МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.ШУПИКА

Аббас Алі Нахар КАТАРНЕХ

УДК 616.342-002.44-06:616.248-085.375

ІМУНО-ПРОТЕОЛІТИЧНИЙ ДИСБАЛАНС ПРИ ПОЄДНАННІ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ ТА БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ ЦИКЛОФЕРОНОМ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Сумському державному університеті Міністерства науки та освіти України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК

доктор медичних наук, професор

ОРЛОВСЬКИЙ Віктор Феліксович,

Сумський державний університет МОН України, завідувач кафедри терапії

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор БАБИНІНА Лідія Яківна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, професор кафедри сімейної медицини.

доктор медичних наук, професор ТКАЧ Сергій Михайлович Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри факультетської терапії № 1;

ПРОВІДНА УСТАНОВА

Інститут терапії АМН України ім. Л.Т.Малої, відділ захворювання печінки та шлунково-кишкового тракту, м. Харків.

Захист відбудеться „20”вересня 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий „10” серпня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, к.м.н., доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема діагностики та лікування поєднання різних захворювань є однією з найбільш складних в медицині. (Криллов М.М. и соавт., 2000). Асоціація бронхіальної астми (БА) та гастродуоденальної патології була і залишається актуальною проблемою у зв’язку з тим, що зустрічається у 8-50% хворих на БА (Бирг Н.А., 1991; Погромов А.П. и соавт., 1996; Ломоносов А.В., 1998; Маев И.В. и соавт., 2002; Дударь Л.В. и соавт., 2005).

Вивченню особливостей клінічного перебігу БА при наявності гастродуоденальної патології та специфіці клінічних проявів пептичної виразки (ПВ) на фоні БА присвячені чисельні дослідження (Криллов С.М., 1991; Гембицкий Е.В. и соавт., 2000; Ердес С.И., 2001; Розумик Н.В., 2001, Шевченко Б.І., 2004).

Досить детально вивчено стан клітинного та гуморального імунітету, цитокінової регуляції, системи протеолізу у патогенезі БА (Федосеев Г.Б, 1995; Потапнев М.П., 1997; Намазова Л.С., 2000; Хаитов Р.М., 2002; Чернушенко К.Ф., 2003) та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони хелікобактерної етіології (Аруин Л.И и соавт., 1998; Нестерова И.В., 1999; Пасечников В.Д., 2000; Капчак В.О., 2001; Кондрашина Є.А., 2002; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2003). У той же час, робіт, де б вивчались біологічні механізми формування синдрому взаємного обтяження при даній констеляції захворювань з точки зору клітинно-молекулярних механізмів імунних зрушень, цитокінової регуляції та стану системного і локального протеолізу немає. Відсутні рекомендації щодо лікування поєднання БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони з урахуванням вираженості імунологічних і протеолітичних зрушень. Розроблені на теперішній час стандарти лікування БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони чітко адаптовані до лікування тільки ізольованої патології та не враховують патогенетичних механізмів взаємного обтяження та побічної дії медикаментів. Ефективність схем терапії констеляції БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони із залученням циклоферону не вивчалася.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи медичного факультету Сумського державного університету „Вивчення стану здоров’я дитячого та дорослого населення Сумської області в умовах впливу соціальних, економічних та екологічних факторів” (№ державної реєстрації 0101V002098).

Мета дослідження. Вдосконалити ефективність діагностики та лікування констеляції виразково-ерозивних уражень гастродуоденальної зони та БА за рахунок впливу на цитокінову регуляцію, систему імунітету та протеолізу, а також підвищення рівня ерадикації Нр при застосуванні циклоферону.

Задачі дослідження:

1. Встановити частоту констеляції бронхіальної астми та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони.

2. З’ясувати особливості клінічної маніфестації та перебігу бронхіальної та гастродуоденальної патології при їх поєднанні.

3. Дослідити стан цитокінової регуляції у хворих при поєднанні бронхіальної астми та гастродуоденальної патології.

4. Вивчити особливості клітинного імунітету у хворих із поєднанням бронхіальної астми та гастродуоденальної патології.

5. Дослідити стан системного та місцевого протеолізу при даній асоціації захворювань.

6. Оцінити вплив стандартної антихелікобактерної терапії та ступеневої терапії бронхіальної астми на показники клітинного імунітету, цитокінову регуляцію, систему протеолізу у хворих із констеляцією бронхіальної астми та гастродуоденальної патології.

7. Обґрунтувати доцільність та дослідити клінічну ефективність застосування у комплексному лікуванні даних хворих ендогенного індуктора інтерферону – циклоферону, його вплив на імунну та протеолітичні системи.

Об’єкт дослідження: Хворі на бронхіальну астму у поєднанні з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони хелікобактерної етіології.

Предмет дослідження: показники системи клітинного імунітету, цитокінової регуляції, системного та місцевого протеолізу у хворих із поєднанням бронхіальної астми та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони, їх зміна під впливом індуктора ендогенного інтерферону – циклоферона.

Методи дослідження: загальноклінічні дослідження хворих, біохімічні, імуноферментні, імунофлуоресцентні, ендоскопічні, гістологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне дослідження стану клітинно-молекулярних імунологічних механізмів, стану цитокінової регуляції та системи загального і місцевого протеолізу при поєднанні ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони та бронхіальної астми.

