Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця

Біловол Алла Миколаївна

УДК 616.521–003.96–037–092+616.521–07–085.37

діагностика стану КОмпенсаторних СИСТЕМ

та їх патогенетична корекція препаратом “

Амізон” у лікуванні ХВОРИХ на екзему

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України (ректор – Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор, академік Циганенко Анатолій Якович).

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Дащук Андрій Михайлович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри шкірних, венеричних хвороб та Сніду

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дудченко Микола Олексійович,

Українська медична стоматологічна академія МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних, венеричних хвороб і фтізіатрії

доктор медичннх наук, професор Ляшенко Іван Никифорович,

Вінницький національний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних, венеричних хвороб та СНІДу

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра шкірних, венеричних хвороб та СНІДу

Захист відбудеться “ 15 ” вересня 2005 р. о “ 13.30 години на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця за адресою: 01024, м.Київ, бульвар Шевченка, 13, тел.234-69-75.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця за адресою: 01024, м.Київ, бульвар Шевченка, 13, тел.234-69-75.

Автореферат розісланий 30 липня 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Значна поширеність, низькі рівні ранньої діагностики та недостатня ефективність лікування захворювань шкіри, у тому числі й екземи серед дорослого населення, у першу чергу пов’язуються зі складністю та багатокомпонентністю патогенетичних механізмів і зі станом компенсаторних систем (КС), зокрема антиоксидантно / оксидантної системи (АОС) та системи імунного захисту (СІЗ). Відомо, що екзематозний процес формується в результаті комплексного впливу нейроалергічних, ендокринних, обмінних та екзогенних факторів. При цьому залишаються недостатньо повно вивченими механізми клінічної маніфестації та хронізації екземи, а також діаг-ностичне значення показників стану АОС та СІЗ у різні періоди перебігу екземи.

Роль АОС як одного із можливих патогенетичних механізмів розвитку та прогресування екземи системно не досліджувалась, а поодинокі експери-ментальні дані щодо вільнорадикального окислення ліпідів (ПОЛ) та зниження антиоксидантної активності не дозволяють визначитися стосовно тактики клініч-ного застосування антиоксидантів (АО) у системі комплексного лікування та диспансеризації хворих на екзему. Роль імунних механізмів у патогенезі екземи також не можна вважати досконало вивченою; з’ясовано, що стан клітинного та гуморального ланцюгів імунного захисту характеризується різноспрямованими порушеннями. Отже, загальний стан СІЗ визначається багатофакторними внутрішньосистемними взаємозв’язками між окремими показниками та ланками, а актуальним є дослідження частоти, характеру та спрямованості порушень СІЗ.

При корекції стану порушених функцій КС, особливо в разі тяжкого перебігу екземи, застосовуються, як правило, засоби активації ферментативного забезпечення СІЗ, зокрема інтерферон – один із найбільш значимих регуляторів, який може визначати функціональний стан СІЗ. Відомо, що інтерферон діє на клітини імунної системи стимулюючи або пригнічуючи їх функціональну активність. Дія інтерферону на Т-клітини проявляється регуляцією концентрації Т-супресорів; система інтерфероноутворення регулюється автономно, а її активність підтримується не тільки гуморальними факторами але й інтерфероном. Дефіцит функціональної активності інтерферону може компенсуватися його індукторами.

Новий фармакотерапевтичний засіб – вітчизняний препарат “Амізон” є оригінальною хімічною сполукою з імуномодулюючим, антиоксидантним впливом та властивістю стимуляції продукції ендогенного інтерферону. “Амізон” не поступається іншим сучасним засобам патогенетичної корекції та за інтерфероногенною активністю оптимально відповідає вимогам патогенетичної корекції, властивих для екземи імунних порушень, однак його клінічна ефективність та імуномодулюючий ефект при екземі не досліджено.

Гіпотеза дослідження базується на тому, що врахування стану АОС та СІЗ у хворих на екзему до початку та після лікування препаратом “Амізон” дозволить обґрунтувати ефективний спосіб клінічного застосування цього засобу з метою патогенетичної корекції імунних порушень та функціональних порушень АОС у хворих в залежності від давності клінічної маніфестації та перебігу екземи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційне дослідження виконано у відповідності з комплексним планом Харківського дер-жавного медичного університету: НДР кафедри біохімії “Біохімічне обґрунту-вання моделі структурно – біологічних порушень унаслідок впливу екологічних факторів як прогностичної основи діагностики донозологічних станів” (держке-єстрація №0199U001763), НДР кафедри шкірних та венеричних хвороб “Корек-ція порушень стану ПОЛ, білків, нуклеїнових кислот та антиоксидантної системи у хворих з метою оптимізації терапії” (держреєстрація № 0104U002233) та НДР кафедри мікробіології, вірусології та імунології “Експериментально – клінічна розробка нових засобів та способів селективної антибактеріальної терапії гнійно – септичних захворювань” (держреєстрація № 0103U004547). Здобувач є безпо-середнім виконавцем окремих фрагментів зазначених науково – дослідних робіт.

Мета дослідження. Обґрунтування методів діагностики та диференційованої корекції стану системи антиоксидантно / оксидантного та системи імунного захисту у хворих на екзему із застосуванням індукторів ендогенного інтерферону.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:

1.Дослідити вплив віко–статевих та еколого–етіологічних факторів на поширеність екземи серед популяційних груп дорослого населення, обґрунту-вати прогнозування поширеності екземи у взаємозв’язку з факторами довкілля;

2.Дослідити функціональний стан системи антиоксидантно / оксидант-ного та системи імунного захисту в залежності від давності клінічної маніфестації екземи;

3.Обгрунтувати клінічну класифікацію та алгоритми діагностики реакцій компенсаторних систем в залежності від давності клінічної маніфестації екземи;

4.Дослідити частоту компенсаторних реакцій та характер змін стану систе-ми антиоксидантно / оксидантного та системи імунного захисту для визначення потреби в застосуванні препарату “Амізон” серед хворих на екзему;

5.Визначити ефективність препарату “Амізон” та обґрунтувати рекомен-дації щодо його застосування у системі диспансеризації хворих на екзему.

