Міністерство охорони здоров’я України

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

Арешкович Алла Олександрівна

УДК 616.33-002.44-342:615.243.4+615.356

Патогенетичне обгрунтування ефективності блокади

Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окислення ліпідів при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки

14.03.04 – патологічна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській міській клінічній лікарні № 6 та Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: | Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук професор Гайдаш Ігор Славович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Колесник Юрій Михайлович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри патологічної фізіології, ректор

доктор медичних наук, професор Гоженко Анатолій Іванович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри загальної та клінічної патологічної фізіології ім. В.В. Підвисоцького

Провідна установа:

Кафедра патологічної фізіології, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться 24.06.2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

Автореферат розісланий 20.05.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д. мед. н., професор Г.А. Ігнатенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки (ВХ ДПК) є одним з найбільш поширених хронічних захворювань травного тракту, на яке страждає, за даними світової статистики, від 5 до 13,5 % населення земної кулі, а в 15-20 % хворих перебіг хвороби неминуче супроводжується розвитком ускладнень (Голубчикова М.В., 2000). Вражаючи здебільшого осіб активного віку, виразкова хвороба часто зумовлює тривалу тимчасову або стійку втрату працездатності. За даними Центру статистики МОЗ України, в структурі хвороб органів травлення ВХ ДПК займає друге місце після хронічного гастриту (24,4 %) (Филіпов Ю.А. та Галенко З.Н., 1997).

Розвиваючись на фоні екзогенних та ендогенних впливів, ВХ ДПК є за своєю природою поліетіологічним захворюванням (Серебрянська М.В. та Белокриницький Д.В., 1991). За сучасними уявленнями, розвиток ВХ ДПК зумовлений дисбалансом агресивним факторів і захисних механізмів, що забезпечують цілісність слизової оболонки травного тракту. Однак, якщо застосування блокаторів Н2-рецепторів гістаміну сприяло скороченню термінів загострення виразок і перебування хворого в стаціонарі, то проблема попередження рецидивів хвороби залишилась невирішеною, оскільки вимагає призначення тривалої підтримуючої терапії (Дегтярьова І.І. та ін., 2003). Одним з найбільш ефективних інгібіторів шлункової секреції є омепразол, гальмуюча дія якого пов’язана з блокадою кислотоутворюючого ферменту Н+-К+-АТФази. Однак його недоліком є можливість виникнення осередкової гіперплазії аргірофільних клітин в тілі шлунку, що небезпечно в плані розвитку карциноїдних пухлин (Лобенко А.А. та ін., 1997).

Істотну роль у виникненні і рецидивуванні ВХ ДПК грає безконтрольна активація процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) на фоні виснаження захисних антиоксидантних систем (Барабой В.А. та Сутковий Д.А., 1997). Відомо, що підвищення показників ПОЛ і недостатність системи антиоксидантного захисту (АОЗ) в хворих на ВХ ДПК зумовлює появу виразкового дефекту і негативно впливає на перебіг хвороби. Тому в нинішній час в комплексному лікуванні виразкової хвороби застосо-вується антиоксидантна терапія.

Все більше уваги в останні роки приділяється вивченню імунного статусу хворих на ВХ ДПК (Дутка Р.Я. та ін., 1998). Порушення в імунній системі приводять до сенсибілізації організму і розвитку імунокомплексної реакції за типом феномену Артюса в гастродуоденальній зоні. Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), вражаючи ендотелій судин, здатні викликати розлади в мікроциркуляторному річищі шлунку та дванадцятипалої кишки, що викликає некроз клітин слизової оболонки, а пізніше – і утворення виразки (Реутов В.П. та Орлов С.І, 1993; Kasimirko N.K. et al., 2002). Антигенна стимуляція імунокомпетентних клітин, здійснена при дефіциті чинників, які забезпечують проліферацію, може привести до запрограмованої загибелі активованої імунокомпетентної клітини, тобто до феномена, який отримав назву апоптоз (Moss S.F. et al., 1996; Wagner S. et al., 1997).

Неповне задоволення результатами лікування хворих на ВХ ДПК, невирішені проблеми запобігання рецидивам хвороби вимагають подальшого пошуку ефективних лікарських препаратів, здатних діяти на різні ланки патогене-зу, забезпечити оптимальний розвиток процесів саногенезу і попере-дити несприятливі наслідки захворювання (Верткин А.Л. та ін., 2000). До числа таких засобів з багатофакторним терапевтичним ефектом відносять класичний блокатор Н2-рецепторів фамотидин та антиоксидантний комплекс “Три-Ві-Плюс” , який містить вітаміни С, Е і ?-каротин, цинк, селен та мідь (Нетяженко В.З. та ін., 1997).

