НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ

ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

ТЄЛЬКІЄВА ГАЛИНА МИКОЛАЇВНА

УДК 618.19+616-006:575

КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ БІЛАТЕРАЛЬНОГО

РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Кримському державному медичному універститеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Єфетов Володимир Михайлович,

завідувач кафедри онкології Кримського державного медичного

університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Офіційні опоненти : доктор медичних наук Налєскіна Леся Анатоліївна,

провідний науковий співробітник лабораторії онкогенетики

Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології

ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ;

кандидат медичних наук Чешук Валерій Євгенович, доцент

кафедри онкології Національного медичного університету ім.

О.О. Богомольця, м. Київ.

Провідна установа – Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра онкології, променевих методів діагностики і лікування ФПО, м. Донецьк.

Захист дисертації відбудеться “ 24 ” березня 2004 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий “ 22 ” лютого 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Н.В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Рак молочної залози (РМЗ) в Україні займає перше місце в структурі захворюваності і смертності від злоякісних новоутворень серед жінок [З.П. Федоренко та співавт., 2003]. Показники захворюваності на РМЗ неухильно зростають у всіх країнах світу, включючи Україну [Д.Г. Заридзе, 2002; З.П. Федоренко та співавт., 1998, 2003]. Поряд з підвищенням захворюваності на односторонній рак молочної залози (ОРМЗ), спостерігається збільшення частоти первинно-множинних злоякісних новоутворень з ураженням обох молочних залоз [С.А. Бехтерева, 1996; Н.Н. Волченко, 1999; В.П. Демидов и соавт., 2000; N.K. Raabe et al., 1999]. Однак, питання про дійсну частоту виникнення білатерального РМЗ (БРМЗ), незважаючи на велике число наведених в літературі даних, не може вважатися остаточно вирішеним. Дані про частоту виявлення двосторонніх уражень молочної залози у різних авторів суперечливі і становлять від 0,8 до 19,6% [И.В. Селюжицкий и соавт., 1980; Е.И. Бехтерева и соавт., 1986; В.Ф. Семиглазов и соавт.,1987; В.П. Демидов и соавт., 2000; К.П. Хансон и соавт., 2002; L. A. Dawson et al., 1998; Y. Chen et al., 1999].

До теперішнього часу дуже мало відомо, чим відрізняється БРМЗ від первинного солітарного РМЗ. Захворювання на рак контралатеральної молочної залози може виникнути синхронно або метахронно у осіб з первинним РМЗ, внаслідок прояву загальної схильності організму до раку (спадкові онкологічні синдроми, сімейний рак, не усунуті гормонально-метаболічні порушення, імунодепресія), і після проведеного протипухлинного лікування хворих на РМЗ. Ось чому пацієнтки з БРМЗ вимагають всебічного вивчення, включаючи дослідження факторів ризику розвитку цієї патології, в тому числі генетичних.

Отримано переконливі дані, які свідчать, що жінки з обтяженим сімейним анамнезом РМЗ складають групу підвищеного ризику виникнення даного захворювання [К.П. Ганина, 1993; Л.В. Акуленко, 1996; К.П. Ганина и соавт., 1996; Н.В. Бородай и соавт., 1999; Л.Н. Любченко та співавт., 2002; Р.В. Сенютович та співавт., 2002; H.T. Lynch et al., 1992; K. Hirose et al., 1997]. В переважній більшості випадків РМЗ має мультифакторіальну природу виникнення [М.Д. Нефедов и соавт., 1988; Р.Ф. Гарькавцева и соавт., 1992; Л.А. Налескина и соавт., 1995; Н.В. Бородай и соавт., 2002]. Спадкові форми РМЗ становлять 5-10% всіх випадків захворювання [ E. В. Claus et al., 1991]. Питання про співвідношення внеску генетичних факторів та чинників навколишнього середовища у загальну схильність до проявів генетичної гетерогенності захворювання до кінця не вирішено. Клініко-генетичні аспекти БРМЗ практично не вивчались. На сьогоднішній день є розбіжності в оцінці генетичного ризику щодо розвитку одностороннього і двостороннього РМЗ [Р.Ф. Гарькавцева и соавт., 1992; К.П. Хансон и соавт., 2002; D.E. Anderson et al., 1993; M.H. Greene, 1997; Y. Chen et al., 1999; U. Hamann et al., 2000]. В той же час дослідження співвідношення внеску спадкових та зовнішньосередовищних факторів в загальну схильність до захворювання на РМЗ є актуальними для з’ясування їх ролі у патогенезі БРМЗ. Представляє інтерес визначення асоціацій злоякісних пухлин в родинах хворих на БРМЗ.

Таким чином, БРМЗ є природним біологічним об'єктом для вивчення процесів виникнення РМЗ у цілому. Виявлення етіологічних, патогенетичних і клінічних особливостей розвитку раку в контралатеральній молочній залозі, що виник у хворих з первинним РМЗ, можуть стати основою для удосконалення методів профілактики, ранньої діагностики і лікування хворих з даною патологією.

Зв'язок дисертації з науковими програмами, темами, планами. Робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри онкології Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського і є складовою частиною комплексної науково-дослідної роботи за темою: “Первинно-множинні злоякісні пухлини” (№ держреєстрації –0196 U006759, шифр теми –8.089).

