ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМЕНІ Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

УСАНОВА ВІРА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.24-002.5:616-022.1:576.852.211.001.6

ІНФІКОВАНІСТЬ МІКОБАКТЕРІЯМИ ТУБЕРКУЛЬОЗУ

ТА ШЛЯХИ ЇЇ ЗНИЖЕННЯ У ДІТЕЙ В СУЧАСНИХ УМОВАХ

14.01.26 - фтизіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (директор – академік АМН України, доктор медичних наук, професор Ю.І. Фещенко)

Науковий керівник: доктор медичних наук | Рущак Володимир Антонович,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ), відділення захворювань органів дихання у дітей, провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

доктор медичних наук, професор Панасюк Олексій Варфоломійович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, професор кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології

Провідна установа: Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра фтизіатрії і пульмонології

Захист відбудеться “_29_”_березня__2004 року о __11__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вулиця Миколи Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вулиця Миколи Амосова, 10)

Автореферат розісланий “_28_”___лютого___2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В Україні з 1995 року зареєстровано епідемію туберкульозу (CDC. Reported tuberculosis in the United States, 1995), яка невпинно прогресує, залишаючись медико-соціальною проблемою. Останнім 13-річчям (1990 – 2002) захворюваність туберкульозом зросла з 32,0 до 75,6 на 100 тис. населення або у 2,4 рази, а дітей з 4,6 до 8,8 на 100 тис. дитячого населення або у 1,9 рази (Фещенко Ю.І., 2002; Костроміна В.П. із співавт., 2002; Борис В.М., Безкопильний І.Н., Костик О.П., 2003). Причому за результатами трендового аналізу протягом 1990-1999 рр. приріст показника захворюваності всіма формами туберкульозу дітей був у 1,3 рази більш інтенсивний, ніж у дорослих (Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Матусевич В.Г., 2002). У деяких населених пунктах Київської області, віднесених до зон радіаційного забруднення, показник захворюваності туберкульозом дітей перевищив середньоукраїнський. А саме, за період з 1990 по 1998 рр. захворюваність туберкульозом дітей в м. Білій Церкві збільшилась з 10,0 до 29,1 на 100 тис. дитячого населення або у 2,9 рази (Костроміна В.П. із співавт., 2000).

Найбільш інформативним критерієм при вивченні туберкульозної інфекції серед дітей, поряд із показником захворюваності, є показник інфікованості мікобактеріями туберкульозу (МБТ). Вивчення рівня, динаміки та поширеності інфікованості МБТ серед дітей дозволяє більш правильно оцінювати епідеміологічну обстановку, планувати характер і обсяги протитуберкульозних заходів (Борис В.М., Галанюк О.П., Кузьминская А.Ф., 1981; Соловьева В.А., 1981; Lock W., 1977; Styblo K., 1982; Костромина В.П., Рущак В.А., 1993). Сьогодні зазначена проблема вивчена недостатньо.

У доступній огляду літературі є тільки дві роботи з вивчення інфікованості МБТ серед дітей на забруднених радіонуклідами територіях. Автори вказують, що в радіаційно забруднених районах Рівненської області інфікованість МБТ дітей 1-х і 6-х класів складає 50,7 і 61,5 % відповідно (Костик О.П., Борис В.М., Литвин Л.М., 1997), в м. Вінниці у дітей з клініко-анамнестичними ознаками порушень імунітету – 31,4 %, а в дітей - переселенців з м. Прип’яті – 35,0 % (Ланова С.В., 1997). Разом із тим, ці роботи не вказують шляхів поліпшення епідеміологічної ситуації.

Аналіз наукової періодики показав відсутність публікацій щодо вивчення патоморфозу періоду первинної туберкульозної інфекції у дітей та факторів ризику інфікування МБТ в умовах сучасної епідемії туберкульозу та наслідків аварії на Чорнобильській АЕС. Не знайдено праць щодо оцінки ефективності хіміопрофілактики (ХП) туберкульозу у дітей із порушеннями в імунній системі на територіях радіаційного забруднення. Не розроблені ефективні схеми хіміо-профілактики стосовно осіб зі стійкими гіперергічними реакціями на туберкулін, які складають групу особливо високого ризику захворювання на туберкульоз.

Таким чином, все вищевикладене визначає актуальність вивчення інфікованості мікобактеріями туберкульозу дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях, і на цій основі – розроблення програми з інтенсифікації протитуберкульозних заходів серед них.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відділенні захворювань органів дихання у дітей Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України в рамках науково-дослідних робіт: „Вивчення особливостей перебігу і характеру імунних порушень у хворих на туберкульоз і тубінфікованих осіб з клінічними ознаками синдрому набутого імунодефіциту, розробка методів імунопрофілактики та імунокоригуючої терапії” (№ держреєстрації 01940010642), „Оптимізувати туберкулінодіагностику з метою покращення своєчасного виявлення туберкульозу у дітей” (№ держреєстрації 0196U008140) та „Вивчити особливості перебігу і лікування неспецифічних захворювань легень (НЗЛ) у дітей, інфікованих та неінфікованих туберкульозом, в сучасних екологічних умовах” (№ держреєстрації 0197U009352).