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертація виконувалась відповідно з Державною комплексною міжвідомчою програмою “Профілактика захворювань і формування здорового способу життя населення України на період до 2000 року” та є фрагментом наукової роботи кафедри патологічної фізіології Луганського державного медичного університету № 0198U005713 “Запалення як наслідок дії бактерій”.

Мета дослідження: Провести патогенетичне обгрунтування ефективності блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окиснення ліпідів при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки на основі вивчення клінічних, імунних і метаболічних показників.

Для досягнення мети поставлені такі окремі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: хворі на ВХ ДПК.

Предмет дослідження: (1) імунний та метаболічний статус хворих на ВХ ДПК; (2) ефективність блокади Н2-рецепторів гістаміну фамотидином та процесів перекисного окиснення ліпідів антиоксидантним комплексом.

Методи дослідження: Були використані клінічні (клініко-анатомічне, лабораторне, рентгенологічне і ендоскопічне обстеження з біопсією з зони виразкового дефекту, уреазний тест на виявлення Helicobacter pylori, гістоморфологічне дослідження слизової оболонки шлунку), імунологічні (метод непрямої імунної флуоресценції з використанням моноклональних антитіл, кількісне визначення Ig А, М та G, ЦІК в сироватці крові, визначення інтерлейкінів - ІЛ-1?, -2, -4 та і фактору некрозу пухлини - ФНП-? в супернатантах лімфоцитів), біохімічні (визначення малонового діальдегіду (МДА), дієнової кон'югації (ДК) ненасичених вищих масних кислот; КТ та СОД в сироватці крові та дуоденоцитах, визначення тромбоксану (Тх), простацикліну, простагландинів (ПГ) Е2, F2?, лейкотрієнів (ЛТ) В4 і С4, циклічних нуклеотидів в сироватці крові) та статистичні (метод різниць, використання варіаційної статистики на ЕОМ) методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчена експресія CD95-молекул апоптозу та CD25-рецепторів для ІЛ-2 на імунокомпетентних клітинах хворих на ВХ ДПК. Досліджена динаміка змін ІЛ-1, -2, -4 та ФНП- при ВХ ДПК. Визначений стан системи ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів в динаміці захворюваності. Дана клінічна оцінка ефективності комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу “Три-Ві-Плюс” при лікуванні хворих на ВХ ДПК. Вивчений вплив комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу “Три-Ві-Плюс” на імунні та метаболічні показники у хворих на ВХ ДПК.

Практичне значення отриманих результатів. Наявність у хворих на ВХ ДПК порушень метаболічного гомеостазу, імунних розладів робить доцільним використання в комплексному лікуванні фамотидину та антиоксидантного комплексу, що мають імунокоригуючу і антиоксидантну дію. Лікування хворих на ВХ ДПК слід проводити з використанням комбінації фамотидину (по 20 мг внутрішньовенно струминно 2 рази на добу протягом 5 днів, а потім 20 мг всере-дину, ранком та ввечері, до загоєння виразок) та антиоксидантного комплексу Три-Ві-Плюс (по 1 таблетці тричі на добу, всередину, протягом 15 днів), з наступним переходом на підтримуючу терапію: фамотидин 20 мг на ніч та Три-Ві-Плюс по 1 таблетці в день протягом 4 тижнів. Основні результати проведених досліджень впроваджені в практику 2 лі-кувальних установ Київської та Луганської областей. Отримані нові дані впроваджені в навчальний процес кафедри патологічної фізіології Луганського державного медичного універ-ситету.

Особистий внесок здобувача. Вибір теми наукового дослідження, планування роботи були здійснені дисертанткою сумісно з науковим керівником роботи - професором І.С. Гайдашем. Авторкою особисто обстежено 210 хворих на ВХ ДПК. Самостійно був розроблений спосіб лікування і проведено його впровадження в клінічну практику. У всіх обстежених хворих на ВХ ДПК вивчені імунні та метаболічні показники крові, стан системи ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів. Дисертанткою статистично опрацьо-вані цифрові результати клінічних, імунологічних і інших досліджень, написаний текст дисертації та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені і обго-ворені на засіданнях: Української наукової конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 19-21 травня 1999 р.), імуноморфологічної секції 95-го з’їзду анатомів Німеччини (Кембридж, 24-26 липня 2000 р.), Другої міжнародної наукової конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 22-24 травня 2002 р.), а також на засіданнях товариства патофізіологів Луганської області протягом 1998-2003 років.