Вперше обґрунтовано покази та розроблено методику використання у комплексному лікуванні даних хворих індуктора ендогенного інтерферону - циклоферону.

Досліджено клінічну ефективність використання циклоферону при лікуванні поєднання бронхіальної астми та гастродуоденальної патології, його вплив на клітинно-молекулярні імунні механізми запалення, цитокінову регуляцію, стан системи протеолізу.

Практичне значення одержаних результатів. Проведена комплексна оцінка змін з боку клітинного імунітету, цитокінової регуляції і стану системи протеолізу у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки та ерозивний гастродуоденіт у поєднанні з бронхіальною астмою.

Проведено аналіз взаємозв’язку між зрушеннями імунного статусу, вираженістю порушень системи протеолізу та тяжкістю перебігу бронхіальної астми та гастродуоденальної патології.

Розроблено показання до застосування циклоферону у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки та ерозивний гастродуоденіт у поєднанні з бронхіальною астмою із урахуванням змін з боку системи протеолізу, клітинного імунітету та цитокінової продукції.

Вивчено вплив комплексної антихелікобактерної терапії із включенням циклоферону на клінічний перебіг ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони, частоту ерадикації Нelicobacter pylori, показники клітинного імунітету, продукцію цитокінів і стан системи протеолізу.

Вивчено вплив комплексної терапії із включенням циклоферону на клінічний перебіг бронхіальної астми.

Результати проведених досліджень впроваджені у практику Сумської обласної клінічної лікарні, обласного фтизіопульмонологічного центру м. Івано-Франківська, Запорізької обласної клінічної лікарні, гастроентерологічному відділенні лікарні швидкої медичної допомоги м. Чернівці, Чернівецькому госпіталі для інвалідів Великої Вітчизняної війни та використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним самостійним дослідженням. Автором особисто проведено інформаційно-патентний пошук, здійснено аналіз літератури із проблем дисертаційної роботи. Головним внеском автора є одержання результатів наукових досліджень: відбір хворих та їх комплексне обстеження; забір матеріалу і проведення біохімічних та імунологічних досліджень; проведена оцінка клініко-лабораторно-інструментальних досліджень, науковий аналіз та статистична обробка їх результатів з застосуванням сучасних статистичних програм. Автором написано всі розділи дисертації, проведено впровадження у практику та навчальний процес.

Апробація результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження були представлені на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004), науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), на міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених „Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини” (м. Суми, 2005), а також на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях медичного факультету Сумського державного університету 2003, 2004 рр.

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з яких 6 у фахових наукових журналах, рекомендованих ВАК України (1- одноосібна), 5 тез.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 195 сторінках текстового матеріалу і складаються із вступу, п’яти розділів, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел ( 224 вітчизняних і 161 зарубіжних джерела). Робота проілюстрована 31 таблицями, 22 рисунками, 6 фотографіями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи досліджень. В основу роботи покладено результати порівняльного обстеження та лікування 135 хворих на БА в поєднанні з ПВ ДПК та ерозивним гастродуоденітом хелікобактерної етіології. Ці хворі були відібрані після анкетування та попереднього обстеження 724 хворих на БА, які лікувались у пульмонологічних відділеннях обласної клінічної лікарні та першої міської лікарні м. Суми та знаходились на диспансерному обліку в пульмонологічних кабінетах поліклінік цих лікарень із 2000 по 2004 рік. Діагноз БА та ступінь її тяжкості визначали згідно “Інструкції щодо класифікації, діагностики, лікування бронхіальної астми”, затвердженої Наказом №499 МОЗ України від 29.10.2003 року.

Серед хворих цієї групи чоловіків було 44,2%, жінок – 55,8%, середній вік становив 44,33,86 років. Цим хворим була проведена фіброгастроскопія з прицільною біопсією та подальшим гістологічним дослідженням, а також досліджено стан клітинного імунітету та його цитокінової регуляції. У залежності від тяжкості перебігу БА пацієнти були поділені на 4 групи: I групу склали 29 хворих із інтермітуючим перебігом, II - 35 пацієнтів із легким персистуючим перебігом, III – 37 пацієнтів із перебігом середньої тяжкості, IV - 34 хворих із тяжким перебігом.

На завершальному етапі досліджень із урахуванням наявного діагнозу та запропонованого способу лікування хворі були розділені на такі групи: І група - 33 хворих на БА без супутньої гастродуоденальної патології; ІІ група - 37 хворих на ПВ ДПК та ерозивний гастродуоденіт без БА; ІІІ група – 34 хворих на БА в поєднанні з ПВ ДПК та ерозивним гастродуоденітом; пацієнти І-ІІІ груп отримували загальноприйняте лікування БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони [Фещенко Ю.И.,2000; Передерій В.Г. та співав.,2001; Яшина Л.О.,2003). В якості антихелікобактерної терапії використовували семиденну потрійну схему: омепразол (омез) 20 мг 2 рази або лансопразол (ланзап) по 30 мг 2 рази на добу, кларитроміцин по 500 мг 2 рази на добу, амоксицилін по 1000 мг 2 рази на добу. Після закінчення антибактеріальної терапії хворі продовжували прийом антисекреторного препарату омепразол (омез) по 20 мг, або лансопразол (ланзап) по 30 мг на добу до 4-6 тижнів. ІV групу склали 22 хворих на БА та ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони, які окрім стандартної терапії отримували циклоферон (ООО НТФ „Полисан”) у вигляді 12,5% розчину по 2 мл внутрішньом’язево на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й день, а потім ще 5 ін’єкцій 1 раз у 2 дні. Частоту ерадикації Нр оцінювали з використанням морфологічного методу через 4 тижні після закінчення антихелікобактерної терапії.

