МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЮРЧИШЕНА еЛЕОНОРА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: [616.248: 616-056.3]–053.2

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ БРОНХІАЛЬНОЇ

АСТМИ У ДІТЕЙ З ХАРЧОВОЮ АЛЕРГІЄЮ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Буковинській державній медичній академії Міністерства охорони здоров`я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Безруков Леонід

Олексійович, Буковинська державна медична академія

МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії

та дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Зубаренко Олександр Всеволодович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор Беш Леся Василівна, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №2, м. Київ

Захист відбудеться “25” лютого 2004 року о “ 11” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті (65026, м. Одеса, Валіхівський пров., 2)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м. Одеса, Валіхівський пров., 3)

Автореферат розісланий “21 січня 2004 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к. мед. н., ст. н. сп. Р.В. Соболєв

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Впровадження в практику охорони здоров`я дітей та підлітків основних положень Міжнародного консенсусу з діагностики та лікування БА, здавалося б, повинно вирішити всі основні проблеми в лікуванні даного захворювання. Зокрема, запропонована ступенева система його лікування у відповідності до тяжкості захворювання дозволяє диференційовано підходити до профілактики та терапії БА в кожному окремому клінічному випадку. Водночас, невирішеними залишилися окремі задачі, які, в свою чергу, можуть служити витоком нових клінічних проблем. Так, в останні роки спостерігається так зване “помолодшання” БА із зсувом старту даної патології на ранній вік (Куличенко Т.В. и соавт., 2000, Johansen H. et al, 1992). Вважається, що дві третини пацієнтів з БА дитячого віку починають хворіти у перші три роки життя (Геппе Н.А., 2001, Sears M.R., 1997 ).

У виникненні та персистуванні БА у дітей значне місце посідають фактори, що мають індукуючий вплив (різноманітні екзогенні специфічні чинники – алергени), які впродовж хвороби змінюються у одного хворого, а також можуть комбінуватися. На тлі генетичної схильності до розвитку БА ці екзогенні тригерні фактори викликають запалення у бронхах та/або гострий бронхоспазм ( Геппе Н.А. , 2001), причому для дітей раннього віку провідну роль серед цих “запускаючих” факторів відіграють харчові алергени (Балаболкин И.И., 1997, Беш Л.В.і співавт., 2002). У дітей раннього та дошкільного віку харчова алергія (ХА) має значний поліморфізм клінічних проявів, що стосується не тільки органів-“мішеней”, але й клінічної виразності патологічного процесу: від анафілактичного шоку до замаскованих форм ( Ногаллер А., 1994, Rowe A.H., 1972). В контексті сучасних вимог до лікування БА у дітей, згідно до яких усунення контакту з факторами ризику розвитку приступів є одним з основних програмних положень (Балаболкин И.И., 1997, Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children, 2002), проблема виявлення ХА у дітей раннього та дошкільного віку з БА є актуальною та перспективною.

Внаслідок значних утруднень у виявленні ХА, особливо за умови його замаскованого перебігу у дітей раннього та дошкільного віку, до кінця дану проблему вирішеною вважати не можна. Ускладнюється цей діагностичний процес і відносною інформативністю стандартних алергологічних тестів (Ногаллер А., 1994, Евсюкова И.И., 2001), які мають певні недоліки (Райкис Б.Н. и соавт., 1995, Киселева Е.С. и соавт., 2001). Таким чином, за багатьма показниками перебігу БА визначити вірогідні клініко-параклінічні відмінності у хворих з ХА не представляється можливим, особливо під час приступного періоду астми та поступлення дитини до стаціонару.

Виходячи з вищевказаного, для дітей, хворих на БА на тлі ХА, актуальним є вирішення, з клінічно-алергологічних позицій, таких питань, як виявлення клінічних особливостей захворювання, визначення параклінічних алерго-імунологічних маркерів трофалергії, оцінки ефективності лікування та прогнозу захворювання. Актуальним залишається створення математичної моделі БА у дітей з ХА, яка необхідна для раціонального лікування та реабілітації хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинської державної медичної академії з теми „Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку” Р.Н. 01.02. U 00 4229

Мета роботи. Вивчити клінічні особливості перебігу бронхіальної астми на тлі харчової алергії та розробити діагностичні критерії виявлення трофалергії для удосконалення лікувальних заходів і визначення прогнозу захворювання на підставі комплексного клініко-імунологічного обстеження дітей раннього та дошкільного віку, хворих на бронхіальну астму.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: бронхіальна астма та харчова алергія у дітей раннього та дошкільного віку.

Предмет дослідження: клініко-імунологічні прояви бронхіальної астми та харчової алергії у дітей.