Мета дослідження: вивчити фактори ризику розвитку раку контралатеральної молочної залози у хворих на РМЗ і розробити комплекс заходів для оптимізації ранньої діагностики і профілактики БРМЗ.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту, вікові особливості синхронного і метахронного БРМЗ серед мешканок Криму, що захворіли на РМЗ.

2. Визначити ризик розвитку раку контралатеральної молочної залози у хворих, які отримували лікування з приводу первинного РМЗ.

3. Провести порівняльне клініко-генеалогічне дослідження хворих на БРМЗ та ОРМЗ і оцінити співвідносний внесок генетичної компоненти (ГК) та інших факторів у загальну схильність до виникнення цих захворювань.

4. Дослідити менструальну і дітородну функції, супутні і попередні захворювання у хворих на БРМЗ і порівняти з аналогічними факторами у пацієнток з ОРМЗ.

5. Визначити показники ліпідного обміну у хворих на БРМЗ та ОРМЗ.

6. Оцінити стан антиоксидантної системи у хворих на БРМЗ та ОРМЗ.

7. Вивчити частоту розвитку раку контралатеральної молочної залози у хворих з урахуванням використаних методів лікування первинного РМЗ.

Об'єкт дослідження: хворі на первинно-множинний білатеральний рак молочної залози.

Предмет дослідження: частота розвитку раку контралатеральної молочної залози (РКМЗ), клініко-генеалогічні і патогенетичні фактори ризику розвитку білатерального та одностороннього РМЗ, показники ліпідного обміну, стан антиоксидантної системи (сімейний анамнез щодо захворюваності злоякісними пухлинами, репродуктивний анамнез, попередні і супутні захворювання, надлишкова маса тіла, гіперліпідемія, показники перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та активності церулоплазміну).

Методи дослідження: епідеміологічний, клінічний, клініко-генеалогічний, генетико-математичний, біохімічний аналіз та статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що БРМЗ, як і солітарна форма РМЗ у хворих Кримського регіону є мультифакторіальним захворюванням. Вперше показано, що у виникненні БРМЗ провідна роль належить генетичним факторам. Пріоритетними є дані про те, що ГК в розвитку БРМЗ в 2 рази вища, ніж в родинах хворих на ОРМЗ, і становить 65,6%. Встановлено, що в 59,16,05 % родин хворих на БРМЗ є асоціації пухлин, які характерні для ряду “спадкових ракових синдромів”, і що кількість таких родин суттєво вища, ніж серед хворих на ОРМЗ (28,704,35%). Показано, що агрегація раку молочної залози, ендометрію, яєчників, шлунка, товстої кишки в родоводах хворих на БРМЗ спостерігається частіше порівняно з родинами хворих на ОРМЗ, що свідчить про спільність успадкування вказаних форм гормонозалежних пухлин.

Встановлено, що виявлені зміни у вивчених ланках антиоксидантної системи: високий вміст ПОЛ і зменшення активності церулоплазміну у сироватці крові хворих на метахронний БРМЗ, носять вірогідно виражений характер порушень порівняно з відповідними показниками у пацієнток з первинним РМЗ.

Вперше доведено, що найбільш об’єктивним методом оцінки частоти метахронного БРМЗ є розрахунок поінтервального спостереження за хворими на первинний РМЗ, які залишилися живими. Показано, що частота БРМЗ, з урахуванням синхронно (0,40,1%) та метахронно (9,750,4%) виявлених двосторонніх пухлин, за 20 років спостереження серед 5073 хворих на первинний РМЗ Кримського регіону становить 10,150,4%.

Практична значимість одержаних результатів. Дані розрахунку відносного ризику розвитку РКМЗ є підставою для виділення осіб з первинним РМЗ молодого віку в групу підвищеного ризику по виникненню БРМЗ для динамічного спостереження протягом всього життя.

Обгрунтовано, що у жінок – родичок пробандів першого і другого ступеня спорідненості є високий ризик розвитку злоякісних новоутворень молочної залози, яєчників, тіла матки, шлунка і товстої кишки, у чоловіків – раку шлунка, товстої кишки. Родичі пробандів хворих на БРМЗ підлягають спостереженню у сімейних лікарів, терапевтів, онкологів та гінекологів з використанням спеціальних методів обстеження в поліклініках, оскільки вони відносяться до контингенту підвищеного генетичного ризику.