Для верифікації діагнозу всім хворим окрім клінічного обстеження, проводилась ендоскопія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту за допомогою езофагофіброгастродуоденоскопа „Olympus GIF Q40’’ з оцінкою результів ендоскопічного та гістологічного дослідження СО шлунка та ДПК згідно з критеріями „Сіднейської системи” (Аруин Л.И. и соавт., 1993). Проводилось також гістологічне дослідження прицільних біоптатів СО ДПК (2 біоптата) та СОШ (2 біоптата із антрального відділу і 2 біоптата із ділянки тіла шлунка, по його малій та великій кривизні), які отримувались до та через 4 тижні після закінчення лікування (за згодою пацієнтів). Препарати для гістологічного дослідження фарбували гематоксилін-еозином, для визначення пілоричних хелікобактерій - за Гімзою. В процесі вивчення біопсійного матеріалу зазначали виразність запалення та ступінь його активності, наявність атрофічних змін, кишкової метаплазії та ступеню засіяності Нр (Аруин Л.И. и соавт.,1998).

Функцію зовнішнього дихання вивчали за допомогою діагностичного комплексу “Кардіоплюс” (виробництва Україна).

Визначення інтерлейкінів (ІЛ-4, IЛ-8) та ІФН-? у сироватці крові проводили твердофазним імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів ООО „Протеїновий контур” м. Санкт-Петербурга і ООО „Укрмедсервис” м. Донецька за методикою виробника.

Антигенний склад мембрани мононуклеарів периферичної крові оцінювали за експресією CD3, CD4, CD8, CD11b, CD16, CD22, CD23, CD25, CD54, CD71, HLA-DR (моноклональні антитіла підприємства ООО “Сорбент” м. Подольськ Московської обл.) та CD95, CD25 (моноклональні антитіла виготовлені в інституті експериментальної патології, онкології та радіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ) непрямим імунофлуоресцентним методом.

Визначення стану системи протеоліз-антипротеоліз у сироватці крові (сумарна протеолітична активність, еластазоподібна активність, б1-інгібітор протеїназ, б2-макроглобулін, калікреїн, прекалікреїн, кініназа ІІ) та загальну протеолітичну активність у біоптатах СО антрального відділу шлунка здійснювали за методиками К.М. Вєрємєєнка (1988).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням критеріїв Ст’юдента та коефіцієнта кореляції. Розрахунки проводились з використанням пакетів статистичних програм Statistica 5.0 та Exel.

Результати досліджень та їх обговорення. У результаті анкетування 724 хворих на БА встановлено, що у цілому ті чи інші скарги з боку органів травної системи при спрямованому опитуванні пред’являли близько 622 (85,9%) хворих. При об’єктивному обстеженні 342 хворих на БА клінічні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту виявлені у 312 (91,2%) хворих. При цьому у хворих на БА І та ІІ ступеня абдомінальний больовий синдром був присутній у 43,86,25% обстежених, при ІІІ ступені БА - у 52,34,10(%), при ІV ступені БА - у 87,82,70(%).

Синдром шлункової диспепсії у хворих на БА І та ІІ ступенів виявлено у 64,66,98(%), при БА ІІІ ступеня - у 81,13,34(%), а при БА ІV ступеня частота даного синдрому зросла ще на 10%. Синдром кишкової диспепсії діагностовано у 756,32(%) хворих на БА І та ІІ ступенів, у 84,83,07(%) хворих із ІІІ ступенем і у 95,51,66(%) із ІV ступенем. Таким чином, частота больового абдомінального синдрому, синдромів шлункової та кишкової диспепсій збільшувалась по мірі росту ступеня тяжкості БА.

При ендоскопічному обстеженні серед хворих на БА, які мали скарги з боку органів травлення, ураження гастродуоденальної зони виявлено у 88,2%, і лише у 11,8% хворих не знайдено ніяких морфологічних змін СО гастродуоденальної зони не тільки ендоскопічно, але і при гістологічному дослідженні біоптатів. Цим хворим був виставлений діагноз невиразкової диспепсії.

Виявлені ураження гастродуоденальної зони розподілились наступним чином: антральний гастрит, гастродуоденіт діагностовано у всіх обстежених, у тому числі ерозії гастродуоденальної зони – у 12,6% , ПВ антрального відділу шлунка – у 5,2%, ПВ ДПК - у 18,5%. У цілому ерозивно-виразкові ураження СО гастродуоденальної зони серед обстежених хворих зустрічались у 36,3% пацієнтів.