Методи дослідження: загальноклінічні, імунологічні, біохімічні, імуноферментні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше показано, що БА на тлі ХА має більш ранній дебют та тяжчий перебіг, а приступний період характеризується тяжчим початком та кращою чутливістю до дезобструктивної терапії. Наявність ХА вірогідно збільшує ризик розвитку частих приступів БА в катамнезі. Встановлено, що діагностична цінність стандартних методів дослідження, окремо взятих для виявлення ХА у дітей, хворих на БА, не дозволяє досягти одночасної достатньої сенситивності та специфічності у випадках, коли трофалергія має замаскований перебіг. У зв`язку з цим діагностичний тренд у верифікації замаскованої ХА повинен відбуватися від чутливих (позитивний алергоанамнез) до специфічних (позитивні шкірні проби з трофалергенами, наявність специфічних IgE до харчових продуктів) методів, які в сукупності значно підвищують точність та передбачувану (позитивну і негативну) цінність цих тестів. Вперше показано, що визначення негативного резерву киснезалежного метаболізму еозинофільних гранулоцитів крові, за даними НСТ-тесту, є інформативним тестом у виявленні ХА у дітей, хворих на БА. Вперше створена і використана констеляційна система з визначенням діагностичних коефіцієнтів та інформаційної вагомості клініко-лабораторних ознак для виявлення ХА у дітей з БА. Відмічено, що ефективність елімінації харчових алергенів не підвищується при її поєднанні із гіпоалергенною дієтою.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі оцінки чутливості, специфічності та передбачуваної цінності результатів клінічного обстеження дітей, хворих на БА на тлі ХА, складена ієрархія критеріїв, які можна використовувати при обстеженні дітей. Запропонований спосіб виявлення ХА у дітей, хворих на БА, заснований на визначенні негативного резерву киснезалежного метаболізму еозинофільних гранулоцитів крові за даними НСТ-тесту, на який отримано деклараційний патент на винахід. На підставі вивчення клініко-параклінічних даних запропонований діагностичний комплекс, що дозволяє виявити приховані форми ХА у дітей, хворих на БА. Цей діагностичний спосіб оформлений у вигляді нововведення в Державний реєстр і впроваджений у практику охорони здоровя України в 5 областях (Полтавській, Чернівецькій, Донецькій, Львівській та Хмельницькій). Вперше обгрунтовано та запропоновано найбільш ефективний варіант дезобструктивної терапії з використанням Я2 – ?гоністи та короткочасний курс глюкокортикостероїдів (ГКС) для лікування БА. Запропоновані клінічні та лабораторні показники ризику збереження тяжкості загального стану дітей, хворих на БА на тлі ХА, які доцільно використовувати для побудови раціональної тактики лікування в стаціонарі. Розроблений метод проспективної оцінки передбачуваної ефективності лікування хворих на БА на тлі ХА на підставі врахування наявності факторів ризику збереження тяжкості загального стану, визначених при надходженні до стаціонару.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Автор самостійно опрацювала дані літератури з проблеми, що вивчалася, визначила мету та завдання дослідження. Проводила аналіз історій хвороб та лікування хворих на БА на тлі ХА. Самостійно оцінювала за бальною системою загальний стан обстежених дітей, а також ступінь обструкції дихальних шляхів у процесі їх лікування в стаціонарі. Самостійно (з наступним контролем імунолога) проводила імунологічні методи дослідження (киснезалежну мікробоцидність еозинофільних та нейтрофільних гранулоцитів крові за даними спонтанного та стимульованого НСТ-тесту, CD-3, CD-4, CD-8 лімфоцитів, імуноглобулінів класів A, M, G, E, С-реактивного білку, інтерлейкіну-4 в сироватці крові). Визначала діагностичну цінність результатів комплексного обстеження дітей при поступленні до стаціонару щодо підтвердження у них ХА. Самостійно проводила математичний аналіз отриманих даних із позицій біостатистики та клінічної епідеміології. Оцінювала прогностичну цінність результатів комплексного обстеження дітей при поступленні до стаціонару щодо збереження тяжкості їх загального стану в процесі лікування. Самостійно проводила аналіз проспективної оцінки передбачуваної ефективності лікування дітей з БА на тлі ХА з урахуванням факторів ризику збереження тяжкості стану. Оцінювала ефективність елімінаційної та гіпоалергенної дієти у дітей з БА, яка перебігає на тлі ХА.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей на Республіканській конференції в м. Солотвино (5-7 червня 2001 р.), Європейському конгресі з астми (Москва, 2001 р.), І зїзді алергологів України (Київ, 3-5 квіт-ня 2002 р.), Науковій конференції “Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків” ( Чер-нівці, 24-25 жовтня 2002р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, з них 4 статті у фахових журналах, що відповідають вимогам ВАК України, 4 – в матеріалах і тезах конференцій та симпозіумів, 1 патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації.

