МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ВІВЧАР Наталія Мирославівна

УДК: 616.12-008.331.1-06:616.71/72-018.3-007.248-085.272.4]-092

Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування моексиприлу та емоксипіну в комплексній терапії хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії

ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович, Тернопільська державна медична академія ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор ВАКАЛЮК Ігор Петрович, Івано-Франківська державна медична академія, кафедра госпітальної терапії № 1, професор кафедри

доктор медичних наук, професор ДЕНИСЮК Віталій Іванович, Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова, кафедра шпитальної терапії № 2, завідувач кафедри

Провідна установа: Інститут кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеска, відділ гіпертонічної хвороби.

Захист відбудеться 10 вересня 2004 р. об 9.00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 в Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий “5” серпня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01,

доктор медичних наук, професор М. А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Надзвичайно широке розповсюдження артеріальної гіпертензії (АГ) і остеоартрозу (ОА) в популяції та наслідки, до яких приводять ці захворювання, виводять їх на перше місце серед кардіо-ревматологічної патології та становлять суттєву медико-соціальну проблему. Підвищення артеріального тиску (АТ) спостерігається у 20 - 25 % дорослого населення (R. Pedrinelli, 2000; В.М. Коваленко та співавт, 2004), а поширеність ОА – 6,4 – 13,9 % (В.А. Насонова, Н.В. Бунчук, 1997; В.М. Коваленко, 2002).

Спільним для цих патологій є не лише висока поширеність і захворюваність, але й спорідненість деяких патогенетичних механізмів ураження серцево-судинної та кісткової систем (М.В. Князева, 2001; Т.В. Талаева и соавт., 2000). Серед них виділяють дисгормональні зміни в клімактеричному періоді (В.П.Сметник и др., 1998; В.В. Поворознюк, Н.В. Григор’єва, 2002), порушення обміну кальцію (М. R. Gаrcia-Palmieri, 1998; H. C. Bucher, 1996) та зміни функціональної активності ренінангіотензивної системи (РААС) (M. Schachter, 1995; M. Stimpel et al, 1995; G. Sernerei et al, 1996), а механізмами реалізації цих пошкоджень можуть бути порушення периферичної гемомікроциркуляції з розвитком циркуляторної та тканинної гіпоксії (О.В. Коркушко, Л.А. Іванов, 1980; А.К. Забіяка, 2002) і дисфункція в системі про- та антиоксидантного захисту (Е.Б. Манухина и соавт., 2002; Н.І. Ярема, 2003; R. B. Singh et al, 1999). Одночасно відмітимо відсутність чітких рекомендацій щодо лікування хворих в разі поєднаної патології суглобів (ОА) і АГ. Ситуація ускладнюється ще й тим, що довготривале використання навіть антигіпертензивних препаратів першої лінії часто приводить до мікроциркуляторних та метаболічних порушень (диселектролітемії, гіперурикемії, гіперглікемії, дисліпідемії тощо) і суттєво погіршує перебіг ОА (Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко, 2001; Б.И. Шулутко, 2001; E. Connachie et al, 1995; B. Psaty et al, 1997). З іншої сторони, ОА, особливо при наявності супутнього реактивного синовіту, вимагає тривалого вживання нестероїдних протизапальних засобів та глюкокортикоїдних гормонів, лікування якими супроводжується підвищенням АТ та розвитком остеодистрофічних станів (остеопенії, остеопорозу, остеосклерозу) (В.В. Коломиец, З.И. Зейдан, 2002; Є.М. Нейко, І.Ю. Головач, 1999; В.В. Поворознюк і співавт., 2002; О.П. Борткевич, 2004).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є складовою частиною комплексної НДР Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського на тему: “Клініко-патогенетичні та морфофункціональні особливості гіпертонічної та ішемічної хвороби серця при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, остеоартрозі, гіпертиреозі, гастродуоденальних виразках та їх диференційована терапія”, номер держреєстрації 0103V001017. Здобувач є співвиконавцем даної НДР. Тема дисертаційної роботи затверджена РПК зі спеціальності “Кардіологія” 27 жовтня 2003 року, протокол №10.

Мета роботи. Оптимізація лікування хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом шляхом диференційованої корекції периферичної гемомікроциркуляції, кисневого режиму і вільнорадикального окислення ліпідів інбітором АПФ моексиприлом та синтетичним антиоксидантом емоксипіном.

Задачі дослідження:

1. Дослідити розповсюдженність порушень мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у хворих на АГ в поєднанні з ОА та їх вплив на клінічні прояви даної мікст-патології, параметри добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ), вільнорадикального окислення ліпідів (ВРОЛ) та периферичну гемомікроциркуляцію.

2. Вивчити можливості корекції клінічної симптоматики АГ і ОА, метаболічно-гемоциркуляторної недостатності тканин нижніх кінцівок, дисбалансу в про- і антиоксидантній системах організму з використанням фонової комплексної медикаментозної терапії.

3. Дослідити терапевтичну ефективність і особливості впливу комплексної програми лікування з включенням інгібітора АПФ моексиприлу на загальноклінічні прояви мікст-патології, стан метаболічно-мікроциркуляторної недостатності в тканинах нижніх кінцівок та ВРОЛ.

