з цим у них відмічено збільшення рівня 2-МГ. У хворих з отогенними внутрішньочерепними ускладненнями зазначені особливості були більш вираженими.

Для визначення стану оксидантно-антиоксидантної системи ми дослідили динаміку вмісту в крові 66 пацієнтів (контрольна група - 18 практично здорових людей) первинних продуктів перекисного окислення ліпідів – гідроперекисів, дієнових кон’югатів, активність каталази (біохімічна методика - М.А. Королюк и соавт., 1988). Зважаючи на те, що вільнорадикальне окислення активується в умовах гіпоксії та зниженого енергетичного обміну, нами додатково проведено дослідження вмісту в крові цих хворих аденілових нуклеотидів, молочної та піровиноградної кислот (біохімічна методика - Ю.В.Хмелевский, 1985; М.Ю.Антошина, И.И. Лановенко, 1994).

При хронічному гнійному епі- та епімезотимпаніті в стадії ремісії достовірних зрушень у системі енергообміну не виявлено, тоді як при загостренні процесу у вусі вміст макроергів у крові зменшується, що свідчить про ослаблення анаболічних процесів, причому порушення енергоутворення більш виражене при ускладнених формах хронічного гнійного середнього отиту. Сумарна кількість аденілових нуклеотидів при ускладненнях хронічного гнійного епі- та епімезотимпаніту зменшується на 50,92% від її значень у осіб контрольної групи, тоді як при неускладненому отиті – на 30,19%.

Відмічене при цьому підвищення рівня пірувату і лактату підтверджує наявність розвитку гіпоксії та переключення утилізації глюкози на анаеробний шлях, який значно поступається за енерговіддачею перед аеробним окисленням глюкози. Одним з механізмів даної дії є пригнічення ліпаз молочною кислотою і, як наслідок, зменшення їх утилізації та переключення на менш раціональні процеси енергоутворення. Більш істотне підвищення маркерів гліколізу у осіб з ускладненнями хронічного гнійного епі- та епімезотимпаніту в порівнянні з хворими без ускладнень свідчить про виражену тканинну гіпоксію, що сприяє активації вільнорадикального окислення і накопиченню продуктів перекисного окислення ліпідів. При ускладненнях хронічного гнійного епі- та епімезотимпаніту вміст недоокислених продуктів (5,8±0,71од/мл) також достовірно (P<0,05) вищий, ніж у пацієнтів, у котрих ускладнень не було (3,25±0,45од/мл). Щодо антиоксидантних факторів, то слід зазначити, що при ремісії запального процесу у хворих на ХГСО приріст рівня антиоксидантів переважає над приростом вмісту продуктів перекисного окислення, а при загостренні процесу навпаки – переважає вміст вільнорадикальних сполук. Виявлене нами реактивне підвищення активності каталази, більш виражене при отогенних внутрішньочерепних ускладненнях (48,0±5,2 мкат О2/л), ніж при їх відсутності (30,2±4,8 мкат О2/л), свідчить про прагнення організму до збереження гомеостазу. При наявності внутрішньочерепних ускладнень хронічного гнійного епі- та епімезотимпаніту підвищення рівня вільнорадикального окислення більш помітне, ніж збільшення рівня каталази (229,5% проти 159,5%, P>0,05). Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про глибоке порушення процесів обміну та енергозабезпечення у пацієнтів з цією патологією.

Патогістологічні та біохімічні дослідження при вивченні патогенезу ХГСО і його екстра- та інтракраніальних ускладнень в експерименті на пацюках. Для вивчення закономірностей поширення деструктивного запального процесу середнього вуха при ХГСО на суміжні структури та виявлення взаємозв’язків його активності з відхиленнями деяких показників стану протеазно-антипротеазної, окислювально-відновлювальної та аденілової систем гомеостазу нами проведені експериментальні дослідження на пацюках.

У доступній нам літературі праць, присвячених цілеспрямованому моделюванню отогенних інтракраніальних ускладнень у тварин, ми не знайшли. Є роботи, автори яких окремо моделювали гнійний запальний процес у порожнині черепа.

Для вирішення поставленої задачі нами розроблена модель ХГСО, яка дала можливість у піддослідних тварин шляхом реінфікування і викликання періодичного загострення запального процесу у вусі отримати отогенні екстра- та інтракраніальні ускладнення.