Мета дослідження – вивчити інфікованість мікобактеріями туберкульозу і на цій основі розробити програму з інтенсифікації протитуберкульозних заходів серед дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях.

Завдання дослідження:

1. Вивчити рівень інфікованості мікобактеріями туберкульозу дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях;

2. Визначити головні причини інфікування мікобактеріями туберкульозу дітей в сучасних умовах;

3. Удосконалити спосіб хіміопрофілактики туберкульозу в дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін;

4. Вивчити доцільність застосування комплексу вітамінів з мінералами при проведенні хіміопрофілактики у дітей з імунною недостатністю;

5. За результатами вивчення рівня інфікованості мікобактеріями туберкульозу розробити відповідні протитуберкульозні заходи серед дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях.

Об’єкт дослідження – інфікованість мікобактеріями туберкульозу дітей в умовах епідемії туберкульозу та радіаційного забруднення довкілля.

Предмет дослідження – рівень інфікованості мікобактеріями туберкульозу та основні причини інфікування дітей в районах посиленого радіоекологічного контролю (IV зона); ефективність хіміопрофілактики туберкульозу в дітей із груп особливо високого ризику захворювання на туберкульоз.

Методи дослідження – епідеміологічні, загальноклінічні, рентгенологічні, імунологічні, медико-статистичні, а також ретроспективний аналіз медичної документації.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на території IV зони радіаційного забруднення в сучасних епідемічних умовах на великому фактичному матеріалі вивчено показник інфікованості мікобактеріями туберкульозу дітей, рівень якого виявився у 1,5 рази вищий, ніж на умовно „чистих” територіях. Встановлено також, що, порівняно з доепідемічним періодом, відсоток гіперергічних реакцій на туберкулін за пробою Манту з 2 ТО PPD-Л серед них зріс вдвічі.

Вивчено патоморфоз періоду первинної туберкульозної інфекції у дітей в умовах хронічного впливу „малих” доз радіації та епідемії туберкульозу. Виявлено нову групу дітей з клінічними ознаками синдрому вторинної імунної недостатності (СВІН), які мають більш низьку сенсибілізацію до 2 ТО PPD-Л, ніж однолітки без порушень в імунній системі.

На основі математичного методу неоднорідної послідовної процедури розпізнавання патологічних станів визначена пріоритетність факторів ризику інфікування мікобактеріями туберкульозу в умовах радіаційного впливу, розраховано їх прогностичну інформативність.

Вдосконалено спосіб хіміопрофілактики туберкульозу в інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей з порушеннями в імунній системі шляхом застосування збалансованого комплексу полівітамінів з мінералами.

Розроблено новий спосіб хіміопрофілактики туберкульозу щодо дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін, в якому поєднують застосування антимікобактеріальних препаратів і очищеного туберкуліну в стандартному розведенні.

Практичне значення одержаних результатів. Широке впровадження на забруднених радіонуклідами територіях суцільної туберкулінодіагностики шляхом постановки проби Манту з 2 ТО PPD-Л двічі на рік всім дітям, починаючи з 1-річного віку, сприятиме підвищенню частоти виявлення інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей у 6,7 рази.

Застосування скринінг-тесту для діагностики синдрому вторинної імунної недостатності у дітей в сучасних умовах дефіцитного фінансування медичних програм дозволить вже на доклінічному етапі без проведення коштовного імунологічного обстеження виявляти осіб особливо високого ризику захворювання на туберкульоз.

Впровадження у практику загальної лікувально-профілактичної педіатричної мережі табличного методу прогнозу ризику інфікування мікобактеріями туберкульозу дозволить з достовірністю 95 % визначати контингенти дітей, які потребують диспансерного спостереження.

Проведення хіміопрофілактики туберкульозу у дітей з клінічними ознаками синдрому вторинної імунної недостатності на фоні збалансованих комплексів полівітамінів з мінералами, а в осіб зі стійкими вираженими й гіперергічними реакціями на туберкулін – підшкірних ін’єкцій стандартного розчину туберкуліну, знижує ризик захворювання на туберкульоз, як у найближчі, так і віддалені строки спостереження.

Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертації використовуються в роботі Інституту фтизіатрії і пульмонології АМН України, дитячої клінічної туберкульозної лікарні м. Києва, дитячого протитуберкульозного санаторію “Барвінок” (м. Боярка), Київського обласного протитуберкульозного диспансеру. Видано інформаційний листок “Удосконалення профілактики і раннього виявлення туберкульозу у дітей, які проживають на радіаційно забруднених територіях” (1997). Розробки досліджень увійшли до методичних рекомендацій “Хіміопрофілактика туберкульозу в дітей та підлітків у сучасних умовах” (2002), запропоновано 4 раціоналізаторські пропозиції. За матеріалами дисертації складено проект наказу МОЗ України про затвердження інструкції з інтенсифікації протитуберкульозних заходів серед дітей.