4. Оцінити безпосередні та віддалені результати застосування комплексної терапії з включенням інгібітора АПФ моексиприлу та антиоксиданту емоксипіну у хворих на АГ з ОА в залежності від віку, тяжкості перебігу хвороби, наявності супутньої патології.

5. Обгрунтувати показання до диференційованого застосування комплексної терапії з включенням інгібітора АПФ моексиприлу та антиоксиданту емоксипіну у хворих на АГ в поєднанні з остеоартрозом в залежності від особливостей клінічних проявів і перебігу цієї мікст-патології.

Об’єкт дослідження – 109 хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом та 30 здорових осіб контрольної групи.

Предмет дослідження - динаміка клінічної симптоматики, параметрів добового ритму АТ, периферичної гемомікроциркуляції, парціальної напруги кисню в тканинах та ВРОЛ під впливом інгібітора АПФ моексиприлу та антиоксиданта емоксипіну.

Методи дослідження. Загальноклінічне дослідження доповнювали визначенням клінічних індексів суглобового синдрому (больовий (БІ), запальний (ЗІ), суглобовий (СІ); циркадний ритм АТ визначали за допомогою ДМАТ, параметри гемодинаміки, систолічну та діастолічну функції лівого шлуночка оцінювали за допомогою ехокардіографії (“Aloсa SSD-2000”, США) в двомірному режимі та з доплер-ефектом; параметри периферичної гемодинаміки та парціальної напруги кисню в тканинах нижніх кінцівок визначали методом реографії (4РГ-М) та полярографії (Lp-7a, Чехія); МЩКТ оцінювали за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії хребта та стегна (DРХ-А “Lunar”, США), стан ВРОЛ оцінювали на основі визначення концентрації малонового диальдегіду (МДА), дієнових конюгат (ДК), окисленого та відновленого глютатіону (ГО, ГВ), супероксиддисмутази (СОД), вітамінів Е та А біохімічними методами.

Наукова новизна одержаних результатів. У хворих на АГ у поєднанні з ОА вперше виявлено різноспрямовані якісні та кількісні зміни МЩКТ і доведено можливість використання параметрів МЩКТ в якості критерія важкості перебігу мікст-патології та резистентності до терапії.

Вперше доведено, що вираженість клінічних проявів АГ, ОА та ступінь демінералізації осьового скелету взаємоповязані з порушенням периферичної гемомікроциркуляції та розладами процесів ВРОЛ і знаходяться в прямопропорційній залежності від біологічного віку пацієнтів, тяжкості перебігу АГ, ступеня гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) і його систоло-діастолічної дисфункції, наявності супутніх реактивного синовіту та аліментарно-конституційного ожиріння.

Вперше показано, що порушення периферичної гемомікроциркуляції кисневого режиму в тканинах нижніх кінцівок, в тому числі і кістковій, підвищення активності перекисного окислення ліпідів при зниженні функціональної здатності антиоксидантних систем, супроводжується розвитком синдрому капіляротрофічної недостатності і є спільними та взаємообтяжуючими факторами прогресування як АГ, так і ОА у даної категорії хворих.

Вперше встановлено, що тривале комплексне застосування інгібітора АПФ моексиприлу та синтетичного антиоксиданту емоксипіну у хворих на АГ у поєднанні з ОА, забезпечує не лише їх позитивний гемодинамічний та метаболічний вплив, але й відсутність прогресування демінералізації кісткової тканини.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонований комплекс клінічних і лабораторно-інструментальних досліджень дозволяє своєчасно вже на ранніх стадіях патологічного процесу виявляти зрушення в таких важливих ланках патогенезу АГ та ОА, як порушення циркадного ритму АТ, периферичної гемомікроциркуляції, кисневого забезпечення тканин організму та демінералізацію осьового скелету, які визначають клінічний варіант перебігу хвороби і підбір адекватної програми лікування.

За результатами проведеного статистичного аналізу встановлено, що факторами, які визначають резистентність до терапії хворих на АГ в поєднанні з ОА є розвиток синдрому капіляротрофічної недостатності та дисфункція в системах перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗС), вираженість яких наростає у віці понад 60 років, при тяжкому перебігу АГ, при вираженій ГЛШ і його систоло-діастолічній дисфункції, а також при наявності супутніх остеопорозу, синовіту та ожиріння. Наявність цих обтяжуючих факторів вимагає корекції лікувальної тактики.

