АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д. Стражеска

УСТИМЕНКО Олена Вікторівна

УДК: 616.12-008.46-036.12-037

ВИЖИВАННЯ ТА ЙОГО ПРЕДИКТОРИ У ХВОРИХ З

ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідуючий відділом серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович, завідувач відділом аритмій серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ);

- доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович,

завідувач кафедри терапії та геріатрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ).

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України, відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця (м. Харків).

Захист відбудеться 29.06.2004 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 25.05.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) закономірно ускладнює перебіг більшості серцево – судиних захворювань. Розповсюдженість ХСН становить приблизно 1 – 2 %, суттєво зростаючи у когорті осіб, старших за 75 років (6 – 11 %) [Eriksson H., 1995; Brad G., 2003]. Кількість хворих з ХСН у європейських країнах постійно зростає, що зумовлено демографічною тенденцією до старіння населення та зростання тривалості життя хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) завдяки певним досягненням у ії медикаментозному та хірургічному лікуванні [Kannel W., 1994.; Burkhoff D., 2003]. Незважаючи на суттєвий поступ протягом останніх 10-15 років у вивченні питань патогенезу синдрому ХСН, більш досконалу діагностику та застосування нових підходів до лікування, прогноз у пацієнтів з ХСН залишається вельми серйозним: п’ятирічне виживання не перевищує 50 %, а ризик раптової смерті в п’ять разів вищий, ніж в загальній популяції [Воронков Л.Г., 1999; Мартынов А.И., 2002].

Вивчення можливостей покращення якості життя та подовження його тривалості у хворих з ХСН залишається актуальною науковою проблемою. Проблема вдосконалення диспансеризації даного клінічного контингенту хворих передбачає його стратифікацію за категоріями ризику та диференційоване використання всього арсеналу сучасних фармакологічних засобів. Від того, наскільки вірно лікар в кожному конкретному випадку може прогнозувати перебіг захворювання, залежить інтенсивність спостереження, тактика та, в певній мірі, характер лікування.

В більшості випадків наявність клінічно маніфестованої ХСН відповідає наявності у хворих так званої систолічної дисфункції (СД) лівого шлуночка (ЛШ) – коли фракція викиду (ФВ) ЛШ складає менше 40 %. В той же час, в 20 – 50 % випадків наявність симптомів ХСН має місце при так званій збереженій систолічній функції (ЗСФ) ЛШ (ФВ ЛШ > 40 %) [Dougerthy A. H., 1994]. Така клінічна ситуація у світлі сучасних уявлень не розцінюється як парадоксальна, оскільки доведена суттєва роль порушень діастолічного наповнення ЛШ в генезі гемодинамічних порушень у таких пацієнтів [Carson P.,1996; Levy D., 2002]. Аналіз даних відповідної літератури показує, що питання про клініко – гемодинамічні предиктори виживання пацієнтів з ХСН та так званою ЗСФ ЛШ глибоко не вивчалося. Тому порівняльне вивчення прогнозу життя хворих з ХСН, обумовленої різними видами дисфункції ЛШ, видається актуальним, виходячи, насамперед, з необхідності формування сучасних стандартів фармакотерапії пацієнтів із “збереженою” ФВ ЛШ.

Суперечливість відомостей про вплив різних клініко - гемодинамічних чинників на прогноз життя хворих з клінічно маніфестованою ХСН, необхідність удосконалення диспансерного спостереження і подальшої розробки інформативних критеріів передбачення прогнозу у хворих з різним ступенем збереженості систолічної функції ЛШ, зумовлює актуальність проведення даної роботи. Вбачається доцільним об’єднання найбільш значущих предикторів виживання пацієнтів з ХСН в математичну модель, яка б дозволила практичному лікарю здійснювати індивідуальне прогнозування клінічного перебігу даного синдрому впродовж кількох наступних років.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконана в межах комплексної наукової теми відділу серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України “Вивчити взаємозв'язок і клініко-прогностичне значення стану вегетативної регуляції серцевого ритму, гемодинаміки та системної нейро-гумо-раль-ної активації у хворих з хронічною серцевою недостатністю” з 2000 по 2003 р. (№ держреєстрації 0100У00 2848). Автор була співвиконавцем зазначеної теми.

Мета дослідження. Визначити предиктори і розробити алгоритм індивідуального прогнозування довготермінового виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН.

Завдання дослідження:

1. Дослідити виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН за даними 10-річного ретроспективного спостереження. Порівняти 5-ти та 10-річне виживання хворих ХСН з систолічною дисфункцією (ФВ = 40 %) та зі “збереженою” (ФВ > 40%) систолічною функцією лівого шлуночка;

2. Вивчити виживання хворих з ХСН в залежності від вихідних ехокардіографічних показників структурно-функціонального стану лівого шлуночка.

3. Кількісно визначити прогностичну значущість широкого спектру вихідних клініко-інструментальних та лабораторних показників у хворих з ХСН.

