ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

БИЧКОВ МИКОЛА АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК: 616.329/.33-009.16-06:616.342-002.44]:07-08

ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ,

ПОЄДНАНОЇ З ПЕПТИЧНОЮ ВИРАЗКОЮ

ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті
імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор ВДОВИЧЕНКО Валерій Іванович,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри терапії №1 факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович,

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри гастроентерології і терапії

доктор медичних наук, професор СТАРОДУБ Євген Михайлович,

Тернопільська державна медична академія ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України,

завідувач кафедри терапії та сімейної медицини ФПДО

Провідна установа:

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб

Захист відбудеться “ 17 ” березня 2005 р. о 13:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та Інституті гастроентерології АМН України (проспект Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044,).

Автореферат розісланий “ 11 ” лютого 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Результати епідеміологічних досліджень, що характеризують динаміку захворюваності різними хворобами органів травлення, свідчать про зміну питомої ваги гастроентерологічних захворювань, які зустрічаються найбільш часто. Очевидне зниження частоти пептичної виразки і, навпаки, збільшення числа пацієнтів, що страждають гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ), дали підставу проголосити на 6-ому Об’єднаному європейському гастроентерологічному тижні (Бірмінгем, 1997) гасло – “XХ століття – століття виразкової хвороби, ХХІ століття – століття гастроезофагеальної рефлюксної хвороби” (А.А.Шептулин, 2000). Важливість ГЕРХ визначається не тільки її поширеністю, але і клінічною значимістю, зокрема, можливістю існування так званих позастравохідних проявів хвороби, а також недостатньою ефективністю існуючих методів лікування (Г.Д.Фадєєнко, 2004). На останніх світових конгресах гастроентерологів у Лос-Анджелесі (1994), Відні (1998), Бангкоку (2002) ГЕРХ була без перебільшення в центрі уваги провідних гастроентерологів світу (Г.В.Дзяк та співавт., 2003). До того ж ХХІ століття – і епоха поліморбідності сучасного пацієнта, про що свідчить наявність поєднаної патології органів травлення (зокрема, пептичної виразки дванадцятипалої кишки (ПВДПК) та ГЕРХ) у 50% пацієнтів (І.М.Скрипник, 2003).

ГЕРХ має чітку тенденцію до зростання поширеності у всіх країнах світу (В.Г.Передерій та співавт., 2004). За оцінками різних джерел, клінічні симптоми захворювання зустрічаються у 20-40%, ендоскопічні зміни слизової оболонки (СО) стравоходу – у 2-10% дорослого населення. У 7% жителів США епізоди печії зустрічаються щоденно, однак лікуються лише 2% (А.Sonnenberg, 1997; H.B.El-Serag, 1999; О.Я.Бабак, Г.Д.Фадєєнко, 2000; В.Т.Ивашкин, А.А.Шептулин, 2003). Поширеність ГЕРХ у Росії серед дорослого населення складає 40-60%, при чому у 45-80% осіб при цьому виявляють езофагіт (В.Т.Ивашкин, А.С.Трухманов, 2003; Г.Д.Фадєєнко, 2004). Частоту і поширеність ГЕРХ в Україні не вивчали, офіційних статистичних даних немає.

Для ГЕРХ властиві варіабельність клінічної симптоматики та у багатьох випадках відсутність кореляції між клінічними проявами та ендоскопічними змінами стравохідної СО. За різними даними у 22% хворих на ГЕРХ виникають ускладнення, які погіршують суб’єктивну симптоматику та нерідко становлять серйозну небезпеку (А.С.Трухманов, 1999, Г.В.Дзяк та співавт., 2003). Хоча більшість хворих на ГЕРХ має нормоацидність, рефлюкс-езофагіт може виникати при любій шлунковій секреції, у тому числі і пониженій (B.B.Dean et al., 2003; О.Я.Бабак, 2004). ГЕРХ властивий швидко рецидивуючий перебіг після припинення лікування, погіршення якості життя пацієнтів, що вимагає тривалого лікування (О.Я.Бабак, Г.Д.Фадєєнко, 2000; В.Т.Ивашкин, 2001). Так, у 75% хворих симптоми ГЕРХ заважають нормальному сну, у 51% - виконанню професійних обов’язків, у 40% - перешкоджають фізичній праці (Г.В.Дзяк та співавт., 2003).