Дисертаційна робота викладена на 173 сторінках тексту, робота проілюстрована 44 таблицями. Складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних спостережень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який складається з 276 джерел, із яких 79 - вітчизняних та російських та 179 – іноземною мовою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 221 дитину раннього та дошкільного віку, хворих на БА на тлі ХА. I клінічну групу склали 112 дітей, хворих на БА з ХА, до II клінічної групи порівняння увійшло 109 пацієнтів із БА без ХА. За основними клінічними характеристиками хворі груп порівняння не відрізнялися. Усі діти перебували на стаціонарному лікуванні в пульмонологічному та інфекційному відділенні для дітей першого року життя Обласної дитячої клінічної лікарні в м. Чернівці. Оцінка ефективності елімінаційних заходів проводилася впродовж трирічного катамнестичного спостереження за 50 пацієнтами основної клінічної групи, які розподілені на дві клінічні підгрупи. Підгрупу ІА склали 44 хворих І-ї клінічної групи, з харчового раціону яких вилучалися причинно-значущі алергени, виявлені на підставі аналізу проведених внутрішношкірних алергопроб та за вмістом специфічних ІgE у сироватці крові. До підгрупи ІВ увійшла решта пацієнтів, у яких батьки не дотримувалися дієтотерапії.

Крім загальноклінічних та біохімічних обстежень, пацієнтам клінічних груп спостереження проведений комплекс імунологічних досліджень: вивчались показники клітинного та гуморального імунітету, зокрема вміст імуноглобулінів класів А,М,G, загального і специфічних імуноглобулінів класу Е до трофалергенів; кількість субпопуляцій лімфоцитів із мембранними антигенами СD-3, CD-4, CD-8; показники киснезалежного метаболізму еозинофільних та нейтрофільних гранулоцитів крові в спонтанному та стимульованому пірогеналом варіантах НСТ-тесту і показники фагоцитозу нейтрофілів крові; рівень інтерлейкіну–4 та С-реактивного білку в сироватці крові. Дітям груп порівняння проводилась оцінка чутливості негайного типу до харчових і побутових алергенів шляхом проведення внутрішньошкірних алергопроб із стандартними алергенами за Польнером А.А. (1963), а вираженість обструкції бронхів оцінювалася за бальною системою. При цьому збільшення суми балів вказувало на посилення обструкції верхніх дихальних шляхів.Лікування БА у стаціонарі проводили відповідно до загальноприйнятих рекомендацій, згідно до Міжнародного консенсусу з лікування бронхіальної астми (ICR – 92).

Отримані результати дослідження аналізувалися методами біостатистики і клінічної епідеміології, у великих вибірках та при нормальному розподілі використовували параметричні методи аналізу, а в малих вибірках – непараметричні. Поряд із оцінкою відмінностей за Ст`юдентом (критерій t) використовували кореляційний, дисперсійний та багатофакторний аналізи. При створенні моделі ХА та з метою формування діагностичних таблиць обчислювали діагностичні коефіцієнти з урахуванням їх інформаційної вагомості за Кульбаком С.І. Вказаний аналіз проводився за допомогою пакету програм на мікрокалькуляторі МК-54 і програми Statistica – 5,0 на комп`ютері типу ІВМ. При встановленні діагностичної цінності тестів визначали їх чутливість (Se), специфічність ( Sp), позитивну передбачувану ( PV (+)) та негативну ( PV(-)) цінність, а також точність (Ac) та розповсюдженість (Pr). Окрім того, з позиції клінічної епідеміології, оцінювали атрибутивний ризик (AR, %), відносний ризик (RR) та пропорційність шансів (OR) з обчисленням довірчих інтервалів для відносного ризику та пропорційності шансів (95% CI). Ефективність лікування оцінювали за зниженням абсолютного (ARR) та відносного (RRR) ризиків з урахуванням мінімальної кількості хворих, яких необхідно пролікувати для отримання одного позитивного результату (NNT) з обчисленням довірчих інтервалів для RRR та NNT.

Результати дослідження та їх обговорення. При аналізі анамнестичних даних пацієнтів клінічних груп порівняння встановлено, що у дітей з ХА бронхіальна астма мала тенденцію до більш раннього старту, а ознаки харчової непереносимості вірогідно частіше відмічалися вже на першому році життя. Водночас, тривалість перебігу рецидивуючого бронхообструктивного синдрому (БОС) менше 1 року та частота випадків із рецидивами приступів БА менше 3 рази на рік вірогідно частіше реєструвалася у пацієнтів без ознак ХА. На нашу думку, ці анамнестичні особливості віддзеркалювали ранній дебют ХА та полісистемність патологічного процесу у дітей І клінічної групи із раннім стартом БА. Встановлено також, що вірогідно частіше у дітей з ХА в акушерсько-неонатальному анамнезі спостерігались ознаки гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи, а у періоді грудного віку – вірогідно переважали випадки аномалії конституції у вигляді ексудативно-катарального діатезу (ЕКД), ранній перевід на штучне вигодовування та спостерігалася чітка тенденція до переважання дистрофії у вигляді гіпотрофій І-ІІ ступенів важкості.