Особистий внесок пошукувача. Автор дисертації є основним розробником усіх викладених в роботі починань, положень, наукових результатів, раціоналізаторських пропозицій, винаходу, впроваджень. Автором здійснювався постійний контроль в динаміці за реакціями на пробу Манту з 2 ТО PPD-Л в 1119 дітей м. Києва (100 %) та в 1136 школярів в містах Ірпіні та Білій Церкві (100 %) з метою визначення показника інфікованості мікобактеріями туберкульозу. Особисто автором надавалась консультативна та лікувальна допомога (при наявності показань) 56 дітям з хронічними неспецифічними захворюваннями органів дихання у фазі загострення. У дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін за пропозицією та з обов’язковою участю автора ХП проводилась шляхом застосування антимікобактеріальних препаратів з додатковим підшкірним уведенням очищеного туберкуліну в стандартному розведенні 2 ТО PPD-Л в 0,1 мл, а в інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей з клінічними ознаками вторинної імунної недостатності – збалансованого комплексного препарату полівітамінів з мінералами. Самостійно дисертантом проведена статистична обробка та інтерпретація всього матеріалу.

Автор висловлює глибоку подяку професору Костроміній В.П. за консультативно-методичну допомогу на етапах роботи, а також директору Представництва фірми “Ферросан” (Данія) в України Мараховському А.В. за сприяння у проведенні досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на нараді-семінарі “Підсумки роботи протитуберкульозної служби західних областей України за 1997 р.” (м. Луцьк, 2-6 червня 1998 р.), на II з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 20-23 жовтня 1998 р.) та науково-практичній конференції “Актуальні проблеми фтизіатрії” (м. Житомир, 17-18 листопада 1998 р.), наукових конференціях Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського (1998 р., 1999 р., 2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 статей (1 самостійна) у виданнях, затверджених ВАК України, 5 тезисів (1 в іноземному збірнику самостійний), складено 2 нововведення. Матеріали дисертаційної роботи захищені патентом України № 30718 (2000 р.).

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 220 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку посилань, який містить 366 джерел (71 сторінка), 4 додатків (16 сторінок). Робота ілюстрована 37 таблицями та 8 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. Для вирішення поставлених завдань обстежили 1136 дітей шкільного віку в м. Ірпіні та м. Білій Церкві (І група), а також 1119 школярів у м. Києві (ІІ група). Інфікованість МБТ серед них вивчали за результатами туберкулінодіагностики, яку здійснювали шляхом постановки проби Манту з 2 ТО PPD-Л всім практично здоровим дітям у віці 7 та 14 років, тобто перед черговою ревакцинацією БЦЖ, коли у багатьох прищеплених спостерігається згасання або різке послаблення післявакцинальної алергії (“Інструкція про застосування туберкулінових проб”, яка затверджена наказом МОЗ України № 233 від 29.07.1996). Туберкулінові проби ставили один раз на рік (восени). Облік реакцій проводили через 72 години після ін’єкції шляхом вимірювання максимального поперечного розміру інфільтрату шкіри. Позитивними вважали реакції з інфільтратом шкіри від 5 мм у діаметрі. За інтенсивністю серед них розрізняли: слабкі (діаметр інфільтрату 5-10 мм), помірні (діаметр інфільтрату 11-14 мм), виражені (діаметр інфільтрату 15-16 мм) та гіперергічні (діаметр інфільтрату 17 і більше мм, або з меншим діаметром, але при наявності везикуло­некротичної реакції чи лiмфангоїту). На кожну дитину складали індивідуальну тематичну картку спостереження.

Серед дітей І групи, обстежених методом туберкулінодіагностики, виявлено 429 осіб, інфікованих МБТ. Із них 384 дитини або (89,5 ± 1,5) % мали ускладнення в соматичному анамнезі, в тому числі 251 особа або (58,5 ± 2,4) % - клінічні ознаки синдрому вторинної імунної недостатності (СВІН): аденопатія периферичних лімфовузлів, схуднення та анемії не встановленого генезу, респіраторні захворювання з наступним тривалим субфебрилітетом, хронічні вогнища неспецифічної інфекції із частим і тривалим перебігом періодів загострення.

З метою вивчення патоморфозу періоду первинної туберкульозної інфекції ретельно клініко-лабораторно обстежено 139 дітей із клінічними ознаками СВІН (основна група). Групу порівняння склали 52 дитини, інфіковані МБТ, без клінічних ознак СВІН (контрольна група). Імунологічно протестовано 52 особи основної та 47 дітей контрольної груп. Для визначення норми обстежено 10 практично здорових, не інфікованих МБТ дітей.

Встановлені в процесі роботи фактори ризику інфікування МБТ дітей оцінювали за частотою їх виявлення, для чого всіх обстежених школярів розподілили на дві групи - інфіковані МБТ і не інфіковані МБТ: у основній групі – 429 і 707 дітей, у контрольній – 278 та 841 дитина відповідно, P < 0,001 у кожному випадку.

Ефективність ХП туберкульозу в інфікованих МБТ дітей із клінічними ознаками СВІН оцінена серед 108 школярів (56 хлопчиків і 52 дівчаток) м. Ірпіня та м. Білої Церкви. Всі діти до вступу в стаціонар зазнали інфікування в останні 2-5 років. Їм неодноразово проводили курси ХП з приводу віражу туберкулінових реакцій, а потім у зв’язку з наростанням чутливості до туберкуліну, але без належного ефекту.

