Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

авраменко тетяна василівна

УДК 618.3:616.379-008.64:616-053.1-092-036-08

перинатальнА патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенеЗ, клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики ТА лікування)

14.01.01 Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Наукові консультанти: доктор медичних наук Солонець микола іванович Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), головний науковий співробітник відділення внутрішньої патології вагітних

доктор медичних наук, професор ГУтман Лена Борисівна Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення серцево-судинної патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України степанківська галина костянтинівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ, Донецький державний медичний університет МОЗ України (м.Донецьк), завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Малижев Вадим олексійович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантології ендокринних органів і тканин МОЗ України (м.Київ), завідувач лабораторії клінічної імунології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист дисертації відбудеться “ 31 ” травня 2005 року о 15оо годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 25 ” квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найважливішим і найбільш соціально значимим завданням медицини є охорона здоров'я матері та дитини. У вирішенні цього завдання суттєву роль відіграє зниження перинатальної захворюваності та смертності при екстрагенітальній патології у жінки (Е.М.Лукьянова и соавт., 2001; Л.Б.Гутман, В.Є.Дашкевич, 2001; М.М.Шехтман, 2001; G.Paradisiet et al., 2002). Серед екстрагенітальних захворювань, що найбільш небезпечно впливають на перебіг і результат вагітності, особливе місце посідає цукровий діабет, при якому до цього часу залишаються найбільш значними перинатальні втрати (И.М.Грязнова и соавт., 1985; И.И.Евсюкова и соавт., 1991; Н.И.Солонец, 1992; В.Е.Дашкевич, Н.Г.Гойда, 2000; В.И.Медведь, 2004; R.Temple et al., 2002).

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті в діабетології, проблема цукрового діабету у вагітних не втрачає актуальності, що обумовлено, перш за все, високим рівнем перинатальної патології і смертності у вагітних з цією патологією, а також помітним ростом захворюваності на діабет у всьому світі і, зокрема в Україні. У зв'язку з успіхами в лікуванні діабету в останні роки значно збільшилась кількість пологів у жінок, хворих на цукровий діабет. При цьому частота ускладнень вагітності залишається високою, досягаючи 80 %, а показники перинатальної смертності, за даними різних авторів, коливаються від 70 до 300 ‰ (Н.И.Солонец, 1992; М.Ю.Зимбер, 1994; В.А.Петрухин, 1998; В.М.Запорожан и соавт., 2001; Z.T.Bloomyarden, 2000; U.Hansen et al., 2004).

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених проблемі цукрового діабету у вагітних, деякі аспекти її і сьогодні залишаються недостатньо вивченими. Переважна більшість друкованих праць присвячена особливостям перебігу вагітності і пологів при цукровому діабеті у вагітних (В.В.Абрамченко, 1997; М.В.Федорова, 2002; D.R.Hadden et al., 2001; R.Donald et al., 2003). Значно менше уваги приділяється розкриттю патогенетичних механізмів розвитку діабетасоційованих ускладнень та перинатальної патології.

Не визначена роль нейро-гормональних і метаболічних порушень в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений та антифосфоліпідного синдрому у виникненні ускладнень вагітності і перинатальної патології. При оцінці різних метаболічно-гормональних показників відсутній підхід до материнсько-плодового комплексу як до єдиної цілісної системи.

В той же час чітке уявлення про процеси формування адаптаційних реакцій у системі мати-плід-новонароджений у хворих на цукровий діабет дозволить розкрити невідомі ще ланки патогенезу акушерських ускладнень і перинатальної патології у таких жінок, що має велике практичне значення, бо дає можливість розробити методи прогнозування ступеня ризику для плода в кожному окремому випадку і своєчасно провести цілеспрямовані лікувально-профілактичні заходи.

Можна сподіватись, що вивчення цих питань і розробка на їх основі диференційованої системи організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів дозволить покращити перебіг і завершення вагітності для матері та плода і суттєво знизити частоту і тяжкість перинатальної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок роботи тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження є фрагментами комплексних НДР "Науково обгрунтувати та розробити поетапну систему перинатальної охорони плода при цукровому діабеті на основі вивчення змін в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений" (№ державної реєстрації 01.96U006289), "Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та лікування при цукровому діабеті у вагітних” (№ державної реєстрації 01.99U000316) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної системи у вагітних” (№ державної реєстрації 01.00U000145).