Доведена клінічна ефективність диференційованого застосування комплексної медикаментозної терапії з включенням інгібітора АПФ моексиприлу або моексиприлу в поєднанні з антиоксидантом емоксипіном у хворих на АГ в поєднанні з ОА. Для ліквідації клінічних проявів мікст-патології у молодих пацієнтів, при мякій і помірній АГ, відсутності супутніх остеопорозу, синовіту та надлишкової маси тіла достатньо застосувати медикаментозний комплекс з включенням моексиприлу, а для досягнення терапевтичного ефекту у пацієнтів з мікст-патологією на фоні остеопорозу, реактивного синовіту і ожиріння, при тяжкому перебігу АГ, вираженій ГЛШ і його дисфункції, які супроводжуються синдромом капіляротрофічної недостатності та надактивністю ВРОЛ, рекомендується у комплексну терапію включати антиоксидант з ангіопротекторною дією емоксипін, підтримуюче лікування продовжувати моексиприлом.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи кардіологічних відділень Тернопільської, Чернівецької, Луцької, Житомирської обласних лікарень та Тернопільської міської комунальної лікарні №2, Рівненського діагностичного центру. Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр терапевтичного профілю Вінницького національного медуніверситету, Дніпропетровської, Тернопільської, Івано - Франківської та Буковинської медичних академій, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Самостійно проведено патентний пошук, відбір хворих, їх комплексне обстеження на всіх етапах дослідження, лікування і контроль за його ефективністю, статистичний аналіз матеріалу, сформульовано основні положення, висновки і практичні рекомендації. Результати дослідження впроваджено у практику та відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації.. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2003, 2004); XLV підсумковій (міжрегіональній) конференції (Тернопіль, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Проблеми діагностики та лікування в ендокринології” (Вінниця, 2003); обласних наукових товариствах терапевтів (Тернопіль 2000-2002). Результати роботи опубліковані у матеріалах і тезах Української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми” ( Київ, 2002), VII зїзду Всеукраїнського лікарського товариства ( Тернопіль, 2003).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Тернопільської державної медичної академії 5.03.2004 р.

Публікація результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з них 4 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (серед них 2 – одноосібні); 8 – у матеріалах і тезах конференцій та конгресів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 145 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 57 таблицями та 7 рисунками. Складається із вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальння результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій, списку джерел (загальна кількість –456, з них 219- кирилицею, 237- латиною), додатку.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети обстежено 109 хворих на АГ в поєднанні з ОА та 30 здорових осіб контрольної групи. Серед обстежених хворих було 74 (67,9 %) жінки і 35 (32,1 %) чоловіків, середній вік яких склав (56,2±7,8) років, а тривалість захворювання від одного до двадцяти років. Всіх пацієнтів розділили на вікові групи згідно з рекомендаціями ВООЗ (М.А. Корольов, 1989): молодий вік (до 45 років) – 26 (23,8 %) хворих, середній або літній (45 – 60 років) – 50 (45,9 %) і похилий (понад 60 років) – 33 (30,3 %) обстежних. При цьому відмічено закономірне збільшення частоти ОА з віком. Максимум розповсюдження остеоартрозу припадає на вік 55 – 65 років (у 45,9 %), пізніше превалює остеопенічний синдром (у 67,9 % хворих).

В дослідження включено пацієнтів з ІІ стадією АГ з м’яким (35,8 %), помірним (41,3 %) та тяжким (22,9 %) перебігом хвороби. В анамнезі у всіх хворих відмічено прояви неускладнених гіпертензивних кризів, частіше (68,8 %) змішаного кардіально-церебрального характеру. В усіх хворих на АГ виявлено ознаки ГЛШ. При цьому помірну ГЛШ діагностовано у 62,4 % обстежених і виражену – у 37,6 %. Відмітимо також, що у хворих на АГ з помірною ГЛШ відмічалась діастолічна дисфункція міокарду, в той час як у хворих з вираженою ГЛШ страдала систолічна та діастолічна функції міокарду.

Діагноз ОА встановлювали за уніфікованими діагностичними критеріями ( Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский, 1998). Вираженість суглобового синдрому оцінювали за величиною БІ, СІ і ЗІ індексів в балах (від 1 до 3), а недостатність функції суглобів – за методикою “нейтрального нуля” (Н.К. Еров, О.Ш. Шукуров, 1985; В.В. Попов, 1989).

МЩКТ і ступінь остеопорозу (ОП) визначали за допомогою кісткового денситометра DРХ-А (“Lunar”, США) в двох анатомічних ділянках: поперекових хребцях та проксимальній ділянці стегна. Аналізували найбільш інформативні показники: МЩКТ – в г/см2; Т, % - показник порівняння з молодими дорослими; Z, % - показник порівняння з однолітками згідно з рекомендаціями експертів ВООЗ, доповнених даними Л.Я. Рожинської (2000). Фактично показники характеризують вплив захворювання на МЩКТ.

ДМАТ проводили за допомогою діагностичного комплексу Medi CAD V1.2 (“Solvaig”, Україна) з визначенням середніх значень систолічного та діастолічного АТ за добу, індексу часу (ІЧ), добового індексу (ДІ), величини вранішнього підвищення АТ, стандартного відхилення (СВ) від середнього рівня АТ, характер циркадного ритму АТ.

Реовазографію нижніх кінцівок проводили на електрокардіографі 6-NEK (Німеччина) з використанням реографа 4РГ-М (“РЕМА”, Україна) за стандартною методикою. Розраховували показники: кут ?,°, швидкість притоку крові, швидкість відтоку крові, об’ємний кровоток на 100 см3 і питомий об’ємний кровоток на 100 г тканини.

Ехокардіографічне обстеження проведено з використанням апарату Aloсa SSD – 2000 (США) і датчика з частотою 2,5 МГц. Вимірювання здійснювали у В-контрольованому М-режимі. Визначали: передньо-задній розмір лівого передсердя, товщину МШП та задньої стінки ЛШ в діастолу, кінцевий діастолічний розмір ЛШ, фракцію викиду ЛШ (L. Teichholz, 1976). Діастолічну функцію шлуночків вивчали за допомогою пульсового доплерівського методу, який дозволяє визначати швидкість і напрямок потоку в певній точці.