ХП проводили комплексно – ізоніазидом (дозою 5 мг/кг маси тіла на добу) на фоні жовчогінних та гепатопротекторних препаратів. Основна група дітей (57 осіб) додатково отримувала збалансований комплекс полівітамінів з мінералами (по 1 таблетці на день після обіду протягом 3 міс.), а контрольна – вітаміни групи „В”. У випадку загострень запального процесу у вогнищі хронічної неспецифічної інфекції проводилась відповідна комплексна терапія.

Поставлене у роботі завдання підвищити ефективність ХП туберкульозу в дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін вирішували шляхом одночасного застосування антимікобактеріальних препаратів (ізоніазиду та етамбутолу дозою відповідно 5 і 15 мг/кг/добу), жовчогінних, гепатопротекторних, полівітаміно-мінеральних комплексів та підшкірних уведень очищеного туберкуліну в стандартному розведенні 2 ТО PPD-Л в 0,1 мл один раз на тиждень з поступовим збільшенням дози туберкуліну. Разова кінцева доза туберкуліну у обстежених дітей була різною і коливалася від 0,8 до 1,2 мл (16-24 ТО) для дітей 7-10 - річного віку і від 1,2 до 2,1 мл (24-42 ТО) для дітей 11-14 - річного віку. Тривалість курсу ХП становила 3 місяці.

Порівняльне вивчення ефективності туберкуліно-хіміопрофілактики за розробленим нами способом проведено в 41 дитини зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін (основна група). У 35 дітей з відповідною чутливістю до туберкуліну проаналізована ефективність ХП, проведеної за існуючою нині методикою, тобто з використанням двох хіміопрепаратів: ізоніазиду та етамбутолу (контрольна група). До дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін відносили таких осіб, у яких, незважаючи на проведення одного або більше курсів ХП, зберігалась висока чутливість до туберкуліну.

Безпосередню ефективність ХП оцінювали за результатами проб Манту з 2 ТО PPD-Л та динамікою зміни показників клітинного й гуморального імунітету при вступі в стаціонар та через три місяці після її початку.

Характеристика порушень в імунній системі здійснювалась згідно методичних рекомендацій Чернушенко К.Ф. із співав. “Унифицированные иммунологические методы обследования больных на стационарном и амбулаторном этапах лечения(1988).

Статистична обробка результатів досліджень проводилась на персональному комп’ютері у режимі програми Microsoft Exсel 2000 (Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н., 2000) шляхом використання методів параметричного аналізу з обчисленням середнього арифметичного (М) і похибки середнього арифметичного (m). Вірогідність змін показників оцінювали з урахуванням критеріїв Пірсона та Ст’юдента. Різницю результатів досліджень вважали вірогідною (Р) при рівні значимості меншому за 0,05 (Двойрин М.С., 1993). Статистичне обґрунтування прогностичної значущості факторів ризику інфікування МБТ проводили з допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна (Вальд А., 1961; Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973) та критерію інформативності Кульбака (Гублер Е.В., 1978). Прогностично значимими вважали ознаки, мінімальна сумарна інформативність (?Ii) яких була 0,5 та більше.

Результати досліджень та їх аналіз. За результатами суцільної туберкулінодіагностики виявлено, що серед 7-річних дітей, незалежно від зони мешкання, однаково часто реєструвалися негативні реакції: І група – (52,0 ± 2,1) %, ІІ група – (48,9 ± 2,1) %, P > 0,05. Сумнівні тести зустрічалися майже вдвічі частіше у мешканців IV зони: І група – (13,5 ± 1,5) %, ІІ група – (9,4 ± 1,2) %, P < 0,05. Позитивних тестів виявлено серед них у 1,2 рази менше: І група – (34,5 ± 2,0) %, ІІ група – (41,7 ± 2,1) %, P < 0,05.

У групі старшокласників (14 років) тести негативного та сумнівного характеру вірогідно рідше виникали у мешканців радіаційно забрудненої території: І група – (25,9 ± 1,8) % та (9,3 ± 1,2) %; ІІ група – (35,2 ± 2,0) % та (24,3 ± 1,8) % відповідно, P < 0,001 у кожному випадку. Позитивні реакції реєструвалися серед них у 1,6 рази частіше: І група – (64,8 ± 2,0) %, ІІ група – (40,5 ± 2,1) %, P < 0,001.

Відомо, що позитивні реакції на пробу Манту, як і сумнівні її результати, можуть бути спричинені випадками інфікуванням МБТ або тривалим збереженням БЦЖ-алергії (Маслаускене Т.П., 1975; Рущак В.А., Цогт Г., 1990; Sepulveda R. L. et al., 1990).