Мета дослідження – знизити частоту перинатальної патології і смертності при цукровому діабеті шляхом створення сучасних технологій прогнозування і розробки системи лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію гормонально-метаболічних порушень та ендотеліальної дисфункції в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження – вагітність, пологи, стан плода і новонародженого у жінок, хворих на цукровий діабет.

Предмет дослідження – частота, структура і причини перинатальної патології при цукровому діабеті, фактори ризику, нейро-гормональні і метаболічні зрушення в системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі, допплерометричні), біохімічні, радіоімунологічні, математичні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в акушерській діабетології розроблена концепція про особливості нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень у розвитку перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Вперше на основі комплексного вивчення материнсько-плодових взаємовідносин і математичного аналізу доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції, гормонально-метаболічних та імунологічних зрушень у виникненні діабетасоційованих і акушерських ускладнень та перинатальної патології і смертності.

Отримано нові додаткові дані про стан систем, що приймають участь у становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого (гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної, простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового діабету, рівня інсуліно-глюкагонового фону, наявності і поширеності ангіопатій і приєднання акушерських ускладнень. Математично доведена залежність між рівнем функціонування цих систем та станом плода і новонародженого.

На основі вивчення змін матково-плацентарного і плодового кровообігу та гормональної функції плаценти запропоновано критерії ранньої діагностики порушень стану плода та розроблена тактика ведення вагітності залежно від їх характеристик.

Застосування сучасних інформаційних технологій дозволило на основі аналізу показників, що характеризують стан нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений, створити математичну модель та розробити алгоритм прогнозування перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово нових підходів до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації, ведення у них вагітності та вибору методу і терміну розродження. На підставі комплексної оцінки стану вагітної і плода, змін різних функціональних показників в материнсько-плодовому комплексі обгрунтована і розроблена патогенетично орієнтована диференційована система лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена поетапна система організаційних заходів, спрямованих на удосконалення спеціалізованої допомоги вагітним з цукровим діабетом.

Запропоновані критерії ранньої діагностики порушення стану плода і прогнозування ймовірності перинатальних втрат.

Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.

Удосконалена тактика ведення вагітності, допологової підготовки і пологів; визначено оптимальні терміни і методи розродження.

Створені програми санаторно-курортного лікування хворих на цукровий діабет вагітних жінок.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження розроблені і опубліковані методичні рекомендації "Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет" (Київ, 1998), основні положення яких враховані при складенні клінічного протоколу - додатку до наказу МОЗ України "Ведення вагітності у хворих на передгестаційний цукровий діабет" (2004).

Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і лікування перинатальної патології та акушерської тактики при цукровому діабеті у вагітних впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та Тернопільської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та Воєнно-медичної академії, а також на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології вагітних” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Автором вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і завдання дослідження, розроблено програму роботи. Здобувачем особисто проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 350 вагітних (з них 250 хворих на цукровий діабет) і клініко-статистичний аналіз 450 історій пологів жінок з діабетом, що мали місце в клініках ІПАГ АМН України протягом 10 років. Біохімічні, гормональні та імунологічні дослідження виконані у лабораторіях Інституту ПАГ, Інституту терапії АМН України та Наукового центру радіаційної медицини АМН України за участю здобувача. Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему лікувально-профілактичних заходів та програму санаторно-курортного оздоровлення вагітних, хворих на цукровий діабет, і вивчена їх ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування перинатальних втрат, проведено всю статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на міжнародних конгресах акушерів-гінекологів (Угорщина, 1996; Данія, 1997; Ізраїль, 1998; Чехія, 2002), Х, ХІ з'їздах акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996; Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1998, 1999, 2000, 2002, 2003), наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства та гінекології АМН України (2000, 2002, 2004), науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003). Видані методичні рекомендації МОЗ України Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет (Київ, 1998).

.Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових статей, в тому числі 22 (з них 17 без співавторів) - у фахових виданнях, 8 – у матеріалах наукових з'їздів і конференцій.

За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 53847 А "Спосіб прогнозування пізнього гестозу та ступеня його тяжкості у вагітних, хворих на цукровий діабет" - Київ, 2003; 70046 А "Спосіб диференційованої профілактики пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом" – Київ, 2004.

Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 440 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 56 рисунками та 97 таблицями, що займають 45 сторінок. Список літератури містить 724 джерела і займає 67 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності і пологів та стану новонароджених у 450 жінок, хворих на цукровий діабет, які лікувались і розроджувались у клініках інституту ПАГ протягом 10 років (1994-2003 рр.).