4. Розробити прийнятний для практичної кардіології метод індивідуального прогнозування виживання хворих з ХСН на основі визначених найбільш інформативних відповідних показників.

Об'єкт дослідження. Пацієнти з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю.

Предмет дослідження. Виживання та його предиктори у хворих з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю.

Методи дослідження. Загально-клінічні, ехокардіографія (Ехо–КГ), електрокардіографія (ЕКГ), лабораторне визначення в плазмі крові електролітів (К+, Na+ ), білірубіну, креатиніну; рутинна клінічна гемограмма.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначений спектр вихідних ехокардіографічних параметрів, сполучених з 10-річним виживанням хворих ХСН. Вперше встановлено, що він суттєво не відрізняється у хворих з систолічною дисфункцією та так званою збереженою систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ > 40 %) та представлений у зазначених вище групах показниками, що відображають різну міру дилятації, систолічної дисфункції та ексцентричного ремоделювання ЛШ.

Вперше створена математична модель індивідуального прогнозування 5-річного виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена комп’ютерна алгоритмічна модель індивідуального прогнозування 5-річного виживання хворих ХСН на базі найбільш інформативних клініко-інструментальних показників, яка дозволяє використовувати як кількісні, так і якісні показники та має достатньо високу точність.

Для попередньої оцінки прогнозу та виділення хворих з максимальним ризиком смерті розроблений табличний метод прогнозування перебігу ХСН.

Результати роботи можуть бути використані практичними лікарями при диспансерному спостереженні хворих з ХСН.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділу серцевої недостатності та поліклінічного відділу Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, кардіологічних відділів лікарні № 4 та головного військового клінічного госпіталя м. Києва, що підтверджено актами впровадження. За результатами роботи отриманий деклараційний патент України на винахід “Спосіб прогнозування виживання хворих з хронічною серцевою недостатністю” № 65765А 2004 р.

Особистий внесок здобувача. Дана дисертаційна робота виконана особисто автором. Дослідження проведені на базі Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України. Отримання документованих даних про перебіг захворювання та кінцеві точки спостереження шляхом анкетування, аналіз архівного матеріалу, загальноклінічне обстеження та лікування частини хворих, створення бази даних на персональному комп’ютері, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів здобувач проводив самостійно. Здобувач брав участь у створенні математичної програми для прогнозування 5-річного виживання хворих з ХСН, на яку отриманий деклараційний патент України на винахід “Спосіб прогнозування виживання хворих з хронічною серцевою недостатністю” № 65765А 2004 р.

Аналіз отриманих даних проводився з науковим керівником. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України в 2003 р. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей на Європейському конгресі кардіологів з серцевої недостатності (Страсбург, Франція, 2003р.), на Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів (Київ, 2003 р.), на Конгресі Асоціації кардіологів країн СНД (Санкт – Петербург, Росія, 2003 р.), на конкурсі молодих вчених в рамках підсумкової наукової сесії Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України (Київ, 26-28 лютого 2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 – в матеріалах наукових з'їздів, сесій та конференцій. Отриманий один деклараційний патент України.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 157 сторінках комп'ютерного тексту. Дисертація ілюстрована 19 таблицями та 65 рисунками в тексті, складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, чотирьох розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, одного додатка і списку використаних джерел, що містить 191 літературні найменування, з яких 42 - кирилицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження.

В дослідження було включено 390 пацієнтів з наявністю клінічних ознак хронічної серцевої недостатності віком від 20 до 75 років, (середній вік - 52,15 ± 0,59 роки), які перебували на лікуванні у відділі серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеско АМН України за період з 1991 по 2000 рр. За вихідну точку спостереження приймали дату первинної госпіталізації, кінцевою точкою вважалася дата смерті або дожиття до грудня 2001 року.

Для ретроспективної оцінки виживання протягом десяти років стан хворих визначали шляхом стандартного анкетування при повторних госпіталізаціях, поштою та по телефону.

З 390 хворих постійна форма фібриляції передсердь мала місце у 149 випадках, у решті зберігався синусовий ритм. Інфаркт міокарду у минулому перенесли 67 осіб.

За даними стандартного ехокардіографічного дослідження пацієнти були розподілені на дві групи – з ФВ ЛШ ? 40 % (систолічна дисфункція ЛШ) та з ФВ ЛШ > 40 % - т.з. збережена систолічна функція ЛШ. В першій з них, яка загалом склала 225 осіб, некоронарогенна ХСН (дилатаційна кардіоміопатія) спостерігалася у 120 хворих, а ХСН на грунті ІХС – у 105 пацієнтів (в т.ч. у поєднанні з артеріальною гіпертензією – 75 випадків). Постійна форма фібриляції передсердь спостерігалась у 87 обстежених хворих (39 %), у 138 пацієнтів зберігався синусовий ритм. Перенесений інфаркт міокарда в минулому – у 35 чоловік. Діагноз ХСН встановлювався за клінічними критеріями М.Д.Стражеска та В.Х.Василенка, а ФК – за критерієм Нью – Йоркської Асоціації серця. У 121 хворого діагностована ІІА стадія ХСН, у 104 – ІІБ стадія.