Аналіз частоти гастродуоденальної патології у залежності від ступеня тяжкості БА показав, що діагноз невиразкової диспепсії зустрічався тільки у хворих із I та II ступенем БА, відповідно у 31,08,74 та 20,06,86%. У всіх пацієнтів із III та IV ступенем тяжкості БА виявлялися ті чи інші морфологічні зміни з боку СО гастродуоденальної зони. Серед хворих на БА І ступеня антральний гастрит діагностовано у 68,9%, у тому числі у 20,7% у поєднанні з дуоденітом, ерозивно-виразкові ураження - у 13,74,86% пацієнтів. У хворих на БА ІІ ступеня ерозії гастродуоденальної зони виявлені в 11,4%, а виразки – в 11,5 % пацієнтів. При ІІІ та IV ступенях БА у всіх хворих виявлено антральний гастрит, ерозії гастродуоденальної зони - у 8,14,55 та 20,67,04% (p<0,01), відповідно, виразки обох локалізацій - у 24,36,34 та 52,98,65% (p<0,01), відповідно. Серед 49 хворих, у яких виявлено ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони, 76,0% були із ІІІ та IV ступенем БА.

Таким чином, по мірі наростання тяжкості перебігу БА, зростала частота уражень СОШ і СО ДПК і їхня глибина – збільшувалась кількість ерозивних та виразкових уражень. Таку тенденцію у хворих на БА із середнім та тяжким перебігом можна пояснити більш вираженими порушеннями у них функції зовнішнього дихання за обструктивним типом, приєднанням рестриктивних порушень, що у кінцевому результаті зумовлює посилення тканинної гіпоксії, порушення процесів регенерації в СОШ та ДПК [Погромов А.П., Шашкевич А.В,1996]. Не можна також виключити той факт, що хворі з більш тяжким перебігом вимушені застосовувати широкий асортимент медикаментозних препаратів, які несприятливо діють на шлунково-кишковий тракт (Чучалин А.Г.,1997). За нашими спостереженнями слід враховувати і тривалість захворювання, яка була значно вищою у хворих на БА III та IV ступенів.

Інфікованість Нр серед хворих з поєднаною патологією становила 96,3%, що статистично не відрізнялась від такого показника у хворих на ізольовану ПВ ДПК - 94,6%, (р>0,05). Засіяність Нр І та ІІ ступенів спостерігалась із однаковою частотою серед хворих обох груп (р>0,05). Засіяність ІІІ ступеня серед хворих із поєднаною патологією становила 34,84,12% проти 22,33,67% у хворих із ураженнями гастродуоденальної зони без БА – (р<0,05). З іншого боку, у хворих на БА І ступеня спостерігались тільки І та ІІ ступені засіяності Нр (у 60,0 та 40,0%, відповідно). У хворих на БА ІІ ступеня І ступінь засіяності виявлено у 41,28,57(%), ІІ ступінь засіяності - у 38,28,46(%), ІІІ ступінь засіяності – у 20,67,04(%). При ІІІ ступені БА ІІ ступінь засіяності Нр виявлено у 41,78,33(%), ІІІ ступінь засіяності Нр – у 52,88,44(%). Серед пацієнтів із тяжким перебігом БА взагалі не зафіксовано І ступеня засіяності Нр, а ІІ і ІІІ ступені засіяності виявлялись у 408,4(%) і у 608,4(%), відповідно. Отже, по мірі зростання тяжкості перебігу БА, збільшувалась і відносна частка більш високих ступенів засіяності Нр. Цей факт, поряд із уже обговореними вище, пояснює більш глибокі ураження СО гастродуоденальної зони у хворих із поєднаною патологією.

При оцінці впливу гастродуоденальної патології на перебіг БА було встановлено достовірну перевагу тяжкого перебігу БА з переважанням нічних приступів серед хворих з поєднаною патологією (25,2±3,75%) у порівнянні з хворими з ізольованою БА (11,3±2,85%, р<0,01). Дихальна недостатність (ДН) ІІ та ІІІ ступенів зустрічалась удвічі частіше у хворих із поєднаною патологією, у той час, як тривалість захворювання в цій групі хворих була достовірно меншою (відповідно 6,4±0,55 та 8,9±0,68 року, р<0,01). У цих хворих частіше виявлялись ознаки емфіземи легень, зменшувалась ЖЄЛ, що може свідчити про більш швидке формування рестриктивних змін у легенях. Відмінною рисою поєднаного перебігу БА і ерозиво-виразкових уражень гастродуоденальної зони було також зменшення тривалості ремісій та зростання тривалості загострень БА при середньо-тяжкому та тяжкому її перебігах.

Наявність більш тяжкого перебігу БА з ДН ІІ та ІІІ ступенів, менш тривалого анамнезу захворювання, подовження терміну загострень та скорочення ремісій у хворих із поєднаною патологією свідчить про обтяжливий вплив гастродуоденальної патології на перебіг та прогресування БА.

Дослідження цитокінової регуляції показало підвищення рівня ІЛ-4 у хворих І групи до 85,9±6,7 пг/мл (р<0,001), у хворих ІІ групи – до 38,4±3,84 пг/мл, що було вірогідно нижче за такий показник у хворих з ізольованою БА (р<0,001) і свідчить про активацію Th2-відповіді. При поєднанні даних захворювань встановлено зростання рівня ІЛ-4 (96,3±8,75пг/мл), який був вірогідно вищим, ніж у контролі та у хворих ІІ групи (р<0,001).

