ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТУЧИНСЬКА МАРИНА АНАТОЛІЇВНА

УДК: 616.127-005.8-085.225.2:611.018.74:577.112]

ДОЗОЗАЛЕЖНИЙ ВПЛИВ ІНГІБІТОРІВ АПФ ТА
БЕТА_АДРЕНОБЛОКАТОРІВ НА ФУНКЦІЮ ЕНДОТЕЛІЮ ТА
ПРОЦЕСИ РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДА У ХВОРИХ,
ЩО ПЕРЕНЕСЛИ ІНФАРКТ МІОКАРДА

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2004Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділу атеросклерозу та його ускладнень

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх
хвороб № 1

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги

Провідна установа - Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування.

Захист відбудеться “ 25 ” червня 2004 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 20 ” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними робочої групи Товариства по вивченню серцевої недостатності регулярна корекція симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) у країнах Європи потрібна понад 45% пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда. Збільшення числа осіб, що пережили інфаркт міокарда, поряд із прогресуючим постарінням населення і значною кількістю пацієнтів із неадекватним контролем артеріальної гіпертензії роблять проблему оптимізації лікування ХСН найважливішою в сучасній кардіології (Арутюнов 
Г. П., 2001).

У основі сучасних схем лікування ХСН лежать теорії, що пояснюють її патогенез. Узвичаєною в даний час стала нейрогормональна теорія, згідно якої початкове ушкодження міокарда активує ендогенні нейрогормональні системи, які справляють негативні ефекти на міокард та кровообіг (Tziakas D. N. et al, 2003). Вважається, що активація ренин-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем після інфаркту міокарда ініціює ремоделювання та прогресуючу дисфункцію лівого шлуночку (Udelson J. E. et al, 2003). Відповідно, основою довготривалої терапії ХСН є нейрогуморальні модулятори - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та ?-адреноблокатори з діуретиками для контролю балансу рідини (Klein L. et al, 2003).

Початок широкому використанню інгібіторів АПФ при ХСН було покладено дослідженням CONSENSUS (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987). У подальшому 4 крупних дослідження (SAVE, AIRE, SMILE, TRACE) показали благодійний ефект інгібування АПФ після інфаркту міокарда. Інгібітори АПФ значуще зменшували летальність у асимптомних хворих із дисфункцією лівого шлуночку та симптомних пацієнтів із ХСН II-IV функціональних класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця – NYHA), покращували симптоми та фракцію викиду, зменшували частоту повторних госпіталізацій та інфарктів (Klein L. et al, 2003).

До теперішнього часу досягнуто великого прогресу в з’ясуванні патогенетичних основ дії інгібіторів АПФ та становленні практичних підходів до їх призначення, але залишається ряд питань, пов’язаних з використанням цих препаратів. Однією з актуальних проблем є проблема вибору дози. Практичні лікарі вважають, що низькі дози інгібіторів АПФ ефективні у такому ж ступені, як і високі, та титрують дози препаратів у відповідності до артеріального тиску не тільки при гіпертензії, але й при ХСН (Lonn E., 2001). Проте цілий ряд досліджень свідчить про підвищення ефективності при збільшенні дози препарату: так у дослідженні ATLAS встановлено достовірне зменшення смертності та повторних госпіталізацій при застосуванні високих доз лізиноприлу (Ryden L. et al, 2000), у ехокардіографічних субдослідженнях клінічного випробування HOPE відзначено, що позитивний вплив раміприлу на каротидний атеросклероз, масу міокарда та функцію лівого шлуночку носить дозозалежний характер (Lonn E. et al, 2001). Разом з цим є свідоцтва про відсутність переваг високих доз інгібіторів АПФ у порівнянні з низькими (дослідження NETWORK, CHIPS, HEDS) (The NETWORK Investigators, 1998; Clement D.L. et al, 2000; Nanas J.N. et al, 2000). Таким чином, існуючі докази не дозволяють визначити оптимальні дози інгібіторів АПФ у різних клінічних ситуаціях (Lonn E., 2001).