Патогенез захворювання є багатофакторним, однак і дотепер залишається нез’ясованим питання взаємозв’язку ГЕРХ та інфекції Helicobacter (H.) pylori. В середньому 40% пацієнтів з ГЕРХ інфіковані H.pylori, з частотою поширення інфекції від 16% до 88% (Н.O’Connor, 1999). Згідно досліджень С.Fallone et al. (2000), симптоми, подібні до ГЕРХ або рефлюкс-езофагіту, відмічаються частіше у пацієнтів з успішною ерадикацією. Оцінка поширеності рефлюкс-езофагіту в межах трирічного спостереження (Н.Hamada et al., 2000) показала його наявність у 18% випадків у пацієнтів після ерадикаційної терапії і в 0,3% випадків у пацієнтів, що не отримували цього лікування. Відомо також, що після ерадикації H.pylori підвищується ймовірність розвитку рефлюкс-езофагіту у пацієнтів з виразковою хворобою дуоденальної локалізації (J.Calam, 1997). Згідно даних В.Г.Передерія та В.В.Чернявського (2004), у 15% пацієнтів, що отримували антиґелікобактерну терапію (АҐБТ), з’являються симптоми ГЕРХ, і розвивається рефлюкс-езофагіт.

Отже, ефективні діагностика і лікування поєднання ПВДПК і ГЕРХ не розроблені через остаточну невизначеність впливу останньої на клінічний перебіг основного захворювання і його прогноз, невивченість фармакодинаміки антисекреторних препаратів і прокінетиків у цих пацієнтів, колонізації слизової оболонки шлунка ґелікобактером і ефективності лікування ПВДПК в цілому традиційним (блокатор водневої помпи і два антибіотики) режимом, лишається не з’ясованою потреба у додатковій терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної наукової роботи кафедр терапії №1 ФПДО, поліклінічної справи та сімейної медицини, біологічної хімії та мікробіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Клініко-експериментальне обґрунтування моніторингу діагностики та лікування органів травної системи та гепатопатій”. Шифр теми: ІН.25.01.0002.00, номер державної реєстрації: 0100U002267.

Мета дослідження: покращити ефективність діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, поєднаної з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки.

У відповідності з поставленою метою були визначені наступні завдання:

1. Вивчити поширеність ураження стравоходу при пептичній виразці дванадцятипалої кишки за останні 10 років.

2. Дослідити особливості клінічної картини сполучення гастроезофагеальної рефлюксної хвороби і пептичної виразки дванадцятипалої кишки.

3. Оцінити вплив різних режимів антиґелікобактерної терапії на загоєння дуоденальних виразок та ефективність ерадикації ґелікобактерної інфекції за умови комбінованої патології.

4. З’ясувати вплив антиґелікобактерної терапії на виникнення гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки.

5. Вивчити вплив на кислотно-лужний стан стравоходу антисекреторного препарату із групи блокаторів водневої помпи (рабепразол) та комбінації його з прокінетиком (домперідон) під час проведення фармакологічних проб з цими препаратами у процесі добової внутрістравохідної рН-метрії для розробки рекомендацій щодо ефективного лікування поєднаної патології.

6. Розробити рекомендації для покращення діагностики та лікування хворих гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та пептичною виразкою дванадцятипалої кишки.

Об’єкт дослідження – хворі на пептичну виразку дванадцятипалої кишки у поєднанні з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою.

Предмет дослідження – результати вивчення клінічного перебігу, показники кислотно–лужного стану стравоходу, дані ендоскопічних та гістологічних змін слизової оболонки верхніх відділів травного тракту, ґелікобактеріоз до і після різних методів комплексного лікування хворих на ПВДПК, поєднану з ГЕРХ.

Методи дослідження: для вивчення поширеності поєднання ГЕРХ з ПВДПК – робота з протоколами ендоскопічних обстежень та історіями хвороб в архіві; для оцінки особливостей клінічного перебігу захворювання – архівні дані та безпосереднє спостереження хворих загальноприйнятими методами клінічного й лабораторного обстеження; езофагогастродуоденоскопія (ФГДС) – для виявлення патологічних змін слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; внутрішньопорожнинна добова рН-метрія – для вивчення кислотно-лужного стану стравоходу; ультрасонографія органів черевної порожнини – з метою виявлення супутньої патології; гістологічне дослідження біоптатів шлунка – для встановлення патологічних змін його слизової оболонки і наявності H.pylori; швидка уреазна реакція з біоптатами шлунка – для підтвердження ґелікобактерного статусу; бактеріологічний метод дослідження культури H.pylori – для верифікації H.pylori-інфекції та визначення чутливості культури H.pylori до антибіотиків; методи варіаційної статистики – для встановлення достовірності результатів досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено поширеність поєднання ГЕРХ і ПВДПК у мешканців Львівської області. При цьому встановлено, що відносна поширеність ГЕРХ у пацієнтів на ПВДПК з 1990-1991 по 2000-2001 роки зросла в середньому на 8,2%. Проте безпосередні клінічні дослідження хворих заперечують збільшення хворих на ГЕРХ при успішній ерадикації H.pylori і свідчать про природну еволюцію цих двох незалежних захворювань.