В результаті інтерпретації сумнівних і позитивних реакцій на пробу Манту післявакцинальний характер до туберкуліну виявлений в І групі у (23,7 ± 1,3) %, в ІІ групі – у (33,2 ± 1,4) % дітей декретованого віку, P < 0,001. Випадки інфікування МБТ серед осіб І і ІІ груп реєструвалися відповідно в (37,8 ± 1,4) % та (24,8 ± 1,3) % школярів, P < 0,001. В тому числі, серед 7-річних дітей післявакцинальна алергія діагностувалася вдвічі частіше у мешканців м. Києва, а інфекційна – у 1,7 рази частіше в першокласників IV зони. Частота тривалого (більше 6 років) збереження післявакцинальної БЦЖ-алергії серед осіб І групи складала (17,9 ± 1,6) %, ІІ групи – (33,3 ± 2,0) %, P < 0,001. Частота інфікування 7-річок І групи становила (30,1 ± 2,0) %, ІІ групи – (17,8 ± 1,6) %, P < 0,001. Серед 14-річних дітей обох груп післявакцинальні реакції реєструвалися однаково часто: І група – (29,3 ± 1,9) %, ІІ група – (33,0 ± 2,0) %, P > 0,05. Частота інфікування МБТ старшокласників встановлена в 1,4 рази вищою серед учнів IV зони: І група – (44,9 ± 2,1) % проти (31,8 ± 2,0) % у ІІ групі, P < 0,001.

Таким чином, діти, які тривалий час перебувають під впливом малих доз радіаційного випромінювання, незалежно від віку, мають майже вдвічі більший ризик інфікування МБТ порівняно з однолітками, які проживають на умовно „чистих” територіях.

Аналіз інтенсивності реакцій на пробу Манту з 2 ТО показав, що серед інфікованих МБТ дітей декретованого віку статистична різниця виявлена стосовно реакцій сумнівного характеру та інфільтратів діаметром 15-16 мм: І група – (7,0 ± 1,2) %, ІІ група – (19,4 ± 2,4) % та І група – (12,4 ± 1,6) %, ІІ група – (4,0 ± 1,2) %, P < 0,001 в обох випадках. Із них серед школярів молодшого віку вірогідної різниці між групами за розмірами інфільтратів не виявлено (P > 0,05 в усіх випадках). Серед 14-річних школярів І групи, порівняно з ІІ групою, сумнівні реакції реєструвалися в 4,6 рази рідше, а виражені у 6,7 разів частіше. Так, сумнівних реакцій було: І група – (5,2 ± 1,4) %, ІІ група – (24,0 ± 3,2) %, виражених – (11,4 ± 2,0) % та (1,7 ± 1,0) % відповідно, P < 0,001 в обох випадках.

Тобто, при співставленні результатів частотного аналізу розподілу інфікованих МБТ дітей декретованого віку за інтенсивністю чутливості до туберкуліну (проба Манту з 2 ТО PPD-Л), встановлено більшу напруженість специфічного протитуберкульозного імунітету серед старшокласників на територіях IV зони радіаційного контролю. Серед молодших школярів І групи також виявлена тенденція до більш високого напруження протитуберкульозного захисту, хоча різниця із ІІ групою виявилась статистично не значимою.

Дослідження стану туберкулінодіагностики показали цілий ряд недоліків у її організації та проведенні. Так, наприклад, часто не виконуються плани туберкулінодіагностики, хоча туберкулін є в достатній кількості, оскільки виробляється в Україні. Постійно порушується принцип бригадного методу туберкулінодіагностики під контролем фтизіатра, несвоєчасно направляються на консультацію до фтизіатра діти з підозрою на інфікування і захворювання. Педіатри часто неправильно інтерпретують результати туберкулінових проб – недооцінюють діагностичну цінність нормергічних реакцій слабкої інтенсивності (особливо, якщо зростання чутливості до туберкуліну відбувається на фоні післявакцинальної алергії); часто збільшення інфільтрату проби Манту інтерпретують як параспецифічну реакцію гіперсенсибілізованого організму в результаті персистенції хронічної неспецифічної інфекції, що в ряді випадків призводить до діагностичних помилок і негативно відбивається на структурі захворюваності тощо. Це є суто медичні недоліки, які цілком залежать від керівників дитячих лікувально-профілактичних закладів і відповідальних за цю роботу осіб.

Таким чином, ріст захворюваності туберкульозом дітей територій посиленого радіоекологічного контролю відбувався не тільки під впливом наслідків радіаційного забруднення довкілля, але й через дефекти в роботі з раннього виявлення туберкульозу.

Вивчення показника інфікованості МБТ дітей шкільного віку показало, що в переважної більшості випадків розвитку інфікування МБТ сприяли різні обтяжливі фактори. Всього визначено 94 фактори ризику епідеміологічного, екологічного, віково-статевого, медико-біологічного та соціально-побутового характеру. Узагальнення даних дозволило звести фактори у 2 основні групи: специфічні та неспецифічні.