Групу хворих з ХСН та ФВ ЛШ > 40 % загальною кількістю 165 осіб склали переважно пацієнти з поєднанням ІХС та артеріальної гіпертензії (АГ) -135 чоловік, а також хворі з ІХС без АГ та з АГ без ознак ІХС за даними клінічного та неінвазивного інструментального обстеження (відповідно 22 та 8 осіб). Інфаркт міокарда в минулому перенесли 32 пацієнта. У 133 хворих діагностована ІІА стадія ХСН, у 32 – ІІБ стадія.

У дослідження не включалися хворі з ХСН ІІІ стадії за класифікацією М.Д.Стражеска–В.Х.Василенка, нестабільною cтенокардією, перенесеним інфарктом міокарда давністю меньше 3-х місяців, клапанними вадами серця, ревматизмом, вторинною ренальною гіпертензією, онкологічними та хронічними інфекційними захворюваннями, хронічними захворюваннями нирок з порушенням азотовидільної функції, ендокринними захворюваннями (в т.ч. цукровим діабетом).

Всім пацієнтам з метою вивчення структурно-функціонального стану серця, гемодинаміки та уточнення діагнозу основного захворювання проводили ехокардіографічне дослідження в М- та В-режимах із застосуванням загальноприйнятих методів на апараті ULTRAMARK-9 (США).

В аналіз були включені 91 клініко-функціональних показників, з них 61 кількісних, 30- якісних. З метою вивчення залежності десятирічного кумулятивного виживання від різних клініко – інструментальних показників значення кожного з них було розподілено на три приблизно однакових в кількісному відношенні групи в межах від найменьшого до найбільшого значення – тертілі. На тертілі були розподілені наступні показники: індекс КСО, індекс КДО, передньо – задній розмір лівого передсердя, систолічний АТ, ударний індекс, величина відношення маси міокарда до КДО, КСО, КДО, індекс маси міокарда, функціональний клас СН при поступленні та при виписці зі стаціонару, відносна товщина стінки, кінцево – систолічне напруження, загальний систолічний стрес ЛШ, наявність або відсутність фібриляції передсердь. В тих випадках, де сепарація однієї кривої суттєво відрізнялась від двох останніх, з метою визначення долі внеску вірогідності кожної з кривих в загальну вірогідність визначалась перехресна вірогідність між кожними з трьох кривих.

Аналіз виживання проводився за допомогою програмного продукту "STATISTICA for Windows. Release 5.1" (розділ Survival Analysis). Обчислення описової статистики та перевірку гіпотез про розходження в групах проводили за допомогою програмного продукту "STATISTICA for Windows. Release 5.1" (розділ Descriptive Statistic і Nonparametric Statistic). Для визначення нормальності розподілу ознак використовувалися критерії Ліллієфорса та Шапіро – Уілко. Для описання вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовувалися наступні параметри: середнє значення ознаки, середньо-квадратичне відхилення, помилка середнього. В тому випадку, коли розподілення ознаки відрізнялося від нормального, для його описання використовували медіану та інтерквартільний розмах. Перевірка гіпотез про розходження в групах проводилося за допомогою непараметричного критерія Манна – Уітні.

Для оцінки ризику смерті по вибірці використовувався метод таблиць життя [Кокс Д., 1988]. При цьому досліджуваний період часу (п‘ять років) був розділений на п'ять інтервалів. Для кожного інтервалу обчислювалась функція виживання (сукупна частка що вижили) і коефіцієнт ризику. Коефіцієнт ризику обчислювали як частку від ділення числа померлих в інтервалі (на одиницю часу) на число хворих, що вижили до середини інтервалу. З чотирьох теоретичних розподілів для моделювання ризику смерті на десятирічний період був вибраний розподіл Гомперця, досить точно апроксимуючий (по 2) вибіркові дані, що дозволяє оцінити форму функції ризику в сукупності [Кокс Д., 1988].

При прогнозуванні ризику смерті в залежності від часу для відповідного теоретичного розподілу використовували формули:

для загальної групи:

R(t) = Exp(-2,20458+0,10938 Ч t) ;

Для групи з систолічною дисфункцією ЛШ:

R(t) = Exp(-1,86718+0,130522Ч t);

для групи зі збереженою систолічною функцією ЛШ:

R(t) = Exp(-3,20401+0,219894Ч t),

Де R(t) – ризик смерті в момент часу t,

t – середина інтервалу для кожного з десяти років.

Для дослідження часу виживання використовувалася оцінка за методом Kaplan-Meier. Порівняння виживання в групах проводилося по F критерію Кокса, логарифмічному ранговому критерію, узагальненому критерію Вілкоксона-Гехана, критерію Кокса-Ментела і узагальненому критерію Вілкоксона - Пето.