В цілому ряді крупних випробувань була доведена висока ефективність додавання до інгібіторів АПФ в-адреноблокаторів, які за рахунок своєї потужної нейрогуморальної дії та кардіопротекторного ефекту поліпшують систолічну функцію лівого шлуночку та виживання хворих з ХСН (Kukin M. L., 2002, Gheorghiade M. et al, 2003). На теперішній час не до кінця з’ясованою характеристикою позитивного ефекту ?-адреноблокаторів при ХСН є його зв’язок з підтримуючою дозою препарату (Воронков Л.Г., 2003). Вплив різних доз метопрололу на виживання хворих із ХСН у дослідженні MERIT-HF істотно не відрізнявся (Wikstrand J. et al, 2002). У той же час в дослідженні МОСНА показано, що виживання хворих із ХСН та зростання фракції викиду лівого шлуночку при лікуванні карведилолом носить дозозалежний характер (Bristow M.R. et al, 1996). Не виключено, що різниця обумовлена особливостями ?_адреноблокаторів. Серед трьох ?-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол, карведилол), офіційно рекомендованих для лікування ХСН, карведилол відрізняється унікальними властивостями: неселективна ?-адреноблокада, ?1_адреноблокада, потужна антиоксидантна дія (Book M. W., 2002). Безсумнівний інтерес викликає визначення ступеню дозозалежності метаболічних ефектів карведилолу при ХСН.

Таким чином, уявляється актуальним вивчення дозозалежного впливу інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу на перебіг захворювання у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, з позицій дії на значимі патофізіологічні чинники розвитку серцевої недостатності: ремоделювання міокарда лівого шлуночку, функціональний стан ендотелію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у рамках науково-дослідної роботи „Вивчити роль ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” (№ держреєстрації 0101U000140) відділу атеросклерозу та його ускладнень Інституту терапії АМН України. Автор брала участь у вивченні дозозалежних ефектів інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність лікування ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, на основі вивчення впливу різних доз інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів на функціональний стан ендотелію та процеси ремоделювання міокарда.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження. Хворі на ішемічну хворобу серця, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами ХСН.

Предмет дослідження. Функціональний стан ендотелію, ліпідний спектр крові, перекісне окислювання ліпідів (ПОЛ), структурно-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка, ефекти інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів.

Методи дослідження. Клініко-інструментальні: фізікальне обстеження хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія у спокої, тест 6-хвилинної ходьби, кількісна ехокардіоскопія.

Лабораторні: ферментативний метод визначення ліпідів (загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ),холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ)), імуноферментні методи визначення показників функціонального стану ендотелію (ендотеліну-1, циклічного 3'-5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ), стабільного метаболіту тромбоксану А2 - тромбоксану В2 (ТхВ2), стабільного метаболіту простацикліну 6_кето_ПГФ1б), спектрофотометричні методи визначення показників ПОЛ (малоновий діальдегід (МДА), дієнові кон’югати (ДК),
SH-групи)

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено, що позитивний вплив інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний стан ендотелію має виражений дозозалежний характер, посилюючись пропорційно збільшенню дози препарату.

Малі та середні дози лізиноприлу справляють рівнозначний вплив на активність ПОЛ, підвищення ж дози до цільового рівню призводить до суттєвого збільшення антиоксидантного ефекту.

Показано, що у впливі на систолічну функцію лівого шлуночку середні та цільові дози лізиноприлу перевищують ефекти малих доз, але між собою суттєво не розрізняються. На масу міокарда лівого шлуночку найбільшу дію справляють цільові дози, малі та середні дози впливають на цей показник в однаково меншому ступені.

Карведилол спричиняє позитивний дозозалежний вплив не тільки на фракцію викиду лівого шлуночку, але й на об’ємні характеристики та масу міокарда лівого шлуночку.

Встановлено, що підвищення дози карведилолу сприяє більш істотному зменшенню рівнів ендотелійзалежних вазоконстрикторів, атерогенних ліпідних фракцій, збільшенню ХС ЛПВЩ.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що призначення інгібіторів АПФ та карведилолу у дозах, максимально наближених до цільових, добре переноситься, викликаючи побічні ефекти у кількості, співставленій з частотою побічних ефектів малих доз.

Продемонстровано, що наближені до цільових дози інгібіторів АПФ та карведилолу за клінічними та патогенетичними ефектами перевершують менші дози.

Показано цінність динамічного дослідження ендотелійзалежних медіаторів, ПОЛ у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, для об’єктивної оцінки стану та визначення ефективності проведеної терапії інгібіторами АПФ та карведилолом.

Обґрунтована доцільність урахування дозозалежності ефектів інгібіторів АПФ та карведилолу для вибору тактики їх призначення та на цій основі запропоновано диференційовані підходи до використання цих препаратів в залежності від функціонального стану ендотелію, показників ПОЛ та внутрішньосерцевої гемодінаміки.