На нашу думку, поєднання вікових анатомо-фізіологічних особливостей травної системи у дітей грудного віку, які пов`язані із морфологічною, ензиматичною, ентерогормональною та імунологічною недосконалістю захисного бар`єру тонкої кишки, за наявності конституційної схильності до ексудативно-катаральних процесів та ураження шкіри і слизових у вигляді ЕКД у дітей, які в ранні вікові терміни переведені на штучне вигодовування, напевне, створили передумови для формування ХА у пацієнтів, що увійшли до І клінічної групи. Встановлено також, що серед пацієнтів І клінічної групи вірогідно частіше спостерігались аденоїдні вегетації І-ІІ ступенів, що, на нашу думку свідчило про вищий рівень сенсибілізації у дітей з БА, яка перебігає на тлі ХА. Так, атрибутивний ризик наявності ХА у хворих на БА дітей із гіпертрофією аденоїдів І-ІІ ступенів склав 34%, відносний ризик – 4,1 (95% СІ: 2,7-6,3 ) та пропорційність шансів – 6,5 (95% СІ: 3,2-13,2 ), ч2 = 3,5, Р<0,05. Таким чином, наявність аденоїдних вегетацій у пацієнтів з БА асоціювала із підвищенням ризику розвитку ХА.

Показники діагностичної цінності позитивного алергоанамнезу обстежених дітей відносно виявлення в них ознак ХА були наступними: чутливість (Se) тесту склала 84,0%, специфічність (Sp) – 78,0%, позитивна [PV(+)] та негативна [PV(-)] передбачувана цінність відповідно дорівнювали 79,7% та 82,5%. Показники клініко-епідеміологічного ризику розвитку ХА у дітей з позитивним алергоанамнезом склали: атрибутивний ризик 72,0%, відносний ризик [95%CI]-4,6 [2,4-8,7], пропорційність шансів [95%CI] - 43,9 [19,7-97,7]; ?2- 13,8; Р <0,001. Таким чином, позитивний власний алергоанамнез, як тест у виявленні ХА, є більш чутливим, ніж специфічним, що дозволяє його використовувати при первинному скринінгу та формуванні груп ризику.

При проведенні внутрішньошкірних алергопроб з харчовими алергенами встановлено, що вони вірогідно підвищували ризик наявності ХА. Так, атрибутивний ризик наявності ХА склав 75%, відносний ризик – 11,2 (95% СІ: 6,0-20,8) та пропорційність шансів - 62,8 (95% СІ: 25,5-154,5), ч2=3,2, Р<0,05; а діагностична цінність такої шкірної реакції у виявленні замаскованої ХА була наступною: Se=93,7%, Sp=80,7%, PV(+)= 82,7% i PV(-)= 92,6%, Acc=87,3%, Prev=50,7%. Таким чином, чутливість внутрішньошкірних алергопроб з харчовими алергенами виявилася дуже високою за рахунок мінімальної кількості хибнонегативних результатів. Наразі кількість хибнопозитивних результатів виявилася значно вищою (біля 20%), що зменшувало специфічність даного методу. Це дозволяє використовувати внутрішньошкірні алергопроби лише в комплексі з іншими, більш чутливими (але, можливо, менш специфічними) методами виявлення ХА у дітей з БА.

Встановлені також вірогідні відмінності за частотою виявлення алергенспецифічних IgE-антитіл до харчових алергенів у пацієнтів І клінічної групи. Так, до овальбуміну специфічні IgE в сироватці крові у дітей основної клінічної групи визначались у 63,0±6,8% випадків, до гідролізатів коров`ячого молока – у 48,0±7,1% спостержень та до білку риби – у 20,0±5,6% спостережень. Водночас у пацієнтів ІІ групи лише у 4,0±2,7% (Р<0,001) випадків виявлені специфічні IgE-антітіла до білку яйця. Показники діагностичної цінності виявлення специфічних до харчових алергенів IgE в сироватці крові дітей у діагностиці ХА дозволили дійти висновку, що даний тест у виявленні ХА в пацієнтів, хворих на БА, виявився малочутливим, проте більш специфічнішим.

За цих умов, стало можливим твердження про те, що жоден із вивчених нами клініко-параклінічних методів виявлення ХА у дітей з БА не володіє одночасно високою чутливістю та специфічністю, що вимагає їх використання у комплексі, спрямовуючи вектор діагностичних досліджень від більш чутливих методів на етапі первинного відбору пацієнтів груп ризику до більш специфічних – на етапі поглибленого їх обстеження. Так, діагностична цінність позитивного власного алергоанамнезу, внутрішньошкірних проб, оцінених як різкопозитивні та специфічного IgE в сироватці крові у дітей груп порівняння склали: чутливість (Se) тесту склала 77,0%, специфічність (Sp) – 92,7%, позитивна [PV(+)] та негативна [PV(-)] передбачувана цінність відповідно дорівнювали 91,6% та 80,2%.

Наявність позитивного власного алергологічного анамнезу в поєднанні із різкопозитивними відповідями при проведенні внутрішньошкірних проб з харчовими алергенами та у комбінації із специфічними до трофалергенів специфічними IgE в сироватці крові – це діагностичний комплекс, який можна із високою специфічністю, позитивною передбачуваною цінністю та задовільною чутливістю і точністю використовувати у діагностиці замаскованої ХА у пацієнтів раннього та дошкільного віку, хворих на БА. Така діагностична тріада на 72% підвищує атрибутивний ризик, у 4,6 рази – відносний (95%СІ: 2,4-8,7) та у 44 рази – прпопорційність шансів у діагностиці ХА (ч2=186,1; P<0,001).