Об’єкт дослідження. Компенсаторні механізми та перебіг екземи.

Предмет дослідження. Стан системи антиоксидантно / оксидантного та системи імунного захисту в різні періоди перебігу екземи та при лікуванні індукторами ендогенного інтерферону (препаратом “Амізон”).

Методи дослідження. Для досягнення мети дослідження використано клінічні (анамнестичний, сомато-топографічний, безпосереднього спостережен-ня), клініко – лабораторні (імунологічні: Т-, В- та фагоцитарний ланцюг СІЗ; біохімічні та біофізичні: продукти ПОЛ та ферментативний ланцюг АОЗ), клініко–інформаційний аналіз та інші (варіаційний, кореляційний) методи.

Наукова новизна дослідження полягає в тому, що:

- уперше визначено систему кореляційних взаємозв’язків між поширенням екземи та віко – статевими і еколого – етіологічними факторами; опрацьовано способи прогнозування поширення екземи та оцінки здоров’я популяційних груп у зв’язку з поширенням екземи;

- уперше функціональний стан систем антиоксидантно / оксидантного та специфічного імунного захисту хворих на екзему розглянуто в їх цілісному взаємозв’язку та доведено, що компенсаторні реакції цих КС – тотожні й формуються в послідовності: компенсація – дисбаланс – декомпенсація;

- обґрунтовано за результатами вивчення стану КС запропоновано класифікацію клінічних варіантів КР, характер яких залежить від тривалості перебігу екземи та визначає потребу в корекції препаратом “Амізон”;

- дістала подальшого розвитку методологія оцінки ефективності лікування хворих на екзему, зокрема індукторами ендогенного інтерферону; ефективність застосування препарату “Амізон” визначається особливістю мішеней модуляції впливу, власним імуномодулюючим ефектом та зростанням функціональної впорядкованості компенсаторних систем хворих на екзему;

- уперше доведено відмінність мішеней імуномодуляції залежно від первісного типу КР, тривалості захворювання, а також доведено клінічну ефективність препарату “Амізон” стосовно СІЗ (на рівні Т-, В- та фагоцитарного ланцюгів) та ферментативної ланки АОС хворих на екзему.

Практичне значення результатів дослідження полягає в тому, що:

досліджено віко – статеві та еколого – етіологічні фактори, що дозволило визначити групи населення та адміністративні райони області з підвищеними рівнями поширення екземи;

вивчено особливості клінічної топографії екземи та складена стандартизо-вана “Картка клінічної топографії екземи”, що має практичне значення для удосконалення діагностики, прогнозування та диспансерного нагляду хворих;

опрацьовано алгоритм прогнозування поширення екземи з урахуванням показників накопиченої захворюваності;

використання опрацьованої за результатами дослідження, клінічної класифікації КР дозволило диференціювати (із урахуванням мішеней імунокорекції) застосування індукторів ендогенного інтерферону;

впроваджено удосконалений спосіб лікування хворих на екзему, визначено ефективність клінічного застосування вітчизняного препарату “Амізон”.

Впровадження результатів дослідження в практику. Способи про-гнозування поширеності екземи та “Картка клінічної топографії екземи” впроваджені для удосконалення методів диспансеризації хворих у Харківському обласному клінічному шкірно – венеричному диспансері. Спосіб лікування хворих на екзему із застосуванням препарату “Амізон” впроваджено в клінічну практику. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес по кафедрах шкірних та венеричних хвороб, патологічної фізіології, мікробіології, вірусології та імунології Харківського державного медичного університету, а також на кафедрах дерматології та венерології Дніпропетровської державної медичної академії, Української медичної стоматологічної академії, Харківської медичної академії післядипломної освіти (акти впровадження – усього 5).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто розроблено концеп-туальну модель програми дослідження, визначена його мета та завдання, методологічні принципи та методичні підходи до їх вирішення, виконано збір матеріалу щодо поширення екземи, особливостей її клінічної топографії та клінічну трактовку лабораторних результатів щодо стану КС, а також явищ та процесів значимих для обґрунтування клінічної класифікації КР цих систем, виконано узагальнення результатів, їх статистичну обробку та визначення ефективності застосування препарату “Амізон” з обґрунтуванням клінічної ефективності, власного імуномодулюючого ефекту та мішеней імуномодуляції.

У публікаціях за темою дисертації, які підготовлені в співавторстві, здобувачу належать ідеї наукового обґрунтування критеріїв, алгоритмів прогнозування та оцінки ефективності лікування хворих на екзему препаратом “Амізон”. Здобувачем самостійно сформульовано висновки та практичні рекомендації, проведено апробацію, впровадження та підготовку публікації основних результатів дослідження, заявок на винаходи та корисні моделі.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації апробовані на науково-практичній конференції молодих вчених ХДМУ “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2002; 2005), на VII підсумковій регіональній науково-практичній конференції “Епідеміологія, екологія, гігієна” (Харків, 2004), на засіданнях Харківського обласного наукового товариства дерматологів та венерологів (Харків, 2002 – 2005 р.), на спільному засіданні кафедри шкірних та венеричних хвороб ХДМУ. Основні положення дослідження апробовано автором при забезпеченні консультативної допомоги в процесі диспансеризації хворих на екзему на клінічних базах Харківського обласного клінічного шкірно–венеричного диспансеру та у поліклінічному відділенні Краснокутської ЦРЛ Харківської області впродовж 2002–2005 років.

Публікації. Матеріали дослідження опубліковані в 7 наукових працях, у тому числі: 6 статей у фахових виданнях, зареєстрованих ВАК України; 1 – у збірнику матеріалів регіональної конференції. За результатами дослідження підготовлено заявки на винаходи, та методичні вказівки для навчального процесу.