У результаті проведеного базового лікування спостерігалось зниження вмісту ІЛ-4 із наближенням до контрольного показника у хворих І та ІІ групи, а у пацієнтів ІІІ групи рівень ІЛ-4 залишався вищим у порівнянні із контролем (р<0,01) та із таким у хворих із ізольованим перебігом даних захворювань (р3-1<0,05; р3-2<0,05). Якщо зниження ІЛ-4 у хворих на БА при переході у клінічну ремісію узгоджується із спостереженнями інших авторів (Медуницин Н.В.,1993), то збереження його підвищеного рівня у хворих із констеляцією захворювань свідчить про відносність ремісії обох захворювань, відображаючи персистенцію запалення у СО дихальної та травної систем у даних хворих та підтримуючи високу ймовірність чергових загострень. Застосування циклоферону у хворих IV групи сприяло зниженню ІЛ-4 до 32,4±5,57пг/мл проти 58,4±4,2пг/мл у хворих ІІІ групи (р4-3<0,01). Це пояснює один із механізмів його позитивного протизапального впливу у пацієнтів із даною констеляцією захворювань.

Підтвердженням превалювання Th2-відповіді в обстежених хворих є гальмування у них Th1-відповіді, що проявлялось зниженням вмісту ІФН-г. Так, рівень даного цитокіну у групах хворих із ізольованим перебігом БА та гастродуоденальної патології становив 91,8±6,01 та 86,2±9,13 пг/мл, відповідно (р1<0,01, р2<0,01). При поєднаній патології вміст ІФН-г був зниженим (38,6±4,19пг/мл) у порівнянні із таким у хворих І групи (р<0,001) та ІІ групи (р<0,001). У результаті проведеного базового лікування у хворих І та ІІ груп спостерігалось зростання вмісту ІФН-г, у той час, як у хворих ІІІ групи він лишався незміненим і лише у пацієнтів IV групи його рівень зріс до 113±9,85пг/мл, наблизившись до показника контролю. Отримані результати щодо вмісту ІЛ-4 та ІФН-г у хворих із поєднанням БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони свідчать про те, що у них відбувається надлишкова активація Тh2-лімфоцитів, що може сприяти посиленню алергічного запалення у СО дихальних шляхів, з одного боку, та персистенції Нр-інфекції в СО гастродуоденальної зони, з іншого. Залучення циклоферону до схеми лікування хворих з поєднаною патологією сприяло ліквідації дисбалансу між Тh-1 та Th-2 типом цитокінів.

Дослідження рівня ІЛ-8 показало, що у хворих із ізольованим перебігом захворювань він був підвищений більш, ніж у три рази, а у пацієнтів із поєднаною патологією – у 5,5 рази у порівнянні з таким у контрольній групі. По закінченні базового лікування цей показник знижувався у пацієнтів усіх груп, залишаючись у хворих ІІІ групи вищим (79,4±6,42пг/мл) у порівнянні із контрольним показником (р<0,001), та із таким у пацієнтів І та ІІ груп (р3-1<0,001; р3-2<0,001). Оскільки, ІЛ-8 модулює хемотаксис, хемокінез, агрегацію і звільнення лізосомальних ферментів із нейтрофілів (Андерсен Л.И и соавт.,1999, Хаитов Р.М., Пинегин Б.В.,2000; Terano A., 1998; Crowe S.E., 2000], стимулює звільнення G-клітинами гастрину і, відповідно, - підвищення кислотопродукції [Beales I.L.Р., 2000], то збереження його на високому рівні у фазу відносної ремісії може сприяти подальшому прогресування запалення у СО гастродуоденальної зони та дихальних шляхів. У хворих IV групи ІЛ-8 знижувався до 41,6±3,89 пг/мл і був нижчий за показник, отриманий на базовому лікуванні (р4-3<0,001). Оскільки міра зростання ІЛ-8 є маркером активності запального процесу, то більш вагоме зниження ІЛ-8 у пацієнтів IV групи свідчить про наявність ще одного протизапального механізму дії циклоферону.

Результати імунофенотипування популяцій та субпопуляцій лімфоцитів показали, що у хворих всіх груп спостерігається зниження відносного вмісту Т-лімфоцитів, їх хелперної та супресорної субпопуляцій (табл.), яке було найбільше виражене у пацієнтів з поєднаною патологією. Виявлено найбільш виражене зниження СD16 та СD71 у хворих III групи, що може сприяти пригніченню продукції інтерферонів, активації В-лімфоцитів і посиленню продукції ІЛ-4 та ІЛ-5, та призводити до посилення та хронізації алергічного запалення дихальних шляхів, а також - до зниження протиінфекційного захисту (Хаитов Р.М., 2002; Романова С.Б., 2002).

При констеляції даних захворювань одним із механізмів взаємного обтяження є гіперекспресія адгезивних молекул (CD11b та CD54), вірогідне підвищення яких було виявлено у всіх групах обстежених, особливо з поєднаною патологією. Аналогічна ситуація спостерігалась з боку експресії СD25 та HLA-DR-молекул. Виявлене у хворих з поєднаною патологією підвищення СD23 можна розцінювати як наявність високої спроможності у цих хворих до участі до запуску IgE-залежних реакцій. Однією з причин більш глибокої депресії клітинного імунітету у хворих з поєднаною патологією може бути підвищена готовність мононуклеарів периферичної крові до апоптозу, про що свідчить утричі підвищений рівень у них експресії СD95 у порівнянні з контролем.