Публікації. Результати дисертації оприлюднені в 10 наукових працях, в тому числі в 1 монографії, 5 статтях в центральних фахових виданнях, в 4 тезах наукових конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Робота написана на 128 сторінках машинописного тексту та складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків. Список літератури включає 214 джерел вітчизняних та іноземних авторів. Матеріали дисертації ілюстровано 14 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал та методи дослідження. Під спостереженням находилось 210 хворих на ВХ ДПК середнього ступеня тяжкості (174 чоловіка та 36 жінок віком від 20 до 53 років), які перебували на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні Київської міської клінічної лікарні № 6 з січня 1998 р. по грудень 2003 р. В 152 хворих тривалість захворювання складала від 1 року до 5 років, у 58 осіб – від 5 до 10 років. Середня тривалість хвороби склала 8,50,6 років. Діагноз ВХ ДПК в стадії загострення встановлювали на підставі комплексного клініко-анатомічного, лабораторного, рентгенологічного і ендоскопічного обстежень. У всіх 210 хворих було виявлено інфікування Helicobacter pylori. З метою проведення порівняльного аналізу патогенетичної ефективності комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу “Три-Ві-Плюс” хворі були розподілені за випадковою ознакою на 2 групи. До терапевтичного комплексу 117 хворих контрольної групи входили антисекреторні препарати з дотриманням відповідного режиму і дієти та М1-холінолітики протягом 3-4 тижнів з наступною поступовою відміною. 93 хворих дослідної групи додатково до базисної терапії замість антисекреторних препаратів та М1-холінолітиків отримували фамотидин та антиоксидантний комплекс “Три-Ві-Плюс” по 1 таблетці тричі на добу всередину протягом 15 днів з наступним переходом на підтримуючу дозу 1 таблетка в день. Курс лікування в групі складав 4 тижні. З метою створення власних нормативних імунних та біохімічних показників нами було обстежено 47 дорослих практично здорових разових донорів Київської обласної станції переливання крові.

Виділення лімфоцитів з периферичної крові здійснювали в градієнті щільності фікол-верографін. Проводили визначення: кількості клітин з маркерами CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD95 методом непрямої імунної флуоресценції; Ig А, М та G в сироватці крові методом радіальної імунної дифузії в гелі за Манчіні; ЦІК в сироватці крові методом преципітації з 2,5 %, 4,3 % і 7 % розчинами поліетиленгліколю; ІЛ-1?, -2, -4 та і ФНП-? в супернатантах лімфоцитів (концентрація 6 lg/мл) з допомогою комерційних наборів ELISA. В сироватці крові і дуоденоцитах слизової оболонки дванадцятипалої кишки визначали: МДА за методом Стальної І.Д. та Гаришвілі Т.Г., ДК за Стальною І.Д., активність КТ за Королюк М.А. і співавт., активність СОД спектрофотометричним методом. Визначення ТхВ2, простацикліну (6-кето-ПГF1?), ПГЕ2, F2?, цАМФ і цГМФ в сироватці крові проводили радіоімунним методом з використанням тест-систем фірми Amersham (Great Britain). Характер діагностованих порушень в ланках гомеостазу був проаналізований з використанням варіаційної статистики на ЕОМ.

Особливості клітинного імунітету в хворих на ВХ ДПК. Найбільші імунопатологічні зсуви були зареєстровані в фазу загострення. Так, абсолютна кількість СD3-Т-лімфоцитів була в 1,3 рази нижчою порівняно з аналогічним показником референтної норми (р<0,05). Дана обставина свідчила про наявність в хворих імунодефіцитного стану за Т-ланкою імунітету. Порівняння відносних показників CD3-лімфоцитів в групах зіставлення вірогідних відмінностей між їх рівнями не виявило. В цілому, ступінь зниження загальної кількості CD3-клітин відповідав імунодефіциту легкого ступеня важкості. Розвиток Т-лімфопенії супроводжувався змінами в субпопуляційному складі Т-лімфоцитів. В фазі загострення спостерігалось зниження субпопуляції CD4-Т-хелперів в 1,5 рази порівняно з аналогічним показником референтної норми (р<0,05). На тлі помітного зменшення кількості CD4-лімфоцитів абсолютна кількість СD8-клітин вірогідних розбіжностей з референтною нормою не мала (р>0,05). Маніфестація захворювання супроводжувалась збільшенням абсолютної і відносної кількості СD16-лімфоцитів (р<0,05). Значущих змін кількості CD22-В-лімфоцитів в фазі загострення виявлено не було.