Провокація приступів БА внаслідок контакту із присутніми у раціоні харчування трофалергенами може, на нашу думку, вважатися одним із тестів у виявленні прихованої ХА, оскільки за таких умов вірогідно зростали показники клініко-епідеміологічного ризику наявності ХА: AR=81%, RR=17,2 (95%CI: 8,6-34,3); OR=10,1 (95%CI: 6,3-16,2), ч2=32,7; P<0,001. Показники діагностичної цінності даного тесту у виявленні замаскованої ХА дорівнювали: Se=45,0%, Sp=92,5%, PV(+)=86,0%, PV(-)=62,3%, Acc=68,5%, Prev=50,5%. Вищенаведене дозволяє дійти висновку, що вказівки на провокуючу роль компонентів їжі у розвитку приступів БА із високою специфічністю дозволяють виявити у дітей ХА. При тому, що чутливість цього тесту нижча за попередню “діагностичну тріаду” за рахунок хибнонегативних відповідей, які на нашу думку, пояснювалися полівалентністю та полісистемністю алергічного процесу, специфічність його була такою ж високою. І якщо позитивний власний алергоанамнез володів більшою чутливістю у виявленні замаскованої ХА, все ж кількість хибнопозитивних результатів при його використанні була більшою, ніж у даному тесті, якому притаманна висока специфічність та позитивна передбачувана цінність.

З огляду на вищенаведене, у діагностиці замаскованої ХА клінічні ознаки, взяті окремо, виявилися малопридатними, тому нами проведено динамічне вивчення тяжкості загального стану пацієнтів клінічних груп спостереження за балами констеляційної системи. Так, встановлено, що за показниками бальної оцінки тяжкості загального стану спостерігалися вірогідні відмінності у пацієнтів груп порівняння на 1-й, 4-й і 7-й дні лікування, коли середньогруповий показник у дітей з ХА виявився вірогідно вищим, ніж у ІІ клінічній групі. Водночас, темпи покращання загального стану у вигляді негативного тренду середньогрупового показника загальної тяжкості стану у І клінічній групі до 4-го дня були швидшими, проте все ж на 7-у добу лікування сума балів, яка відображала тяжкість загального стану дітей І групи була вірогідно більшою. В роботі також показано, що наявність суми балів за констеляційною системою оцінки тяжкості загального стану на 1-й, 4-й і 7-й дні госпіталізації, які перевищували середньогруповий показник, вірогідно збільшували показники ризику наявності у дітей замаскованої ХА (таблиця 1).

Таблиця 1

Показники діагностичної значущості та епідеміологічного ризику суми балів за констеляційною системою оцінки тяжкості загального стану

у виявленні харчової алергії в динаміці лікування

Оцінка тяжкості загального стану | Показники ризику

Атрибутивний ризик, % | Відносний ризик

[95%CI] | Пропорційність шансів

[95%CI], ч2, ?

1-а доба більше 18 балів | 12,0 | 1,27 [1,0-1,6] | 1,6 [0,9-2,7]; 3,1; 0,05

4-а доба більше 10 балів | 27,0 | 1,7 [1,2-2,4] | 3,0 [1,8-5,3]; 17,0; 0,001

7-а доба більше 6 балів | 17,0 | 1,4 [1,1-1,2] | 1,9 [1,1-3,4]; 7,5; 0,01

Ці показники у виявленні замаскованої ХА мали посередню діагностичну цінність. Перебіг БА на тлі ХА характеризується вираженішою тяжкістю загального стану при поступленні до стаціонару та впродовж першого тижня лікування, але швидшими темпами дезобструкції.

Вивчення відносного вмісту розеткоутворюючих лімфоцитів, функція яких асоціювала з Т- лімфоцитами, а також їх субпопуляцій в пробі з теофіліном та шляхом типування субпопуляцій Т-лімфоцитів за допомогою моноклональних антитіл дозволило виявити відмінності у порівнянні з здоровими дітьми. Вони полягали у зменшенні фракції ТФЧ-Е-РУК, функція якої асоціювала із супресорною, зниженні CD-8, зростанні CD-3, CD-4 субпопуляцій, а також підвищенні хелперно/супресорного коефіцієнту. Показники епідеміологічного ризику та діагностичної цінності відносного вмісту CD-4 вище за середньогруповий показник у виявленні ХА були наступними: AR=51,0%, RR=3,04 (95%СІ: 1,9-4,7), OR= 9,2 (95%СІ: 4,2-20,1), ?2=6,3, Р<0,01; Se=75,8%, Sp=74,6%, PV(+)=75,8%, PV(-)=74,6%, Acc=75,2% i Prev=51,2%. Таким чином, на нашу думку, відносний вміст CD-4 субпопуляції Т-лімфоцитів у периферичній крові вищий за 33,7% може вважатися достатньо специфічним, чутливим, точним методом у виявленні замаскованої ХА у дітей раннього та дошкільного віку з БА. Наявність у 25% хибнонегативних і хибнопозитивних результатів, з одного боку, пояснювалася іншою, нехарчового генезу, стимуляцією активності хелперної субпопуляції, а з іншого – наявністю реактивності моноклональних антитіл до інших клітин (тимоцитів, моноцитів, макрофагів).