Таблиця

Рівень експресії поверхневих диференціювальних антигенів у хворих на бронхіальну астму та ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони

Показник,% | Контроль,

n 22 | І група,

n 33 | ІІ група,

n 28 | ІІІ група,

n 34

CD3 | 56,43,21 | 47,23,78*** | 46,43,32*** | 39,43,84*

CD4 | 40,41,96 | 39,32,12** | 36,52,83* | 29,82,58*

CD8 | 26,11,13 | 18,80,92*** | 18,11,08*** | 13,51,07*

CD4/CD8 | 1,550,13 | 2,10,27* | 2,010,12* | 2,30,18*

CD11b | 22,31,09 | 35,82,84*** | 34,21,05 *** | 54,84,26*

CD54 | 31,13,22 | 48,33,74* | 43,74,12*** | 54,74,94*

CD16 | 19,42,13 | 14,41,13*** | 16,41,25 *** | 10,41,02*

CD25 | 8,31,18 | 12,31,09*** | 14,41,38* | 17,61,56*

HLA-DR | 22,31,64 | 28,72,57*** | 33,62,36* | 36,83,24*

CD22 | 13,21,94 | 19,61,68*** | 14,81,39** | 29,82,39*

CD23 | 3,10,34 | 9,70,86* | 4,10,03 | 11,41,08

CD71 | 6,10,72 | 3,80,32*** | 5,40,51** | 2,10,14 *

CD95 | 30,72,67 | 34,32,75** | 36,83,08*** | 62,33,85*

Примітка: 1.* - вірогідність у порівнянні із контролем; 2. ** - вірогідність показників у порівнянні із ІІІ групою.

Таким чином, поєднаний перебіг ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони та БА характеризується посиленням зрушень з боку клітинної ланки імунітету, які проявлялись Т-лімфопенією, зниженням вмісту Т-хелперів, цитотоксичних клітин, рецепторів до трансферину та підвищенням вмісту В-лімфоцитів, експресії активаційних маркерів, адгезивних молекул, маркера готовності до апоптозу.

Проведене базове лікування не призводило до нормалізації вмісту Т-лімфоцитів та Т-хелперів у пацієнтів ІІІ групи на відміну від пацієнтів І та ІІ груп. У фазу клінічної ремісії захворювань у них зберігалася Т-лімфопенія, дефіцит цитотоксичних Т-лімфоцитів. Застосування циклоферону сприяло підвищенню вмісту СD8 до контрольної величини. Під впливом лікування у хворих ІІІ групи експресія СD11в та СD54 мала тенденцію до зниження, але залишалась вищою за показник у контролі, що свідчить про неповну ліквідацію запального процесу та може сприяти його подальшій персистенції. У пацієнтів IV групи ці показники наближались до норми і були нижчими в порівнянні з такими у ІІІ групі. Тобто, залучення циклоферону до комплексного лікування даної констеляції захворювань сприяло більш вираженому зниженню адгезивних молекул і, відповідно, протизапальному ефекту.

Рівень клітин із CD16+ Fc-рецептором після лікування залишався зниженим у пацієнтів ІІІ групи, а у пацієнтів IV групи наближався до норми. Оскільки за рахунок зниження вмісту цитотоксичних клітин, як натуральних кілерів, так і цитотоксичних лімфоцитів, може відбуватись пригнічення продукції інтерферонів і посилення – ІЛ-4 та ІЛ-5, активація В-лімфоцитів (Бережная Н.М.,1998), то це можна вважати одним із механізмів посилення виразності запалення у хворих із поєднаною патологією. Поряд із цим, дефіцит клітин із цитотоксичними властивостями може сприяти персистенції Нр у СО гастродуоденальної зони (Kluge А. et al., 1993). Включення циклоферону до лікування даних хворих сприяло ліквідації даного клітинного імунодефіциту.

Експресія раннього активаційного маркеру CD25 під впливом лікування у хворих III та IV груп залишалась вищою від показника контролю (р<0,05). Збереження підвищеної експресії CD25 у пацієнтів ІІІ групи у фазу відносної ремісії свідчить про те, що мононуклеари периферичної крові залишаються в активованому стані, що може сприяти секреції ними прозапальних цитокінів і інших високоактивних сполук і, відповідно, - підтриманню персистенції хронічного запального процесу (Gross N., 1998; Намазова Л.С., 2000; Glare E.M. et al., 2001).

Дослідження вмісту CD22 та CD23 показало зниження їх рівня під впливом лікування у хворих усіх груп, причому, у хворих IV групи рівень CD22 наближався до норми на відміну від пацієнтів ІІІ групи. Наявність підвищених рівнів В-клітин і рецепторів до IgE та збереження їх високого рівня після проведеного лікування у хворих із поєднаною патологією є підтвердженням попередніх досліджень щодо ролі IgE-опосередкованої відповіді у патогенезі пошкоджень шлунка та ДПК (Хаитов Р.М.,2002; Якобисяк М.,2004; Di Tommaso et al., 1995; Smythies L.E. et al.,2000). Отже, застосування циклоферону сприяє гальмуванню IgE-опосередкованої відповіді шляхом зниження вмісту В-клітин.

На фоні лікування циклофероном експресія HLA-DR-молекул наближалась до показника контролю. Зважаючи на те, що експресія HLA-DR-молекул на мононуклеарах периферичної крові призводить до гіперпродукції ІЛ-4 та вірогідно зворотно корелює із ступенем бронхіальної обструкції (Нишева Е.С. и соавт.,2001), можна думати про те, що виявлена персистуюча активація мононуклеарів у хворих із поєднаною патологією сприяє посиленню тяжкості алергічного запалення.