В фазі загострення ВХ ДПК спостерігалось збільшення відносної і абсолютної кількості Т-лімфоцитів з кластером диференціювання CD25 (високоафінний рецептор для ІЛ-2) (р<0,05 в обох випадках). При вивченні експресії антигену Fas (молекул CD95) на лімфоцитах периферичної крові встановлено, що абсолютна кількість клітин з маркером CD95 була в 1,85 раз вищою в хворих на ВХ ДПК, ніж в групі референтної норми (р<0,05).

В фазі ремісії мало місце збільшення абсолютної кількості CD3-лімфоцитів, яке сягало нижньої границі референтної норми, в зв’язку з чим вірогідна відмінність по даному показнику в групах зіставлення була відсутньою. Позитивна динаміка змін реєструвалась і відносно субпопуляції CD4-лімфоцитів. Збільшення абсолютної кількості CD4-лімфоцитів поєднувалось зі збільшенням рівня CD8-клітин, що супроводжувалось підвищенням індексу CD4/CD8, який, однак, в фазі ремісії був нижчим показника референтної норми. Дана обставина свідчила про збереження відносного гіперсупресорного варіанта імунодефіциту. Підвищений вміст CD16-лімфоцитів в фазі ремісії знижувався та не мав вірогідних відмінностей з аналогічним показником референтної норми. В межах фізіологічної норми залишалась і абсолютна кількість CD22-лімфоцитів.

Позитивна динаміка змін спостерігалась і відносно CD25 та CD95-лімфоцитів. На момент виписки з стаціонару абсолютна кількість CD25-лімфоцитів знизилась в 2,1 раз; рівень CD95-лімфоцитів на момент виписки з стаціонару був нижчим вихідного показника в 1,7 раз (р<0,05).

Особливості гуморального імунітету в хворих на ВХ ДПК. В фазі загострення мали місце зміни ряду показників гуморальної ланки імунітету. При дослідження концентрації Ig М, G та А було виявлено статистично значуще збільшення рівнів Ig A та G, а також тенденція до збільшення Ig M. Проводили дослідження титру специфічних до H. pylori антитіл. Як виявилось, у всіх 210 хворих результати дослідження були позитивними. В 14 пацієнтів титр антитіл проти H. pylori склав 1:20 (слабко позитивний результат). У 47 хворих на ВХ ДПК результат дослідження виявився позитивним, при цьому титр специфічних антитіл склав 1:40. В 149 хворих титри антитіл до антигенів H. pylori виявились сильно позитивними – 1:80-1:320, в тому числі титр 1:80 був зареєстрований в 75 пацієнтів, титр 1:160 – в 53, титр 1:320 – в 21 пацієнта.

Встановлено, що в фазі загострення в хворих концентрація загальних ЦІК в сироватці крові була збільшеною відносно аналогічного показника референтної норми в 1,75 раз (p<0,05). Зі складу загальних ЦІК на частку великих комплексів приходилось 42,9 %, на частку середніх та дрібних – 57,1 %. При цьому концентрація середніх ЦІК перевищувала показник референтної норми в 3,5 раз, а дрібних – в 3,0 рази (p<0,05 в обох випадках). Вміст великих ЦІК статистично вірогідних розбіжностей з показниками референтної норми не мав (p>0,05).

Вивчення вмісту в сироватці крові хворих ІЛ та ФНП- дозволило встановити, що в фазі загострення захворювання їх концентрації підвищувались. Вміст в сироватці крові ІЛ-1? перевищував аналогічний показник групи референтної норми в 1,6 раз, ІЛ-2 – в 1,8 раз, ІЛ-4 – в 1,24 раз, ФНП- - в 2,3 раз (р<0,05 в усіх випадках).