Результати проведеного дослідження дають підставу вважати, що хворі на первинний РМЗ з порушенням жирового і вуглеводного обміну, які страждають на цукровий діабет та ожиріння і перебувають в клінічній ремісії після проведеного лікування, є групою ризику по виникненню метахронного БРМЗ. Зниження ризику виникнення РКМЗ на 19,1 % при включенні тамоксифену в схеми лікування первинного РМЗ свідчить про доцільність використання антиестрогенних препаратів для профілактики виникнення метахронного БРМЗ.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено аналіз сучасних даних літератури з питань первинно-множинного БРМЗ. Автор самостійно вивчив та проаналізував дані про 5073 хворих на первинний РМЗ, які були виявлені і знаходилися на лікуванні в Кримському республіканському клінічному онкологічному диспансері за 20- річний період з 1979 по 1998 роки. Проведено відбір хворих із синхронним та метахронним БРМЗ, вивчена частота БРМЗ та установлено відносний та абсолютний ризик розвитку РКМЗ серед хворих на первинний РМЗ у Кримському регіоні. Автором самостійно проводилося клініко-генеалогічне обстеження жінок за методом анкетування та складання родоводу у 231 жінки (хворих і здорових). Проведено науковий і статистичний аналіз результатів клініко-генеалогічного, генетико-математичного, біохімічного методів дослідження. Сформульовано основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на: IX з'їзді онкологів України (Вінниця, 13-15 вересня, 1995 р.); I з'їзді онкологів країн СНД (Москва, 3-6 грудня, 1996 р.); міжнародному симпозіумі “Біологічні механізми старіння” (Харків, 15-17 травня, 1996 р.); міжнародній науковій конференції “Актуальні питання онкології” ( Алушта, 1-6 жовтня, 1998 р.); Х з'їзді онкологів України (Крим, 10-12 жовтня, 2001 р.); III науково-практичній конференції “Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти” (Київ, 23-24 травня, 2002 р.); засіданнях Кримського республіканського товариства онкологів (2000; 2001; 2002 рр.).

Публікації. За матерілами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них: 5 статей опубліковно у фахових наукових журналах, рекомендованих ВАК України; 6 –у тезах доповідей.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджені в роботу поліклінічної служби, а також мамологічного, гінекологічного, хіміотерапевтичного та радіологічного відділень Кримського республіканського клінічного онкологічного диспансеру.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 187 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури, який включає 136 слов’яномовних та 110 іноземних джерел. Робота ілюстрована 13 рисунками, 31 таблицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Із 5073 хворих у О-III В стадіях РМЗ радикальне лікування було проведено у 4948 пацієнток (97,5%), паліативне і симптоматичне – 71 хворої (1,4%), відмовилися від лікування 54 жінки (1,1%). Включали хворих з морфологічно підтвердженим діагнозом раку. Хворі на саркоми і рак Педжета молочної залози були виключені. Виявлення випадків первинно-множинного БРМЗ реєстрували в процесі спостереження за когортою вперше зареєстрованих у даний період дослідження пацієнток на первинний РМЗ, Для дослідження частоти і факторів ризику БРМЗ із загальної когорти хворих на первинний РМЗ були сформовані групи порівняння за принципом “випадок-контроль”. До “випадку” були віднесені хворі на БРМЗ, тобто пацієнтки з достовірно установленим неметастатичним первинно-множинним раком, що локалізується в обох молочних залозах. Групу порівняння, тобто умовного контролю, представляли хворі з ОРМЗ із загальної когорти первинного РМЗ, у яких рак молочної залози був єдиним злоякісним новоутворенням. Неодмінною умовою для включення пацієнток до групи ОРМЗ була відсутність ознак дисемінації процесу. Крім того, були використані результати дослідження групи здорових жінок (контроль), у яких в момент обстеження, а також при спостереженні на протязі двох і більше років онкологічної патології виявлено не було. Кожний з цих контролів був ідентичний за віком з групою БРМЗ.

У зв'язку з неможливістю визначення моменту початку росту раку, до синхронного БРМЗ ми віднесли новоутворення молочної залози, виявлені одномоментно. Пухлини контралатеральної молочної залози, які виявлені після початку лікування першого новоутворення, були віднесені до розряду інтервальних (метахронний БРМЗ). Для встановлення діагнозу БРМЗ використовували сукупність клінічних, морфологічних і рентгеномамографічних даних. При формуванні групи хворих на первинно-множинний БРМЗ були використані наступні критерії: 1) різний гістологічний тип пухлин у молочних залозах; 2) наявність в одній чи обох молочних залозах раку in situ; 3) відсутність внутрішньомамарної дисемінації раку; 4) наявність передракових змін і вогнищ раку in situ у тканинах, що оточують пухлину протилежної молочної залози; 5) відсутність рецидиву першого раку молочної залози при метахронних пухлинах; 6) відсутність віддалених метастазів в інших органах; 7) вузлова анатомічна форма РМЗ і відсутність набряку шкіри молочної залози, а також проростання в грудну стінку; 8) локалізація пухлин у зовнішніх квадрантах обох молочних залозах; 9) рентгеномамографічні ознаки: наявність класичної зірчастої, багатовузлової форми новоутворення і наявність мікрокальцинатів у пухлині.

Нами проведено порівняльне дослідження факторів ризику білатерального і солітарного РМЗ: генетичних, даних репродуктивного анамнезу, особливостей ліпідного обміну, наявності попередніх і супутніх захворювань, пов’язаних з порушенням ендокринно-метаболічного гомеостазу. Оцінювали також стан антиоксидантної системи у пацієнток з БРМЗ, ОРМЗ та здорових жінок (контроль). Обсяг вивченого матеріалу представлений в табл.1.

Оскільки синхронний БРМЗ у наших спостереженнях становив незначну частину (0,40,1%), основна увага була зосереджена на особливостях виникнення метахронного БРМЗ. З метою вивчення частоти метахронного БРМЗ ми розподілили хворих з полінеоплазіями в залежності від інтервалу між виявленням першої і проявом наступної пухлини в контралатеральній молочній залозі. Частоту розраховували в залежності від числа хворих на первинний РМЗ, що знаходилися на обліку щорічно, оскільки це число постійно зменшувалося в зв'язку зі смертю від раку та інших причин.