Комплексно вивчені клінічна картина поєднання ГЕРХ і ПВДПК, стравохідний кислотно-лужний стан, ендоскопічні особливості слизової оболонки стравоходу, колонізація слизової оболонки шлунка гелікобактером, швидкість загоєння дуоденальних виразок та ефективність ерадикації гелікобактерної інфекції в процесі комплексного лікування цих хворих різними режимами антигелікобактерної терапії.

Наявність ГЕРХ у хворих на ПВДПК не впливає ні на ефективність ерадикації гелікобактерної інфекції, ні на темп загоєння дуоденальних виразок. Разом з тим, одночасна наявність ДГР та ГЕР у хворих на ПВДПК зменшує ефективність загоєння дуоденальних виразок.

Доведено прогностичне значення добового внутрістравохідного рН – моніторингу при виборі антисекреторного препарату та прокінетика для ефективного лікування поєднаної патології. Запропоновано оригінальний метод одночасного виявлення гастроезофагеального (ГЕР) та дуоденогастрального рефлюксу (ДГР), який підтверджений деклараційним патентом. Встановлено, що комбінація блокатора водневої помпи (рабепразолу) та прокінетика (домперідону) в 1,3 рази ефективніше усуває патологічний ГЕР, ніж кожний з медикаментів окремо.

Практичне значення роботи. Для покращення діагностики ГЕР та ДГР рекомендовано оригінальний метод діагностики (патент України № 60905 А від 15.10.2003). З метою покращення лікування поєднання ГЕРХ і ПВДПК, після курсу антигелікобактерної терапії рекомендоване одночасне призначення блокатора водневої помпи (рабепразолу) та прокінетика (домперідону) на 4-8 тижнів.

Отримані теоретичні і практичні результати дослідження впроваджені у клінічну практику терапевтичних відділень №1 та №2 Львівської міської комунальної клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (акти впровадження від 28.03.2004), гастроентерологічного відділення 4-ї комунальної міської клінічної лікарні м. Львова (акт впровадження від 02.06.2004), терапевтичного відділення №2 Рівненської центральної міської лікарні і гастроентерологічного відділення Рівненської обласної клінічної лікарні (акти впровадження від 24.05.2004) та використовуються у педагогічному процесі на кафедрі терапії №1 факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акт впровадження від 01.06.2004), про що засвідчують шість актів впровадження.

Особистий внесок здобувача. Подані в роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта в розроблену тему. Здобувач самостійно вивчив і проаналізував літературу за темою дослідження, особисто проводив відбір і формування груп хворих, скеровував на клінічні та інструментальні обстеження (особисто виконував добову рН-метрію), здійснював верифікацію діагнозу, вибір та призначення лікування, контроль за клінічними та додатковими показниками (гістологічні препарати, культура H.pylori), провів ретроспективний аналіз поширеності ГЕРХ у хворих на ПВДПК на Львівщині, виконав статистичну обробку та аналіз результатів, узагальнив їх. Здобувач самостійно написав та оформив усі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на 6-ому та 7-ому Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2002; 2003), на Міжнародній науково-практичній конференції “Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування” (Харків, 2002), на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002), на 5-ому Слов’яно–Балтійському науковому форумі “Санкт-Петербург – Гастро-2003” (Санкт-Петербург, 2003), на IV Міжнародній конференції студентів і молодих вчених „Медицина – здоров’я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2003), на XV З’їзді терапевтів України (Київ, 2004). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри терапії №1 факультету післядипломної освіти і кафедри поліклінічної справи та сімейної медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць, з них 7 статей – у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (5 робіт – самостійно), 8 – у матеріалах конференції; Деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 145 сторінках тексту і складаються із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 3 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел і додатку. Дисертація ілюстрована 36 таблицями та 10 рисунками. Список використаних джерел містить 227 праць, з них 110 кирилицею та 117 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота побудована на результатах власного клінічного спостереження за 192 хворими на ПВДПК, ретроспективному аналізі 1821 історії захворювань пацієнтів з цією ж патологією, а також 3293 протоколів ендоскопічних обстежень.