Об’єм та структура дисертації. Рукопис складається із вступу, огляду літератури, розділу, в якому викладено обґрунтування об’єму дослідження та методів його проведення, трьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних пропозицій, списку використаної літератури та додатків (містять зразки первинних документів, допоміжні таблиці та інші матеріали).

Загальний обсяг дисертації складає 212 сторінок машинопису, у тому числі на 42 сторінках розміщено 31 таблицю та 17 рисунків. Список використаної літератури складається з 260 першоджерел, у тому числі 240 вітчизняних та 20 іноземних авторiв; додатки розміщено на 30 сторінках.

Основний зміст роботи

Для досягнення мети та виконання задач дослідження нами опрацьовано стандартизовану програму, якою передбачено кілька етапів:

- на першому – досліджено поширення екземи серед дорослого населення у взаємозв’язку з віко – статевими та екологічними факторами, а також клініч-ною топографією екзематозного процесу (координатні дерматоми та орієнтири);

- на другому – серед 92 осіб досліджено стан АОС та СІЗ у хворих на екзему та клінічні варіанти реакцій компенсаторних систем;

- на третьому – удосконалено клінічну діагностику компенсаторних реакцій АОС та СІЗ, обґрунтовано класифікацію КР та їх патогенетичну корекцію препаратом “Амізон”; оцінено ефективність клінічного застосування.

Матеріал та методи дослідження. Дослідження поширення екземи серед дорослого населення у взаємозв’язку з віко – статевими та екологічними факторами виконано по оригінальній методиці кафедри загальної гігієни та екології людини №2 ХДМУ (Кривоносов М.В., 1990 - 2004); клінічну топографію екзематозного процесу вивчено на популяційному рівні по координатним дерматомам з урахуванням клініко-топографічної класифікації поверхні тіла людини (Бурих М.П., 1993 - 2005); при вивченні поширення екземи застосовано метод експертної оцінки 276 амбулаторних карт (ф.025/у) за спеціальною програмою клінічного дослідження на базі Харківського обласного клінічного шкірно-венеричного диспансеру. Для оцінки тяжкості перебігу екземи застосовано формалізовану класифікацію та спеціально опрацьовану “Картку клінічної топографії екземи”.

Загальна кількість клінічно обстежених складає 122 особи, у тому числі 30 – клінічно здорових (контрольна група, на якій одержано референтні значення показників стану КС) та 92 хворих на екзему (табл.1).

Таблиця 1

Віко – статева характеристика хворих на екзему та групи контролю

Групи

обстежених | Вік хворих (років) | Усього

20-29 | 30-39 | 40-49 | 50-59 | =60

контроль | чоловіки | 1 | 5 | 4 | 3 | 2 | 15

жінки | 1 | 4 | 6 | 2 | 2 | 15

разом | 2 | 9 | 10 | 5 | 4 | 30

хворі | чоловіки | 5 | 7 | 17 | 11 | 3 | 44

жінки | 6 | 8 | 20 | 9 | 6 | 48

разом | 11 | 15 | 37 | 20 | 9 | 92

усього | чоловіки | 6 | 12 | 21 | 14 | 5 | 58

жінки | 7 | 12 | 26 | 11 | 8 | 64

разом | 13 | 24 | 47 | 25 | 13 | 122

Вивчення поширення екземи у взаємозв’язку з екологічними чинниками виконано за даними карт експертної оцінки (КЕО) та карток амбулаторного пацієнта (ф.025/у); КЕО – стандартизована первинна форма, яка заповнювалася безпосередньо в поліклінічних умовах. Загальна кількість виявлених хворих на екзему становить 276 осіб, у тому числі з легким перебігом – 122 особи - (9,2±1,1)%, з перебігом середньої тяжкості - 98 осіб - (7,4±0,8)%, з тяжким перебігом 56 осіб - (4,2±0,5)%. Отже, у дослідженні використано дані щодо 276 хворих на екзему, у тому числі 92 хворих, які комплексно обстежені для вивчення функціонального стану КС, зокрема АОС та СІЗ; цим 92 хворим у період ремісії захворювання проведено монотерапію препаратом “Амізон”. Після лікування препаратом “Амізон”, хворі були обстежені повторно та визначено стан КС і ефективність імунокорекції (власний ефект імунокорекції), формулу мішеней імуномодуляції та загальну клінічну ефективність лікування.

При безпосередньому клінічному обстеженні хворих застосовано анамнестичні методи, методи загального клінічного огляду, спостереження та методу клініко-кваліметричної об’єктивізації динаміки екзематозного процесу. “Амізон” призначався у дозі 0,25 мг з кратністю - три рази на добу й тривалістю 20 діб. Первісне клініко-лабораторне обстеження проведено до по-чатку лікування, а повторне – через 30-40 діб після початку лікування хворих.

Кров для досліджень забирали із ліктьової вени вранці натще. Виокрем-лення мононуклеарних клітин виконували на градієнті фікол-верографіну. Кіль- кісний вміст Т-лімфоцитів (CD3+), їх субпопуляцій (CD4+ и CD8+) та В-лімфоцитів (СD19+) визначали методом непрямої мембранної імунофлю-оресценції за допомогою моноклональних антитіл СD3+, СD4+, СD8+, СD19+ (НПЦ ''МедБиоСпектр''); IgG, IgА, IgМ та sIgA визначали спектрофотометрично.

Фагоцитарний ланцюг імунітету оцінювали за фагоцитарною та метаболічною активністю нейтрофілів крові. У якості об’єкта фагоцитозу вико-ристовували інактивовану добову культуру стафілококу (штам 209); визначали ФЧ та ФІ нейтрофілів. Метаболічну активність клітин, які фагоцитували, оцінювали за показниками спонтанного та індукованого НСТ-тесту. Ступінь імунних розладів (СІР) розраховували за формулою: СІР=100•(Zn/Zconst-1), де Zn – показник імунограми хворого, Zconst–референтне значення відповідного показника. Для побудови формули розладів імунної системи (ФРІС) застосовували коефіцієнти діагностичної цінності (Караулов А.Ф., 2002; Шкляр С.П., 1995).