Таблиця 1

Обсяг вивченого матеріалу і методи дослідження

Методи дослідження | Діагноз і кількість досліджень |

Всього

ОРМЗ | БРМЗ | Контроль (здорові)

Епідеміологічний | 4944 |

129 | - | 5073

(первинний РМЗ)

Клініко-генеалогічний | 108 | 66 | 57 | 231

Морфометричний: визначення надлишку маси тіла | 108 | 66 | - | 174

Біохімічний: визначення загальних ліпідів, загального холестерину, фосфоліпідів, ПОЛ та активності церулоплазміну в сироватці крові |

66 |

32 |

39 |

137

Оцінка ризику розвитку другої пухлини в контралатеральній молочній залозі проводилась на підставі таких показників: відносного ризику (ВР) та абсолютного ризику (АР). ВР розрахований, як відношення кількості випадків повторних пухлин, що спостерігалися, до очікуваного числа випадків РМЗ, отриманого на підставі даних про захворюваність на РМЗ у кожному інтервалі спостереження. ВР служить для оцінки частоти метахронного БРМЗ стосовно частоти РМЗ у загальній популяції жінок Кримського регіону. АР являє собою число можливих випадків метахронного виникнення РКМЗ на 10000 хворих на первинний РМЗ [ S. Bhatia et al., 1996 ].

Клініко-генеалогічний аналіз проводили відповідно до анкети, розробленої нами на підставі матеріалів аналогічних досліджень, які здійснювались в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України. В анкеті відображалися клінічні відомості : анамнез захворювання; стан менструальної, статевої і дітородної функцій; акушерсько-гінекологічний анамнез; супутня патологія; фізіологічні показники, що характеризують конституційні особливості (зріст, вага). Були враховані відомості про кількість родичів і зібраний анамнез онкологічної патології в родині обстежуваної. Складався родовід, у якому зазначалось загальне число родичів (І і ІІ ступеня спорідненості) пробанда з виділенням випадків захворювання злоякісними новоутвореннями і вік, у якому виникла пухлина в родичів. Розрахунок генетичного ризику розвитку РМЗ у родичок пробандів І і ІІ ступеня спорідненості проводили на підставі моделі Edwards [Н.Р. Косцик, 1999 ]. Математична обробка проведена з використанням програми EpiІnfo.

На основі індекса Кетле, який дорівнював відношенню маси тіла до росту обстежуваної у квадраті, судили про величину надлишку маси тіла за класифікацією P.Deurenberg et al. (1991).

Концентрацію загальних ліпідів визначали за методом Блюр (Bloar) у модифікації Брегдон (Bragdon), загального холестерину за методом Ілька, загальних фосфоліпідів за методом Пентюка [В.Г. Колб и соавт., 1982]. Визначення первинних продуктів ПОЛ (гідроперекис – ГП) у сироватці крові проводили спектрофотометричним методом за В.Б. Гавриловим і М.І. Мішкорудною (1983), визначення активності церулоплазміну виконували методом Ревіна [В.Г. Колб и соавт., 1982]. Об’єктом біохімічного дослідження була сироватка крові хворих і здорових жінок. У пацієнток із БРМЗ взяття крові здійснювали до лікування РКМЗ.

Для оцінки частоти виникнення РКМЗ з урахуванням проведеного лікування хворих на первинний РМЗ ми проаналізували дані про лікування 4948 прооперованих хворих, у яких гістологічно був верифікований РМЗ 0-ІІІ В стадії. В залежності від виду лікування першої пухлини, усі хворі на первинний РМЗ були розподілені на 5 груп: 1 група –тільки хірургічне лікування (радикальна мастектомія за Hаlsted та Patey або квадрантектомія з пахвовою лімфаденектомією без додаткового застосування інших видів протипухлинної терапії – 491 пацієнтка); 2 група – комбіноване хірургічне і променеве лікування (перед – чи післяопераційна гаматерапія (50 Гр) – 357 пацієнток); 3 група – хірургічне лікування і тільки нео- чи ад’ювантна хіміотерапія (не менше 3 курсів) – 906 пацієнток); 4 група –комплексне лікування (хірургічне втручання в поєднанні з хіміотерапією (не менше 3 курсів) і променевою терапією (50 Гр) без застосування гормонотерапії – 2176 пацієнток); 5 група – комплексне чи комбіноване лікування в поєднанні з гормонотерапією антиестрогенним препаратом тамоксифен (20 мг/доба) тривалістю не менше 1 року – 1018 пацієнток. Несприятливим результатом вважали розвиток метахронного БРМЗ, сприятливим – відсутність метахронного ураження другої молочної залози. В кожній групі хворих були розраховані показники відносного ризику на підставі мета-аналізу В.Л. Фейгіна (1999).