З метою оцінки регіональної мікроциркуляції і стану обмінно-трофічних процесів в тканинах гомілки у хворих проводили полярографічне дослідження за допомогою апарату ЛП-7е (Чехія) за методикою О.В.Коркушко, Л.А. Іванова (1969) в модифікації В.А. Березовського і співавт. (1979).

Активність ВРОЛ визначали за концентрацією ДК і МДА з використанням спектрофотометра СФ-26. Функціональний стан АОСЗ оцінювали на основі визначення концентрації ГВ і ГО, токоферолу, ретинолу та за активністю СОД (Є.Є. Дубініна і співавт.,1983, М.І. Прохорової і співавт.,1982) .

Враховуючи необхідність одночасного впливу на декілька патогенетичних ланок АГ та ОА у хворих використана комплексна медикаментозна терапія. В залежності від застосованої методики лікування виділено наступні групи пацієнтів:

1. 37 хворих на АГ в поєднанні з ОА, які отримували фонову терапію, склали групу порівняння. Програма їх лікування включала еналаприл 10 – 20 мг/добу, диклофенак натрію 75 – 100 мг/добу 12- 14 днів, структум 1000 -1500 мг/добу протягом 6 місяців. Крім того, всі хворі отримували ЛФК, загальний масаж та дієту № 10 збагачену солями кальцію до 800 – 1000 мг/добу у вигляді препарату кальцій-D3-нікомед.

2. У 38 хворих на АГ в поєднанні з ОА вищенаведена програма лікування передбачала заміну еналаприлу інгібітором АПФ другого покоління – моексиприлом (“Schwarz-Pharma”, Німеччина) по 7,5 – 15 мг один раз на добу протягом 6 місяців.

3. 34 хворим третьої групи в комплексну терапію крім моексиприлу включали синтетичний антиоксидант емоксипін (Росія) по 1 мл 1 % розчину внутрішньом’язово двічі на добу, протягом (18±2) дні.

4. Контрольну групу склали 30 здорових людей, які обстежені за вищенаведеною програмою і не отримували медикаментозного лікування.

Отримані результати дослідження піддавались статистичній обробці з використанням комп’ютерних програм “Statistica 5,0” в системі електронних таблиць Microsoft Excel. Різниця показників вважалась достовірною при P < 0,05, а кореляційний зв’язок вірогідним при r = 0,4.

Результати дослідження. Підтверджено літературні дані щодо спільності багатьох патогенетичних ланок розвитку АГ та ОА, а також взаємообтяжуючий їх вплив на клінічний перебіг мікст-патології. Так, аналіз показників 24-годинного моніторування АТ показує, що у вихідному стані у хворих на АГ в поєднанні з ОА середній добовий АТ (САТ = (168,4±5,1) мм рт.ст. і ДАТ = (98,7±3,2) мм рт.ст.) був значно вищим норми. При чому, його коливання протягом дня були достовірно більшими, ніж протягом ночі, а в 46 (42,2 %) хворих зафіксовано також епізоди стрімких і раптових підвищень АТ, які перевищували середній АТ на 25 – 45 %. Особливістю обстежених пацієнтів була також висока варіабельність АТ протягом доби та виражений і швидкий підйом АТ у вранішній період (в 2,5 – 5,5 разів вище, ніж у контролі), що суттєво підвищує ризик розвитку ускладнень зі сторони органів-мішеней. Про важкий перебіг АГ у обстежених нами хворих свідчив високий індекс часу підвищеного АТ і незначний ступінь нічного зниження як систолічного, так і діастолічного АТ. Індекс часу для систолічного АТ в 7 – 8 разів, а для діастолічного в 5 – 7 разів перевищував аналогічний показник в групі здорових людей, що вважається несприятливою прогностичною ознакою в плані розвитку ГЛШ. Характер циркадного ритму АТ оцінювали за величиною нічного зниження систолічного і діастолічного АТ. При цьому лише в 32 (29,3 %) хворих зберігався нормальний циркадний ритм АТ, у решти обстежених відмічено або недостатнє зниження АТ в нічний період доби – у 59 (54,1 %), або рівень нічного АТ був вищим середньоденного – у 12 (11,1 %). Таким чином, у більшості обстежених хворих спостерігалась неоптимальна зміна біологічного ритму АТ, що погіршує протікання і прогноз АГ ( Р.Verdecchia et al, 1994, 1996; R. White, 2000, 2001; Ольбинская и др., 1999; Є.П. Свіщенко, Л.А. Міщенко, 2002).

У 23 (22,3 %) пацієнтів клініко-рентгенологічні зміни в суглобах відповідали І стадії, у 65 (59,6 %) – ІІ стадії та у 21 (19,3 %) – ІІІ стадії ОА. Порушення кісткової структури епіфізів кісток у вигляді кістоподібної перебудови, остеопорозу виявлено у 32 (29,4 %) хворих на ОА. Причому, такі зміни частіше зустрічалися у жінок в післяменопаузальному періоді. Серед 77 хворих на ОА з явищами субхондрального склерозу кістки у 23 (29,9 %) за даними денситометричного дослідження виявлено помірну стадію остеопенії осьового скелету. МЩКТ хребців поперекового відділу хребта у цих пацієнтів склала (0,987±0,041) г/см2, при Т = (-1,46±0,04) і Z = (-1,34±0,04). Пацієнти з явищами остеопенії та остеопорозу відносилась до старшої вікової групи (пізній післяменопаузальний період), середній вік яких склав (64,2±4,7) років. Така велика частота остеодистрофічних перетворень (остеопенія у 21,1 % та остеопороз у 29,4 % обстежених хворих) свідчить про підвищену втрату іонів кальцію кістковою тканиною, що стало одним з обгрунтувань для включення препаратів кальцію в харчовий раціон таких хворих.