Поглиблене комплексне клініко-параклінічне обстеження проведено у 350 вагітних жінок, з них – 250 хворих на цукровий діабет і 100 здорових, які склали контрольну групу. З 250 хворих дитячу форму захворювання мали 112 жінок (44,8 %), юнацьку – 81 (32,4 %), діабет дорослих – 49 (19,6 %), гестаційний діабет – 8 (3,2 %). У переважної більшості вагітних діагностовано захворювання тяжкого (80,0 %) або середнього (13,0 %) ступеня, тобто 93,0 % хворіли на інсулінзалежний діабет (діабет типу І) при недостатній його компенсації (55,2 %) і декомпенсації (33,6 %).

Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода оцінювали за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу, пролактину в плазмі вагітної, пуповинній крові і в навколоплодових водах. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні набори фірми “Sea-Ira-Sorin” (Франція), а вмісту кортизолу – набори Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі.

Концентрацію пролактину вимірювали імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за екскрецією з сечею катехоламінів: діоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну (ДА), норадреналіну (НА), адреналіну (А). Рівні цих катехоламінів визначали і в навколоплодових водах. Вміст катехоламінів досліджували флюориметричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974).

Рівень біогенного аміну (серото-ніну) в крові матері й плода визначали флюориметричним методом за С.Юденфредом. (1965).

Гормональну функцію ?-клітин підшлункової залози оціню-вали за рівнем глюкагону, “інсуліновий фон” – за концентрацією імунореактивного інсуліну (ІРІ) в крові вагітної, навколоплодових водах і крові пуповини. Вміст ІРІ визначали радіоімунологічним методом з використанням наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j, глюкагону – стандартних наборів фірми “Biodata” (Італія).

Для оцінки вмісту простагландинів у крові матері, пуповинній крові і навколоплодових водах застосовувався метод імуноферментного аналізу. Радіоімунологічне визначення рівня простагландину Е2 (ПГЕ2) проводили за допомогою набору реагентів фірми “Clinical Assay” або “Seragem” (США), а простагландину F2б (ПГF2б) – комерційних наборів Інституту ядерних досліджень (Угорщина).

У зв'язку з тим, що простациклін (ПГІ2) та тромбоксан А2 є дуже нестійкими сполуками, які швидко перетворюються у більш стабільні речовини 6-Кето-ПГF1б та тромбоксан В2, досліджувались саме рівні останніх шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів фірми “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.

Для вивчення ролі NO в патогенезі перинатальної патології визначався вміст нітратів та нітритів за методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в крові оцінювали за допомогою фотометричного метода, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975).

Ендотеліальну функцію оцінювали за рівнем ендотеліну-1 (Ет-1) в крові імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA system (code RPN 228) виробництва “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія).

Рівень опіоідних пептидів (бета-ендорфін і метенкефалін) визначали, використовуючи стандартні набори фірми "Phoenix pharmaceuticals inc." (США), а циклічного нуклеотиду (цАМФ) – за допомогою стандартних наборів "Immunotesh" (Чехія).

Рівень антитіл до фосфоліпідів визначався за допомогою методу імуноферментного аналізу з використанням набору антитіл “Nobiwell” до двох класів імуноглобулінів: Ig G, Ig M (“Amеrsham Pharmacia Biotech”, Великобританія). Використовували препарати високо очищених фосфоліпідів: фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозітол, фосфатидилсе-рин, сфингомієлін, кардіоліпін.

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проводили дослідження вмісту гормонів (плацентарного лактогену, естріолу та прогестерону) в крові матері, пуповинній крові та навколоплодових водах, а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу і прогестерону в крові вивчався імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається. Рівень всіх гормонів в навколоплодових водах досліджували за методом J.Ittrich у модифікації С.Д.Булієнко і співавт.(1973). Радіоімунологічний аналіз вмісту плацентарного лактогену в крові та амніотичній рідині проведений за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.

Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології, виконува-лось за методом Шорра.

Для оцінки стану плода записували кардіотокограму, викорис-товуючи кардіомонітор фірми "Biomedica" (Італія). Інтерпретацію кардіотокограм проводили за бальною системою оцінки Fisher W.M. (1976).

Для спостереження за розвитком плода та оцінки його стану використовували ультразвукове сканування плода й плаценти в ди-наміці вагітності: вимірювали біпарієтальний розмір головки (БПР), середній діаметр жи-вота (СДЖ) і середній діаметр грудей (СДГ).

Характеристику стану плода встановлювали за його біофізичним профілем (БПП), який оцінювали згідно шкали A.M.Vintzileos і співавт. (1983).