В роботі показано також, що у дітей з БА, яка перебігала на тлі ХА вірогідно вищими виявився вміст загального IgE в сироватці крові у порівнянні із однолітками, які сформували ІІ клінічну групу та нормальними показниками. На нашу думку, це відтворювало вищий рівень сенсибілізації та гіперпродукції IgE у дітей основної групи, причому вміст даного імуноглобуліну вищий за середньогруповий статистично вірогідно підвищував показники ризику наявності замаскованої ХА: AR=59%, RR=4,3 (95%CI: 2,6-7,2), OR=14,5 (95%CI: 6,1-34,3), ч2=4,4, P<0,05.

Нами встановлені статистично вірогідні відмінності у показниках середнього вмісту інтерлейкіну-4, який у пацієнтів І клінічної групи практично вдвічі перевищував аналогічний показник у групі порівняння, що свідчило, на наш погляд, про вищий рівень сенсибілізації пацієнтів І клінічної групи та пояснювало тяжчий перебіг БА у цих дітей. Діагностична цінність вмісту ІЛ-4 в сироватці крові вище 81 пкг/мл щодо виявлення ХА була наступною : Se – 57,4% , Sp – 77,5% , PV(+) – 73,8% , PV(-) – 62,3%, Acc –67%, Prev – 52,4%, а показники клініко-епідеміологічного ризику склали: AR=36%, RR=2,0 (95% СІ: 1,1-3,4) та OR= 4,7 (95% СІ: 2,0-11,1); ч2=10,8, P<0,01. Таким чином, отримані дані дозволяють дійти висновку, що з достатньою специфічністю, помірною чутливістю та позитивною і негативною передбачуваною цінністю, а також із посередньою точністю вміст ІЛ-4 в сироватці крові вищий за 81 пкг/мл може застосовуватися для виявлення замаскованої ХА.

Вивчення процесів киснезалежної мікробоцидності еозинофільних гранулоцитів крові дозволило дійти висновку, що негативний резерв НСТ-тесту еозинофілів (-)0,007 умов.од. у 7 раз частіше реєструвався у І клінічній групі та мав достатньо високі показники діагностичної цінності у виявленні замаскованої ХА у дітей з БА. Достатня сенситивність, висока специфічність даного методу на нашу думку, дозволяє забезпечити надійність та вірогідність у виявленні ХА, а наявні у 21,6% хибнопозитивні результати пояснювали неспецифічним характером стимуляції еозинофілів при атопічній формі БА.

В роботі наведені результати багатофакторного, дисперсійного та регресійного аналізу результатів клініко-параклінічного обстеження дітей, хворих на БА, що мають ознаки ХА, які дозволили створити математичну модель даної патології. Отримані дані дозволили виділити з клініко-параклінічних результатів обстеження хворих найбільш значущі, які увійшли компонентами до багатофакторного аналізу, що дозволило створити факторну структуру діагнозу ХА у пацієнтів з БА, а також мали міцні, статистично вірогідні кореляційні зв'язки (коефіцієнт кореляції – 0,93) із даною нозологічною формою. Головні компоненти багатофакторного аналізу увійшли до констеляційної діагностичної таблиці (таблиця 2), яку доцільно використовувати для виявлення ХА у дітей з БА.

Таблиця 2

Констеляційна діагностична таблиця виявлення харчової

алергії у дітей раннього та дошкільного віку, хворих на бронхіальну астму

Клініко-лабораторні дані | Частота випадків, % | ДК | ІМ | І група | ІІ група | 1. Клініко-анамнестичні дані | - позитивний власний алергоанамнез | 44,5 | 18,9 | +3,7 | 47,6 | - позитивний сімейний алергоанамнез | 17,9 | 11,0 | +2,1 | 7,3 | - відсутність перинатальної енцефалопатії | 88,0 | 94,0 | -3,0 | 9,0 | - генеалогічний анамнез наявності хронічної бронхіальної патології | 28,0 | 16,5 | +2,3 | 13,2 | - клінічні прояви ексудативно катарального діатезу | 70,7 | 33,3 | +3,3 | 61,1 | - відсутність аденоїдних вегетацій | 55,4 | 88,6 | -2,0 | 33,9 | - природнє вигодовування | 35,9 | 44,4 | -0,9 | 3,9 | - раннє штучне вигодовування | 46,7 | 31,1 | +1,7 | 13,8 | - змішане вигодовування | 17,4 | 24,4 | -1,5 | 5,1 | - соціальний стан батьків:

робітники та службовці | 37,5 | 41,7 | -1,0 | 1,1 | 2. Клінічні прояви | - тривалість захворювання менше 1 року | 20,7 | 34,4 | -2,2 | 15,1 | - частота приступів менше 3 разів на рік18,5 | 33,3 | -2,6 | 18,9 | -

побутові алергени

респіраторна вірусна інфекція

харчові продукти |

2,8

45,0

52,3 |

22,4

70,1

7,5 |

-9,0

-1,9

+8,4 |

88,5

24,0

188,9 | - тяжкість БОС за бальною оцінкою:

легкий БОС

середньотяжкий БОС

тяжкий БОС |

12,0

32,6

55,4 |

2,2

40,0

57,8 |

+7,4

-0,9

-0,2 |

36,1

3,3

0,2 | - умовно названий “інтоксикаційний” синдром на 4 добу | 63,4 | 51,4 | +0,9 | 5,5 | - умовно названий “інтокси-каційний” синдром на 7 добу | 21,4 | 16,5 | +1,1 | 2,8

3. Алерго-імунологічні методи | - шкірні проби з трофалергенами | 93,8 | 19,3 | +6,9 | 255,8 | - специфічний Ig Е до трофалергенів | 87,3 | 4,0 | +13,4 | 557,7 | -- АЕЧ >0,6 г/л | 62,5 | 22,2 | +4,5 | 90,6 | - CD-4 відн.>33,7% | 75,8 | 25,4 | +4,7 | 119,7 | - ТФЧ-Е-РУК <17,9% | 72,0 | 32,0 | +3,5 | 70,4

- СD-8 відн. <22,5% | 74,2 | 47,5 | +1,9 | 25,9

- Ig E >61,5 мг/мл | 82,3 | 25,4 | +5,1 | 145,3 | - IL- 4 > 81 пкг/мл | 57,4 | 22,4 | +4,1 | 71,5 | - негативний резерв киснезалежної мікробоцидності еозинофілів за даними НСТ-тесту | 73,9 | 11,0 | +8,0 | 250,5 |

Робота з таблицею полягає у поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів до досягнення порогової суми: для ХА у дітей, хворих на БА, вона складає (+) 13 балів, а сума (-) 13 балів цей діагноз виключає із вірогідністю помилки <5%.

Таким чином, наведений вище аналіз клінічних та лабораторних показників ХА у дітей раннього і дошкільного віку, хворих на БА, дозволив, з одного боку, виявити найбільш інформативні з них у плані виявлення даної патології у разі її замаскованого перебігу, а з іншого – показав що жоден з цих показників не може самостійно використовуватися для підтвердження чи виключення цього діагнозу.

Проведений аналіз лікувальної тактики під час перебування пацієнтів клінічних груп порівняння у стаціонарі дозволив стверджувати, що не зважаючи на відсутність відмінностей у частоті використання окремих препаратів у пацієнтів клінічних груп, при поступленні до шпиталю діти із ХА частіше отримували комплексне лікування, яке включало ГКС, а монотерапія сальбутамолом складала поодинокі випадки. Окрім того, серед пацієнтів із ознаками вираженої тяжкості загального стану на 1-й день лікування комбіноване лікування ?2-агоністи+ГКС отримувало більше пацієнтів, ніж у контрольній групі. Проведена бальна оцінка інтенсивності лікування у приступному періоді не виявила вірогідних відмінностей впродовж усього періоду лікування у стаціонарі, проте темпи зменшення інтенсивності терапії у дітей І клінічної групи були швидшими. Ефективність терапії дітей, хворих на БА з ознаками ХА, з огляду на використані комплекси дезобструктивної терапії на 4-ий і 7-ий дні лікування оцінювали за зниженням атрибутивного (ARR) та відносного (RRR) ризиків збереження тяжкості загального стану з урахуванням мінімальної кількості хворих, яких слід пролікувати для отримання позитивного результату (NNT), що дозволило встановити, що основою терапії цих хворих залишаються агоністи ?2-адренергічних рецепторів бронхів, оскільки їх використання дозволяє досягти найбільш значущих результатів при наймінімальнішій кількості пролікованих хворих. В роботі також показано, що порівняно з монотерапією сальбутамолом, його комбінація із еуфіліном на 4-й день та із інгаляційними ГКС – на 7-й, мали найкращі показники зниження атрибутивного та відносного ризику, а найменшу кількість хворих для отримання одного позитивного результату вимагало поєднання ?2-агоністи+ГКС на 4-й день стаціонарного лікування.

Проведені катамнестичні (впродовж 3 років) спостереження за пацієнтами обох клінічних груп, дозволили стверджувати, що у пацієнтів І групи вірогідно частіше приступи астми виникають 5 і більше разів на рік, а ХА вірогідно збільшує ризик частих приступів БА. Встановлено також, що в підгрупі дітей, які отримували елімінаційну дієту, в порівнянні з пацієнтами, яким окрім елімінації призначалася “гіпоалергенна” дієта, частота госпіталізації була вірогідно більшою. Таким чином, на нашу думку, “посилення” елімінаційної дієти за рахунок “гіпоалергенної”, клінічного покращання у вигляді зменшення частоти рецидивування приступів БА не викликає. Це припущення також підтверджувалося і тим, що в лікуванні приступного періоду БА у підгрупі пацієнтів, які знаходились на елімінаційній+”гіпоалергенній” дієті, вірогідно частіше використовували ГКС та еуфілін, а за частотою призначення ?2-агоністів адренергічних рецепторів бронхів у підгрупах порівняння в процесі катамнестичного спостереження вірогідних відмінностей не виявлено.