Із клінічних проявів ОА найдетальніше проаналізовано БІ, СІ, ЗІ, середнє значення яких склало відповідно (1,98±0,12), (1,83±0,11) і (1,14±0,10) балів. Підкреслимо, що у хворих на ОА з ознаками остеосклерозу і остеопорозу, нами не виявлено суттєвої різниці у вираженості цих індексів. Разом з тим, виявлено наростання БІ та СІ із збільшенням давності хвороби, а різниця їх параметрів у пацієнтів з тривалістю ОА менше одного року та осіб, які хворіють більше 5 років, була достовірною, відповідно БІ наростав з (1,53±0,12) до (2,12±0,13) балів і СІ – з (1,48±0,11) до (1,96±0,12) балів. Ще більше вираженість клінічної симптоматики ОА залежала від наявності реактивного синовіту. Так, параметри БІ та СІ у хворих з реактивним синовітом були на 41,7 і 41,8 % вищими, ніж у пацієнтів без синовіту (p<0,05). Крім того, у хворих з реактивним синовітом спостерігалось достовірне зниження МЩКТ, яка у них рівнялась (0,892±0,032) г/см2, Т = (-2,78±0,04), в той час як у хворих без синовіту остеопороз виявлено лише в 3 пацієнтів похилого віку, остеопенію – в 9 осіб, а в решти пацієнтів МЩКТ = (1,21±0,038) г/см2, при Т = (+0,45±0,03).

Наявність надлишкової маси тіла у обстежених хворих супроводжується більш яскравою симптоматикою ОА, параметри БІ, СІ та ЗІ у них були достовірно вищими, ніж у пацієнтів без ожиріння (відповідно БІ = (2,24±0,12) і (1,73±0,12) балів; СІ = (2,16±0,12) і (1,48±0,13) балів та ЗІ = (1,67±0,12) і (1,1±0,11) балів). Одночасно серед хворих з ожирінням виявлено лише 7 (10,6 %) осіб, в яких діагностовано ознаки остеопенії (МЩКТ = (1,03±0,031) г/см2, при Т = (-1,37±0,03)). Факт збереження МЩКТ у хворих з ожирінням підтверджує результати досліджень В.П. Сметник (1996), Н. Suzuki et al., (1995), S. Но (1996), які пов’язують дане явище з додатковою естерифікацією андрогенів в жировій тканині в естрогени, які мають остеобластну активність.

Узагальнені результати досліджень гемомікроциркуляції свідчать, що у вихідному стані у хворих на АГ в поєднанні з ОА наступає достовірне зниження периферичного кровообігу в порівнянні з контролем, яке проявляється зменшенням параметрів об’ємного до (3,18±0,16) мл/хв і питомого кровотоку до (6,27±0,22) мл/хв (в контролі відповідно – (4,56±0,17) і (8,91±0,23)мл/хв). Одночасно у цих пацієнтів спостерігається суттєве підвищення тонусу судин, особливо артеріального русла (РК збільшується в 1,3 рази), зниження швидкості притоку до (3,44±0,24) в.о.с-1 і відтоку крові до (0,64±0,07) (в контролі – (4,99±0,40) і (0,91±0,07) в.о.с-1). Описані зміни регіональної гемодинаміки суттєвим чином впливали на стан мікроциркуляції в тканинах нижніх кінцівок. Виявлено достовірне зниження вихідного рівня парціальної напруги кисню в тканинах гомілки до (39±3) мм рт.ст. (в контролі – (48±3) мм рт.ст.), наростання величини максимального його зниження при гіпоксичній пробі до (27±2) мм рт.ст. (в контролі (33±2) мм рт.ст.), а також сповільнення відновлення кисневого режиму після припинення компресії. Підкреслимо достовірно більш виражені зміни гемомікроциркуляції у пацієнтів, остеоартроз в яких протікав на фоні зниженої МЩКТ, що свідчить про безсумнівне значення в механізмах виникнення і прогресування остеопорозу скелету гемоциркуляторних порушень та хронічної гіпоксії. В цілому отримані дані вкладаються в так званий синдром капіляротрофічної недостатності з порушенням обміннотрофічних процесів, що відіграє важливу роль в прогресуванні клінічної симптоматики як АГ, так і ОА.