За величинами прогностичної інформативності (Ii) визначено, що пріоритетність специфічних факторів залишається високою незалежно від зони мешкання: контакт із хворим на туберкульоз (І група - 2,7 балів; ІІ група - 3,0 бали), особливо сімейний (І група - 0,9 балу; ІІ група - 1,0 бал); якість вакцинації (ревакцинації) БЦЖ - розмір післявакцинального рубця БЦЖ (І група - 2,0 бали; ІІ група - 2,0 бали); відсутність вакцинації (І група - 0,6 балу, ІІ група - 0,8 балу, порівняно із 0,5 балу у вакцинованих осіб) або ревакцинації БЦЖ (І група - 0,8 балу, ІІ група - 0,8 балу, порівняно із 0,3 та 0,1 балу у ревакцинованих осіб). Зі зменшенням розміру вакцинальних знаків БЦЖ ризик інфікування МБТ зростає: Ii малих розмірів шкірних рубчиків вакцинації БЦЖ (діаметр 3 і менше мм) складає в кожній групі 0,6 балу; після ревакцинації БЦЖ в І групі – 0,7, а в ІІ групі – 1,3 балу.

Серед неспецифічних факторів однакову прогностичну інформативність незалежно від зони мешкання мають показники зрілості та фізичного розвитку при народженні дитини – дефіцит маси тіла (Ii в обох групах по 0,8 балу) або зайва вага (І група - 0,6, ІІ група - 0,8 балу); тривалість грудного вигодовування на першому році життя менша за 4 місяці: Ii в обох групах по 0,6 балу; хвороби органів дихання (І група: 4,2 бали, ІІ група: 4,3 бали), травлення (І група: 2,2 бали, ІІ група: 2,1 бали), ендокринної системи (І група: 1,0, ІІ група: 1,9 бали); наявність хронічних вогнищ неспецифічної інфекції – ІІІ група здоров’я (І група - 0,6, ІІ група - 0,8 балу); незадовільні соціально-побутові умови життя (малозабезпечені та багатодітні сім’ї, батьки алкоголіки або наркомани, тощо): І група - 0,6, ІІ група - 0,9 балу.

В умовах хронічного опромінення малими дозами радіації більшої прогностичної інформативності набувають такі неспецифічні фактори, як стан здоров’я відповідно ІІ групі, тобто резистентність до туберкульозної інфекції знижується вже на етапі дисфункціональних змін (І група - 0,6, ІІ група - 0,4 балу); наприклад при наявності дискінезії жовчного міхура та жовчовивідних шляхів (І група - 0,6, ІІ група - 0,4 балу); постійне застосування в їжу харчів місцевого виробництва (І група - 0,5, ІІ група - 0,2 балу). Вплив інших факторів на ризик інфікування МБТ має менше значення, а вплив атопії взагалі не встановлено.

За підсумками вищезазначеного провели остаточний вибір прогностичних ознак та склали прогностичні алгоритми ризику інфікування МБТ дітей залежно від зони проживання. Принцип роботи із ними стосується обчислення алгебраїчної суми прогностичних коефіцієнтів (ПК) у конкретного пацієнта та її порівняння із прогностичними порогами (ПП). Якщо сума ПК (?ПК) досягне або перевищить поріг (+ 9,8), то ймовірність інфікування МБТ складе 95 %, при ?ПК меншій за поріг (– 12,6) з достовірністю 80 % ризику інфікування не існує, при ?ПК в інтервалі поміж щойно вказаними порогами, ризик інфікування залишається невизначеним, що потребує додаткового уточнення анамнезу або повторного обстеження дитини через 6 міс. та 1 рік. Діти, які за результатами обчислення суми прогностичних коефіцієнтів мають ризик інфікування МБТ відповідно першому або третьому критерію, повинні в обов’язковому порядку направлятися на консультацію до фтизіопедіатру.

За результатами порівняльної інтерпретації середніх розмірів інфільтратів проби Манту з 2 ТО PPD-Л в інфікованих МБТ дітей і наявності в них певної кількості факторів ризику встановили, що, незалежно від рівня радіаційної небезпеки, зі збільшенням кількості факторів ризику розмір інфільтрату проби Манту зростає. Це підтверджується й даними літератури (Митинская Л.А., Оспанова С.Я., 1978; Кшановський С.А., 1985).

Разом із тим, інтенсивність чутливості до 2 ТО PPD-Л встановлена статистично перевірено нижчою серед осіб, які тривалий час проживають в умовах впливу малих доз радіаційного випромінювання. Так, при збільшенні кількості факторів ризику приріст інтенсивності реакцій на пробу Манту в інфікованих МБТ дітей становив: в І групі 3,5 мм, в ІІ групі – 11,1 мм. При цьому інтенсивність чутливості до туберкуліну за середніми розмірами інфільтратів проби Манту серед осіб І групи зростала вже при наявності 1 фактору ризику, а в ІІ групі – 2-х факторів ризику.

Таким чином, в інфікованих МБТ дітей І групи зі збільшенням кількості факторів ризику інфікування МБТ напруженість специфічної сенсибілізації зростає менш інтенсивно, оскільки заподіяна переважно тестами Манту вираженої, а не гіперергічної інтенсивності. Тому, ймовірно, специфічна гіперсенсибілізація у школярів, які зазнають хронічного впливу малих доз опромінення, окреслена розмірами інфільтратів проб Манту вже в межах 15-16 мм.