Результати роботи впроваджені у роботу клінік Інституту терапії АМН України (м. Харків), Харківських міських клінічних лікарень №№ 8, 27, 28; Сумської обласної лікарні, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана за час навчання в аспірантурі в Інституті терапії АМН України, м. Харків. Самостійно зробила патентно-інформаційний пошук і провела аналіз наукової літератури з теми дисертації. Проводила добір хворих і забезпечувала їхнє обстеження. Підбір диференційованої терапії і контроль за ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Проводила підготовку і створення банку біологічного матеріалу (плазма, сироватка крові). Брала безпосередню участь у проведенні імуноферментного визначення ендотеліну-1, цГМФ, ферментативному визначенні ліпідів. Розробила карти обстеження хворих, вела первинну документацію. Проводила статистичну обробку отриманих результатів і оформляла дисертаційну роботу. З 11 друкованих праць за матеріалами дисертації 8 виконані у співавторстві, роль автора у яких полягала у проведенні клінічного, функціонального обстеження хворих, статистичної обробки та аналізі одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на Республіканській науково-практичній конференції „Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (м. Харків, 2001 р.), науково-практичних конференціях з актуальних проблем клініки внутрішніх хвороб Інституту терапії АМН України (м. Харків, 2002-2003 рр.), засіданні Харківського наукового медичного товариства (м. Харків, 2002 р.), об’єднаному пленумі Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (м. Київ, 2002 р.)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, у тому числі 5 статей у фахових виданнях, 6 робіт – у матеріалах та збірниках тез конференцій і пленуму.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, трьох підрозділів огляду літератури, розділу матеріалу та методів досліджень, 3 розділів результатів власних досліджень, закінчення, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 251 найменування, 227 із яких - латиницею, 24 - кирилицею, що складає 26 сторінок. Робота ілюстрована 37 таблицями і 3 рисунками, які окремо займають 3 повні сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 108 хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із ХСН II – III функціональних класів (ФК). Вік обстежених – 35 – 77 років (середній вік - (57,10±1,07) років). Контрольну групу склали 20 осіб без клініко-інструментальних ознак серцево-судинних захворювань у віці від 34 до 62 років (у середньому (51,32±1,51) років).

У комплекс обстеження входило визначення імуноферментним методом ендотелійзалежних медіаторів: стабільного метаболіту простацикліну – 6_кето_ПГФ1б, цГМФ, ендотеліну-1, ТхВ2, ферментативним методом ліпідних показників - ЗХС, ХС ЛПВЩ, ТГ з розрахунком за формулами рівнів ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ, оцінка перекісного окислювання ліпідів за такими показниками, як МДА, ДК, SH-групи. Інструментальні методи включали: електрокардіографію у спокої, тест 6-хвилинної ходьби, рентгентелевізійне дослідження органів грудної клітки, кількісну одно- і двомірну ехокардіоскопію з визначенням кінцево-систолічного та кінцево-діастолічного розмірів, кінцево-систолічного та кінцево-діастолічного об’ємів (КСО, КДО), ударного об’єму, маси міокарда лівого шлуночку (ММЛШ) і фракції викиду (ФВ).

Усі хворі отримували базисну терапію – інгібітор АПФ лізиноприл, аспірин (100 мг на добу), діуретики (фуросемід, гіпотіазид), ізосорбіду дінітрат
(20-40 мг на добу), крім того 40 хворим призначався ?-адреноблокатор карведилол. У залежності від призначеної дози лізиноприлу та карведилолу хворі були розподілені на 5 груп: (1) 22 хворих отримували лізиноприл у добовій дозі 2,5-5 мг на добу, (2) 24 хворих - 7,5-10 мг лізиноприлу на добу, (3) 22 пацієнта –
15-20 мг лізиноприлу на добу; (4) 20 хворих поряд 2,5-5 мг лізиноприлу отримували карведилол у добовій дозі 12,5-25 мг, (5) 20 хворим карведилол призначався у дозі 37,5-50 мг на фоні прийому 2,5-5 мг лізиноприлу. Підбір дози лізиноприлу проводили методом титрування, починаючи з 2,5 мг із поступовим збільшенням дози до максимально переносимої для кожного пацієнта індивідуально. Стартова доза карведилолу була 3,125 мг 2 рази на добу, дозу препарату збільшували кожні 7 днів при задовільній переносимості попереднього етапу титрування до дози максимально наближеної до цільової. Обстеження хворих проводили до й після 12 тижнів лікування, включаючи період титрування.