За допомогою допплерографії визначали стан матково-плацентарного і плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і пульсаційний індекс.

Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплерівського картирування.

Статистична обробка матеріалу проводилась з використанням стандартних і спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині. Враховуючи невідповідність розподілів багатьох досліджуваних числових параметрів нормальному закону (Гауса) в основу математичної обробки матеріалу були покладені непараметричні методи математичної статистики, зокрема перцентильний підхід, який дозволяє враховувати асиметричність відхилень, характерну, зокрема, для деяких гормонів. Перевірка наявності зв'язку між досліджуваними ознаками здійснювалась методом кореляційного аналізу. Для побудови математичної моделі та алгоритму прогнозування можливості перинатальних втрат застосовувався дискримінантний аналіз.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту ускладнень вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет: прееклампсії (70,2 проти 6,0 % у здорових, p<0,05), загрози переривання вагітності (56,8 і 10,0 % відповідно, p<0,05), передчасних пологів (84,1 та 7,5 %, p<0,05), гіпоксії плода (61,3 і 9,0 %, p<0,05). Встановлено зв'язок частоти акушерських ускладнень з давністю, ступенем тяжкості та стадією компенсації цукрового діабету і наявністю судинних ускладнень. Найбільш частим ускладненням вагітності при ЦД є прееклампсія, яка при значній поширеності ангіопатій розвивається у 93,3 % вагітних.

При ЦД значно вища також частота ускладнень під час пологів: передчасний вилив навколоплодових вод (41,1 проти 12,5 % у здорових, p < 0,05) , слабкість пологової діяльності (44,0 проти 9,5 %, p < 0,05), гіпоксії плода (67,5 проти 12,0 %, p < 0,05). В зв'язку з загрозою загибелі плода та макросомією кесарів розтин проведено у 57,8 % жінок, хворих на ЦД, проти 7,0 % у жінок контрольної групи (p < 0,05).

У задовільному стані (оцінка за шкалою Апгар 10-8 балів) народилось лише 15,6 % дітей проти 76,5 % у жінок контрольної групи (p < 0,05). При цьому асфіксія легкого ступеня в основній групі зустрічалась більш ніж у 2 рази частіше (36,8 проти 15,5 %, p < 0,05), середнього – майже в 4 рази (23,8 та 6,0 %, p < 0,05), а тяжкого – більш ніж у 10 разів (23,8 проти 2,0 %, p < 0,001).

Звертає на себе увагу високий відсоток дітей, у яких зразу ж після народження мала місце гіпоглікемія (рівень глюкози у крові 2 ммоль/л і менше був у 45,3 % новонароджених), частота якої з наростанням тяжкості захворювання у матері підвищувалась (при середньому ступені тяжкості - у 13,6 % дітей проти 67,1 % при тяжкому ступені).

Частота народження дітей з масою тіла, що перевищувала 4000 г, більш ніж у 6 разів вища, ніж у контрольній групі (20,8 проти 3,5 %, p < 0,05).

Аналіз перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, виявив значну частоту відхилень від нормальних показників. Ознаки діабетичної фетопатії були у 415 (96,7 %) дітей, синдром дихальних розладів – у 75,5 %, порушення мозкового кровообігу – у 87,8 % новонароджених (p < 0,05).

За матеріалами клініки екстрагенітальної патології перинатальна смертність при цукровому діабеті за 10 років в середньому склала 135,1 ‰; мертвонароджуваність – 46,6 ‰, смерть дітей у ранньому неонатальному періоді – 88,5 ‰. В структурі перинатальної смертності вони займають відповідно 35,6 і 64,4 %. Серед мертвонароджень 71,4 % припадає на антенатальну, 28,6 % – на інтранатальну загибель плода.

Вивчення динаміки рівня перинатальної смертності показало, що в останні роки намітилась чітка тенденція до його зниження (з 220 ‰ у 1997 р. до 58,8 ‰ у 2003 р.), що, на нашу думку, можна певною мірою пов'язати з використанням нових лікувальних і організаційних підходів до ведення вагітних, хворих на ЦД, і виходжування їх дітей.

На показники перинатальної смертності суттєвий вплив має ступінь тяжкості цукрового діабету (при середньому ступені – 50 ‰, при тяжкому – 139 ‰), рівень його компенсації (при компенсації – 27,8 ‰, при декомпенсації – 324,1 ‰, p < 0,05), наявність ангіопатій (при універсальній діабетичній ангіопатії – 328,1 ‰) та акушерських ускладнень (при приєднанні прееклампсії – 177,2 ‰).