Результати дослідження показали суттєву активацію процесів ПОЛ у вихідному стані, про що свідчило достовірне підвищення концентрації в крові ДК та МДА до (18,8±0,1) і (2,71±0,12) мкмоль/л відповідно (в контролі відповідно (17,1±0,1) і (2,25±0,13 мкмоль/л). Одночасно було виявлено зниження в сироватці крові вмісту природніх антиоксидантів (?-токоферолу до (16,0±0,2) ммоль/л (контроль – (21,1±0,2) ммоль/л) та ретинолу до (2,4±0,1) ммоль/л ( контроль –(2,8±0,1) ммоль/л), активності ферменту антиоксидантного захисту СОД до (12,4±0,2) %-блок ((11,1±0,2) %-блок), зниження рівня ГВ до (1,04±0,02) ммоль/л ((1,19±0,02) ммоль/л) та підвищення ГО до (2,43±0,03) ммоль/л ((2,26±0,02) ммоль/л), тобто, система антирадикального захисту була виснаженою в усіх хворих на АГ з ОА. При цьому з віком і наростанням тяжкості перебігу АГ та остеопорозу зміни в системі ВРОЛ поглиблювались, досягаючи достовірної різниці між даними у пацієнтів молодого і похилого віку, між м’якою та тяжкою АГ, між хворими з помірною та вираженою ГЛШ, а також у хворих при наявності остеопорозу скелету, реактивного синовіту та надлишкової маси тіла. Отримані дані свідчать про пряму залежність вираженості обмінно-трофічних порушень і деструктивних процесів як від тяжкості протікання АГ, так і від ступеня демінералізації кісток скелету (r = (+0,546) і (+0,717)).

Дослідження динаміки клінічної симптоматики окремих патологічних синдромів (АГ, ОА з явищами остеопорозу та ОА з ознаками остеосклерозу) під впливом застосованих лікувальних комплексів показало їх суттєву перевагу перед комплексом загальновживаної терапії (табл. А). Фонова комплексна терапія виявилась найбільш ефективною для лікування пацієнтів на АГ в поєднанні з ОА з остеосклеротичним синдромом. Разом з тим, відсутність клінічного ефекту у 25 – 38 % хворих цієї групи, особливо з наявним остеопорозом, вказує на її неадекватність у таких хворих і дозволяє зробити заключення про необхідність модифікації існуючих методів лікування.

Таблиця А. Клінічна ефективність використаних програм лікування у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом

Застосована програма лікування | Клініко-патологічний синдром | Ефективність лікування, (%)

значне покращення | покращення | недостатність ефекту

Фонова комп-лексна терапія

(n = 37) | АГ | 48,6 | 35,1 | 16,2

ОС | 43,8 | 31,2 | 25,0

ОП | 23,8 | 38,1 | 38,1

Комплексна те-рапія з включен-ням моексиприлу (n = 38) | АГ | 63,2 | 28,9 | 7,9

ОС | 60,0 | 26,7 | 13,3

ОП | 39,1 | 39,1 | 21,7

Комплексна те-рапія з включен-ням моексипри-лу та емоксипіну

(n = 34) | АГ | 67,6 | 26,5 | 5,9

ОС | 100,0

ОП | 85,7 | 9,5 | 4,8

Примітка: 1. АГ, ОС, ОП – відповідно синдром артеріальної гіпертензії, остеосклерозу і остеопорозу.

2. Підкреслені значення достовірно відрізняються від аналогічної підгрупи хворих,

що отримували фонову комплексну терапію.

Відмітимо, що при використанні фонової терапії цільового рівня АТ досягнуто у 18 (48,6 %) хворих, а нормалізації добового циркадного ритму АТ – у 43,2 %. Встановлено також, що дана терапія виявила недостатній антиоксидантний та гемодинамічний ефекти у пацієнтів похилого віку, з вираженими морфофункціональними порушеннями в осьовому скелеті (при остеопорозі), при приєднанні реактивного синовіту, ожиріння, а також у хворих з тяжкою АГ при вираженій ГЛШ з ознаками систоло-діастолічної дисфункції міокарду.

І навпаки, застосування комплексної медикаментозної терапії з включенням інгібітора АПФ моексиприлу у 38 хворих на АГ в поєднанні з ОА показало її досить високу ефективність. За результатами ДМАТ середньодобовий рівень АТ знижувався на 16,7 % і суттєво покращувались такі прогностично несприятливі показники як варіабельність тиску, індекс часу, “навантаження тиском” та величина і швидкість вранішнього підйому АТ, які знижувались відповідно на 24,3, 33,1, 35,6 і 43,5 %. Дещо нижчими були результати впливу даної терапії на параметри діастолічного АТ. Так, середньодобовий його рівень знижувався лише на 7,2 %, варіабельність – на 22,9 %, час “навантаження тиском – на 28,8 % та величина і швидкість ранкового підвищення ДАТ – на 30,6 та 38,7 %. Поряд з цими змінами запропонована терапія відновлювала нормальний добовий профіль ритму АТ у частини хворих даної групи. Так, в кінці курсу лікування кількість діпперів збільшувалась до 55,3 %, а нон-діпперів зменшувалась до 31,6 %. В цілому, цільового рівня АТ під впливом комплексної терапії з включенням моексиприлу досягнуто у 24 (63,2 %) хворих даної дослідної групи. Ще у 11 (28,9 %) пацієнтів відмічено достовірне зниження АТ, але його рівень не досягав контрольних величин.

Нормалізація параметрів ДМАТ у більшості хворих даної дослідної групи супроводжувались відновленням до величини фізіологічної норми всіх досліджуваних показників периферичної гемомікроциркуляції та парціальної напруги кисню в тканинах нижніх кінцівок. Зауважимо, що повне відновлення периферичної гемодинаміки і парціальної напруги кисню в тканинах нижніх кінцівок наступає лише в хворих з м’якою та помірною формами АГ і при збереженій МЩКТ. І навпаки, в міру прогресування АГ ефективність даного курсу лікування погіршувалась і у хворих з тяжкою формою АГ, при вираженій ГЛШ з систоло-діастолічною дисфункцією міокарду, а також у пацієнтів з клінічними ознаками остеопорозу (при Т > (-2,0 – 2,5)), реактивного синовіту і ожиріння до фізіологічної норми не відновлювались ні параметри кровопостачання, ні кисневого режиму тканин гомілок.