Результати власних досліджень. Частота і ризик виникнення БРМЗ. З урахуванням критеріїв первинної множинності у 5073 хворих на РМЗ наявність первинних пухлин в обох молочних залозах була підтверджена в 129 випадках, а метастази в протилежну залозу – у 91 випадку. Із 129 хворих на первинно-множинний БРМЗ різний морфологічний тип обох пухлин в молочних залозах спостерігався в 39 випадках (30,24,0%). Із 129 хворих синхронний БРМЗ був у 21 пацієнтки, що становило лише 0,40,1% від усіх 5073 хворих на первинний РМЗ. Метахронний БРМЗ було виявлено в різні терміни 20-річного спостереження у 108 хворих, що становить 2,10,2% з числа усіх вперше виявлених хворих на РМЗ. Метахронний рак контралатеральної залози зростає зі збільшенням терміну спостереження і виявляється протягом усього 20- річного періоду. Найбільш вірогідно судити про його частоту можна тільки при розрахунку по інтервалах спостереження серед хворих на первинний РМЗ, які залишилися (при виключенні вже захворівших на БРМЗ і померлих або виключених з-під спостереження). Кумулятивна частота захворювання на метахронний рак протилежної молочної залози серед хворих на первинний РМЗ за 20 років спостереження становить 9,750,4%.

Таким чином, загальна частота БРМЗ, з урахуванням синхронно (0,4%) і метахронно (9,75%) виявлених за 20 років двосторонніх пухлин, становить 10,150,4%, що більше ніж у 2 рази перевищує дані, наведені в літературі за останні роки [В.П. Демидов и соавт., 2000]. Однак, частота БРМЗ на нашому клінічному матеріалі, яка визначена цим способом розрахунку, збігається з частотою білатеральних пухлин (10,5%), що були діагностовані іншими дослідниками при гістологічному вивченні симультанно профілактично вилучених молочних залоз [J.E. Gershenwald et al., 1998].

Частота виявлення РКМЗ зростає з 11 року спостереження і збільшується в кожному наступному році. Виходячи з цього, усі пацієнтки з виявленому у нихБРМЗ можуть бути розподілені на три групи, в залежності від термінів появи пухлини в іншій молочній залозі: 1 група –хворі з одночасно виявленим синхронним БРМЗ (21 випадок, частота –0,40,1%); 2 група –хворі, у яких друга пухлина в контралатеральній молочній залозі проявилася метахронно протягом перших 10 років спостереження, з кумулятивною частотою 1,260,1% (61 пацієнтка); 3 група –хворі, у яких пухлина в протилежній молочній залозі проявилася через 10 і більше років після лікування першого новоутворення, з кумулятивною частотою 8,5 0,4% (47 хворих).

У 108 хворих на метахронний БРМЗ середній інтервал між виявленням першого і другого раку молочної залози дорівнював 7,80,6 років.

До клінічних особливостей метахронного БРМЗ варто віднести більш молодий вік хворих при виявленні першої пухлини порівняно з віком хворих на ОРМЗ. Середній вік захворівших на ОРМЗ становив 57,412,5 роки і коливався від 20 до 93 років. При метахронному розвитку БРМЗ у 108 хворих вік прояву першої пухлини коливався від 24 до 76 років (45,30,9 роки), що на 12 років нижче середнього віку захворілих на ОРМЗ і на 8 років нижче середнього віку хворих на синхронний БРМЗ (р<0,05). Синхронний БРМЗ клінічно проявлявся у хворих у віці від 38 до 80 років, середній вік цих осіб становив 53,72,6 роки і у нашому дослідженні вірогідно не відрізнявся від віку хворих на ОРМЗ.

Значення віку появи першої пухлини для розвитку РКМЗ підтвердилось і при розрахунку показника ВР. Останній показник зростає через 10 років після лікування першої пухлини, однак, він знижується з підвищенням віку при захворюванні першим РМЗ. ВР розвитку раку в протилежній молочній залозі у пацієнток, які отримали лікування з приводу первинного РМЗ у молодому віці (до 30 років), виявився за період спостереження від 16 до 20 років у 30 разів вищим, ніж ризик захворіти на РМЗ у загальній популяції жінок Кримського регіону. Таким чином, отримані дані підтверджують наявність високого ризику розвитку РКМЗ у захворівших на первинний РМЗ, особливо в більш молодому віці. Тому динамічне довгострокове спостереження за такими хворими є найважливішою умовою своєчасної діагностики метахронного БРМЗ.

Проведено також обчислення АР появи другої пухлини в молочній залозі. Цей показник найбільш об’єктивно характеризує частоту виникнення метахронного БРМЗ за 20 років спостереження, оскільки при його розрахунку враховується число людино-років спостереження за хворими на первинний РМЗ [S. Bhatia et al., 1996]. На нашому матеріалі АР метахронного БРМЗ становив 6,8 випадків на 10000 хворих на первинний РМЗ, які одержали радикальне лікування.

Зростання ризику розвитку метахронного БРМЗ зі збільшенням терміну спостереження після лікування першого РМЗ може вказувати на появу додаткових канцерогенних факторів ініціації пухлинного росту, що викликає необхідність подальшого вивчення патогенетичних факторів розвитку метахронного БРМЗ. Застосування порівняльного дослідження відомих факторів ризику, які мали відношення до патогенезу РМЗ у хворих на односторонній і білатеральний РМЗ, дозволить одержати додаткові дані про причини виникнення РМЗ, що важливо як для профілактики, так і своєчасного виявлення цих пухлин.