Хворі, історії хвороб яких аналізувались ретроспективно, перебували на лікуванні у 1990-1991 та у 2000-2001 роках у гастроентерологічному відділенні 4-ої клінічної лікарні м. Львова. Проаналізовано матеріали ендоскопічних обстежень, які виконувалися у Львівському обласному клінічному діагностичному центрі у 2002 році. Серед власноруч обстежених хворих на ПВДПК чоловіків було 128 (66,7%), жінок – 64 (33,3%), середній вік становив 43,3±1,1 років. Перебіг ПВДПК у хворих визначали за критеріями П.Я.Григор’єва (1986): у 128 (66,7%) – помірний, у 57 (29,7%) – легкий і лише в поодиноких – 7 (3,6%) важкий; у 38 осіб (19,8%) захворювання виявлено вперше. Більшість пацієнтів хворіли до 10 років – 74,5% осіб, з них частка з тривалістю захворювання до 5 років – 63 (32,8%) хворих. У 23 пацієнтів (11,9%) були хірургічні ускладнення хвороби в минулому у вигляді кровотечі або перфорації виразки.

Діагноз ПВДПК верифіковували за допомогою загальноклінічних тестів, ендоскопії верхніх відділів травного каналу з одночасним взяттям біопсійного матеріалу для ідентифікації ґелікобактеріозу і встановлення ступеня тяжкості та активності хронічного гастриту.

Для діагностики ГЕРХ враховували скарги (за спеціальною анкетою), проводили ендоскопію та добовий рН – моніторинг за допомогою комп’ютерної системи аналізу внутрішньопорожнинного рН стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки мобільним ацидографом АГ 1Д-02 (“Орімет” м. Вінниця) за методикою проф. В.М.Чернобрового, яка дозволяє не тільки виявити та оцінити характер, тривалість і частоту рефлюксів, але й здійснити підбір препарату та прогнозувати ефективність терапії захворювання. Для підтвердження патологічного ГЕР використовували наступні найбільш демонстративні критерії: тривалість рефлюксу (рН ? 4,0) ? 4,2 % від 24 годин; частоту рефлюксу ? 50 епізодів за 24 години.

Для покращення діагностики розроблено оригінальний метод одночасного виявлення ГЕР та ДГР (патент України № 60905 А від 15.10.2003). В основу винаходу покладено послідовна реєстрація показників кислотно-лужного стану шлунка та стравоходу, що скорочує терміни діагностики патологічних рефлюксів.

Усім хворим призначали загальноприйняті клінічні методи дослідження крові, сечі та калу, біохімічний аналіз крові (білок та його фракції, АЛТ, АСТ, тимолову пробу, білірубін, холестерин), ЕКГ, ультрасонографію органів черевної порожнини. Інші дослідження виконувалися за потребою.

Ендоскопічні дослідження проводили до та через 4-6 тижнів після АҐБТ, в подальшому (за потребою) – повторювали кожні 4 тижні до загоєння виразок та ерозій. В оцінці ерозивного езофагіту використовували Лос-Анджелеську класифікацію (1994).

При виготовленні гістологічних препаратів зрізи фарбували гематоксилін-еозином, а для виявлення H.pylori – за Гімзою-Романовським. Гістологічну оцінку отриманих препаратів проводили за візуально-аналоговою шкалою Діксона (M.Dixon, 1996). При цьому для оцінки колонізації слизової оболонки H.pylori виділяли три ступені: мінімальний (1 бал) – до 20 мікробних тіл у полі зору, помірний (2 бали) – до 50 мікробних тіл у полі зору, виражений (3 бали) – понад 50 мікробних тіл у полі зору. За аналогічним принципом підрахунку кількості клітин у полі зору оцінювали ступінь інфільтрації слизової оболонки поліморфноядерними нейтрофілами – показник гострого запалення та мононуклеарними клітинами – маркер хронічного запального процесу.

Встановлення ступеня атрофії здійснювали за кількістю поперекових зрізів шлункових залоз у полі зору при великому збільшенні. За наявності кишкової метаплазії епітелій шлункових залоз складався з келихоподібних клітин, ямки нагадували кишкові крипти, що незаперечно свідчило про виражені морфологічні зміни слизової оболонки шлунка.