Повторне дослідження показників гуморального імунітету в фазі ремісії дозволило встановити для окремих показників зворотну динаміку розвитку хвороби. Концентрації Ig М, G та А мали тенденцію до зменшення. Концентрація загальних ЦІК при тенденції до зниження залишалась вищою референтної норми в 1,4 раз, середніх – в 2,1 раз, дрібних – в 1,75 раз. В фазі ремісії спостерігалось зменшення вмісту ІЛ та ФНП-, однак повної нормалізації їх концентрації не відбувалось.

Особливості ПОЛ та системи АОЗ в хворих на ВХ ДПК. В хворих на ВХ ДПК мала місце активація процесів ПОЛ на фоні недостатності системи АОЗ. Так, вміст ДК в сироватці крові хворих в фазі загострення перевищував показник референтної норми в 1,7 раз, вміст МДА - в 1,8 раз. Активність КТ в сироватці крові в фазі загострення була вищою нормативного показника в групі референтної норми в 2,3 раз, активність СОД - в 1,6 раз (p<0,05).

З метою оптимізації інтерпретації отриманих результатів дослідження по ПОЛ та системі АОЗ в нашому дослідженні був використаний інтегральний показник ПОЛ/АОЗ сироватки крові, який є співвідношенням суми показників ДК та МДА (ДК+МДА=ПОЛ) до суми показників КТ та СОД, досліджених в сироватці крові хворих. За референтну норму був прийнятий показник, який дорівнювався 0,380,01 у.о. В сироватці крові хворих мало місце переважання процесів ПОЛ над ферментативною системою АОЗ, про що свідчило і статистично вірогідне зниження показника ПОЛ/АОЗ сироватки крові.

В частини хворих стан процесів ПОЛ та системи АОЗ був вивчений в клітинах слизової оболонки дванадцятипалої кишки, отриманих при біопсії виразкового дефекту під час фіброгастроскопії. Референтні показники ПОЛ та АОЗ були встановлені при аналогічному вивченні їх в клітинах слизової оболонки практично здорових добровольців. Встановлено, що в дуоденоцитах хворих в фазі загострення спостерігалась активація ПОЛ, яка комбінувалась з недостатністю внутрішньоклітинної системи АОЗ. Так, рівень ДК в дуоденоцитах хворих був збільшеним в 2,3 раз порівняно з групою зіставлення, вміст МДА – в 1,9 раз (p<0,05). В той же час, внутрішньоклітинна активність КТ та СОД в дуоденоцитах була зниженою, відповідно, в 1,7 та 1,9 разів порівняно з референтною нормою (p<0,05 в обох випадках). Активація процесів ПОЛ та пригнічення активності ферментативної системи АОЗ в дуоденоцитах хворих в фазі загострення вело до збільшення інтегрального показника ПОЛ/АОЗ дуоденоцитів, який виявився в 3,7 раз вищим референтної норми (p<0,05).

На момент виписки з стаціонару мало місце зменшення концентрацій ДК та МДА як в сироватці крові, так і в дуоденоцитах, збільшення активності КТ та СОД всередині дуоденоцитів і зниження такої в сироватці крові. Але залишкові збільшені концентрації ДК та МДА та підвищена ферментативна активність КТ та СОД в крові реконвалесцентів свідчили про незавершеність патологічного процесу. Аналогічна позитивна динаміка змін показників ПОЛ та АОЗ реєструвалась також при дослідженні факторів даних систем в дуоденоцитах.

Таким чином, клінічна маніфестація ВХ ДПК супроводжується метаболічними порушеннями, які мають прояв в активації ПОЛ та недостатності системи АОЗ. Метаболічні зміни суттєво зменшуються в фазі ремісії захворювання, однак повної нормалізації змінених показників не відбувається.

Особливості системи ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів в хворих на ВХ ДПК. В фазі загострення ВХ ДПК спостерігалась активація метаболізму арахідонової кислоти, що мало прояв у накопиченні в сироватці крові ТхВ2 та ПГF2 при пригніченні продукції простацикліну та ПГЕ2. При надходженні до стаціонару концентрація в сироватці крові ТхВ2 перевищувала рівень референтної норми в 1,6 раз; вміст простацикліну виявився нижчим референтної норми в 1,8 раз. Дисбаланс в системі простациклін/ТхВ2 супроводжувався зниженням даного коефіцієнту в 3,0 рази. В фазі загострення ВХ ДПК реєструвався також дисбаланс в системі ПГЕ2/ПГF2. При цьому в крові хворих мало місце зниження вмісту ПГЕ2 та збільшення ПГF2, внаслідок чого коефіцієнт ПГЕ2/ПГF2 знизився в 2,5 раз порівняно з референтною нормою. Відмічений зсув свідчив про превалювання судинозвужувального ефекту, який викликає ПГF2, над судинорозширюючим ефектом ПГЕ2. В цілому, збільшення згортаючого потенціалу крові в поєднанні з вазоконстрикцією, безсумнівно, несприятливо впливає на трофіку слизової оболонки дванадцятипалої кишки, що може сприяти виникненню виразкового дефекту.