Після лікування вміст рецепторів для трансферину нормалізувався у хворих IV групи, а експресія CD95 знижувалась у пацієнтів ІІІ та IV груп, але залишалась вищою від показника у контролі (р<0,001).

Таким чином, циклоферон сприяє посиленню протизапального, протимікробного та протиалергічного ефектів базисного лікування констеляції БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони шляхом збільшення вмісту цитотоксичних лімфоцитів, зниження експресії адгезивних молекул та рівня В-лімфоцитів.

Одним із механізмів взаємного обтяження при констеляції БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони є більш виражені порушення у системі протеоліз-інгібітори. До початку лікування рівні СПА та ЕПА (відповідно: 39,4±2,73 мкмоль/хв?л та 273±18,5мО/мл) були самими високими у хворих із поєднаною патологією. Аналіз урівноваженості активності протеолітичних ферментів інгібіторами протеїназ показав, що рівень 2-МГ у хворих ІІ та ІІІ груп був нижчим, ніж у контролі і в порівнянні із таким у хворих І групи (р3-1<0,001; р2-1<0,001). У пацієнтів II та ІІІ груп рівень 1-ІП був вірогідно зниженим у порівнянні із контролем (р<0,001). Виявлено підвищення Кк, що було найбільш виражено у хворих із поєднаною патологією. Як відомо, помірне зростання вмісту основного кініноутворювального ферменту можна розглядати як захисну реакцію організму на тканинну гіпоксію та порушення мікроциркуляції, а його надмірне та тривале підвищення – як один із механізмів виникнення запального алергічного процесу, бронхоспазму та виразкоутворення (Білоусов А.С. и соавт 1982; Окопная Л.М. и соавт.1995; Еden E.,1998; Foreman R.C. et al.,1999). Отже, наявність поєднаного перебігу БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони сприяла більш вираженій активації системи протеолізу, яка проявлялась підвищенням СПА, ЕПА, вмісту Кк на фоні зниження кінінази II, ПКк, рівня інгібіторів протеолітичних ферментів.

Порівняльне вивчення ЗПА та ППА у біоптатах СО шлунку у пацієнтів II та III груп показало їх підвищення у порівнянні з контролем, причому, воно було більш вираженим у хворих із поєднаною патологією. Встановлено прямий зв’язок між активністю протеолітичних ферментів біоптатів і ступенем обсіменіння Нр.

Залучення циклоферону до лікування даної констеляції захворювань сприяло зниженню СПА та ЕПА до контрольних величин, чого не спостерігалось у хворих на базовому лікуванні. Позитивні зміни щодо вмісту інгібітору протеїназ 2-МГ та 1-ІП під впливом обох схем лікування відбувалися в однаковій мірі. Не виявлено відмінностей після проведеного лікування між активністю кінінази II у хворих III та IV груп. Одним із позитивних ефектів циклоферону, було зниження до контрольного показника вмісту Кк, чого не спостерігалось у хворих III групи, поряд із підвищенням вмісту його попередника ПКк. Оскільки збереження вмісту Кк на підвищеному рівні може сприяти посиленню запального процесу як у СО шлунка та ДПК, так і у СО бронхіального дерева, даний ефект циклоферону можна оцінити як протизапальний.

Таким чином, залучення циклоферону до комплексного лікування хворих із констеляцією гастродуоденальної патології та БА у порівнянні із базовим забезпечує ліквідацію гіперкініногенезу та відновлення вмісту попередника Кк, нормалізацію СПА та ЕПА.

При порівнянні клінічної ефективності комплексного лікування з застосуванням циклоферону встановлено, що абдомінальний больовий та диспепсичний синдроми ліквідовувались у пацієнтів ІІІ групи на 7-12 день, а у пацієнтів IV групи – на 5-7 день від початку лікування. При однакових вихідних ендоскопічних змінах, на кінець місячного терміна від початку лікування гіперемія та набряк СОШ та СО ДПК зберігалися у 82,36,64% хворих ІІІ групи і лише у 45,410,9% хворих, які отримували циклоферон (р0,001). Особливої уваги заслуговують результати антихелікобактерної терапії: отримано достовірно вищий відсоток ерадикації серед пацієнтів IV групи (86,37,49%) у порівнянні з пацієнтами ІІІ групи (64,78,32%, р0,05). При спостереженні за пацієнтами цих груп протягом року частота рецидивів гастродуоденальної патології серед пацієнтів ІІІ групи становила 43,89,01%, а серед пацієнтів IV групи лише у 14,37,82% (р0,001). Таким чином, включення циклоферону до комплексного лікування хворих із констеляцією БА та гастродуоденальної патології не тільки підвищує частоту ерадикації Нр, а і більш динамічно покращує клінічну та ендоскопічну симптоматику, достовірно зменшує частоту рецидивів ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони протягом першого року спостережень. Досягнута також позитивна динаміка у перебігу БА у хворих IV групи: більш суттєве зменшення частоти денних та тяжких нападів ядухи і астматичних станів, подовження тривалості ремісії та вкорочення сумарної тривалості загострень за рік.