Встановлено залежність між рівнем перинатальних втрат та методом розродження (при самостійних пологах – 136,8 ‰, при кесаревому розтині: плановому – 68,8 ‰, за ургентними показаннями – 220,0 ‰).

Серед причин антенатальної загибелі перше місце займає гіпоксія, а в ранньому неонатальному періоді - діабетична фетопатія (47,4 %), синдром дихальних розладів (21,1 %), пологова травма (18,4 %) та вади розвитку дитини (13,1 %).

Ретроспективний аналіз показав, що ще на етапі планування вагітності або при першому зверненні вагітної до акушера-гінеколога можна на основі клінічних даних прогнозувати можливість перинатальних втрат. Вкрай несприятливими прогностичними критеріями є: лабільний перебіг ЦД при мінімальній добовій глікемії, що перевищує 7,5 ммоль/л, а максимальній вище за 9 ммоль/л (p=0,01), рівень глікозольованого гемоглобіна більше 12 % (p=0,001), наявність діабетичної ангіоретинопатії (p=0,04), нефропатії (p=0,0002) і полінейропатії (p=0,02), перинатальні втрати при попередніх вагітностях (p=0,002). При сполученні кількох чинників можливість перинатальних втрат складає 82 % (р<0,001).

Значно погіршують прогноз для плода і новонародженого ускладнення вагітності. Особливо несприятливим є характерний для жінок з діабетичною ангіопатією ранній початок прееклампсії зі значним ступенем протеінурії (вище 1 г/добу) та підвищенням артеріального тиску вище 130/80 мм рт.ст. Частота гіпоксії плода зростає до 73,5 % проти 43,3 % у жінок без цього ускладнення вагітності (р<0,001). Прееклампсія на фоні виражених ангіопатій сприяє затримці розвитку плода (17,1 проти 5,0 %, р<0,05).

Для поглибленої оцінки материнсько-плодових взаємовідносин при ЦД вивчено особливості нейро-гормональних та метаболічних процесів у хворих на цукровий діабет вагітних, роділь, їх плодів і новонароджених у їх взаємозв'язку.

Аналіз гормональної функції підшлункової залози, її ?-клітин (за рівнем імунореактивного інсуліну) та ?-клітин (за рівнем глюкагону) показав, що у вагітних, хворих на ЦД, має місце зниження секреторної активності інсулярного апарату у матері і підвищення секреції інсуліну у їх плодів. У жінок з ЦД вміст імунореактивного інсуліну становив у І половині вагітності - 20,821,29 проти 25,5±3,51 мкОд/мл у здорових жінок; у ІІ половині - 31,141,63 і 40,1±3,03 мкОд/мл відповідно, p<0,05). На відміну від жінок контрольної групи в пологах концентрація ІРІ знижується до 28,621,84 проти 45,84,2 мкОд/мл у здорових (p<0,05).

Виявлено підвищений рівень ІРІ як у навколоплодових водах, так і в крові пуповини, який суттєво зростає з наростанням тяжкості перебігу ЦД, при виражених судинних ускладненнях, приєднанні прееклампсії (p<0,05).

Ретроспективний аналіз показав, що у жінок, які народили дітей у тяжкому стані, та тих, чиї діти померли, незадовго до цього спостерігалось виражене зниження ІРІ в усіх середовищах. Так, рівень ІРІ в навколоплодових водах складав 80,2±5,0 проти 142,4±8,8 мкОд/мл при народженні дитини в задовільному стані, p<0,05.

Встановлено, що у вагітних при цукровому діабеті підвищена секреція другого гормону підшлункової залози – глюкагону (у І половині вагітності 197,76,8 проти 99,46,6 нг/мл у здорових, p < 0,05; у ІІ половині – 214,96,7 і 165,212,2 нг/мл, p < 0,005; в пологах – 243,312,5 і 170,412,1 нг/мл, p < 0,05). З наростанням тяжкості діабету і при приєднанні преклампсії секреція глюкагону достовірно збільшується (p < 0,05). У той же час концентрація глюкагону в амніотичній рідині і крові пуповини достовірно знижена. Функціональна активність ?-клітин підшлункової залози плода знижується в міру зростання ступеня тяжкості і декомпенсації діабету, при ускладненні вагітності прееклампсією (p < 0,001).

Звертає на себе увагу підвищений рівень глюкагону в крові матері, навколоплодових водах та в крові плода у хворих, що народили дітей у тяжкому стані (відповідно 149,38,8; 156,06,1 та 192,28,0 нг/мл проти 102,87,0; 123,77,2 та 161,29,0 нг/мл у жінок, які народили дітей без асфіксії, p < 0,001) і значно підвищений його рівень в крові та навколоплодових водах у жінок з перинатальними втратами (162,77,6 та 168,69,9 нг/мл, p < 0,001).