Для визначення незалежних факторів, що впливають на час виживання хворих, використовувалася регресійна модель пропорційних ризиків Кокса. При цьому обчислення здійснювалися по групах факторів, сформованих у відповідності з методами клініко – інструментального дослідження хворих. Незалежні предиктори виживання визначали в кожній окремо сформованій моделі (у відповідності зі значеннями Chi2 і р < 0,05).

Для індивідуального прогнозування перебігу захворювання як основний алгоритм прогнозування використовувався Байєсовський метод прогностичної оцінки подій. Розроблений комп’ютерний варіант прогнозування з використанням програм, запропонованих ст.н.с. Семененко О.І., в основі яких лежить формула Байєса. Створено 3 різних варіантів таблиць для спрощеного прогнозування за трьома показниками. Інформаційна цінність показників визначалася по формулі для кількості інформації, яка використовує частоти зустрічальності ознак при різних кінцях.

Результати дослідження. Результати вивчення 10-річного виживання хворих з ХСН зі “збереженою” та зниженою систолічною функцією ЛШ, свідчать про те, що кумулятивне співвідношення виживання пацієнтів з ЗСФ ЛШ майже втричі перевищує цей показник у хворих з СД ЛШ (рис.1)

Рис. 1. Кумулятивні криві виживання хворих з ХСН в залежності від стану систолічної функції лівого шлуночка протягом десяти років.

Порівняльний аналіз розподілення виживання хворих з ХСН за допомогою таблиць життя показав, що вже після першого року спостереження відсоток пацієнтів, що вижили в групі з ЗСФ ЛШ, вірогідно відрізнявся (р = 0,001) від аналогічного показника серед хворих з СДФ ЛШ – 96 % проти 86 % відповідно. Починаючи з третього року спостерігалось значне зниження відсотка виживання хворих з СДФ ЛШ у порівнянні з групою хворих з ЗСФ ЛШ (55 % проти 83 % в групі з ФВ > 40%). На кінець п’ятого року спостереження показник виживання пацієнтів з ЗСФ ЛШ склав 68 % проти 33 % у хворих з величиною ФВ ЛШ нижче 40 %.

Результати аналізу залежності кумулятивного виживання хворих з ХСН та СДФ ЛШ від вихідних клініко – інструментальних показників, розподілених на тертілі, представлений в таблиці 1.

Таблиця 1

Прогностична значущість клініко – функціональних показників у хворих з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ФВ = 40 %)

Показник | Характеристики

показників | Вірогідність розходження кривих виживання (р) | Значення показника, ассоційованного з найбільш низьким виживанням

Індекс КСО (мл/м2) | = 70 | 70-120 | > 120 | 0,09 | ___

Індекс КДО (мл/м2) | = 100 | 100-150 | > 150 | 0,003 | > 150

УІ (мл/м2) | = 40 | 40-55 | > 55 | 0,1 | _____

КСО (мл) | = 150 | 150-220 | > 220 | 0,02 | > 220

Ліве передсердя (см) | = 4,0 | 4,0-5,0 | > 5,0 | 0,29 | ___

КДО (мл) | = 220 | 220-300 | > 300 | 0,005 | > 300

Індекс маси міокарда (г/м2) | = 140 | 140-220 | > 220 | 0,8 | ___

Мм/КДО (г/мл) | = 1,3 | 1,3-1,8 | > 1,8 | 0,046 | = 1,3

ВТС (см) | = 0,25 | 0,25-0,3 | > 0,3 | 0,00001 | = 0,25

ФВ (%) | = 25% | 25-30 | 30-40 | 0,026 | = 25

Пост. форма ФП | є | нема | ____ | 0,2 | ___

АТ сист.

(мм рт. ст.) | = 100 | 100-140 | > 140 | 0,001 | = 100

ФК СН при

поступленні | ІІ | ІІІ, ІV | ___ | 0,001 | III, IV

ФК СН при

виписці | I, II | III, IV | ___ | 0,004 | III, IV

Етіологія ХСН | ДКМП | ІХС | ___ | 0,3 | ___

КСН (10-4 Н· м) | = 200 | 200-300 | > 300 | 0,9 | ___

ЗСС (кПа· мл/г) | = 35 | 35-50 | > 50 | 0,55 | ___

З таблиці видно, що 10 – ти річний прогноз життя пацієнтів залежав від ступеня дилятації ЛШ (КСО, КДО, ІКДО, ФВ ЛШ) та вираженості його ексцентричного ремоделювання (Мм/КДО, ВТС) за даними ехокардіографії. Кумулятивне виживання протягом 10-ти років явилось найбільш низьким при величинах ІКДО > 150 мл/м2, КДО > 300 мл, КСО > 220 мл, Мм/КДО = 1,3 г/мл, ВТС? 0,25 см, ФВ ЛШ < 25 %. В той же час, 10-ти річне виживання хворих не виявило залежності від величини ударного та серцевого індексів, індекса маси міокарда ЛШ, передньо-заднього розміра лівого передсердя, кінцево-систолічного напруження, загального систолічного стресу ЛШ, наявності постійної форми фібриляції передсердь та наявності документованого інфаркту міокарда в анамнезі.