Отримані вищевказані результати спонукали до поглибленого клінічного й лабораторно-інструментального обстеження інфікованих МБТ дітей мешканців IV зони із клінічними ознаками СВІН. Встановлено, що ця категорія осіб має реакції на пробу Манту менше виражені, ніж діти, які ознак СВІН не мають. Так, коефіцієнт перевищення частоти утворення тестів вираженої інтенсивності у осіб зі СВІН склав 2,4 (P < 0,05), а коефіцієнти нижчої частоти виникнення помірних та гіперергічних реакцій – 2,2 та 5,5 відповідно (P < 0,05 в обох випадках).

Таким чином, діти шкільного віку, які зростають в умовах хронічного впливу малих доз радіації, реагують на туберкулін менш інтенсивно порівняно з однолітками, які не інкорпорують дози випромінювання. Такі діти мають менший потенціал здоров’я та знижені імунологічні резерви, що виявляється гіпочутливістю до 2 ТО туберкуліну PPD-Л за пробою Манту. Тому можна передбачити, що інтенсивність реакції на туберкулін за пробою Манту з 2 ТО PPD-Л не є абсолютним індикатором напруженості специфічного імунітету. За таких умов більш низька реактивність дітей основної групи, яка виявлена за результатами проб Манту з 2 ТО PPD-Л при масових обстеженнях школярів, спонукає до перегляду норм градації інтенсивності чутливості до туберкуліну.

Підсумувавши все вищенаведене і враховуючи формування в сучасних умовах ланки факторів, які заподіюють підвищення “агресивності” туберкульозної інфекції та зниження захисних резервів організму дітей, проведено оцінку ефективності ХП в інфікованих МБТ дітей зі СВІН та у дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін, розроблено шляхи її вдосконалення.

Встановлено більшу ефективність ХП у дітей зі СВІН, які отримували комплекс полівітамінів з мінералами. Перш за все, це виражалось у зниженні чутливості до туберкуліну: у (82,5 ± 5,0) % дітей основної групи, які мали високу чутливість до туберкуліну, після проведення ХП відмічалось згасання туберкулінових реакцій до нормергічних цифр. Причому у 5 або (8,8 ± 3,7) % дітей реакції стали негативними та сумнівними. В контрольній групі зниження високої чутливості до туберкуліну спостерігалося тільки в (64,7 ± 6,7) % дітей (P < 0,05) та в жодному випадку не відбулося згасання чутливості до туберкуліну на рівень негативних і сумнівних реакцій.

Аналіз отриманих імунологічних даних до і після проведення ХП показав, що в дітей основної групи показники кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів, у більшості випадків досягли норми. Так, Е-РУК змінився з (29,7 ± 1,6) до (40,7 ± 1,5) при нормі (39,6 ± 1,7), P < 0,05; тест РБТЛ з ФГА – з (56,4 ± 2,7) до (72,4 ± 2,6) при нормі (72,8 ± 2,0), P < 0,05. Нормалізувався також склад імуноглобулінів та згасла напруженість клітинних туберкулінових реакцій. В дітей контрольної групи не відбулося суттєвих змін з боку кількості та функціональної активності Т-клітин. Визначалось тільки достовірне зниження інтенсивності РБТЛ з PPD до (12,2 ± 1,2) % та зростання РПГА з PPD до (8,3 ± 0,5) ум. од., P < 0,05.

Аналіз ефективності розробленого нами способу ХП туберкульозу у дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін показав, що після проведеного курсу ХП у 31 із 41 дитини основної групи або в (75,6 ± 6,7) % наступило суттєве зниження чутливості до туберкуліну, причому у 8 або (19,5 ± 6,2) % осіб реакції стали негативними та сумнівними. В контрольній групі статистично значущого зниження туберкулінової алергії в жодному випадку не відбулося – туберкулінові проби залишилися гіперергічними.

При контрольному імунологічному дослідженні після проведеного 3-місячного курсу ХП у дітей контрольної групи достовірних змін з боку кількості Т-клітин і співвідношень окремих їх популяцій не відмічалось. Спостерігалось лише підвищення вмісту активних Т-клітин (Еа-РУК), хоча їх кількість не досягла норми: до ХП – (19,7 ± 1,1) %, після ХП – (23,4 ± 1,3) %, норма (34,2 ± 1,6) %, Р > 0,05. В групі дітей, яким ХП проводилась на фоні підшкірного введення туберкуліну (основна група), зрушення з боку імунокомпетентних клітин були більш виражені. У них при повторному імунологічному дослідженні спостерігалась нормалізація кількості та субпопуляційного складу Т-лімфоцитів за рахунок підвищення кількості активних (Еа-РУК) і теофілінрезистентних Т-клітин (Етфр-РУК): до ХП відповідно - (18,6 ± 1,9) % та (12,1 ± 1,3) %; після ХП - (32,6 ± 1,2) % та (21,5 ± 1,3) %, Р < 0,001. Відновилась функціональна активність В-клітин, про що свідчило зниження до нормальних величин титру імуноглобулінів М і G: до ХП відповідно - (1,4 ± 0,1) і (11,7 ± 0,4) г/л, після ХП - (1,03 ± 0,1) і (9,5 ± 0,4) г/л, Р < 0,001. Достовірно знизився рівень специфічних антитіл (РПГА) – до (2,3 ± 0,1) ум. од., нормалізувалась інтенсивність РБТЛ з PPD – (2,1 ± 0,3) %, Р < 0,05.