Для встановлення H.pylori-статусу використовували три методи дослідження: гістологічний, швидкий уреазний тест і бактеріологічний. Біоптати брали із слизової оболонки тіла шлунка та антрального відділу (по три з кожної зони): перший – для виготовлення гістологічного препарату, другий – для швидкої уреазної реакції, третій – гомогенізували та засівали на селективне середовище фірми BioMerieux (Франція). Після інкубації в мікроаерофільних умовах упродовж 48-72 год отримували культуру, яку ідентифікували як H.pylori за морфологічними та біохімічними властивостями.

До виду H.pylori відносили оксидазо- і каталазопозитивні бактерії з високою уреазною активністю, фосфатазопозитивні, що утворювали сірководень, не редукували нітратів і не розщеплювали глюкози.

Для визначення чутливості до антибіотиків отримані штами субкультивувалися на колумбійському агарі з 10 % баранячою кров’ю в мікроаерофільних умовах протягом 2 діб при температурі 37°С у присутності антибіотиків, розчинених методом серійних розведень (метронідазол) або набором стандартних дисків (Sensi Disc, Beston Diskinson) для визначення чутливості до амоксициліну, кларитроміцину та тетрацикліну. Оцінки чутливості проводили за загальноприйнятими критеріями: гальмування росту культури в усіх розведеннях або відсутність гальмування лише в розведенні 0,5 мкг/мл розцінювали як високу чутливість до антибіотика; гальмування в розведеннях 10-30 мкг/мл – помірну чутливість; лише в розведенні 30 мкг/мл – низьку чутливість. Наявність росту культури в усіх розведеннях розцінювали як повну (генетичну) резистентність до антибіотика. Стійкими до певного антибіотика вважали штами з повною нечутливістю і низькою чутливістю.

При статистичній обробці отриманих даних використовували методи варіаційної статистики з обчисленням середньої арифметичної величини (М), її статистичної похибки (m) із застосуванням t-критерію вірогідності різниці Ст’юдента та ступеня вірогідності (р) на персональному комп’ютері за допомогою програм статистичного аналізу. Вірогідними вважали зміни при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Оскільки тривають дискусії про роль H.pylori у розвитку ГЕРХ (А.А.Шептулин, 2004), була проведена ретроспективна оцінка поширеності поєднання ПВДПК і ГЕРХ до впровадження (1990-1991рр.) та після застосування обов’язкової АҐБТ (2000-2001рр.) ПВДПК.

Аналізувались 1821 історії хвороб пацієнтів на ПВДПК, що знаходились на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні 4-ої МКЛ м. Львова. Констатовано достовірне зменшення майже вдвічі через 10 років кількості пацієнтів, що перебували в стаціонарі (табл. 1). Це зумовлено тим, що по-перше, згідно Маастрихтському консенсусу 2-2000, ерадикація ґелікобактерної інфекції є короткотривалою (7 днів) і може відбуватися в амбулаторних умовах, по-друге – завдяки проведенню АҐБТ знизилась кількість пацієнтів на H.pylori - асоційовані ПВДПК, що підтверджують і дані літератури (В.Г.Передерій, 2004).

Таблиця 1

Розподіл пацієнтів на ПВДПК та ГЕРХ по роках (ретроспективний аналіз)

Рік | Загальна кількість пацієнтів на ПВДПК

(всього 1821) | Кількість пацієнтів на ПВДПК та ГЕРХ

(всього 271) | % співвідношення

1990 | 596 | 63 | 10,57*

1991 | 561 | 75 | 13,37**

2000 | 353 | 62 | 17,56*

2001 | 311 | 71 | 22,83**

Примітка: *р<0,05, **р<0,001.

Як видно з таблиці 1, відносна кількість хворих з поєднанням ПВДПК і ГЕРХ становила у 1990-1991 – 11,97%, а у 2000-2001 роках – 20,2%, тобто зросла за 10 років на 8,2% (р<0,05). Це відповідає публікаціям про тенденцію до зростання ГЕРХ у світі – з 7 до 20%, що дозволяє вважати ГЕРХ „проблемою третього тисячоліття” (І.О.Іванников та співавт. 2004; В.І.Вдовиченко, А.В.Острогляд, 2004).

Щодо особливостей зв’язку ГЕРХ із статтю, віком, уживанням алкоголю та фактом паління відмічено, що частота її у чоловіків вища, ніж у жінок в середньому у 3,8 рази, що практично не змінилося за 10 років. Деякі дослідники пов’язують більшу частоту ГЕРХ у чоловіків з фактом паління (О.Я.Бабак, Г.Д.Фадєєнко, 2000). Згідно власних досліджень, кількість курців серед хворих становила в середньому 40-45% і мала з часом тенденцію до зменшення. Отже, зв’язок між зростанням частоти ГЕРХ і фактом паління виглядає сумнівним.