У жінок, хворих на ЦД, виявлено зниження активності гіпофізарно-наднирникової системи протягом вагітності і в пологах, про що свідчить знижений рівень в крові АКТГ, кортизолу та пролактину. Якщо у здорових жінок у динаміці вагітності спостерігається підвищення активності цієї системи, то при цукровому діабеті відмічена інша динаміка: у ІІ половині та в пологах рівень АКТГ дещо знижується, а кортизолу та пролактину хоча і збільшується, проте темпи зростання набагато нижчі, ніж у здорових. Найнижчі рівні гормонів в крові хворих відмічено в пологах при тяжкому ступені і декомпенсації діабету.

За нашими даними, рівень АКТГ в пуповинній крові суттєво підвищений і ще більше зростає з наростанням тяжкості та декомпенсації діабету і при універсальних діабетичних ангіопатіях (p<0,05), що свідчить про виражену стимуляцію надниркових залоз плода з боку його гіпофізу У той же час виявлено значне зниження концентрації кортизолу в навколоплодових водах і в пуповинній крові. Найнижчі показники були у хворих з тяжким перебігом ЦД, що можна розцінювати як зменшення активності кори надниркових залоз плода, її функціональну інертність при наростанні тяжкості ЦД у матері. Часта і тривала декомпенсація діабету у матері приводить до перенапруження гіпофізарно-надниркової системи плода, потім до інертності і зниження активності. В кінцевому результаті це може обумовлювати порушення становлення адаптаційних механізмів у постнатальному періоді у таких дітей.

Звертає на себе увагу різке пригнічення секреції кортизолу у плода при універсальній ангіопатії у матері. Виявлена достовірна обернена кореляційна залежність між вираженістю судинних ускладнень діабету у вагітної і рівнем кортизолу у плода (r= – 0,550, p<0,05).

На особливу увагу заслуговує той факт, що рівень АКТГ і кортизолу в крові матерів, діти яких народились в тяжкій асфіксії, був зниженим, найнижчі значення показника відмічені у жінок, чиї діти загинули. При цьому рівень АКТГ в навколоплодових водах та крові пуповини підвищується (p<0,05), а вміст кортизолу - знижується (p<0,05), що також свідчить про дезадаптацію цих процесів в організмі плода при тривалих діях метаболічних змін.

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС), як однієї з ключових у формуванні захисно-пристосувальних реакцій організму, має певні особливості у вагітних, хворих на ЦД, організм яких зазнає подвійного стресорного впливу, обумовленого наявністю захворювання, а також вагітності і пологів. На відміну від здорових жінок не відмічено помітного підвищення активності САС в динаміці вагітності, а екскреція з сечею дофаміну (ДА) навіть знижується (1089,9126,8 нмоль/доб. – у пологах проти 1347,0153,2 нмоль/доб. у І половині вагітності, p < 0,05). Відношення ДОФА до суми дофамін, норадреналін (НА) та адреналін (А) у пологах зростає до 0,25 (у ІІ половині вагітності – 0,20, у І – 0,14), що може свідчити про порушення загальних процесів біосинтезу катехоламінів.

Як свідчать наші дані, при наявності діабетичних ангіопатій у вагітних простежується прогресивне зменшення резерву для біосинтезу катехоламінів та зменшення загальної їх кількості. У хворих з універсальною ангіопатією, поряд зі значним зниженням активності адреналової ланки САС, спостерігається достовірне збільшення активності медіаторної ланки, на що вказує зростання показників екскреції норадреналіну, вплив якого на судини характеризується сильною і стійкою судинозвужуючою дією. Виходячи з цього, можна говорити, що норадреналін-адреналінова дисоціація у хворих з універсальною ангіопатією є однією з причин частого розвитку у них гіпертензивних форм прееклампсії та плацентарної недостатності.

В навколоплодових водах виявлено достовірне підвищення рівнів ДОФА (77,63,4 проти 45,56,2 нмоль/л у здорових, p < 0,05), дофаміну (відповідно 376,321,1 і 115,812,8 нмоль/л, p < 0,05) і адреналіну (7,630,42 і 4,50,8 нмоль/л, p < 0,001), що вказує на активацію у плода адреналового компоненту САС, тоді як у вагітної превалює медіаторна її ланка. Можна вважати, що мобілізація адреналової ланки САС плода при тяжкому ступені діабету у матері направлена, в першу чергу, на посилення у нього енергетичних ресурсів і процесів обміну.