З клінічних показників взаємозв’язок з виживанням досліджуваних хворих виявили рівень систолічного АТ (найбільш низьке - при АТс < 100 мм рт.ст.) та вихідний ФК пацієнта (більш низьке – при ФК по NYHA III – IV).

Подібний аналіз у групі з ХСН та ФВ ЛШ > 40 % продемонстрував, що виживання даної категорії хворих виявляє залежність від майже аналогічного спектру показників (КСО, КДО, ІКСО, ІКДО, ВТС) (таб. 2).

Таблиця 2

Прогностична значущість клініко – функціональних показників у хворих зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка

(ФВ ЛШ > 40 %)

Показники | Характеристики

показників |

Вірогідність розходження кривих виживання (р) | Значення показника, ассоційованного з найбільш низьким виживанням

1 | 2 | 3 | 4

Індекс КСО (мл/м2) | = 40 | 40-65 | > 65 | 0,00001 | > 65

Індекс КДО (мл/м2) | = 90 | 90-120 | > 120 | 0,00001 | > 120

Ударний індекс (мл/м2) | = 40 | 40-55 | > 55 | 0,14 | ___

КСО (мл) | = 70 | 70-120 | > 120 | 0,00001 | > 120

Ліве передсердя

(см) | = 3,8 | 3,8-4,8 | > 4,8 | 0,13 | ___

КДО (мл) | = 160 | 160-240 | > 240 | 0,019 | > 240

Індекс маси міокарда (г/м2) | = 140 | 140-190 | > 190 | 0,4 | ___

ВТС (см) | = 0,3 | 0,3-0,47 | > 0,47 | 0,02 | = 0,3

Пост. форма ФП | є | нема | ______ | 0,9 | _____

АТ сист.

(мм рт.ст.) | = 140 | > 140 | ___ | 0,2 | ___

Продовження таб. 2

1 | 2 | 3 | 4

ФК СН при

поступленні | II | III | ___ | 0,00001 | III

ФК СН при

виписці | I, II | III | ___ | 0,003 | III

ЗСС (кПа· мл/г) | = 32 | 32-40 | > 40 | 0,99 | _____

КСН (10-4 Н· м) | = 170 | 170-240 | > 240 | 0,09 | _____

Мм/КДО (г/мл) | = 1,4 | 1,4-1,9 | > 1,9 | 0,12 | _____

З таблиці видно, що 10-ти річний прогноз життя пацієнтів залежав від ступеня дилатації ЛШ (КСО, КДО, ІКДО, ІКСО) та вираженості ексцентичного ремоделювання (ВТС) за даними ехокардіографії. Кумулятивне виживання протягом 10-ти років явилось найбільш низьким при величинах ІКДО > 120 мл/м2 , ІКСО > 65 мл/м2 , КДО > 240 мл, КСО > 120 мл, ВТС ? 0,3 см. В той же час, 10-ти річне виживання хворих не виявило залежності від величини ударного індексу, індексу маси міокарда ЛШ, відношення маси міокарду до КДО, передньо-заднього розміру лівого передсердя та наявності постійної форми фібриляції передсердь, КСН, ЗСС та документованого інфаркту міокарда в анамнезі.

З клінічних показників взаємозв’язок з виживанням досліджуваних хворих виявив вихідний ФК пацієнта (більш низьке – при NYHA ІІІ в порівнянні з NYHA ІІ). Вихідний рівень систолічного АТ не впливав на виживання таких пацієнтів.

В подальшому виживання хворих з ХСН та т.з. ЗСФ ЛШ було проаналізоване в підгрупах хворих ХСН з ФВ ЛШ = 50 % та з ФВ ЛШ 41- 49 %. (рис. 2).

Рис. 2. Криві виживання хворих з ХСН та ЗСФ ЛШ.

Виявилося, що виживання хворих з ХСН та т.з. ЗСФ ЛШ обумовлюється ступенем його збереженості. Воно являється вірогідно більш низьким у пацієнтів з ФВ ЛШ в межах 41-49 % у порівнянні з хворими, у яких цей показник перевищував 50 %.

Таким чином, виживання пацієнтів з ХСН та ФВ ЛШ більше 40 % виявляє чітку пряму залежність від вираженості абсолютної та відносної (ВТС, Мм/КДО) дилятації ЛШ та є вірогідно нижчим в підгрупі пацієнтів з величиною ФВ ЛШ в межах 41- 49 %. Отримані дані, з одного боку, свідчать про умовність широко вживаного терміну “збережена систолічна функція ЛШ” по відношенню до пацієнтів з ІХС та артеріальною гіпертензією, у яких ФВ ЛШ перевищує 40 %. З іншого боку, отримані дані свідчать про некоректність ототожнення у вищезгаданого контингенту хворих поняттів “серцева недостатність зі збереженою ФВ ЛШ” та “діастолічна серцева недостатність”. Цілком очевидно, що у пацієнтів з величиною ФВ ЛШ від 40 % до 50 % має місце поєднання систолічної та діастолічної дисфункції ЛШ. Отримані дані можуть свідчити про необхідність проведення спеціальних досліджень щодо впливу нейро-гуморальних антагоністів (інгібітори АПФ, ?-блокатори) на виживання хворих з ХСН та ФВ ЛШ у межах між 41 та 49 %.