Вміст пер-винних продуктів ПОЛ - дієнових кон’югатів (ДК) визначали спектрофотометрично [Dillard C.J., Tappel A.L., 1992; Гаврилов Б.В., 1998]; колориметрично - вто-ринні продукти ПОЛ, які реагують з тіобарбітуровою кислотою, зокрема мало-новий діальдегід (МДА; Якушев В.С., Лифшиц Р.И., 1979; Лошинский А.В., 1991). Для визначення стану АОС у групі контролю та серед хворих на екзему були виконані також дослідження стану ферментативного ланцюга. Визначення показників ПОЛ проведено із застосуванням методу індукованої біохемілюмінесценції (Н2О2-залежна БХЛ) на апараті БХЛМЦ-01.

При виконанні дослідження використано низку клініко–статистичних методів, зокрема тих, які базуються на параметричній і непараметричній статистиці, імовірнісному розподілі ознак та способах оцінки достовірності результатів (Москаленко В.Ф., Вороненко Ю.В., 2002; Шкляр С.П., 1996; Гублер Е.В., 1990). При статистичній обробці використано ліцензовані програмні продукти (“ВMP”, “Excel”), що дозволило забезпечити необхідний рівень стандартизації.

Результати та їх обговорення.

Дослідження поширення екземи серед дорослого населення у взаємозв’язку з віко – статевими та екологічними факторами дозволило з’ясувати, що найбільш значимим фактором довкілля щодо поширення екземи є перевищення вмісту важких металів у приземному прошарку атмосфери (rХY=+0,73) та перевищення вмісту важких металів безпосередньо в ґрунті (rХY=+0,68), а також наявність на території адміністративного району полігонів для схову твердих побутових, промислових чи аґрохімічних відходів (rХY=+0,67). На рівень поширення екземи достовірний вплив чинять гідроекологічні фактори, що зумовлено впливом забруднених промислових (rХY=+0,62), господарсько-побутових (rХY=+0,50) та дренажних (rХY=+0,39) стічних вод (p<0,05). Популяційні особливості поширення екземи серед дорослого населення характеризуються наступними особливостями (табл.2): більшою поширеністю екземи (p<0,05) серед міських мешканців - (25,1±1,8)‰ порівняно із сільськими - (16,1±1,4)‰; відмінністю структури показників поширення екземи за тяжкістю її перебігу, а саме – перевагою частоти випадків екземи з тяжким перебігом (у місті 15,2%; у селі – 26,4%). У СПГ поширеність екземи коливається в межах від (18,2±2,0)‰ – серед осіб жіночої статі у віці 40-59 років до (24,8±2,6)‰ - серед чоловіків 20-39 років.

Таблиця 2

Показники поширення (Р±m,‰) клінічних варіантів перебігу екземи в стратифікованих популяційних групах (СПГ) населення Харківської області

Стратифіковані

популяційні групи

населення

Харківської області | Поширеність екземи

залежно від тяжкості перебігу | Показник загальної поширеності екземи

легкий перебіг | середньої тяжкості | тяжкий перебіг

чоловіки 20-39 р. | 10,7±2,5 | 7,7±1,7 | 6,4±1,3 | 24,8±2,6

жінки 20-39 р. | 10,0±2,4 | 7,5±1,7 | 2,5±0,8 | 20,0±2,4

вікова група 20-39 р. | 10,4±1,8 | 7,6±1,2 | 4,4±0,7 | 22,4±1,8

чоловіки 40-59 р. | 7,7±2,2 | 7,7±1,7 | 4,2±1,0 | 19,6±2,3

жінки 40-59 р. | 8,6±2,0 | 6,1±1,3 | 3,5±0,8 | 18,2±2,0

вікова група 40-59 р. | 8,3±1,5 | 6,7±1,0 | 3,7±0,6 | 18,7±1,5

чоловіки 20-59 р. | 9,5±1,6 | 6,7±1,0 | 4,7±0,7 | 21,0±1,6

жінки 20-59 р. | 8,9±1,6 | 7,6±1,2 | 3,2±0,6 | 19,7±1,7

Усього | 9,2±1,1 | 7,4±0,8 | 4,2±0,5 | 20,8±1,1

Найбільша частота екземи виявлена в зональних дерматомах великого потилич-ного нерва (С3); бокового шкірного нерва (L5); частіше (р<0,05) екзематозний процес локалізувався на шкірі верхніх та нижніх кінцівок, ніж на шкірі тулуба, шиї чи голови; показник симетричності екзематозного процесу становить 87,0%.

За результатами анамнестичного вивчення з’ясована частота загострень екземи та встановлено, що залежно від місяця та сезону року частота випадків загострення екземи коливається в межах (10,5?31,5)%. Найбільша частота випадків загострення екзематозного процесу має місце весною та восени – у (31,5±3,7)% та (28,5±3,2)% хворих; кратність загострення екземи – 2,2 випадків на одного хворого.

Дослідження частоти та характеру порушень антиоксидантно / оксидантної системи й системи імунного захисту при екземі. З’ясована наявність постійного накопичення продуктів ПОЛ, причому особливо інтенсивно це накопичення відбувається перші 5-10 р. за рахунок МДА, а при давності зайво-рювання понад 10-15 р. – за рахунок ДК, що є передумовою реалізації пато-генного мембранотропного впливу та цитотоксичного ефекту продуктів ПОЛ.