Результати дослідження і їх обговорення. При аналізі змін показників функціонального стану ендотелію встановлено, що у обстежених хворих були суттєво підвищені рівні ендотеліну-1 (на 83,23 %, р<0,05). Рівень цГМФ (маркер активності оксиду азоту (ендотеліального фактору релаксації)) був на 31,22 % (р<0,05) нижче, ніж у групі контролю. Щодо простациклін-тромбоксанової системи, то у хворих було відзначено достовірне підвищення вмісту ТхВ2 у порівнянні із групою контролю на 46,99 % (р<0,05), а рівні 6_кето_ПГФ1б у хворих достовірно знижувалися на 19,52 % (р<0,05). Найбільш істотно змінювалося співвідношення ТхВ2/6_кето_ПГФ1б. У пацієнтів цей показник був на 83,61 % (р<0,01) вище в порівнянні із групою контролю.

Таким чином, зміни функції ендотелію у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами ХСН характеризуються посиленням активності вазоконстрикторних медіаторів, тобто ендотеліну-1 і ТхВ2 та одночасним зниженням ендотеліальних вазодилататорів - простацикліну й цГМФ.

При вивченні структурно-функціональних змін міокарда найбільш інформативні кількісні характеристики порушень внутрішньосерцевої гемодинамики у обстежених хворих у нашому дослідженні склали: КДО – (133,57±13,40) мл; КСО – (80,89±10,60) мл; ФВ – (39,44±1,60) %, ММЛШ - (288,53±56,48) г versus (87,68±12,11) мл; (29,55±5,82) мл; (66,21±1,81) %, (110,92±35,62) г, відповідно, у контрольній групі, р<0,001.

У обстежених хворих виявлено значимі порушення ліпідного спектра. Так рівні ЗХС на 49,23 %, ТГ на 59,64 %, а ХС ЛПНЩ в 2,3 рази перевищили показники контрольної групи, а рівні ХС ЛПВЩ були достовірно нижче на
45,82 % (р<0,05, для всіх показників). Концентрації 6-кето-ПГФ1 і цГМФ негативно співвідносилися з рівнем ЗХС( r=-0,27 і r=-0,30, відповідно, р<0,05) і ХС ЛПНЩ (r=-0,24, r=-0,28 відповідно, р<0,05). Просліджувався зв’язок між ТГ і вмістом ТхВ2(r=+0,36, р<0,05). З рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ позитивно корелювала концентрація ендотеліну-1 (r=+0,32, r=+0,28, відповідно, р<0,05).

Дослідження ПОЛ виявило зниження антиоксидантного потенціалу і накопичення продуктів вільно-радикального окислювання в хворих в порівнянні із групою контролю. У обстежуваних пацієнтів із ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, рівні ДК перевищували показники в групі контролю на 33,33 %, значення МДА в групі пацієнтів було вище показників у групі контролю на
38,23 %, а кількість SH-груп була нижче, ніж в групі контролю на 16,39 % (р<0,05, для всіх показників).

Для оцінки дозозалежного впливу інгібіторів АПФ на клінічний перебіг захворювання було проведене обстеження пацієнтів у динаміці лікування. Лізиноприл добре переносився. Лише у 8 (11,7 %) хворих на етапі титрування відзначалося зниження артеріального тиску до 90/60 мм.рт.ст., що було усунуто корекцією дози препарату. Сухий кашель виник у 1 хворого з I групи хворих, що приймали лізиноприл у дозі 2,5-5 мг на добу, 2 хворих II групи (лізиноприл призначався у дозі 7,5-10 мг), 1 хворого з III групи, в якій препарат призначався у дозі 15-20 мг на добу. Крім того у 1 хворого III групи з’явилося запаморочення. Після зменшення дози кашель, запаморочення зникли. Випадків повної відміни препарату в нашому дослідженні не було. Таким чином, збільшення дози інгібіторів АПФ до цільових рівнів не призводить до суттєвого зростання частоти побічних ефектів.

Вплив різних доз лізиноприлу на функціональний стан хворих із ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, оцінювали за допомогою тесту шестихвилинної ходьби. Функціональний клас ХСН достовірно зменшився у всіх обстежуваних групах (р<0,05 (I і II групи), р<0,01 (III група). При аналізі ступеня зміни ФК, слід зазначити, що в пацієнтів, які одержували середні дози лізиноприлу, зменшення ФК (у середньому на (0,39±0,02)) було більше вираженими, ніж у групі пацієнтів, що одержували малі дози препарату (на (0,30±0,03)), однак розходження між цими групами не досягало статистичної значимості (р>0,05). У групі ж пацієнтів, що одержувала дози лізиноприлу максимально наближені до цільових зниження функціонального класу ХСН (на (0,65±0,05)) виявилося більше істотним не тільки в порівнянні з динамікою функціонального стану хворих, що одержували малі дози лізиноприлу (р<0,01), але й відносно групи пацієнтів, що приймали середні дози препарату (р<0,01).