Поряд зі змінами в системі ейкозаноїдів, спостерігалось збільшення в сироватці крові вмісту циклічних нуклеотидів – цАМФ та цГМФ. В фазі загострення концентрація цАМФ збільшилась відносно референтної норми в 1,7 раз. В той же час, рівень цГМФ в крові хворих був в 1,4 раз вищим, ніж в групі зіставлення. Вказані зміни супроводжувались збільшенням в 1,2 раз коефіцієнту цАМФ/цГМФ (p<0,05).

Виразність змін в системі ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів суттєво знижувалась в фазі ремісії. На момент виписки спостерігалась тенденція до нормалізації змінених показників системи ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів. Так, вміст простацикліну збільшувався порівняно з вихідним рівнем в 1,44 раз, ПГЕ2 – в 1,38 раз, при зниженні, відповідно, ТхВ2 та ПГF2 в 1,14 та 1,25 разів. Вказані зміни супроводжувались суттєвою, але неповною нормалізацією коефіцієнтів простациклін/ТхВ2 та ПГЕ2/ПГF2. Позитивна динаміка змін в фазі ремісії реєструвалась і в системі циклічних нуклеотидів: концентрація цАМФ знизилась проти вихідного рівня в 1,3 раз (цГМФ – в 1,18 раз), залишаючись вищою референтної норми в 1,34 раз (цГМФ – в 1,19 раз).

Клінічна ефективність блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів ПОЛ в лікуванні ВХ ДПК. Для вивчення клінічної ефективності комплексної терапії, яка включала фамотидин та антиоксидантний комплекс “Три-Ві-Плюс”, проведено дослідження симптоматики захворювання в групі з 117 хворих контрольної та 93 хворих дослідної групи.

В фазі загострення ВХ ДПК до початку лікування клінічна симптоматика в обох групах була схожою. Всі хворі пред’являли скарги на біль в пілоро-дуоденальній зоні, в тому числі при пальпації. Печія в хворих контрольної групи мала місце в 66,7 % випадків, в дослідній групі - в 69,9 %. Однаково часто хворі порівняних груп вказували на кислий присмак в роті, відрижку, блювоту, метеоризм, порушення сну та апетиту. В цілому, астено-вегетативні порушення до початку лікування були зареєстровані в 82 пацієнтів (70,0 %) контрольної групи та в 66 пацієнтів (71,0 %) дослідної групи. У всіх хворих до початку терапії мала місце інфікованість H. pylori та низька кислотність шлункового соку.

На момент завершення курсу лікування болі в пілоро-дуоденальній зоні при пальпації в пацієнтів дослідної групи зберігались в 1,07 % випадків (в 3,2 раз рідше, ніж в контрольній групі). В пацієнтів дослідної групи в 3,7 раз рідше спостерігалась печія, в 4,8 раз – відрижка, в 1,8 раз – метеоризм. З числа пацієнтів дослідної групи на кінець курсу лікування на порушення апетиту вказувало 2,1 % обстежених проти 7,7 % в контрольній. Залишкові явища астено-вегетативних розладів в дослідній групі були зареєстровані в 2,1 раз рідше порівняно з контролем. Додаткове використання фамотидину та антиоксидантного комплексу сприяло більш ефективній ерадикації H. pylori (кратність розбіжності – 2,2 раз).

В пацієнтів дослідної групи тривалість больового синдрому була в 1,6 раз меншою аналогічного показника в контрольній групі. В дослідній групі на 4,9 дня раніше зникали диспепсичні явища (p<0,05), на 4 дні – астено-вегетативні розлади (p<0,05). За даними фіброгастроскопії, ліквідація виразкового дефекту на 20-й день лікування мала місце в 97,8 % пацієнтів дослідної групи проти 87,1 % в контрольній.