Клініко-генеалогічні дослідження хворих на односторонній і білатеральний РМЗ. При зборі анамнезу у 108 хворих на ОРМЗ були отримані дані і зібрана інформація про 1235 їх родичів І та ІІ ступеня спорідненості. Було виявлено 104 особи з різними за локалізацією злоякісними новоутвореннями, що становило 8,4 0,8 % випадків. У 66 хворих на БРМЗ була зібрана інформація про 660 родичів І та ІІ ступеня спорідненості. У 73 % родин (48 родоводів) був обтяжений анамнез по онкологічній патології. Накопичення злоякісних пухлин у родоводах хворих на БРМЗ становило 127 випадків (19,2 2,35%). Тобто, частота хворих онкологічного профілю в родоводах хворих на БРМЗ в 2,3 рази більша, ніж серед родичів пацієнтів з ОРМЗ (р<0,001).

У жінок, хворих на БРМЗ, було 353 родички, у 7,08 1,37 % яких спостерігався РМЗ, що перевищує частоту в групі контролю в 6 разів (1,17 0,52 %), а частоту у пацієнток з ОРМЗ – у 1,8 рази (3,9 0,8 %), (р<0,05) (табл.2).

На підставі наших даних можна вважати, що у виникненні РМЗ істотна роль належить спадковим факторам, і БРМЗ, певно, несе більший генетичний вантаж щодо схильності виникнення злоякісного росту, ніж ОРМЗ.

При порівнянні частоти повторних випадків РМЗ у родинах хворих з різним віком початку захворювання (пременопаузальний РМЗ від 20 до 49 років, постменопаузальний РМЗ від 50 років і вище) виявлено, що пременопаузальний РМЗ серед родичок хворих на БРМЗ зустрічався у 2,2 рази частіше (3,681,0 %), ніж дана форма в родичок хворих на ОРМЗ (1,700,53 %).

Таблиця 2

Частота РМЗ серед родичок пробандів І та ІІ ступеня спорідненості

Досліджувані

групи | Родички-жінки

Всього | Хворі на РМЗ, абс. число / %

пременопау-

зальний | постменопау-

зальний | БРМЗ | в цілому

ОРМЗ | 589 | 10

1,700,53 | 11

1,870,56 | 2

0,340,23 | 23

3,900,80

БРМЗ | 353 | 13

3,681,00 | 12

3,400,96 | - | 25

7,081,37

Контроль

(здорові) | 429 | 2

0,470,33 | 3

0,700,40 | - | 5

1,170,52

Постменопаузальний РМЗ у родичок із групи хворих на БРМЗ зустрічався в 1,8 разів більше, ніж у групі з ОРМЗ (3,40,96 % і 1,870,56 %, відповідно) (р<0,05). Середній вік постменопаузального РМЗ у родичів пробандів, хворих на двосторонній РМЗ, становив 56,9 1,8 років, а у родичок, хворих на солітарний РМЗ – 64,51,4 років. Одержані дані узгоджуються з наведеними в літературі, згідно яких для “родинного” РМЗ характерний більш ранній вік початку захворювання і двосторонність ураження [ Р.Ф. Гарькавцева и соавт., 1990; H.T. Lynch et al., 1984; A.J. Donovan, 1990; L. A. Dawson et al., 1998].

Враховуючи це, ми вивчили частоту виникнення РМЗ у родичок І і ІІ ступеня спорідненості з урахуванням патогенетичних варіантів захворювання в залежності від двох факторів: віку, в якому з'явилася пухлина у пробанда, і від того, було захворювання одностороннім чи двостороннім. Виявлено, що найбільший ризик захворювання мають родички хворих на пременопаузальний БРМЗ.

Незважаючи на те, що сам по собі клініко-генеалогічний метод не дає можливості скласти уявлення про відносний внесок спадкових і середовищних факторів у загальну схильність до розвитку РМЗ, він переконливо показує, що в родинах пробандів з різними формами РМЗ є накопичення хворих з певним спектром злоякісних новоутворень. Виходячи із сказаного, ми оцінили внесок спадкового фактора у загальну схильність до виникнення РМЗ. Були проаналізовані дані про 1371 родичку першого (706 жінок) і другого (665 жінок) ступеня спорідненості із хворими на БРМЗ, ОРМЗ і практично здоровими жінками.

Встановлено, що БРМЗ, як і ОРМЗ у хворих Кримського регіону, є мультифакторіальним захворюванням, у виникненні якого вирішальну роль відіграють генетичні фактори. Частка спадкових факторів у схильності до РМЗ у родичок, хворих на ОРМЗ, у 3 рази перевищує величину ГК у контролі, а її величина вказує на наявність генетичного ризику високого ступеня (ГК = 36,1%). Це підтверджується даними літератури, згідно яких при значенні ГК від 5 до 10 % генетичний ризик розцінюють як ризик легкого ступеня, від 10 до 20 % – середнього ступеня, понад 20 % –високого ступеня [Н.Р. Косцик, 1999]. ГК у розвитку РМЗ у родичок хворих на БРМЗ становить 65,6 %, що в 2 рази достовірно вище, ніж в родинах хворих на ОРМЗ. Це є безперечним свідченням провідної ролі генетичних факторів у виникненні БРМЗ.