Відновлення гемомікроциркуляції та кисневого режиму в тканинах нижніх кінцівок у хворих на АГ в поєднанні з ОА під впливом запропонованої комплексної терапії можна пояснити як безпосереднім вазомоторним впливом моексиприлу, так і його кардіопротекторним ефектом (В. Folkow, 1998; С.Н. Поливода, А.А. Черепок, 2000; И.М. Фуштей и соавт., 2001; С. Bossаler et al, 1989).

Клінічну ефективність моексиприлу у досліджуваних хворих на АГ в поєднанні з ОА можна пов’язати і з його опосередкованим впливом на активність ВРОЛ, надактивність яких приводить до дестабілізації морфофункціонального стану клітинних мембран, в тому числі кардіоміцитів і остеобластів. Дане припущення підтверджується аналізом параметрів ВРОЛ у хворих даної дослідної групи: досягнуто достовірного зниження концентрації ДК з (17,9±0,1) до (17,5±0,1) мкмоль/л, МДА з (2,97±0,11) до (2,49±0,12) мкмоль/л. Щодо антиоксидантних систем, то активність СОД, ГВ та ?-токоферолу в крові пацієнтів суттєво підвищилась (р0,05), не досягаючи, однак, фізіологічної норми. В цілому у 27 (71,1 %) обстежених хворих цієї групи показники пероксидації та АОЗС нормалізувалися під впливом лікування моексиприлом, що достовірно вище в порівнянні з результатами загальновживаної терапії (р < 0,05). Відмітимо, що у 11 (28,9 %) пацієнтів динаміка параметрів ПОЛ і АОЗС була недостовірною по відношенню до вихідних даних. Причому не досягнуто відновлення функціональної рівноваги в системі ПОЛ-АОЗС у хворих похилого віку, з тяжким перебігом АГ, при вираженій ГЛШ, а також при наявності супутніх захворювань – остеопорозу, реактивного синовіту та ожиріння.

Враховуючи особливості патогенезу дистрофічних змін в міокарді та кістковій системі і велике значення при цьому порушень ліпопероксидації та кровопостачання і кисневого забезпечення тканин організму, нашу увагу привернув синтетичний антиоксидант емоксипін, який має також виражений ангіопротекторний ефект (Е.А. Конорев и соавт., 1990; Н.И. Шпак и соавт., 1989; Н.И. Швед, 1995). З наведених в таблиці даних видно, що одночасне включення в комплексну терапію моексиприлу та емоксипіну дозволяє підвищити загальну клінічну ефективність лікування в середньому на 19 % в плані корекції синдрому АГ та на 56 – 62 % симптоматики ОА на фоні остеопорозу або остеосклерозу. Механізм реалізації запропонованого медикаментозного комплексу на динаміку клінічної симптоматики у хворих на АГ в поєднанні з ОА прослідковується при аналізі його впливу на центральну і периферичну гемоциркуляцію та параметри ВРОЛ. Було встановлено, що така терапія виявила виражений клініко-гемодинамічний ефект. Вже в кінці трьохтижневого курсу лікування у 17 (50,0 %) пацієнтів цієї групи відмічено суттєве зменшення клінічних проявів хвороби. Одночасно у 22 (64,7 %) хворих досягнуто цільового рівня систолічного АТ, що супроводжується достовірним зниженням його варіабельності протягом доби, а також зменшенням часу “навантаження тиском” на 35,6 %, величини і швидкості вранішнього підйому АТ на 44,5 і 50,7 %. Запропонований курс терапії проявив сприятливий вплив і на добовий профіль ритму АТ, достовірно збільшилась кількість діпперів (до 55,8 %) і зменшилась кількість нон-діпперів (до 38,2 %).

Отриманий безпосередній клініко-гемодинамічний ефект від короткочасної терапії став обгрунтуванням для довготривалого (6 місяців) продовження лікування моексиприлом. В результаті цільового рівня АТ досягнуто у 27 (79,4 %) хворих цієї групи. Ще у 4 (11,8 %) пацієнтів нормалізувався систолічний АТ, а діастолічний не перевищував 95 мм рт.ст. Відповідно, в середньому по групі відмічено зниження середньодобового рівня САТ на 22,3 %, ДАТ – на 7,8 %, при суттєвому зниженні варіабельності тиску (на 39,9 %), часу “навантаження тиском” (на 51,8 %), величин і швидкості вранішнього підйому АТ (на 65,9 і 54,9 %). Слід підкреслити, що така довготривала терапія моексиприлом дозволяла контролювати прогностично несприятливі параметри ДМАТ як протягом ночі, так і в ранковий період доби, коли зростає загроза ускладнень ГХ.