Для вивчення віддалених результатів терапії всі пацієнти після виписки з стаціонару находились під диспансерним спостереженням. Огляд здійснювали через 3 та 6 місяців після виписки, а в подальшому – 1 раз в 3-4 місяці. Диспансерне спостереження показало, що протягом 6 місяців рецидиви ВХ ДПК в пацієнтів дослідної групи розвивались в 3,2 раз рідше порівняно з контрольною.

Таким чином, включення фамотидину та антиоксидантного комплексу до комплексної терапії ВХ ДПК сприяло покращанню клінічних показників, прискоренню та зникненню больового, диспепсичного, астено-вегетативного синдромів, більш прискореному загоєнню виразкового дефекту та зниженню частоти рецидивів виразкової хвороби. Отримані дані дозволяють рекомендувати використовувати в комплексному лікуванні ВХ ДПК комбінацію фамотидину та антиоксидантного комплексу.

Вплив блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів ПОЛ на імунні показники. З метою встановлення впливу комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу на імунні показники проведене порівняння показників імунного статусу хворих контрольної та дослідної груп в фазі загострення та в фазі ремісії. Вихідні показники імунного статусу осіб обох груп статистично вірогідних відмінностей не мали: в фазі загострення мали місце зниження кількості CD3- та CD4-лімфоцитів, формування відносного варіанту імунодефіциту, збільшення популяцій CD16, CD25 та СD95-клітин. Зміни в гуморальній ланці імунітету характеризувались підвищенням концентрації в сироватці крові Ig A, Ig G, ЦІК, а також збільшенням вмісту в крові ІЛ-1?, -2, -4 та ФНП-.

Додаткове використання фамотидину та антиоксидантного комплексу сприяло в хворих дослідної групи статистично значущому підвищенню в крові вмісту Т-лімфоцитів: на момент виписки абсолютна кількість CD3-клітин в 1,15 раз перевищувала аналогічний показник хворих контрольної групи (p<0,05). Збільшення кількості CD3-лімфоцитів відбувалось переважно за рахунок субпопуляції CD4-клітин. В хворих дослідної групи в 1,19 раз знизився абсолютний вміст натуральних кілерів. Експресія на поверхні лімфоцитів рецепторів до антитіл CD22, CD25, CD95 в обох групах вірогідно не відрізнялась. Аналогічна тенденція відмічена і по відношенню до Ig А, М та G. В фазу ремісії в хворих дослідної групи відбувалось вірогідне зменшення вмісту загальних ЦІК в сироватці крові (за рахунок зниження концентрації середніх комплексів в 2,13 раз) – в 1,27 раз (p<0,05 в обох випадках), а також ІЛ-1?, -2, -4 та ФНП-.

Таким чином, додаткове використання комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу в терапії хворих на ВХ ДПК, поряд з позитивним клінічним, дозволяє досягнути вірогідного імунокоригуючого ефекту, що виявляється в покращанні або повній нормалізації ряду показників імунітету.

Вплив блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів ПОЛ на метаболічні показники. Біохімічні дослідження проводились в ті ж терміни, що і імунологічний моніторинг. Вихідні рівні активності метаболічних процесів в хворих на ВХ ДПК в фазу загострення в обох групах істотно не розрізнялись між собою, що свідчило про однорідність сформованих контингентів.

У всіх 210 пацієнтів в фазі загострення мало місце накопичення в крові продуктів ПОЛ. Так, рівень ДК сироватки крові перевищував показник референтної норми в 1,66-1,72 разів, рівень ДК дуоденоцитів – в 2,29-2,43 разів. Збільшеним в фазі загострення виявився і вміст МДА – як в сироватці крові, так і в дуоденоцитах. Активація ПОЛ супроводжувалась недостатністю системи АОЗ, що виявлялось в істотному зниженні каталітичної спроможності КТ та СОД сироватки крові.

На момент виписки з стаціонару спостерігалась тенденція до нормалізації змінених показників системи ейкозаноїдів в обох групах, але практично всі показники пацієнтів дослідної групи вірогідно відрізнялись від аналогичних показників хворих контрольної групи. Позитивна динаміка змін в фазі ремісії реєструвалась в обох групах пацієнтів і в системі циклічних нуклеотидів. На момент виписки з стаціонару концентрація цАМФ сироватки крові в дослідній групі знизилась проти показника в контрольній групі в 1,18 раз, залишаючись вищою референтної норми в 1,14 раз. Для цГМФ кратність зниження відносно контрольної групи склала 1,11 раз, тоді як кратність перевищення відносно референтної норми складала 1,07 раз. Підвищений вміст в сироватці крові хворих контрольної групи цАМФ та цГМФ в фазі ремісії також свідчив про незавершеність патологічного процесу під впливом базисного лікування.