У пацієнтів всіх 3 порівнюваних груп у динаміці лікування достовірно зменшилися кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний об’єми лівого шлуночку. Зменшення цих показників у групі пацієнтів, що одержували середні дози препарату, було достовірно більшим, ніж у групі хворих, що одержували малі дози лізиноприлу (p<0,05) (табл.1). Дози максимально наближені до цільових за впливом на КСО й КДО лівого шлуночку достовірно перевершували малі дози лізиноприлу в такому ж ступені значимості, як і середні (p<0,05). Достовірних відмінностей у зменшенні КСО й КДО між групами середніх доз і доз максимально наближених до цільових не виявлено.

Таблиця 1.

Ступінь змін показників структурно-функціонального стану лівого шлуночку в пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (М±m).

Показники | I група (n=22) | II група (n=24) | III група (n=22)

КСО, ? % | -17,15±1,06 | -21,17±1,13* | -24,39±1,14*

КДО, ? % | -10,23±1,12 | -15,72±1,07* | -17,14±1,09*

ФВ, ? % | 10,75±1,15 | 13,68±1,12* | 14,17±1,19*

ММЛШ, ? % | -5,31±1,56 | -8,40±1,94 | -25,22±1,38**, #

Примітки:

1.* - р<0,5 у порівнянні з I групою;

2. **- р<0,01 у порівнянні з I групою;

3. # - р<0,01 у порівнянні з II групою

Терапія із застосуванням всіх досліджуваних доз приводила до статистично значимого збільшення ФВ. Ступінь підвищення ФВ у пацієнтів, що одержували середні дози лізиноприлу й дози максимально наближені до цільових, була достовірно більше в порівнянні із групою пацієнтів, що одержували малі дози препарату(p<0,05) (див. табл. 1). Достовірної різниці між середніми дозами й дозами максимально наближеними до цільового за впливом на фракцію викиду (як і на КСО й КДО) не відзначено.

Ступінь зменшення ММЛШ при збільшенні доз лізиноприлу від малих до середніх хоч й зростала, але статистично не значимо. У той же час, застосування доз максимально наближених до цільових, супроводжувалося зниженням ММЛШ, достовірно перевищуючим ступінь зменшення ММЛШ як у групі хворих, що одержували малі дози лізиноприлу (p<0,01), так й у групі пацієнтів, яким інгібітор АПФ призначався в середніх дозах (p<0,01) (див. табл. 1.). Треба зазначити, що зменшення ММЛШ у пацієнтів всіх 3 груп було достовірним.

Таким чином, установлений дозозалежний вплив лізиноприлу на показники ремоделювання і систолічної функції лівого шлуночку має ряд особливостей. Виразність позитивних зрушень КДО, КСО й ФВ наростає вже при збільшенні доз від малих до середніх. Однак, застосування доз максимально наближених до цільового не приводить до подальшого покращення (у порівнянні із середніми дозами) об'ємних показників і скоротності лівого шлуночка. У той же час ММЛШ у хворих зменшується при призначенні препарату в малих і середніх дозах однаковою мірою, а при призначенні високих доз ступінь зниження ММЛШ значно зростає.

В усіх групах обстежуваних пацієнтів у динаміці лікування відзначалося достовірне зменшення змісту вазоконстрикторів - ендотеліну-1 і ТхВ2 і збільшення змісту вазодилататорів - 6-кето-ПГФ1б і цГМФ. В I групі відзначене зниження вмісту ендотеліну-1 і ТхВ2 відповідно на 11,41 % й 5,31 % (р<0,05) і підвищення змісту 6-кето-ПГФ1б і цГМФ на 8,21 % й 17,05 % відповідно (р<0,05). У пацієнтів II групи рівні ендотеліну-1 і ТхВ2 знизилися на 15,58 % й 7,62 % (р<0,01) відповідно, а 6-кето-ПГФ1б і цГМФ виросли на 13,19і 25,12(р<0,01), відповідно. В III групі пацієнтів, що одержували високі дози препарату, вміст ендотеліну-1 зменшився на 20,61 % (р<0,001), а ТхВ2 на 8,80 % (р<0,001), при підвищенні вмісту вазодилататорів - 6-кето-ПГФ1б і цГМФ на 17,32 % і
34,79 % (р<0,01).

Порівняння ступеня зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів (табл.2) залежно від призначуваної дози дозволило виявити наступні закономірності. Середні дози лізиноприлу достовірно ефективніше малих доз зменшували концентрації ендотеліну-1 і ТхВ2 (р<0,05), дози, наближені до цільових, призводили до більшого зменшення рівнів ендотеліну-1, ніж середні, але за впливом на активність ТхВ2 від середніх не відрізнялися, хоч і перевищували малі дози у більшому ступені значущості(р<0,01), ніж середні (р<0,05).