Аналіз умісту кінцевого продукту ПОЛ (МДА) дозволив з’ясувати, що серед обстежених кількість хворих зі збільшенням умісту МДА в сироватці крові коливається в межах від (55,011,1)% до (60,08,9)%. Дослідження вмісту ферментативних антиоксидантів (SH-груп, ГЛ, Пер, Кат) у сироватці крові хворих з різною давністю перебігу екземи дозволило виявити, що у хворих з давністю екземи до 5 р. років має місце значне (приріст 180,0%) та достовірне (р<0,0001) збільшення вмісту ГЛ, збільшення вмісту SH-груп (темп приросту близько 80,0%) до рівня (18,91,6) ммоль/л та активності каталази в 1,5 разів. Наведені результати свідчать на користь високого ступеня напруги у функціо-нуванні АОЗ для реалізації й забезпечення патофізіологічної адаптації та анти-окислювальних механізмів, опосередкованих ферментативною ланкою АОС, яка активно гальмує ланцюгову реакцію пероксидації та стримує прогресування екземи.

Дослідження (БХЛ) сироватки крові дозволило з’ясувати, що найбільш виразні зміни СХЛ мали місце серед хворих на екзему з давністю захворювання до 5 р.: СХЛ достовірно збільшилась (р<0,05). Збільшення рівнів СХЛ, але менш виразне, зареєстровано серед хворих з тривалістю захворювання 5-10 р. (р<0,05). Зміни інтенсивності СХЛ підтверджують наявність пошкоджень ліпідних структур мембран, а зростання цього показника відображає порушення рівно-ваги у системі “ПОЛ-АОС” в напрямку підсилення вільнорадикальних процесів.

Порівняльний аналіз показників імунного статусу груп хворих на екзему дозволив з’ясувати, що зменшення питомої ваги Такт лімфоцитів, CD3+, CD4+ лімфоцитів, а також показників індукованої проліферації лімфоцитів та індексу стимуляції РБТЛ з ФГА у хворих на екзему з давністю клінічної маніфестації понад 10 р. було статистично достовірним не тільки по відношенню до рефернтних значень, але й до відповідних показників хворих на екзему з давністю клінічної маніфестації до 10 р. Так, питома вага Такт лімфоцитів серед хворих 2 групи була на 15,5%, меншою, ніж серед хворих 1 групи; CD3+ та CD4+ клітин - на 9,4% та 8,3% відповідно. Індекс стимуляції РБТЛ з ФГА в 2 групі хворих був на 75,9% ниж-чим, ніж серед хворих 1 групи. І, навпаки, виявлена підсилена на 65,1% РБТЛ.

Узагальнюючи результати вивчення стану Т-ланцюга імунітету хворих на екзему, слід зазначити, що загальна тенденція характеризується як депресія Т-ланцюга, однак у 2 групі хворих зміни, які виявлені в Т-ланцюзі, мають більш глибокий характер, ніж серед хворих 1 групи. Таким чином, для Т-ланцюга імунного захисту характерним є зменшення питомої ваги Такт, CD3+, СD4+ лімфоцитів на тлі зниження їх функціональної активності. Упродовж перебігу захворювання (у період після 10 р. з моменту клінічної маніфестації екземи) порушення Т-ланцюга імунітету ускладнюється зменшенням абсолютної кількості Такт , CD3+, СD4+ лімфоцитів та підсиленням їх спонтанної бласттрансформації.

При дослідженні рівнів киснезалежної метаболічної активності лейкоцитів з’ясовано, що її зміни визначаються тривалістю перебігу екземи (виявлені в 32,0% хворих 2 групи, тоді як у 1 групі хворих – у 18,0% осіб). Важливим проявом ми вважаємо те, що зміни метаболічної активності лейкоцитів серед хворих двох порівнюваних груп мали різноспрямований характер. Фагоцитарний ланцюг імунітету хворих на екзему 2 групи характеризується зниженням фагоцитарної активності клітин на тлі активації їх киснезалежного метаболізму. Серед хворих першої групи зниження фагоцитарної активності було менш виразним та супроводжувалося зниженням їх метаболічної активності (p<0,05).

Дослідження частоти та характеру компенсаторних реакцій АОС та системи імунного захисту у хворих на екзему. Виходячи з аналізу отриманих даних, слід зазначити, що найбільш значимими факторами є рівень вмісту первинних продуктів ПОЛ - ДК (rХY=+0,664), активність ферментативного ланцюга прооксидантного захисту – рівень пероксидази (rХY=+0,673) та рівень умісту SH-груп (rХY=+0,693). Системоутворюючим впливом на стан АОС характеризується рівень умісту ГЛ, індукованої хемілюмінесценції та рівень умісту пероксидази. Саме ці три фактори об’єднують найбільшу кількість внутрішньосистемних взаємозв’язків, які й визначають стан АОС хворих.

Ферментативний ланцюг АОЗ характеризується виразно більш сильними кореляційними взаємозв’язками, у тому числі й з рівнем ІХЛ, що дозволяє дійти висновку про найбільш визначальну роль ферментативної ланки антиоксидантного захисту в компенсації порушень АОС. Виходячи із отриманих даних стосовно динаміки змін показників стану АОС та спеціально опрацьованої методики, ураховуючи різноспрямованість КР, ми дійшли висновку, що корекція порушень АОС у хворих на екзему повинна базуватися на діагностиці типу порушень, що з урахуванням виявлених нами закономірностей взаємозв’язку цих порушень з тривалістю перебігу екземи визначає різну діагностичну й лікувальну тактику.

Виконані дослідження показали, що в 32 із 46 хворих (69,5±3,3)% на екзему з тривалістю захворювання понад 10 р. мають місце порушення на різних рівнях СІЗ; більш ніж у половини з них – у 17 осіб (53,1±3,5)% ці зміни зареєстровано на рівні Т-системи, у 11 хворих – В-системи (34,4±3,4)% та у 4 осіб на рівні макрофагального ланцюга (12,5±4,6)%. У групі хворих на екзему з тривалістю захворювання до 10 р. (43 особи) зміни у показниках діагностувались у два рази рідше – серед (32,3±4,6)% (р<0,05); серед хворих цієї групи частіше реєструвалися порушення на рівні фагоцитарного ланцюга - у (42,8±4,3)% хворих, тоді як зміни в В- та Т-ланцюгах виявлені з однаковою частотою - у (28,5±5,7)% хворих.