Піддослідними були 40 безпородних здорових пацюків. Вони розподілені на 2 групи: в контрольну відібрано - 10, а в основну – 30 тварин. Методика викликання гострого середнього отиту включала повторну дію інфекційного фактора (стандартний штам Staphylococcus aureus 208 - 1млрд. мікробних тіл в 1 мл), який вводився в порожнину середнього вуха у вигляді зависі шляхом пункції булли. На одне введення брали 0,2 мл зависі. Інфікування середнього вуха пацюка шляхом буллопункції, на нашу думку, дає можливість викликати розвиток гнійного запального процесу у вусі більш наближено до його “природного” перебігу. В експерименті задіювалось праве вухо, ліве залишалось контрольним.

Для підтримання інфекційного запального процесу проводилось повторне введення зависі Staphylococcus aureus 208 кожні 3 дні до виникнення перфоративного отиту. Протягом 15 діб у всіх 30 пацюків основної групи отримано гострий гнійний перфоративний середній отит. Процес був верифікований патогістологічними дослідженнями вуха у 8 пацюків, виведених з експерименту в плановому порядку, та у одної тварини – поза планом у зв’язку з розвитком ускладнення протягом першого місяця від початку інфікування.

Зважаючи на високу толерантність пацюків до інфекції, щоб викликати хронічний запальний процес у вусі, у решти 21 тварини зі спонтанною перфорацією барабанної перетинки останню розширювали до субтотальної, і через зовнішній слуховий хід у задні відділи барабанної порожнини та буллу вводили у стисненому стані кульку поролону діаметром 0,4-0,5 см, яку просочували зависсю культури стафілококу. Поролон діяв як стороннє тіло та спричиняв за рахунок розправлення механічне подразнення тканин середнього вуха, служив резервуаром інфекції, погіршував умови для дренування запального осередка в середньому вусі, що сприяло розвитку хронічного запалення. У подальшому для підтримування запального процесу через кожні 2 тижні додатково вводилась в поролон завись культури інфекційного агента (0,2 мл), щоб продовжити чи викликати загострення процесу, критерієм чого була наявність гноєтечі з вуха.

Для дослідження розвитку запального процесу в середньому вусі у пацюків їх виводили з експерименту через 3, 4, 5 і 6 міс від його початку. Результати патоморфологічних досліджень середнього вуха у виведених з експерименту тварин підтвердили наявність у них хронічного гнійного середнього отиту.

З 21 пацюка основної групи після 3 міс експерименту 7 тварин були виведені поза планом, що пов’язано з вираженим погіршенням загального стану і підозрою на ускладнення. Про наявність ускладнень можна було судити з поведінки тварин: вони ставали малоактивними, напушувались, не їли, тримались відокремлено від інших. У них спостерігались явні вестибулярні розлади з характерною симптоматикою, яка виразно проявлялась при рухах. Навіть у спокої хворі пацюки мали характерне положення голови, завалювались на бік, а при подразненні здійснювали стрибки, обертаючись при цьому навколо поздовжньої вісі тіла. Намагаючись здійснити певне переміщення тварини падали, безпорадно повторюючи такі рухи.

Таким чином, можна констатувати, що з 30 піддослідних тварин основної групи у 9 пацюків, виведених з експерименту протягом перших 3 міс, встановлено ознаки гострого запального процесу у середньому вусі, а у 21, які були виведені через 3 міс від його початку і пізніше, при патоморфологічному дослідженні виявлено хронічний гнійний середній отит.

За результатами патогістологічного дослідження у всіх 7 пацюків, що мали клінічні прояви вестибулярної дисфункції, були зміни в лабіринті, крім того, на фоні хронічного гнійного середнього отиту у одного з них розвинувся менінгіт і ще у одного - менінгоенцефаліт з абсцедуванням .

Вивчаючи результати патоморфологічних досліджень у виведених з експерименту тварин, ми прослідкували залежність реакції внутрішньолабіринтних структур від глибини руйнування гнійним запальним процесом прилеглої до барабанної порожнини кісткової стінки лабіринту. У процесі розвитку ХГСО слизова оболонка барабанної порожнини потовщувалась внаслідок повнокрів’я, запального набряку, інтенсивної інфільтрації лейкоцитами, макрофагами та лімфоїдними елементами. В результаті метаплазії епітелію барабанної порожнини та гіперфункції кістозно переродженої слизової оболонки в подальшому утворювались мікрокісти, між якими виявлялись сполучнотканинні перетинки. При цьому в окремих ділянках відмічалась також деструкція слизової оболонки, виражені запальні зміни у періостальному шарі та осередки регенерації з ознаками проліферації сполучної тканини (фібробласти, фіброцити).