Встановлено також, що частота приступів менше 5 на рік у пацієнтів, яким проводилась виключно елімінація причинно-значущого алергену, в катамнезі спостерігалась у 64,0±9,6% випадків, а при більш жорсткій комбінованій (елімінаційна+”гіпоалергенна”) дієті була вірогідно меншою, а відсутність жорсткого підходу до дієтотерапії у вигляді поєднання елімінаційного з гіпоалергенним її варіантами знижувало абсолютний та відносний ризик розвитку частих рецидивів БА в порівнянні із ІВ підгрупою: ARR = 32,4%, RRR= 10,3 (95%CI: 5,2-11,1), при NNT = 3,1 (95%СІ: 1,4-3,5).

Таким чином, проведені дослідження дозволили встановити основні клініко-параклінічні критерії ХА у пацієнтів, хворих на БА, а також клінічні особливості перебігу останньої на тлі ХА та розробити діагностичні критерії виявлення замаскованої трофалергії для удосконалення лікувально-реабілітаційних заходів. Встановлені особливості в лікувальній тактиці приступного періоду у дітей з ознаками ХА, які повинні знайти своє практичне застосування при розробці тактики і стратегії ведення цих хворих, а також отримані свідчення про недоцільність використання жорсткої обмежувальної дієти у цих пацієнтів.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведено нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії, що полягає у виявленні діагностичних клініко-імунологічних критеріїв харчової алергії у дітей раннього та дошкільного віку з бронхіальною астмою на підставі комплексного обстеження при поступленні їх до стаціонару.

1.

2.

3.

4.

5. Використання елімінаційної дієти дозволяє зменшити частоту, тяжкість приступів БА у пацієнтів з ХА, а також необхідність у використанні ГКС. “Посилення” елімінаційних заходів за рахунок жорсткої “гіпоалергенної” дієти з виключенням облігатних алергенів не є доцільним, оскільки не супроводжувалося меншою частотою приступів, а лікування приступів БА не було менш активним.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При поступленні до стаціонару дітей раннього та дошкільного віку з приводу приступу бронхіальної астми для виявлення харчової алергії слід використовувати комплекс діагностичних ознак (з чутливістю 77,7% та специфічністю 92,7%), що включає дані позитивного власного алергоанамнезу в поєднанні із різкопозитивними шкірними алергопробами та наявними у сироватці специфічними до трофалергенів IgE-антитілами. При неможливості проведення даного обстеження слід користуватися констеляційною таблицею виявлення харчової алергії, робота з якою полягає в поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів: при досягненні (+)13 балів робиться висновок про наявність харчової алергії, а при досягненні (-) 13 балів виноситься рішення про її відсутність.

2. При наявності харчової алергії у дітей раннього та дошкільного віку у разі поступлення їх до стаціонару з приводу приступу бронхіальної астми у першу добу слід призначати ГКС в дозі 0,25-1,0 мг/кг у перерахунку на преднізолон, з наступним переводом з 2-го дня лікування на інгаляційне приймання бекотиду в дозі 200-300 мкг на добу.

3.

СПИСОК ДЖЕРЕЛ, ВИКОРИСТАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Юрчишена Е.В. Клініко-епідеміологічний аналіз харчової алергії при бронхіальній астмі у дітей раннього віку // Буковинський медичний вісник.-2002.-Т.6, №4.- С.156-159.

2. Юрчишена Е.В. Констеляційний метод виявлення прихованої харчової алергії у дітей раннього віку, хворих на бронхіальну астму //Acta Medica Leopoliensia.- 2002.-Vol.8, №4.- С.40-43.

3. Юрчишена Е.В. Діагностична цінність методів виявлення замаскованої харчової алергії у ранньому віці // Acta Medica Leopoliensia.- 2003.-Vol.9, №2.- С. 11-14.

4. Юрчишена Е.В. Показники клініко-епідеміологічної цінності методів виявлення замаскованої харчової алергії у дітей раннього віку // Буковинський медичний вісник.-2003.-Т.7, №2.- С. 123-126.

5. Юрчишена Е.В. Деклараційний патент на винахід “ Спосіб діагностики харчової алергії у хворих на бронхіальну астму дітей” 50234 А від 15.10.2002 р., Бюлетень №10, С.1-6.

6. Юрчишена Е.В. Нововведення в Державний реєстр “Методика виявлення прихованих форм харчової алергії у дітей, хворих на бронхіальну астму” випуск 16-17, м.Київ, 2002 р., реєстр №63/16/02, с.36-37.

7. Юрчишена