Клініко-генеалогічний аналіз, проведений у родоводах 108 пробандів, що страждають на ОРМЗ, показав профіль онкологічної патології у їхніх родичів: перше місце серед злоякісних новоутворень займав РМЗ –21,9 %, друге– рак шлунка –15,2 %, третє – рак легені –12,4 %, четверте– рак ендометрію – 6,7 % і п’яте – лімфопроліферативні захворювання –5,7 %. У 66 родоводах хворих на БРМЗ агрегація пухлинної патології була такою: перше місце займав РМЗ (19,75 %), друге – рак шлунка (18,9 %), третє – рак ендометрію (9,4 %), четверте – рак ободової кишки (7,9 %), п’яте –рак яєчника (7,1 %) і прямої кишки (7,1 %).

Варто відмітити, що у жінок-родичок, хворих на БРМЗ, частота раку яєчника була в 11 разів, а раку ендометрію у 5 разів вища, ніж у групі контролю. Ці показники були вищі в 5 і 3 рази, відповідно, порівняно з такими у родичів хворих на ОРМЗ (р<0,05). У групі хворих на БРМЗ частота раку шлунка більша в 7,2 рази серед жінок та в 4,1 рази – серед чоловіків, ніж в контролі. Накопичення пухлин шлунка серед жінок в 2,9 рази вище, ніж у хворих на ОРМЗ, серед чоловіків – у 2,8 рази (р<0,005). Є тенденція до збільшення накопичення раку товстої кишки, підшлункової залози і передміхурової залози у родичів І і ІІ ступеня спорідненості (жінок і чоловіків) пробандів, хворих на БРМЗ порівняно з такими у родичів пробандів з ОРМЗ. Одержані дані дають підставу припустити існування генетичної спільності щодо успадкування таких форм пухлин, як рак молочної залози, ендометрію, яєчника, шлунка. Кількісний розподіл цих злоякісних новоутворень у родинах хворих на БРМЗ вірогідно більший, ніж у родинах пацієнток з ОРМЗ.

Встановлено, що накопичення злоякісних новоутворень в родинах хворих на РМЗ відбувається дифереційовано, і виявлені специфічні пухлинні асоціації, пов’язані з даною патологією, відповідають певним синдромам [К.П. Ганина, 1993; В.Ю. Сельчук, 1994; К.П. Хансон и соавт., 2000; Р.В. Сенютович и соавт, 2002; Г.М. Порубова та співавт., 2002; D.E. Anderson et al., 1985, 1993; H.T. Lynch et al., 1992]. Ось чому представляло інтерес визначення взаємозв’язку РМЗ з іншими злоякісними новоутвореннями, які виникають в родинах хворих на білатеральний і солітарний РМЗ. На підставі аналізу спектра злоякісних новоутворень у родоводах хворих на БРМЗ та ОРМЗ виявлено 4 групи асоціацій пухлин: рак молочної залози у пробанда і рак молочної залози у родичок; рак молочної залози / рак органів жіночої репродуктивної системи; рак молочної залози / рак шлунково-кишкового тракту у родичів різної статі; рак молочної залози / рак органів жіночої репродуктивної системи та шлунково-кишкового тракту (табл. 3).

Таблиця 3

Варіанти асоціацій злоякісних пухлин в родинах хворих на БРМЗ та ОРМЗ

Форми злоякісних пухлин у пробанда та членів родин | БРМЗ | ОРМЗ

Загальна кількість родин | Родини з пухлиною | Загальна кількість родин | Родини з пухлиною

абс. число | % | абс. число | %

РМЗ -РМЗ | 66 | 9 | 13,644,22 | 108 | 8 | 7,412,52

РМЗ –РОЖРС | 66 | 12 | 18,184,75* | 108 | 8 | 7,412,52

РМЗ –РШКТ | 66 | 8 | 12,124,02 | 108 | 10 | 9,262,79

РМЗ –РОЖРС та РШКТ | 66 | 10 | 15,154,41* | 108 | 5 | 4,632,02

Всього | 66 | 39 | 59,096,05** | 108 | 31 | 28,704,35

РМЗ –інші злоякісні новоутворення | 66 | 9 | 13,644,22 | 108 | 23 | 21,303,94

Примітки:

1.РОЖРС – рак органів жіночої репродуктивної системи (рак молочної залози, рак

яєчника, рак тіла і шийки матки);

2. РШКТ –рак шлунково-кишкового тракту (рак шлунка, товстої і прямої кишки);

3.* -р <0,05 в порівнянні з родинами пробандів хворих на ОРМЗ

4. ** -p<0,001 в порівнянні з родинами пробандів хворих на ОРМЗ

Кількість родин пробандів, хворих на БРМЗ, з даними асоціаціями (59,09 6,05 %) в 2 рази вірогідно більша, ніж родин пробандів з ОРМЗ (28,7 4,35 %). Серед них можливо виділити групу з асоціацією злоякісних пухлин у родичів по типу сімейного ракового синдрому І типу (Lynch I). Кількість родин з наявністю тільки РМЗ у родичок пробандів хворих на БРМЗ в 1,8 рази більша, ніж в осіб, хворих на ОРМЗ (р>0,05). При порівнянні кількості родоводів, в яких серед родичок зустрічались асоціації злоякісних пухлин молочної залози та органів жіночої репродуктивної системи визначено, що у хворих на БРМЗ, вона була вірогідно вища (в 2,4 рази), ніж у пробандів з ОРМЗ. У родоводах хворих на БРМЗ асоціації у родичів по типу сімейного ракового синдрому І типу виявлено в 3,3 рази частіше, ніж в родинах з ОРМЗ. Згідно цих даних можна припустити, що в основі виникнення вказаних гормонозалежних форм пухлин у родичів цих хворих лежать загальні генетичні механізми канцерогенезу.