Нами виявлена чітка залежність стану дітей при народженні від рівня зниження екскреції катехоламінів. У жінок, що народили дітей з асфіксією тяжкого ступеня, рівень сумарних катехоламінів в сечі значно нижчий, ніж у тих, чиї діти народились з асфіксією легкого ступеня (p < 0,05). Достовірне зменшення екскреції НА (50,2±4,1 і 80,5±5,0 нмоль/доб. відповідно, p<0,001) та А (14,2±1,2 і 39,1±3,2 нмоль/доб., p<0,001) у цих жінок можна розцінювати як пригнічення активності медіаторної та гормональної ланок САС. Найнижчі показники САС відмічені у жінок з перинатальними втратами (Н – 42,1±3,1 нмоль/доб., А – 10,0±0,9 нмоль/доб.), що підтверджує наші висновки про зрив компенсаторних можливостей .

Вміст у крові жінок, хворих на цукровий діабет, циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) на протязі вагітності і в пологах достовірно вищий, ніж у здорових вагітних (p < 0,05). У плода прослідковується зниження рівня цАМФ при середньому і тяжкому ступені захворювання.

Виявлена активація цАМФ у хворих на ЦД при переході від стадії компенсації до субкомпенсації, можна думати, має компенсаторну реакцію, в той час як зниження рівня цАМФ при декомпенсації є результатом порушення резервних можливостей цієї системи. При наявності універсальних ангіопатій рівень цАМФ ще більше знижується (9,40,9 нг/мл проти 15,71,4 нг/мл за відсутності судинних ускладнень, p < 0,01). У жінок, у яких розвинулась прееклампсія, вже у І половині вагітності вміст цАМФ в крові був знижений по відношенню до показника у жінок, у яких цього ускладнення не було (8,60,8 проти 11,81,0 нг/мл у І половині вагітності, та 7,20,7 проти 13,21,2 нг/мл – у ІІ половині, p < 0,05 ).

Найнижчі показники цАМФ відмічені в крові жінок, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами (8,00,7 та 6,00,7 нг/мл у І та ІІ половині вагітності проти 14,70,9 та 17,60,8 нг/мл відповідно при живій дитині). Суттєво зниженим був рівень цАМФ у пуповинній крові дітей, народжених у стані асфіксії середнього та тяжкого ступеня: 23,90,8 та 16,20,9 відповідно нг/мл проти 27,21,3 нг/мл при задовільному стані дитини або асфіксії легкого ступеня (p < 0,05).

Виявлені при ЦД зміни вмісту циклічного АМФ, який є посереднником і бере участь у механізмах дії гормонів та нейромедіаторів і реалізації адаптаційних реакцій організму вагітної і плода, можна думати, направлені, в першу чергу, на перебудову енергообміну, обумовлену дефіцитом основного анаболічного гормону (інсуліну) в організмі матері та надлишком його у плода.

Останнім часом серед регуляторів ендокринних функцій велику роль відводять нейропептидам, які приймають участь у формуванні адаптаційних реакцій і розвитку компенсаторно-пристосувальних механізмів.

Проведені нами дослідження показали, що у хворих на цукровий діабет в стадії компенсації рівень опіоідних пептидів у крові жінки протягом вагітності і в пологах та пуповинній крові підвищений (p < 0,001). Можливо, встановлена активація пептидергічної системи біологічно обгрунтована і є адаптивною реакцією материнсько-плодового комплексу.

З наростанням тяжкості ЦД в крові вагітних знижується вміст ?-ендорфіну (23,90,9 нмоль/л при декомпенсації проти 35,22,2 нмоль/л при компенсації, p < 0,05) та метенкефаліну (відповідно 63,91,4 і 78,72,0 пг/мл, p < 0,05), що свідчить про зрив компенсаторних можливостей організму. У плода, навпаки, з наростанням тяжкості діабету вміст цих сполук збільшувався і найвищі цифри відмічено при декомпенсації захворювання (?-ендорфін – 31,41,5 проти 21,51,5 нмоль/л при компенсації, p < 0,001; метенкефалін – 72,81,2 і 53,92,1 пг/мл відповідно, p < 0,001). Вивчення стану опіоідної системи у плодів, що перенесли внутрішньоутробну гіпоксію та асфіксію в пологах, показало, що при зростанні тяжкості асфіксїї відмічається підвищення концентрації в крові пуповини ?-ендорфіну (44,62,2 проти 27,71,5 нмоль/л при асфіксії легкого ступеня, p < 0,05) та метенкефаліну (84,82,8 проти 62,42,3 пг/ мл відповідно, p < 0,001), що свідчить про високу компенсаторну здатність плода при гіпоксії. При поглибленні гіпоксії ця захисна реакція досягає критичної межі і розвивається гіперактивність нейропептидів плода, що призводить (по типу реакції аутоагресії) до пригнічення функції серцево-судинної та дихальної систем, проявом чого є гіпотонія, брадіпноетичний ефект і клінічна картина "гіпоксичного шоку", а нерідко й інтранатальна або рання неонатальна загибель дитини.