Типи та клінічна феноменологія компенсаторних реакцій компенсатор-них систем при екземі. З’ясовано, що КР СІЗ в узагальненому вигляді можуть бути представлені як реакції імунорегуляторної компенсації (Н?), реакції з імунорегуляторним дисбалансом (Н??) та з функціональною декомпенсацією (Н??).

Реакція імунорегуляторної компенсації (Н?) у хворих на екзему в ранньому періоді її перебігу характеризуються відносною супресією Т-системи та фагоцитарного ланцюга, що компенсується загальною кількістю лімфоцитів й відображається ФІС: TaЇ?л+CD3+Ї?Ч?ФІ?HCTcЇ, ?оді як у віддаленому періоді (понад 10 р.) на тлі подальшого поглиблення супресії Т- та активації В-системи з одночасним формуванням недостатності гуморальних механізмів регуляції: ФІС має вигляд: CD4+Ї?а?CD3+ЇPБTЛc2+ІC(PБTЛ)2ЇCD19++Зл+ IgAЇsIgA ЇIgMЇ?І.

Реакція АО-регуляторної компенсації (А?) у хворих на екзему характеризу-ється активацією ПОЛ мембран клітин з характерним “АОС-стресом”, який характеризується накопиченням продуктів ПОЛ на тлі активації ферментативного ланцюга антиксидантного захисту. Реакція регуляторної компенсації АОС характеризується наступною гістерезосограмою АОС: 176ГЛ? 130МДА? 83SH? 62ДК? 52Пер? 50Кат?; при цьому має місце зростання індукованої хемілюмінесценції, що свідчить про наявність резервів адаптації хворих на екзему в умовах активації ПОЛ.

Реакція імунорегуляторного дисбалансу (Н??) у хворих на екзему в ранньому періоді її перебігу характеризується тотальною супресією Т- та фагоцитарного ланцюгів (виснаження механізмів) і відображається наступною ФІС: Та?CD3+ЇCD4+Ї?л2ЇsIgAЇ?Ч?ФІ?НСТс?ІС(НСТ)?, тоді як у віддаленому періоді (понад 10 років) на тлі подальшого поглиблення супресії Т-системи має місце більша виразність зменшення субпопуляції CD4+ та поглиблення вторинного імунодефіциту із частковою компенсацією цих змін відносним збільшенням загальної кількості лімфоцитів, однак виразна активація В-ланцюга з одно-часним формуванням недостатності гуморальних механізмів імунорегуляції сприяє формуванню вторинних ІДС; ФІР у віддаленому періоді перебігу екземи має вигляд: CD4+Ї ?а? CD3+Ї PБTЛc2+ ІC(PБTЛ)2Ї CD19++ Зл+ IgAЇsIgAЇIgMЇ?І?.

Реакція АО-регуляторного дисбалансу (А??) у хворих на екзему характеризуються активацією ПОЛ мембран клітин з виразним “АОС-стресом”, який супроводжується накопиченням продуктів ПОЛ на тлі селективної супресії ферментативного ланцюга АОЗ. Реакція (А??) характеризується наступною гістерезосограмою АОС: 116МДА??104ДК?? 95ГЛ??51Кат? 50Пер? 29SH??; має місце зростання спонтанної та супресія індукованої хемілюмінесценції (102CХЛ??0ІХЛ??), що свідчить про функціональну виснаженість ферментативного ланцюга АОЗ.

Реакція АО-функціональної декомпенсації (А??) у хворих на екзему характеризується виразною пероксидацією мембран клітин, яка супроводжується накопиченням продуктів ПОЛ на тлі суцільної супресії ферментативного ланцюга АОЗ. Реакція А?? характеризується наступною гістерезосограмою АОС: 144ГЛ???119ДК??87МДА???49SH???35Кат??29Пер??; показники спонтанної та індуко-ваної хемілюмінесценціі мають різноспрямовану динаміку (88ІХЛ???47CХЛ???).

Реакція імунорегуляторної декомпенсації (Н??) у хворих на екзему харак-теризуються імунними розладами, виразність та особливість механізмів яких залежить від тривалості захворювання та наявності / відсутності ІДС. ФІР у ранньому періоді має вигляд ФЧ?НСТс?Та? (у разі наявності поєднаних ІДС: TaЇ?D3+ЇsIgAЇ); у ранньому періоді реакція (Н??) характеризується ФРІС: ІС(РБТЛ)2ЇIgА?СD4+Ї, ? у віддаленому: ІС(РБТЛ)2ЇIgА?СD4+Ї. ?з наведеного зроблено обгрунтований висновок про герерогенність імунорегуляторних реакцій.

Серед комплексно обстежених нами хворих на екзему з’ясована частота й характер КР та обгрунтовано тезу про більш раннє формування функціональної декомпенсації АОС: оскільки (А??) реєструється частіше, ніж (Н??), то можна зробити висновок про те що у хворих на екзему КР АОС випереджають КР СІЗ.

Таблиця 3

Клінічна феноменологія реакцій компенсаторних систем

Стан АОС | Стан системи імунного захисту

Імунорегуляторна

компенсація (Н?) | Імунорегуляторний дисбаланс (Н??) | Імунорегуляторна декомпенсація (Н??)

АО-регуляторна компенсація (А?) | 1

(1,1±1,1)% | 6

(6,5±2,6)% | 8

(8,7±2,9)%

АО-регуляторний дисбаланс (А??) | 3

(3,3±1,9)% | 14

(15,2±3,7)% | 10

(11,2±3,1)%

АО-функціональна

декомпенсація (А??) | 12

(13,0±3,5)% | 16

(17,4±4,0)% | 22

(23,9±4,4)%

Дослідження стану КС дозволило вивчити клінічну феноменологію КР, зокрема нами з’ясовано, що найбільша частка хворих на екзему - (23,9±4,4)% характеризується поєднаною функціональною декомпенсацію (А??Н??) КС та клінічними феноменами поєднання КР імунорегуляторного дисбалансу з КР АО-функціональної декомпенсації (А??Н??), що має місце серед (17,4±4,0)% хворих.