Відповідно до завдань дослідження, визначення незалежних предикторів виживання з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса проводилося у групах показників, сформованих у відповідності з методами клініко – інструментального дослідження хворих. Незалежні предиктори виживання визначалися в наступних групах: загальноклінічних даних, базисних біохімічних констант, показників ЕКГ, ЕХОКГ, загальноклінічного аналіза крові та групи об’єктивних даних. Всього було проаналізовано 59 показників. Незалежні предиктори виживання виявляли в кожній окремо сформованій моделі у відповідності з вірогідними значеннями Chi2 та р < 0,05.

Результати визначення незалежних предикторів виживання хворих з ХСН за допомогою регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса наведені в таблиці 3 .

Таблиця 3

Незалежні предиктори виживання хворих з ХСН за результатами аналіза регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса

Показник | Бета | Показник вірогідності

(р)

1 | 2 | 3

КСО (мл) | 0,02 | 0,04

ФВ ЛШ (%) | - 4,67 | 0,03

Продовження таб. 3

1 | 2 | 3

Фібриноген (мкмоль/л) | -0,006 | 0,002

Лімфоцити крові (%) | -0,05 | 0,004

АТ сист. (мм рт.ст.) | -0,02 | 0,0001

АТ діаст. (мм рт.ст.) | 0,40 | 0,011

Мітральна регургітація | 0,54 | 0,003

А-V блокади | 0,01

Патолог. Q на ЕКГ | 0,0004

Білірубін плазми (мкмоль/л) | 0,01 | 0,009

Натрій плазми (ммоль/л) | -0,035 | 0,01

Від прогнозування характеру перебігу ХСН та аналізу клінічних факторів, що впливають на виживання хворих з ХСН, залежить вибір тактики лікування та інтенсивність диспансерного спостереження такого контингенту хворих. Об’єднання найбільш значущих предикторів виживання пацієнтів з ХСН в математичну модель, яка б дозволяла здійснювати індивідуальне прогнозування клінічного перебігу даного синдрома, вбачається оптимальним підходом. Враховуючи той факт, що хворі в загальній групі мали неоднакову кількість вивчених клініко – інструментальних показників, як основний алгоритм прогнозування використовувався інформаційний метод прогностичної оцінки подій. Це визначається тим, що за допомогою метода Байєса можна прогнозувати наслідок хвороби у будь – якого хворого, так як він не потребує повного переліку показників [Кокс Д., 1988].

Перший етап створення моделі індивідуального прогнозування полягав в обчисленні інформативної цінності всіх аналізованих показників за формулою для кількості інформації. В рамках сформованої бази даних в системі ACCESS була створена програма для оптимального вибору прогностичних інтервалів показників, виявлення їх інформативної цінності, а також отримання частотної оцінки вірогідності, зустрічальності інтервалів у відповідних групах досліджуваних. Такі показники, як ФК СН при поступленні та при виписці, систолічний АТ, передньо - задній розмір лівого передсердя, КСО, КДО, ІКСО, ІКДО, УІ, індекс маси міокарду, Мм/КДО, ВТС, КСН ЛШ були розподілені на тертілі і відносно до них була розрахована інформативність. У результаті аналізу проведених розрахунків серед 91 показника були відібрані 23, інформативність яких перевищувала 25 ? 10-3 біт, що підтверджується вірогідністю розбіжностей за критерієм Ст’юдента. Дані показники і їхня інформативність подані в таблиці 4. Показники розташовані по мірі зменшення інформативності.

Таблиця 4

Інформативність вихідних клініко – інструментальних показників при прогнозуванні 5 – річного виживання хворих з ХСН

Показники | Інформативність

(10-3 біт)

Індекс_КСО (мл/м2) | 255,86

Індекс_КДО (мл/м2) | 197,30

Фракція викиду (%) | 192,65

КСО (мл) | 186,05

Варіант СН * | 167,53

ФКСН при поступленні | 145,83

ФКСН при виписці | 144,62

ВТС (см) | 111,99

КДО (мл) | 106,70

Стадія_ГХ | 100,31

Індекс маси міокарда (г/м2) | 84,66

КСН (дин · см2) | 76,00

Стадія ХСН | 75,60

Мм/КДО (г/мл) | 73,24

ДКМП | 62,61

Мітральна недостатність | 57,89

АТ систолічний (мм рт. ст.) | 41,41

Ліве передсердя (см) | 36,65

Гіпертонічна хвороба | 35,94

Асцит | 29,85

Патологічний зубець Q (ЕКГ) | 28,53

Ударний індекс (мл/м2) | 26,91

Гідроторакс | 25,24

Примітка: * - з СД ЛШ або ЗСФ ЛШ.