Аналіз віддалених результатів ХП показав, що у 29 (70,7 %) обстежених дітей основної групи чутливість до туберкуліну залишилась слабкою та середньою впродовж одного року. Тільки у трьох (7,3 %) спостерігалось повторне підвищення туберкулінової алергії до гіперергічних величин, у зв’язку з чим був призначений повторний курс ХП. Випадків розвитку локального туберкульозу в цій групі дітей не спостерігалось. В контрольній групі дітей туберкулінова алергія залишилась гіперергічною. Цим дітям призначений повторний курс ХП ізоніазидом і етамбутолом у поєднанні з туберкуліном.

Таким чином, у порівнянні з традиційними режимами, проведення ХП, за розробленими нами способами, в інфікованих МБТ дітей зі СВІН та зі стійкими вираженими й гіперергічними реакціями на туберкулін, в тому числі й з порушеним імунним статусом, дозволяє досягти нормалізації показників імунологічної реактивності, скорегувати адекватність факторів специфічного захисту організму, знизити специфічну сенсибілізацію, в результаті чого підвищується ефективність ХП туберкульозу у зазначених вище категорій дітей, як у найближчі, так і віддалені строки спостереження.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання фтизіатрії, яке заключається у визначенні інфікованості мікобактеріями туберкульозу дітей в умовах радіаційного забруднення довкілля та епідемії туберкульозу, визначенні головних причин інфікування та розробленні шляхів інтенсифікації відповідних протитуберкульозних заходів серед них.

1. Встановлено, що епідемічна ситуація з туберкульозу серед дітей на територіях посиленого радіоекологічного контролю, порівняно з умовно „чистими” від радіонуклідного забруднення районами України, є гіршою: рівень інфікованості мікобактеріями туберкульозу школярів у районах посиленого радіоекологічного контролю складає 37,8 %, тобто перевищує в 1,5 рази. Порівняно з доепідемічним періодом у 7-річних дітей він виріс майже в 5 разів, у 14-річних – втричі; відсоток гіперергічних реакцій на туберкулін за пробою Манту з 2 ТО PPD-Л зріс вдвічі.

Доведено, що інтенсивність інфікування мікобактеріями туберкульозу дітей на територіях посиленого радіоекологічного контролю є вищою вже з 3-річного віку. Виникнення інфікування в ранньому віці свідчить про масивність екзогенної туберкульозної інфекції, зниження ефективності методів первинної профілактики туберкульозу та формування недостатності специфічної резистентності у них внаслідок аварії на ЧАЕС.

3. В інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей шкільного віку, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях, спостерігається пригнічення імунної реактивності різного ступеня вираженості. Тому осіб, які зазнають хронічного опромінення малими дозами радіації, доцільно вважати контингентами високого ризику захворювання на туберкульоз.

4. На територіях посиленого радіоекологічного контролю майже половина інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей має клінічні ознаки синдрому вторинної імунної недостатності. У таких осіб гіперергічна реактивність на туберкулін виникає у 4,4 рази рідше (P < 0,05), ніж серед однолітків без порушень в імунній системі. Частота виражених тестів (інфільтрати діаметром 15-16 мм) відповідно перевищує у 2,4 рази (P < 0,05). Це свідчить про сповільнення процесів клітинної проліферації та високий ризик захворювання на туберкульоз.

5. В інфікованих мікобактеріями туберкульозу дітей, які мають клінічні ознаки синдрому вторинної імунної недостатності, ефективність хіміопрофілактики туберкульозу зростає в 4,2 рази (P < 0,05), якщо проводиться на фоні збалансованих полівітаміно-мінеральних препаратів.

6. Розроблений і апробований нами спосіб хіміопрофілактики туберкульозу у дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін з використанням двох антимікобактеріальних препаратів та підшкірного уведення очищеного туберкуліну дозволяє підвищити ефективність хіміопрофілактики шляхом нормалізації імунологічної реактивності та специфічної гіпосенсибілізації.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою раннього виявлення туберкульозу серед дітей на забруднених радіонуклідами територіях рекомендується туберкулінодіагностику проводити не один раз, а двічі на рік, починаючи з 1-річного віку дитини. Діагностична ефективність суцільного туберкулінового скринінгу шляхом постановки проби Манту з 2 ТО PPD-Л в такому випадку зростає в 6,7 рази.

Інфіковані мікобактеріями туберкульозу діти із порушеннями в імунній системі, особливо в умовах хронічного впливу малих доз радіаційного випромінювання, складають групу високого ризику захворювання на туберкульоз. Такі особи повинні підлягати ретельному диспансерному спостереженню.

Для доклінічної діагностики синдрому вторинної імунної недостатності (СВІН) серед дітей розроблено скринінг-тест, який включає: аденопатію периферичних лімфовузлів, схуднення та анемії не встановленого генезу, респіраторні захворювання з наступним тривалим субфебрилітетом, хронічні вогнища неспецифічної інфекції із частим і тривалим перебігом