Для ранньої діагностики та диференційованої корекції стану компенсаторних систем важливе значення має своєчасна оцінка типу КР, оскільки саме їх поєднання формує клінічну феноменологію стану конкретного хворого. Для спрощення клінічної діагностики імунорегуляторних КР у хворих на екзему нами опрацьовано діагностичний (табличний) алгоритм. Перевагами вказаного алгоритму є те, що після безпосереднього виконання лабораторних досліджень їх результати аналізуються у визначеній послідовності. Як показано на прикладі імунозалежних КС у хворих на екзему (табл.4), для визначення типу КР по кожному індикатору (стовп. 1) відбирають значення діагностичного критерію (стовп. 2), а відповідні коефіцієнти (стовп. 3) додають; при досягненні діагнос-тичної суми (- 19 або +19), використовуючи наведену шкалу, визначають тип КР.

Корекція стану АОС та СІЗ у хворих на екзему: ефективність застосування індукторів ендогенного інтерферону. Для вивчення ефективності лікування проаналізовано показники АОС 92 хворих на екзему до та після лікування препаратом “Амізон”. Із урахуванням тривалості перебігу екземи, хворих було розподілено на чотири групи. У групі хворих (n=21) з тривалістю захворювання до 5 р., після проведеного лікування виявлено позитивну динаміку всіх основних показників: зменшення МДА, ДК, SH-груп, покращення функціональної здатності ферментативного ланцюга АОЗ (Кат, ГЛ) та збільшення компенсаторних можливостей (СХЛ, ІХЛ). Антиоксидантні Влас-тивості препарату “Амізон” серед хворих (n=23) на екзему з давністю клініч-ної маніфестації 5-10 років проявилися аналогічними позитивними змінами.

Таблиця 4

Алгоритм діагностики імунозалежних реакцій компенсації у хворих на екзему

Логічне значення діагностичних критеріїв

імунорегуляторних реакцій компенсації

у хворих на екзему | Патометричні коефіцієнти при різних варіантах результатів

критерій | ПК

Питомий вміст Тактивних лімфоцитів (Такт(%)/Треф) | <0,8– | 7,1

=0,8 | +4,1

Значення індекса стимуляції РБТЛ: ІС РБТЛ / ІС РБТЛРЕФ | <1,0– | 8,1

=1,0 | +3,6

Значення індекса стимуляції ІС НСТ / ІС НСТРЕФ | <1,0– | 4,2

=1,0 | +5,5

Результати спонтанного НСТтесту

(НСТ / НСТРЕФ) | <1,0– | 6,2

=1,0 | +3,1

Значення імунорегуляторного індекса

(СD19+СТ/Такт лімф) | >1,5– | 3,2

=1,5 | +5,9

Показник спонтанної проліферації лімфоцитів

(СПЛ/ СПЛРЕФ) | >1,0– | 7,3

=1,0 | +2,6

Значення імуноглобулярного індекса

(sIgAСТ/IgAСТ) | <1,0– | 3,8

=1,0 | +5,1

Шкала оцінки імунорегуляторних реакцій компенсації

(Н??) | ПСmin = –19,0 | (Н??)

імунозалежний регуляторний дисбаланс | ПСmax = +19,0 | (Н?)

імунозалежна

регуляторна

декомпенсація | імунозалежна

регуляторна

компенсація

У групах хворих з давністю клінічної маніфестації екземи 10-15 р. (n=26) та понад 15 р. (n=22) вплив препарату “Амізон” на стан АОС – мінімальний та проявився зменшенням продуктів ПОЛ і збільшення компенсаторних резервів ферментативного ланцюга АОС. Ефективність впливу цього лікарського засобу найбільш виразна в ранньому періоді перебігу екземи та мінімальна – серед хворих з давністю клінічної маніфестації екземи понад 10 років. З’ясовано, що питома вага хворих з АО - регуляторною компенсацією (А?) значно та достовірно (p<0,0001) збільшилась: з (16,33,9)% - перед початком лікування до (56,94,8)% - по його закінченню; індекс клінічної ефективності склав - 4,13.

Динаміка показників стану системи імунного захисту у хворих на екзему під впливом препарату “Амізон”. З урахуванням тривалості перебігу екземи, 89 хворих було розподілено на дві групи. У групі хворих (n=43) з тривалістю захворювання до 10 р., після лікування виявлено позитивну динаміку, яка проявилася достовірним (р<0,05) зростанням питомої ваги Такт лімфоцитів (з (38,7±0,74)% до (42,6±0,8)%); достовірним (р<0,05) зростанням питомої ваги CD3+лімфоцитів: з (55,2±0,84)% до (57,4±0,42)%; питомої ваги CD4+лімфо-цитів: з (37,59±0,85)% до (42,9±0,73)% і, фактично, “нормалізацією” ІС РБТЛ (до лікування - 24,8±1,5; після - 28,7±1,3). Під впливом лікування в хворих достовірно (р<0,05) покращилися показники фагоцитарної та метаболічної активності гранулоцитів (НСТ-тест) та збільшились (р<0,05) показники ФЧ й ФІ.