Аналіз 23-х клініко - інформативних показників показав, що максимальну інформативність мали показники, які відображають стан систолічної функції лівого шлуночка (ІКСО, ІКДО, КСО, КДО, відносна товщина стінки, індекс маси міокарду, кінцево - систолічне напруження ЛШ, відношення маси міокарду до КДО). Як видно з таблиці 4, високоінформативні показники в основному співпадали з показниками, які при аналізі кумулятивних кривих виживання за методом Kaplan-Meier демонстрували статистичну вірогідність між досліджуваними групами.

На підставі вивчення інформативності показників був розроблений комп’ютерний та табличний варіанти 5 – річного індивідуального прогнозування виживання та летального кінця хворих. Комп’ютерний варіант прогнозування проведено на персональному комп’ютері з використанням програм, розроблених ст.н.с. Семененко О.І., в основі яких лежить формула Байєса :

M

PS(Bj) = (P(Bj)*PBj(S))/(У P(Bj)*PBj(S)),

j=1

де P(Bj) – апріорна вірогідність реалізації прогноза Bj;

PBj(S) – вірогідність наявності симптомокомплекса S при развитку хвороби у відповідності з гіпотезою Bj.

При цьому априорні вірогідності виживання та смерті прийняті рівними.

Для індивідуального прогнозування на персональному комп’ютері включалися наступні показники: вік хворого, етіологія ХСН (ІХС чи ДКМП), наявність або відсутність гіпертонічної хвороби та її стадія, гемодинамічний варіант та стадія ХСН, NYHA клас ХСН, величина систолічного АТ, наявність або відсутність асциту, гідротораксу та зубця Q на ЕКГ, величина КСО, КДО, індексів КСО та КДО, лівого передсердя, ударного індекса, ФВ ЛШ, індекса маси міокарда, відношення Мм/КДО, ВТС та ступінь мітральної недостатності.

У результаті здійснення прогнозування на ЕОМ для 390 хворих з клінічно маніфестованою ХСН було отримано 79,2 % вірних відповідей, 20,8 % невірних. В цілому, в процесі проведення даного дослідження чутливість прогнозу летального кінця склала 80,3 %, специфічність – 76,9 %, відсоток вірних прогнозів – 79,2 %, передбачувальна цінність прогнозу летального кінця – 77,7 %.

Була проведена перевірка моделі прогнозування на контингенті перевіряючої групи (30 чоловік), яка не війшла в дане дослідження. В процесі перевірки було отримано 76,7 % вірних відповідей, 23,3 % невірних. В цілому, в процесі проведення даного дослідження чутливість прогнозу летального кінця склала 78 %, специфічність – 71 %, відсоток вірних прогнозів – 76,6 %, передбачувальна цінність прогнозу летального кінця – 72,9 %. Отримані дані свідчать про незначне зниження якості прогнозування системи, що дозволяє зробити заключення про можливість використання цієї системи прогнозування.

З метою максимального наближення прогнозування до умов практичної діяльності кардіологів були розроблені спеціальні методи оцінки вірогідності прогнозу з використанням таблиць. Для кожної таблиці були відібрані 3 найбільш інформативних і найменш корелюючих між собою показника, від яких в найбільшій мірі вірогідно залежить виживання хворих з ХСН. У відповідних графах наведені значення імовірності розвитку сприятливого перебігу захворювання протягом 5 років, розраховані за формулою Байеса. Як приклад подана таблиця 5, в якій для визначення імовірності сприятливого прогнозу протягом 5 років у хворих з клінічно маніфестованою ХСН використовувалися такі фактори ризику: індекс КСО, відносна товщина стінки та етіологія ХСН.

Таблиця 5

Вірогідність виживання хворих з ХСН протягом п’яти років в залежності від етіології ХСН, індексу КСО та ВТС

Нозологія | Індекс КСО (мл/м2 )

= 40 | 40 - 90 | > 90

ВТС (см) | ВТС (см) | ВТС (см)

= 0,3 | > 0,3 | = 0,3 | > 0,3 | = 0,3 | > 0,3

ІХС | 92 | 98 | 61 | 87 | 8 | 27

ДКМП | 77 | ___ | 31 | ___ | 2 | 9

Оцінка прогнозу по табл. 5 як і прогнозування на персональному комп’ютері можлива з урахуванням всіх обмежень, прийнятих для включення хворих в дослідження. Виділені графи таблиці вказують на найбільш загрозливе поєднання факторів. Результативність вірного прогнозування по даній таблиці склала 71,4 %. Чутливість несприятливого прогнозу склала 69 %, а специфічність – 76 %. Як видно з таблиці, вірогідність несприятливого прогнозу була вище у хворих, у яких індекс КСО перевищував 90 мл/м2 .