При подальшому прогресуванні хронічного запального процесу в середньому вусі спостерігалось розповсюдження його на періост з порушенням трофіки підлеглої кістки та наступними дегенеративними змінами з появою ознак остеїту та резорбції кістки, зокрема в ділянці випинання завитка лабіринту у просвіт середнього вуха.

При повному руйнуванні кісткової стінки гнійний запальний процес розповсюджувався безпосередньо на лабіринт, спричиняючи характерні патогістологічні зміни у вигляді деструкції внутрішньолабіринтних структур - ендосту, судинної смужки і навіть спіральної кісткової пластинки завитки. Внаслідок руйнування базилярної мембрани відмічалось об’єднання вестибулярних та кохлеарних сходів в одну порожнину.

На основі результатів аналізу динаміки патоморфологічних змін у середньому та внутрішньому вусі зроблено висновок, що розвиток лабіринтиту, як ускладнення хронічного гнійного запалення середнього вуха при контактному шляху розповсюдження інфекції, відбувається поступово і вже на стадії деструкції періосту виникають виражені реактивні зміни в ендостальному шарі лабіринту в місці, що прилягає до ділянки деструкції. Цей стан ми розцінили як префістульну стадію розвитку обмеженого лабіринтиту.

Необхідно відмітити, що у однієї з тварин, яка була виведена з експерименту поза планом, в результаті патогістологічних досліджень було виявлено поширення запального процесу із середнього вуха на прилеглу тверду оболонку мозку з утворенням субдурального абсцесу, а в іншої гнійний процес поширився на тканину мозку, спричинивши осередковий енцефаліт з формуванням осередка деструкції – абсцесу мозочка.

Отже, отримані в експерименті дані показують, що поширення запального процесу при хронічному гнійному середньому отиті на навколишні структури у наших спостереженнях відбувалося контактним шляхом і при цьому відмічалась певна стадійність розвитку лабіринтиту. Спочатку запалення розповсюджувалось на слизову оболонку барабанної порожнини, спричиняючи набряк та деструктивно-проліферативні зміни в ній, а в подальшому внаслідок проникнення в лабіринт токсинів та біологічно активних речовин спостерігались реактивні зміни в останньому. Пізніше пошкоджується періостальний шар стінок тимпанальної порожнини, який втрачає свої трофічні та бар’єрні властивості, що сприяє розвитку осередкових деструктивних змін у прилеглій кістці у вигляді остеомієліту. Клінічно на даній стадії цей процес супроводжується симптомами, характерними для деструктивних форм хронічного гнійного середнього отиту, без особливих ознак ураження лабіринту.

При прогресуванні запалення і деструкції кістки спостерігаються реактивні зміни з боку прилеглої частини внутрішнього вуха, зокрема ендосту. На цій стадії в ділянці, що прилягає до зміненої кістки, відмічається набряк судинної смужки внаслідок безпосереднього впливу біологічно активних продуктів запалення, які проникають шляхом дифузії через уражену кістку. Такий стан можна трактувати як одну із стадій обмеженого лабіринтиту. Цю стадію розвитку тимпаногенного лабіринтиту можна вважати морфологічно означеною: руйнування кісткової стінки внутрішнього вуха неповне, а в прилеглих ділянках лабіринту вже наявні реактивні запальні зміни. Клінічно у пацюків на даній стадії вже відмічались вестибулярні розлади, які проявлялись порушенням рівноваги, утрудненими рухами, тварини при спробах пересуватись завалювались на хворий бік.

Отримані дані свідчать про те, що однією з умов запобігання подальшому розвитку деструктивних явищ при хронічному гнійному середньому отиті та сприяння одужанню є рання його санація.

Під час виведення пацюків з експерименту (декапітації під ефірним наркозом) здійснювався забір крові для біохімічних досліджень. В сироватці крові визначався рівень протеолітичної активності, вміст ?1-інгібітора протеїназ, рівень деяких дієнових кон’югатів, макроергів, молочної кислоти та лактату за методиками, які використовувались при дослідженні цих показників у людей.

Як інтегральний показник, що відображає активність протеолізу, вивчали протеолітичну активність сироватки крові, а з факторів, які контролюють антипротеазну її активність, досліджували в ній вміст ?1-інгібітора протеїназ. Про вихідний рівень активності протеолітичних ферментів та інгібіторів протеїназ у крові піддослідних тварин судили за показниками, отриманими у пацюків контрольної групи: протеолітична активність становила 80,82±8,31 ммоль/л·хв, а вміст ?1-ІП – 1,65±0,13 г/л.

Одержані при моделюванні у пацюків гострого і хронічного гнійного середнього отиту та його ускладнень дані про стан протеазно-антипротеазної