При вивченні стану однієї з центральних стреслімітуючих систем -серотонінергічної встановлено підвищений рівень серотоніну в крові протягом вагітності та в пологах. З наростанням декомпенсації цукрового діабету рівень серотоніну в крові вагітних і у пуповинній крові знижується (2,120,18 при декомпенсації проти 3,580,26 мкмоль/л при компенсації діабету, p < 0,05).

У хворих на цукровий діабет, у яких пізніше приєдналася прееклампсія, починаючи з І половини вагітності, відмічено помітне зростання концентрації серотоніну в крові і ще більше підвищення у ІІ половині (3,640,18 проти 2,230,14 мкмоль/л у жінок без прееклампсії, p < 0,001).

Підвищення концентрації серотоніну в крові таких хворих є компенсаторним: організм намагається таким чином обмежити надмірне збудження адренергічних центрів і запобігти негативному адренергічному ефекту стрес реакції на периферії в умовах низької активності дофамінергічної системи, особливо при пологах.

У хворих, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами, у ІІ половині вагітності рівень серотоніну в крові був відчутно зниженим (1,20,12 мкмоль/л), що, можна думати, пов'язано з виснаженням серотонінергічної системи і є ознакою порушення компенсаторно-пристосовних механізмів.

Згідно сучасним даним, ендогенні простагландини (ПГ), тромбоксан (ТхВ2), оксид азоту (NO) і L-аргінін вважаються одними з найбільш значимих вазоактивних факторів, збалансована взаємодія яких забезпечує оптимальний тонус мікросудинного русла і інтенсивність матково-плацентарно-плодового кровообігу (Н.І.Бутенко, 2000; И.Ю.Малышев и соавт., 2000; И.К.Акимова и соавт., 2000; J.S. Stamler, 1999; J.E.Ramsay et al., 2003).

Проведені дослідження виявили, що рівні простаноідів депресорної дії у крові вагітних, хворих на цукровий діабет, значно знижені (ПГЕ2 в 2,6, а ПГІ2 – в 1,3 рази), а вазоконстрикторної дії – підвищені (ПГF2б – в 1,5, ТхВ2 – в 1,6 рази). Нерівномірні і різнонаправлені зміни простагландинів різних груп зумовлюють високий дисбаланс у цій системі з помітним переважанням впливу простагландинів вазоконстрикторної дії, про що свідчить і зростання співвідношень простагландинів F2б/Е2 більш ніж у 4 рази та ТхВ2/ПГІ2 більш ніж у 3 рази порівняно з показниками здорових жінок.

Варто звернути увагу на те, що в динаміці вагітності при наростанні тяжкості діабету підвищується питома вага простагландинів вазоконстрикторної дії. При декомпенсації ЦД відмічено різке зниження рівня простацикліну у 2 рази порівняно зі здоровими жінками при постійно високих цифрах ТхВ2, при цьому питома вага судинних факторів вазоконстрикторної дії в динаміці вагітності зростає (співвідношення ПГF2?/ПГЕ2 збільшилось з 0,32 у І половині вагітності до 0,8 в пологах; ТхВ2/ПГІ2 від 2,46 до 3,00).

Глибокі зрушення в системі простагландинів спостерігаються у хворих з універсальною ангіопатією, а саме: концентрація простагландинів, які виявляють вазодилаторну та антиагрегантну дію, значно зменшується (простацикліну – в 2,5 рази, ПГЕ2 – в 1,4 рази), а рівень ПГ з вазоконстрикторним та агрегатним ефектом суттєво наростає (тромбоксану –у 2,08, ПГF2б – в 1,4 рази). При цьому співвідношення ПГF2б/Е2 зросло до 0,81 проти 0,56 у жінок з помірними ангіопатіями, а співвідношення тромбоксан/простациклін до 7,2 проти 2,67.

Наші дані