Аналіз ролі факторів ризику у розвитку БРМЖ. Генетична схильність до розвитку гормонозалежних пухлин означає успадкування конституційних та ендокринно-обмінних особливостей, таких як порушення овуляції і метаболізму стероїдних гормонів, ожиріння, цукровий діабет [Л.М. Бернштейн и соавт., 1999; Е.Г. Новикова и соавт., 2000; J.B. Bokhman et al., 1993; P.A. Thompson et al., 1998]. На цій підставі ми провели порівняльний аналіз факторів ризику, які мають відношення до патогенезу РМЗ, у хворих на ОРМЗ та метахронний БРМЗ. Вивчили і порівняли фактори репродуктивного анамнезу (вік настання менархе і менопаузи, особливості менструального циклу, пізній початок та відхилення в режимі статевого життя, пізній вік настання першої вагітності, число пологів, період лактації, велика кількість абортів), попередні і супутні захворювання, пов’язані з порушенням ендокринно-метаболічного гомеостазу. Проведене дослідження факторів ризику, що характеризують функціонування репродуктивної системи жінок, хворих на ОРМЗ та БРМЗ, не виявило статистично вірогідних відмінностей, які дозволили б вважати суттєвим їх вплив на ризик виникнення метахронного БРМЗ.

При вивченні частоти цукрового діабету у жінок із двостороннім та одностороннім РМЗ ми не відмітили вірогідних розходжень цього показника в групах. Надлишкова маса тіла майже однаково часто спостерігалася у хворих на солітарний і білатеральний РМЗ у всіх вікових групах. Жінки, хворі на двосторонній РМЗ, вірогідно частіше мали в анамнезі пологи великим плодом, ніж хворі на ОРМЗ. Однак, більш виражені відмінності були у віковій групі до 49 років, де у хворих на БРМЗ пологи крупним плодом відмічались вірогідно частіше у 2,4 рази, ніж серед хворих на ОРМЗ. Цей феномен розглядається як ознака ранніх ендокринно-обмінних порушень (зокрема, зниження толерантності до вуглеводів і гіперінсулінемії), що призводять в майбутньому до формування умов, які сприяють розвитку раку молочної залози, тіла матки [Л.М. Бернштейн, В.М. Дильман, 1981; Р.Я. Бабаева, 1984].

У багатокомпонентних гормонально-метаболічних проявах канкрофілії важливе місце займають порушення ліпідного обміну [Л.М. Бернштейн, 1997; Е.В. Цырлина и соавт., 1999; А.С. Дудниченко и соавт, 2002; J.B. Bokhman et al.,1993]. Враховуючи дані літератури, на власному матеріалі ми зіставили деякі показники ліпідного обміну (загальні ліпіди, загальний холестерин, фосфоліпіди) у практично здорових жінок, хворих на БРМЗ та ОРМЗ для з’ясування ролі цих метаболітів у виникненні БРМЗ. Вміст загальних ліпідів і загального холестерину в сироватці крові хворих на ОРМЗ та метахронний БРМЗ був майже однаковим, але вірогідно вищим, ніж у практично здорових жінок. Істотних розбіжностей рівня фосфоліпідів у сироватці крові обох груп хворих на РМЗ та осіб контрольної групи нами не виявлено. Одержані дані служать підставою для припущення про те, що після виліковування первинного РМЗ ендокринно-метаболічні порушення в організмі залишаються і продовжують свою патогенетичну дію, що можливо викликає розвиток первинно-множинних злоякісних новоутворень.

Як показують клінічні спостереження, ймовірність виникнення множинних вогнищ пухлинного росту збільшується при системних порушеннях (гормонально-метаболічних), що поєднуються з пригніченням захисних сил організму [О.Н. Горелова, 1992; Е.М. Непомнящая и соавт., 1999; К.П. Хансон и соавт., 2000; A. Nengut et al., 1992]. Поруч з цим, є достатньо даних, які переконливо показують, що загальною властивістю променевої і хіміотерапії є ініціація процесів вільнорадикального окислення і ПОЛ з наступним пошкодженням клітинних мембран і ДНК [ В.А.Барабой и соавт., 1986; В.Н. Суколинский, 1990; Р.И. Якубовская и соавт., 1996; T.D. Oberley et al., 1997]. Ми оцінили стан антиоксидантної системи у хворих на білатеральний і солітарний РМЗ, а також у практично здорових жінок. Визначали вміст первинних продуктів ПОЛ (ГП) та активність церулоплазміну у хворих на ОРМЗ та БРМЗ до лікування.