ВИСНОВКИ

1. У 85,9% хворих на бронхіальну астму виявлено скарги з боку шлунково-кишкового тракту. Серед них в 11,8% діагностовано невиразкову диспепсію, у 88,2%: хронічний гастрит (гастродуоденіт) – у 100%, ерозивні ураження - у 14,3%, пептичні виразки - у 26,8%. У хворих на БА констатовано гіподіагностику уражень гастродуоденальної зони, збільшення їх частоти та глибини, ступеня обсіменіння Нр по мірі наростання тяжкості БА.

2. Особливостями клінічного перебігу БА при поєднанні із ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони є: менша сумарна тривалість ремісії та подовжена тривалість загострень; вища розповсюдженість емфіземи легень та вираженість рестриктивних порушень функції зовнішнього дихання.

3. Патогенетична своєрідність даної констеляції полягає у гіперпродукції ІЛ-4, ІЛ-8 при дефіциті ІФН-г, Т-лімфоцитів, цитотоксичних клітин поряд із підвищенням рівня адгезивних молекул, В-лімфоцитів та рецепторів до ІgЕ, пролонгованій активації мононуклеарів, що зберігалися і у фазу відносної ремісії.

4. Активація системного та місцевого протеолізу була більш вираженою у хворих із поєднаною патологією, причому протеолітична активність була у тісному прямопропорційному зв’язку із ступенем обсіменіння слизової оболонки шлунка Нр та зберігалась у фазу відносної ремісії.

5. Застосування циклоферону сприяло збільшенню вмісту цитотоксичних лімфоцитів, зниженню експресії адгезивних молекул, рецепторів до ІgE, вмісту В-лімфоцитів та ІЛ-8, ІЛ-4 і зростанню вмісту ІФН-г, сприяючи ліквідації дисбалансу між продукцією Th1- та Th2-типами цитокінів, а також і між протеазами та антипротеазами.

6. Включення до комплексного лікування хворих із поєднаною патологією циклоферону підвищувало частоту ерадикації Нр, більш динамічно покращувало клінічні та ендоскопічні прояви, а також зменшувало число рецидивів гастродуоденальної патології протягом першого року спостережень поряд із подовженням сумарної тривалості ремісії бронхіальної астми.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.У хворих на БА для своєчасної діагностики супровідної патології з боку шлунково-кишкового тракту необхідно проводити цілеспрямоване клініко-інструментальне обстеження стану гастродуоденальної зони.

2. З метою призначення адекватного лікування та контролю над його ефективністю хворим з поєднанням БА та ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони необхідно проводити оцінку стану клітинного імунітету (цитотоксичні Т-лімфоцити, натуральні кілери, адгезивні молекули та активаційні маркери лімфоцитів) та цитокінової регуляції (ІЛ-4, ІЛ-8, ІФН-г).

3. Хворим з констеляцією БА та ПВ ДПК та ерозивним гастро- дуоденітом хелікобактерної етіології в комплексне лікування необхідно включати індуктор ендогенного інтерферону – циклоферон з метою підвищення ефективності ерадикації Нр, зменшення частоти рецидивів захворювань. Циклоферон призначається по 2мл внутрішньом’язево на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й день, а потім ще 5 ін’єкцій 1 раз у 2 дні.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Аббас Алі Нахар Катарнех. Частота та перебіг гастродуоденальної патології у хворих на бронхіальну астму // Вісник СумДУ. -2004. - №11(70).- С.179-184.

2. Приступа Л.Н., Аббас Алі Нахар Катарнех. Інтерлейкін-4 та інтерферон-г сироватки крові при констеляції бронхіальної астми та метаболічного синдрому // Вісник наукових досліджень. – 2004. - №4. – С.52-53. Здобувачеві належить огляд літератури, зібрання матеріалу статистична обробка даних та їх інтерпретація у хворих із ізольованим перебігом бронхіальної астми.

3. Орловський В.Ф., Кириченко Н.М., Аббас Алі Нахар Катарнех. Взаємозв’язок вираженості антрального гастриту і дуоденіту та рівня інтерлейкіну-8 і молекул адгезії у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки // Укр. мед. альманах. – 2004. - №4. - С.107-109. Здобувачеві належить фрагмент роботи з набору матеріалу для морфологічних та імунологічних досліджень.

4. Приступа Л.Н., Орловський О.В., Аббас Алі Нахар Катарнех. Вираженість зрушень у системі протеолізу у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки хелікобактерної етіології // Лабораторна діагностика. -2003.- № 3. – С. 9-11. Здобувачеві належить огляд літератури за темою дослідження, забір матеріалу, узагальнення результатів та висновки.

5. Орловський В.Ф., Аббас Алі Нахар Катарнех. Стан цитокінової продукції при поєднанні бронхіальної астми та пептичної виразки дванадцятипалої кишки // Укр. мед. альманах. -2004. - №6.- С.107-109. Участь здобувача у написанні роботи є визначальною, ним самостійно проведено огляд літератури із теми наукової роботи, зібрано матеріал, проведено статистичну обробку даних, зроблені узагальнення та висновки.

6. Аббас Алі Нахар Катарнех, Орловський В.Ф. Вплив циклоферону на імунний стан хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки в поєднанні із бронхіальною астмою // Запоріжський медичний журнал. – 2005. - № 2.- С. 21-23. Участь А.А. Катарнех у написанні статті є основною та полягає у проведені