На основі отриманих даних вироблені практичні рекомендації, які можуть бути використані в практичній кардіології для оптимізації диспансерного спостереження та лікування хворих з клінічно маніфестованою ХСН.

ВИСНОВКИ

1. На підставі ретроспективного вивчення виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН та визначення його клініко – інструментальних предикторів розроблена модель індивідуального прогнозування виживання даної категорії хворих.

2. Доведено, що п’яти- та десятирічне виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН складає, відповідно, 48 % та 10 %. Пацієнти з систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ ? 40 %) характеризуються гіршим виживанням, ніж з так званою збереженою систолічною функцією (ФВ> 40 %) – як протягом 5 – ти років, так і протягом 10 – ти років, де показники виживання дорівнюють, відповідно, 33 % та 68 % і 0 % та 28%.

3. Визначено, що кумулятивне виживання протягом 10 – ти років хворих з ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ виявляє залежність від вихідних величин ІКДО, ФВ ЛШ, КДО, КСО, Мм/КДО, ВТС, величини систолічного АТ та ФК пацієнта. Воно є найбільш низьким при величинах ІКДО > 150 мл/м2 , ФВ ЛШ < 25%, КДО > 300 мл, КСО > 220 мл, Мм/КДО = 1,3 г/мл, ВТС ? 0,25 см, АТс < 100 мм рт. ст. та ІІІ – IV ФК NYHA.

4. Показано, що кумулятивне виживання хворих з ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ протягом десяти років не залежить від ії походження (ІХС чи ДКМП), величини передньо – заднього розміру лівого передсердя, ударного та серцевого індексів, ІМм та наявності постійної форми ФП.

5. З’ясовано, що кумулятивне виживання хворих з ХСН та т. з. збереженою систолічною функцією ЛШ протягом десяти років виявляє залежність від вихідних величин ІКСО, ІКДО, ВТС, КСО, КДО та ФК пацієнта. Вона являється найбільш низькою при величинах ІКСО > 65 мл/м2 , ІКДО > 120 мл/м2 , ВТС ? 0,3 см, КСО > 120 мл, КДО > 240 мл та ІІІ ФК пацієнта.

6. Визначено, що кумулятивне виживання хворих з ХСН та так званою збереженою систолічною функцією ЛШ не залежить від вихідного рівня систолічного АТ, наявності постійної форми ФП, величини передньо – заднього розміру лівого передсердя, ІМм, ударного індексу та відношення маса міокарда/КДО.

7. Продемонстровано, що спектри вихідних ехокардіографічних параметрів, сполучених з десятирічним виживанням хворих ХСН

а) суттєво не відрізняються у хворих з ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ та у пацієнтів з ХСН і т. з. збереженою систолічною функцією ЛШ;

б) представлені показниками, що відбивають різну міру дилятації, систолічної дисфункції та ексцентричного ремоделювання ЛШ у вищезазначених групах.

8. Показано, що незалежними предикторами виживання пацієнтів з ХСН за даними регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса є значення КСО, ФВ ЛШ, рівень систолічного та діастолічного АТ, наявність мітральної регургітації, гемодинамічний варіант СН, наявність патологічного зубця Q на ЕКГ, наявність A – V блокади, рівень натрію та білірубіну сироватки крові, кількість лімфоцитів та фібриногену в крові.

9. Визначено, що найбільш інформативними предикторами виживання хворих з ХСН, що розраховані за формулою для кількості інформації, являються, по мірі зменшення інформативності: ІКСО, ІКДО, ФВ ЛШ, КСО, гемодинамічний варіант СН, ФК NYHA, ВТС.

10. Розроблені комп’ютерний та табличний методи, які дозволяють прогнозувати п’ятирічне виживання хворих з клінічно маніфестованою ХСН з точністю, відповідно, 71 – 80,3 % та 70 – 80 %, за даними оцінки чутливості і специфічності в основній та перевіряючій вибірках.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При попередній оцінці індивідуального прогнозу хворих з клінічно маніфестованою ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ рекомендується враховувати наступні критерії, асоційовані з найнесприятливішим прогнозом: індекс КДО > 150 мл/м2 , ФВ ЛШ < 25 %, Мм/КДО = 1,3 г/мл, ВТС ? 0,25 см, АТс < 100 мм рт. ст.

2. При орієнтовній оцінці індивідуального прогнозу хворих з клінічно маніфестованою ХСН та т. з. збереженою ФВ ЛШ (> 40%) доцільно враховувати такі асоційовані з гіршим виживанням пацієнтів критерії, як індекс КДО > 120 мл/м2, індекс КСО > 65 мл/м2 та ВТС ? 0,3 см.

3. Для формування груп активного диспансерного спостереження доцільно використовувати розроблені в роботі комп’ютерний та табличний методи індивідуального прогнозування п’ятирічного виживання хворих з ХСН.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.