Таким чином, додаткове використання комбінації фамотидину та антиоксидантного комплексу в терапії хворих на ВХ ДПК має позитивний клінічний ефект (сприяє скороченню тривалості больового, диспепсичного та астено-вегетативного синдромів, зменшенню термінів загоєння виразки, зниженню частоти рецидивів хвороби та їх загальної тривалості), імунокоригуючу дію (що виявляється в покращанні або повній нормалізації ряду показників клітинного та гуморального імунітету); нормалізує процеси ПОЛ, системи АОЗ сироватки крові та дуоденоцитів, простацикліну, тромбоксану та простагландинів сироватки крові, а також системи циклічних нуклеотидів.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Арешкович А.О. Патогенетичне обгрунтування ефективності блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окиснення ліпідів при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 – патологічна фізіологія. – Донецький державний медичний університет імені М. Горького, Донецьк, 2005.

Дисертацію присвячено питанню патогенетичного обгрунтування ефективності блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окиснення ліпідів при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки на основі вивчення клінічних, імунних і метаболічних показників. Вивчена експресія маркерів апоптозу та рецепторів для інтерлейкіну-2 на імуноцитах хворих. Досліджена динаміка змін інтерлейкінів-1, -2, -4 та фактору некрозу пухлини-. Визначений стан системи ейкозаноїдів та циклічних нуклеотидів в динаміці захворюваності. Дана клінічна оцінка ефективності блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окиснення ліпідів. Вивчений вплив блокади Н2-рецепторів гістаміну та процесів перекисного окиснення ліпідів на імунні та метаболічні показники у хворих. Наявність у хворих порушень метаболічного гомеостазу, імунних розладів робить доцільним використання в комплексному лікуванні препаратів з імунокоригуючою і антиоксидантною дією. Основні результати проведених досліджень впроваджені в практику 2 лікувальних установ Київської та Луганської областей. Отримані нові дані використовуються в навчальному процесі кафедри патологічної фізіології Луганського державного медичного університету.

Арешкович А.А. Патогенетическое обоснование эффективности блокады Н2-рецепторов гистамина и процессов перекисного окисления липидов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.04 – патологическая физиология. – Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького, Донецк, 2005.

Диссертация посвящена проведению патогенетического обоснования эффективности блокады Н2-рецепторов гистамина и процессов перекисного окисления липидов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе изучения клинических, иммунных и метаболических показателей. Изучена экспрессия маркеров апоптоза и рецепторов для интерлейкина-2 на иммуноцитах больных. Исследована динамика изменений интерлейкинов-1, -2, -4 и фактора некроза опухоли-. Определено состояние системы эйкозаноидов и циклических нуклеотидов в динамике заболеваемости. Дана клиническая оценка эффективности блокады Н2-рецепторов гистамина и процессов перекисного окисления липидов при лечении больных. Изучено влияние блокады Н2-рецепторов гистамина и процессов перекисного окисления липидов на иммунные и метаболические показатели больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Наличие у больных нарушений метаболического гомеостаза, иммунных нарушений делает целесообразным использование в комплексном лечении препаратов с иммунокоригирующим и антиоксидантным действием. Основные результаты исследований внедрены в практику 2 лечебных учреждений Киевской и Луганской областей. Полученные новые данные используются в учебном процессе кафедры патологической физиологии Луганского государственного медицинского университета.

Areshkovich A. A. Pathogenetic basement of H2-histamine receptors and lipid peroxidation blockade efficacy at duodenal ulcer. - Manuscript.

The dissertation on obtaining of scientific degree of the candidate of medical sciences on specialty 14.03.04 – pathological physiology. – Donetsk State Medical University named after M. Gorky, Donetsk, 2005.

The thesis is dedicated to the questions of pathogenetic basement of H2-histamine receptors and lipid peroxidation blockade efficacy at duodenal ulcer by examination of clinical, immune and metabolic parameters. The duodenal ulcer is one of the most widespread chronic diseases of digestive tract from which suffers, according to world statistics, from 5 up to 13.5 % of the Earth population, at 15-20 % of patients duration of illness is accompanied by development of complications. Affecting mainly individuals of active age,