Таблиця 2.

Ступінь зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (М±m).

| I група (n=22) | II група (n=24) | III група (n=22)

Ендотелін-1, ? % | -11,41±1,12 | -15,58±1,07* | -20,61±1,09**,#

ТхВ2, Д % | -5,31±1,06 | -7,62±1,03* | -8,80±1,10**

цГМФ, ? % | 17,05±1,15 | 25,12±1,12* | 34,73±1,19**,#

6-кето-ПГФ1б, Д % | 8,21±1,56 | 13,19±1,94* | 17,32±1,38**,#

Примітки:

1.*- р<0,05 у порівнянні з I групою;

2.** - р<0,01 у порівнянні з I групою;

3.# - р<0,05 у порівнянні з II групою.

Щодо динаміки ендотелійзалежних вазодилататорів, то середні дози лізиноприлу достовірно ефективніше малих, а дози максимально наближені до цільових, достовірно у більшому ступені, ніж середні призводили до збільшення вмісту 6-кето-ПГФ1б і цГМФ (див. табл. 2).

Таким чином, інгібітор АПФ лізиноприл сприятливо впливає на функціональний стан ендотелію у пацієнтів з постінфарктним кардіосклерозом, зменшуючи активність вазоконстрикторних і збільшуючи вміст вазорелаксуючих медіаторів. Цей ефект носить виражений дозозалежний характер, і у впливі на рівні як вазоконстрикторів, так і вазодилататорів, підсилюється практично прямо пропорційно збільшенню дози препарату.

Аналіз ступеню зміни показників, що характеризують ПОЛ, в залежності від призначуваної дози лізиноприлу дозволив виявити наступні закономірності. У групах пацієнтів, що одержували малі й середні дози лізиноприлу, в процесі лікування відзначалися достовірні зміні показників ПОЛ, однак розходження між групами не досягали статистичної значимості (табл.3). Зниження рівнів ДК, МДА й підвищення SH-груп у групі пацієнтів, що одержувала дози лізиноприлу наближені до цільових, були також достовірними і перевершували кількісну динаміку цих показників у групах хворих, що одержували малі й середні дози лізиноприлу достовірно (р<0,05).

Таблиця 3.

Ступінь зміни вмісту продуктів перекісного окислювання ліпідів і SH_груп в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (M±m).

Показники | I група (n=22) | II група (n=24) | III група (n=22)

ДК, ? % | -17,52±0,18 | -18,74±0,16 | -20,21±0,12*

МДА, ? % | -21,18±0,23 | -21,26±0,41 | -25,34±0,35*

SH-групи, ? % | 17,42±0,23 | 17,85±0,26 | 19,14±0,31*

Примітка: * - р<0,05 у порівнянні з I групою.

Таким чином, під впливом максимально наближених до цільових доз лізиноприлу відбувається більше істотне гальмування процесів ПОЛ, ніж при призначенні малих і середніх доз препарату, тоді як малі й середні дози препарату по ефективності істотно не відрізняються.

Нами проведено дослідження впливу неселективного
?1-, в1-, в2_адреноблокатору карведилолу у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, на стан кардіогемодинаміки й клінічний перебіг захворювання залежно від досягнутої в процесі титрування дози при додаванні препарату до лізиноприлу, що приймався у дозі 2,5-5 мг на добу, і базисної терапії: 20 хворих отримували карведилол у добовій дозі 12,5-25 мг, і 20 хворим карведилол призначався у дозі 37,5-50 мг на добу. Групу порівняння склали 22 пацієнти, що приймали 2,5-5 мг лізиноприлу і базисні препарати.

Додавання карведилолу призводило до достовірного (р<0,05) і більш істотного покращання функціонального стану хворих, ніж у групі порівняння: ФК ХСН зменшився на (0,46±0,03) (р<0,05, відносно групи порівняння). У групі хворих, що одержували карведилол у дозі, максимально наближеній до цільової, зниження ФК виявилося ще більшим і склало (0,65±0,04). Різниця у зменшенні функціонального клас ХСН між двома групами, що отримували карведилол, була достовірною - р<0,05. Отже, під впливом карведилолу в дозі максимально наближеній до цільової, відбувається більше істотне поліпшення функціонального стану хворих, ніж при призначенні менших доз препарату.

При вивченні впливу карведилолу на структурно-функціональні показники лівого шлуночку у всіх групах обстежуваних хворих відзначалося достовірне зниження КСО, КДО, ММЛШ, і зростання фракції викиду.