Власний модулюючий ефект препарату “Амізон” у більшій мірі проявля-ється за рахунок збільшення індексів стимуляції РБТЛ (на 32,0%), збільшення секреції sIgA (на 29,7%), підвищення індексу стимуляції НСТ (на 28,6%), зменшенням (на 26,7%) спонтанної проліферації лімфоцитів. Отже, застосування препарату “Амізон” призводить до помірної “нормалізації” клітинного складу СІЗ, покращення функціональної здатності лімфоцитів та, в цілому, до відповідних реакцій на рівні Т- (збільшення Такт на 7,1%), В- (зменшення на 5,9%) та фагоцитарного ланцюгів системи імунного захисту. При давності клінічної маніфестації понад 10 р., лікування препаратом “Амізон” хворих на екзему супроводжується достовірними (р<0,05) змінами, які в стислому вигляді відображаються наступною формулою мішені імунокорекції: ІС-РБТЛ3+ sIgA2+ Такт1+ ІС-НСТ1+ CD4\СD8+. При давності клінічної маніфестації до 10 р. лікування препаратом “Амізон” хворих на екзему супроводжується достовірними (р<0,05) змінами, які відображаються наступною формулою мішені імунокорекції: НСТ2- МДА2-ГЛ2+ CХЛ2- ІХЛ2-.

Застосування препарату “Амізон” серед 43 хворих на екзему з давністю її клінічної маніфестації до 10 років характеризується формуванням реакцій імунорегуляторної компенсації на тлі зменшення питомої ваги Такт лімфоцитів та CD3+клітин, що не впливає на імунорегуляторні співвідношення лімфоцитів. З’ясовано, що мішень імунокорекції препарату “Амізон” у хворих з давністю екземи до 10 р. має вигляд - сНСТ2-- іНСТ2+ CD19--.

Вторинною мішенню корекції серед цих хворих можна вважати АОС, в якій зареєстровано наступні зміни: МДА2-- ГЛ2-- SH2-- (табл.5) Клінічна ефективність корекції стану КС хворих на екзему препаратом “Амізон” проявилася достовірним (р<0,05) збільшенням частки осіб з реакціями імунорегуляторної компенсації, імунорегуляторного дисбалансу та зменшенням частки осіб з реакціями імунорегуляторної декомпенсації (табл.6).

Багатофакторний підхід до оцінки ефективності клінічного застосування препарату “Амізон” реалізовано з позицій клінічної патоінформатики, при цьому патогенетичний стан КС пацієнтів контрольної групи характеризується як найбільш впорядкований (ентропія стану КС хворих групи контролю становить Ні=1). Інтегральна оцінка виконана нами по 32 показникам одночасно.

Таблиця 5

Ефективність клінічного застосування препарату “Амізон”: динаміка стану антиоксидантно / оксидантної системи у хворих на екзему

Стан антиоксидантно/оксидантної системи хворих на екзему

до та після лікування препаратом “Амізон” | Хворі на

екзему | Індекс клінічної ефективності | Достовірність клінічного ефекту

абс. осіб | (Pm) %

АО-регуляторна

компенсація (А?) | до лікування | 15 | 16,33,9 | 4,13 | 0,0001

після лікування | 62 | 56,94,8

АО-регуляторний дисбаланс (А??) | до лікування | 27 | 29,34,7 | 1,03 | 0,001

після лікування | 28 | 26,94,3

АО-функціональна декомпенсація (А??) | до лікування | 50 | 54,35,2 | 0,28 | 0,0001

після лікування | 14 | 13,53,3

Усього | до лікування | 92 | 100,0 | 0,88 | 0,001

після лікування | 92

Рівень ентропії стану КС хворих на екзему до початку лікування становив Н0=32,0–6,350=25,65 біт, а після лікування препаратом “Амізон”, відповідно, склав Н“Амізон”=32,0–1,860=30,14 біт. Загальна клінічна ефективність (ЕЛзаг) патогенетичної корекції стану компенсаторних систем у хворих на екзему складає ЕЛзаг=100•Н“Амізон”/Н0 =100·30,14/25,65=117,5%.

Таблиця 6

Ефективність клінічного застосування препарату “Амізон”: динаміка показників стану системи імунного захисту у хворих на екзему

Стан системи

імунного захисту

до та після лікування

препаратом “

Амізон” | Хворі на екзему | Індекс клінічної ефективності | Достовірність клінічного ефекту

Абс. осіб | (Pm) %

Імунорегуляторна компенсація (Н?) | до лікування | 16 | 18,04,1 | 1,75 | 0,0001

після лікування | 28 | 31,54,9

Імунорегуляторний дисбаланс (Н??) | до лікування | 36 | 40,45,2 | 1,30 | 0,05

після лікування | 47 | 52,85,3

Імунорегуляторна декомпенсація (Н??) | до лікування | 37 | 41,65,2 | 0,38 | 0,0001

після лікування | 14 | 15,72,9

Усього | до лікування | 89 | 100,0 | 0,84 | 0,001

після лікування

Висновки

У дослідженні на основі теоретичного узагальнення й поглибленого клінічного вивчення частоти та характеру КР АОС та СІЗ вирішена актуальна задача – удосконалення діагностики порушень та обґрунтована корекція стану КС шляхом урахування їх виду та лікування хворих на екзему препаратом “Амізон”.

1. Поширення екземи серед дорослого населення коливається в межах від (14,7±2,9)‰ до (28,2±2,4)‰, що визначається впливом комплексу екологічних факторів та більшою поширеністю екземи (p<0,05) серед міських жителів - (25,1±1,8)‰ у порівнянні із сільськими - (16,1±1,4)‰.

2. Функціональний стан АОС та СІЗ у хворих на екзему характеризується гетерогенністю механізмів пероксидації й ферментативного забезпечення АОС: у початковому періоді наявністю оксидативного стресу, а у віддаленому - поглибленням супресії Т-ланцюга з виразною активацією В-ланцюга.

3. Функціональний стан АОС та СІЗ характеризується трьома типами КР (у кожній із компенсаторних систем), які в конкретних хворих проявляється одним із дев’яти клінічних варіантів поєднання типів КР; обґрунтована класифікація КР, яка дозволяє пояснити клінічну феноменологію екземи.

4. Критеріями вибору патогенетично адекватного лікування хворих на екзему слід