Комплексна терапія з включенням моексиприлу та емоксипіну не лише стабілізувала перебіг АГ, але й приводила до достовірного зменшення клінічних проявів ОА. Так, у хворих даної групи суттєво знижувалися БІ з (1,98±0,12) до (0,72±0,11) балів, СІ – з (1,83±0,11) до (0,61±0,12) балів і ЗІ– з (1,41±0,10) до (0,53±0,11) балів. В цілому позитивну динаміку клінічної симптоматики ОА і відновлення функціональної здатності суглобів під впливом запропонованого комплексу терапії констатовано у 31 (91,2 %) хворих. І лише в 3 (8,8 %) пацієнтів лікувальний комплекс не дав очікуваного клінічного ефекту. При цьому у хворих молодого віку (до 45 років) в процесі лікування БІ зменшувався в 5 разів,СІ в 4 рази і ЗІ – в 3,5 разів в той час як у пацієнтів похилого віку вказані клінічні індекси зменшувались лише в 2 рази. Ефективність лікування зменшувалась і прямопропорційно зниженню МЩКТ. Запропонована терапія виявилась ефективною у 13 (100,0 %) хворих з остеосклерозом, у 8 (88,9 %) пацієнтів з остеопорозом і в 10 (83,3 %) обстежених з остеопенією. Різниці лікувальної ефективності між групами з підвищеною та пониженою МЩКТ була достовірною (р < 0,05).

Одним із патогенетичних механізмів терапевтичного ефекту застосованих фармакологічних засобів був їх вплив на параметри периферичної гемомікроциркуляції та парціальної напруги кисню в тканинах нижніх кінцівок. Вже протягом трьох тижнів лікування медикаментозним комплексом з включенням моексиприлу та емоксипіну у більшості (88,2 %) хворих на АГ з ОА наступає нормалізація швидкості притоку і відтоку крові, параметрів об’ємного і питомого кровотоку в тканинах гомілок, а також парціальної напруги кисню в тканинах нижніх кінцівок. При цьому ефект зберігався і через 6 місяців, протягом яких продовжували монотерапію моексиприлом.

Необхідно також підкреслити, що при тривалому спостереженні за хворими на АГ в поєднанні з остеопенією, які перебували на довготривалій монотерапії моексиприлом та харчовому раціоні з підвищеною кількістю іонізованого кальцію та вітаміну D3 (кальцій D3-нікомед), не виявлено жодного випадку посилення дистрофічного процесу в кістковій тканині або прогресування її демінералізації.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає у оптимізації лікування хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом шляхом диференційованої корекції периферичної гемомікроциркуляції, кисневого режиму і вільнорадикального окислення ліпідів інгібітором АПФ моексиприлом та синтетичним антиоксидантом емоксипіном.

1. У хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з остеоартрозом спостерігаються різнонаправлені зміни мінеральної щільності кісткової тканини: у 49,5 % обстежених за денситометричними даними поперекового відділу хребта відмічено остеосклероз, у 21,1% пацієнтів – остеопенію і у 29,4 % випадків діагностовано остеопороз.

2. За результатами добового моніторування артеріального тиску у 70,7 % обстежених хворих на артеріальну гіпертензію діагностовано порушення циркадного ритму АТ, при цьому: у 54,1 % пацієнтів відмічено недостатнє зниження тиску вночі; у 11,1 % - рівень нічного АТ був вищим, ніж середньоденний; у 5,5 % хворих середньонічне зниження АТ перевищувало 20 % та одночасно спостерігалось збільшення індексу часу підвищеного артеріального тиску в 7-8 разів та величини і швидкості ранкового підйому АТ в 3-5 разів від вихідного рівня.

3. Вираженість клінічних проявів артеріальної гіпертензії, остеоартрозу та ступінь демінералізації осьового скелету взаємозвязані з порушеннями периферичної гемомікроциркуляції та розладами процесів перекисного окислення ліпідів і знаходяться в прямопропорційній залежності від біологічного віку пацієнтів, тяжкості пребігу АГ, ступеня гіпертрофії лівого шлуночка і його дисфункції, наявності супутнього реактивного синовіту та аліментарно конституційного ожиріння.

4. Порушення периферичної гемомікроциркуляції, кисневого режиму в тканинах нижніх кінцівок, в тому числі і кістковій, підвищення активності перекисного окислення ліпідів та зниження функціональної здатності антиоксидантних систем захисту організму, що супроводжуються розвитком синдрому капіляро-трофічної недостатності, є спільними і взаємообтяжуючими факторами прогресування як артеріальної гіпертензії, так і остеоартрозу в даної категорії хворих.

5. Використання курсу фонової медикаментозної терапії у хворих на АГ в поєднанні з остеоартрозом дозволяє досягти цільового рівня АТ у 48,6 % обстежених та клінічної ремісії остеоартрозу у 67,6 % , але при цьому у них не наступає нормалізації параметрів про- і антиоксидантного захисту, периферичної гемоциркуляції та кисневого забезпечення тканин нижніх кінцівок, тобто залишаються умови і субстрат для прогресування патологічного процесу.

6. Комплексна медикаментозна терапія з включенням інгібітора АПФ моексиприлу сприяла більш повному відновленню кровопостачання і кисневого режиму тканин нижніх кінцівок та процесів ліпопероксидації, що супроводжувалось нормалізацією рівня АТ і його циркадного ритму у 63,2 % хворих та клінічною ремісією остеоартрозу у 71,1 % пацієнтів молодого та літнього віку з мякою та помірною