У пацієнтів 1 групи, яким призначався карведилол у середній дозі, ступінь змін об’ємних характеристик лівого шлуночку, зростання фракції викиду, зменшення маси міокарда лівого шлуночку достовірно перевершувала групу порівняння (р<0,05) (табл. 4). У пацієнтів 2 групи, які одержували карведилол у дозі наближеної до цільової, ці показники покращувалися ще у більшому ступені, перевершуючи ефекти середніх доз карведилолу (р<0,05).

Таблиця 4.

Зміни показників структурно-функціонального стану лівого шлуночку в динаміці лікування карведилолом пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (M±m).

Показники | Група порівняння (n=22) | 1 група (n=20) | 2 група (n=20)

КСО, ? % | -17,15±1,06 | -21,24±1,27* | -26,01±1,19**, #

КДО, ? % | -10,23±1,12 | -14,98±1,14* | -17,83±1,35**, #

ФВ, ? % | 10,75±1,15 | 13,43±1,21* | 15,43±1,28**, #

ММЛШ, ? % | -5,31±1,56 | -8,14±1,46* | -15,51±1,41**, #

Примітки:

1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння;

2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння;

3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою.

Зменшення маси міокарда лівого шлуночку свідчить про регрес гіпертрофії міокарда. Процентна зміна цього показника була різною у всіх групах обстежуваних хворих. У групі порівняння зниження ММЛШ було мінімальним у порівнянні із групами хворих, що одержували карведилол. В 1 групі пацієнтів зниження цього показника було достовірно (р<0,05) вище, ніж у групі порівняння. У той же час, застосування карведилолу в дозах максимально наближених до цільових, супроводжувалося зниженням ММЛШ достовірно більшим у порівнянні з групою порівняння (р< 0,01), і групою пацієнтів, яким призначався карведилол у меншій дозі (р< 0,05) (див. табл. 4).

Таким чином, додавання карведилолу до інгібіторів АПФ при лікуванні ХСН у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, призводить до покращення функціонального стану хворих та структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночку. При цьому установлений позитивний вплив карведилолу на функціональний стан хворих, показники ремоделювання і систолічної функції лівого шлуночку носить чіткий дозозалежний характер.

У результаті проведеного дослідження виявлено позитивні ефекти карведилолу у відношенні ліпідного спектра крові. Ці ефекти виявлялися при застосуванні препарату навіть у менших дозах і полягали у зменшенні рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ та збільшенні концентрацій ХС ЛПВЩ (р<0,05). Збільшення дози до цільового рівню супроводжувалося ще більш суттєвими змінами цих показників, крім того відзначено зменшення рівню ТГ та ХС ЛПДНЩ (р<0,05). У групі порівняння ліпідні показники залишалися на вихідному рівні. Цей ефект карведилолу також носив дозозалежний характер (табл.5): ступінь зміни показників ліпідного спектра крові в групі пацієнтів, що одержували карведилол у дозі максимально наближеної до цільової, статистично перевершував аналогічні показники групи пацієнтів, що одержували карведилол у меншій дозі (р<0,05).

Таблиця 5.

Зміни показників ліпідного обміну в пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, у результаті терапії карведилолом (M±m).

Показники | Група

порівняння(n=22) | 1 група(n=20) | 2 група(n=20)

ЗХС, ? ммоль/л | -0,05±0,01 | -0,71±0,01* | -1,01±0,01**, #

ХС ЛПНЩ, ? ммоль/л | -0,05±0,01 | -0,76±0,02* | -1,12±0,02**, #

ХС ЛПВЩ, ? ммоль/л | 0,02±0,01 | 0,12±0,01* | 0,21±0,02**, #

ТГ, ? ммоль/л | -0,04±0,01 | -0,10±0,02 | -0,20±0,02**, #

ХС ЛПДНЩ, ? ммоль/л | -0,01±0,01 | -0,03±0,01 | -0,09±0,01**, #

Примітки:

1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння;

2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння;

3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою.

Цікаві дані отримано при аналізі впливу карведилолу на показники функціонального стану ендотелію. Додавання карведилолу до лікування сприяло більш істотним позитивним зрушенням активності ендотелійзалежних медіаторів при співставленні з їх динамікою у групі порівняння (табл. 6).

Таблиця 6.

Ступінь зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів у динаміці лікування з використанням різних доз карведилолу (М±m).

| Група

порівняння(n=22) | 1 група(n=20) | 2 група(n=20)

Ендотелін-1, ? % | -11,41±1,12 | -16,45±1,20* | -22,31±1,22**,#

ТхВ2, Д % | -5,31±1,06 | -8,02±1,13* | -8,84±1,17*

цГМФ, ? % | 17,05±1,15 | 20,28±1,71* | 19,89±1,31*

6-кето-ПГФ1б, Д % | 8,21±1,56 | 12,27±2,03* | 13,43±1,55*#

Примітки:

1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння;

2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння;

3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою.

Але підвищення дози карведилолу до цільової не супроводжувалося більшим зростанням рівнів вазодилататорів, тоді як концентрація потужного вазоконстриктору ендотеліну-1 у групі хворих, що отримували наближені до цільових дози, зменшувалася статистично значуще у більшому ступені, ніж в групі менших доз (р<0,05) (див. табл. 6).

Щодо показників ПОЛ, то як видно з таблиці 7 ступінь приросту SH-груп у хворих що одержували карведилол, була достовірно (р<0,05) більше, ніж у групі базисної терапії. Між собою групи, що одержували різні дози карведилолу не відрізнялися. Ступінь зниження МДА й ДК у групах хворих, що отримували карведилол, також достовірно (р<0,05) перевершувала групу контролю, хоча групи, що одержували різні дози карведилолу, за динамікою цих показників між собою не відрізнялися.

Таблиця 7

Ступінь зміни вмісту продуктів перекісного окислювання ліпідів і SH_груп у динаміці терапії карведилолом пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (М±m).

Показники | Група

порівняння (n=22) | 1 група (n=20) | 2 група (n=20)

SH-групи, ?% | 17,42±0,23 | 20,13±0,26* | 20,43±0,19*

МДА, ?% | -21,18±0,23 | -25,12±0,39* | -25,82±0,37*

ДК, ?% | -17,52±0,18 | -20,04±0,51* | -21,14±0,29*

Примітки: * - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння;

Таким чином, позитивний вплив карведилолу на ліпідний спектр крові носить дозозалежний характер, тоді як його антиоксидантна активність не залежать від призначуваної дози.

Підсумовуючи дозозалежні ефекти інгібітору АПФ лізиноприлу та ?_адреноблокатору карведилолу, необхідно зазначити, що обидва препарати справляють позитивний, чітко виражений дозозалежний вплив на функціональний стан хворих. Але ця клінічна дозозалежність базується на різній дозозалежності патогенетичних ефектів. Досягнення цільових доз лізиноприлу супроводжується більш істотним покращанням функціонального стану ендотелію, зменшенням ознак оксидантного стресу, зниженням ММЛШ, і практично не призводить до значущого (у порівнянні з середніми дозами) приросту скоротності міокарда. Щодо карведилолу, то призначення його у цільових дозах у найбільшому ступеню сприяє покращенню систолічної функції лівого шлуночку. Отже ці моменти необхідно враховувати при виборі тактики титрування доз цих препаратів при лікуванні хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами серцевої недостатності.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При лікуванні серцевої недостатності у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, потрібно призначення інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів у дозах, максимально наближених до цільових, що забезпечує не тільки більш значний клінічний, але й патогенетичний ефекти.

2. У клінічно стабільних хворих із проявами ХСН, що перенесли у минулому інфаркт міокарда, у ситуаціях, коли одночасне збільшення дози інгібітору АПФ й ?-адреноблокатору карведилолу утруднено, слід ґрунтуватися на зміні ММЛШ, показників систолічної функції лівого шлуночку, рівнів ендотелійзалежних медіаторів і ПОЛ: у випадку необхідності більшого впливу на ММЛШ, функціональний стан ендотелію або ПОЛ перевагу варто віддавати збільшенню дози інгібітору АПФ, для більшого покращення систолічної функції лівого шлуночку, то слід підвищувати дозу ?-адреноблокатору.

3. Для об’єктивної оцінки стану хворих і визначення ефективності проведеної терапії інгібіторами АПФ і карведилолом доцільно додаткове динамічне дослідження ендотелійзалежних медіаторів і ПОЛ.

4. Рівні ендотеліну-1 у периферичній венозній крові у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, рекомендується використовувати для виявлення дисфункції ендотелію.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЇ

1.

Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання вазопротекторних аспектів дії інгібіторів АПФ. Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів. Літературно оформила статтю.

2.

3.

Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання дозозалежних ефектів дії інгібіторів АПФ. Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Приймала участь у імуноферментному визначенні показників функціонального стану ендотелію Проводила аналіз та статистичну обробку отриманих результатів. Літературно оформила статтю.

4.

Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання дозозалежних ефектів інгібіторів АПФ . Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила статтю.

5.

Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування, підбір літературних джерел, брала участь у ферментативному визначенні ліпідів. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

6.