Встановлено, що поєднання ПВДПК і ГЕРХ властиве найбільш працездатній частині населення (21 – 59 років), причому за 10 років мав місце незначний зсув у максимальній поширеності поєднаної патології з 21 – 40 років до 41 – 59 років (р<0,05).

Аналіз даних щодо особливостей перебігу ПВДПК за тривалістю виразкового анамнезу показав, що ГЕРХ виявляється незалежно від тривалості основного захворювання. Однак, у жінок ГЕРХ частіше (75%) виявляли при тривалості ПВДПК до 5 років. До того ж, клінічний перебіг у них ГЕРХ був важчим, ніж у чоловіків.

Дані ретроспективного аналізу історій хвороб доповнюють матеріали езофагогастродуоденоскопій, які виконувались у 2002 році у Львівському обласному клінічному діагностичному центрі. Поширеність поєднання ПВДПК і ГЕРХ вивчали з використанням ендоскопічного методу та одночасного анкетування пацієнтів.

Проаналізовано матеріали 3293 ендоскопічних обстежень. Характерні для ГЕРХ скарги пред’явили 328 пацієнтів, що становить 9,96%. Співвідношення чоловіків та жінок склало 3,4 : 1 (р<0,001). Середній вік пацієнтів був 40,9±0,9 років (р<0,05). З числа хворих на ГЕРХ ерозивний езофагіт виявлений у 52,1%, стравохід Барретта – у 1,8% та рак стравоходу – у 0,6%пацієнтів. Поєднання ПВДПК з ГЕРХ становило 11,6%. Таким чином, дані за 2000-2001 роки і матеріали ендоскопічного обстеження з анкетуванням практично збігаються.

Наведені вище дані ретроспективного аналізу підтверджують і безпосередні клінічні спостереження за 192 пацієнтами на ПВДПК (128 чоловіків та 64 жінки, середній вік 43,3±1,1 років). Пацієнти були поділені залежно від ендоскопічних ознак ураження стравоходу на 2 групи: з ерозіями слизової оболонки стравоходу – 75 хворих (39,1%) та без ерозій – 117 хворих (60,9%).

Таблиця 2

Гендерний склад пацієнтів

Стать | ГЕРХ + ПВДПК | ПВДПК | хворих | % | хворих | % | Чоловіки | 57 | 76 | 71 | 60,7

Жінки | 18 | 24 | 46 | 39,3

Разом | 75 | 100,0 | 117 | 100,0

Як видно з таблиці 2, чоловіки в групі хворих на ПВДПК з ГЕРХ становили 76% від загальної кількості пацієнтів, а в групі без ГЕРХ – 61%, жінки відповідно – 24% і 39,3%. Отже, співвідношення чоловіків до жінок у групі хворих з ГЕРХ становило 3,2:1, а в групі без поєднаної патології – 1,5:1 (р<0,05). Таким чином, отримані дані ще раз підтверджують, що ГЕРХ частіше зустрічається у осіб чоловічої статі і при цьому хворіє найбільш працездатна за віком група населення.

Не було відмічено достовірної різниці між тривалістю та важкістю ПВДПК у групі пацієнтів з ГЕРХ та без неї. Звертав на себе увагу факт, що більшу частку хворих (72%) з ГЕРХ становили хворіючі на ПВДПК до 10 років. Переважна більшість (65,4%) хворих з ГЕРХ нерегулярно харчувались. Встановлено достовірно більшу у 2,3 рази частоту хірургічних ускладнень (кровотечі, перфорації) в анамнезі у пацієнтів без ендоскопічних ознак ГЕРХ (р<0,05). Це свідчить про незалежний перебіг ПВДПК і ГЕРХ.

Порівняльне вивчення особливостей клінічної картини ПВДПК з і без ГЕРХ показало, що лише відносно у невеликої кількості хворих з ГЕРХ (17,3% проти 7,7%, р<0,05) біль носив постійний, а не сезонний/”голодний” характер. Однак у 57,3% цих хворих з ГЕРХ больовий синдром був настільки виражений, що вимагало для його усунення, крім антисекреторних препаратів, ще й спазмолітиків. Серед хворих на ПВДПК з ГЕРХ у порівнянні з пацієнтами, що ГЕРХ не мали, не було встановлено достовірної різниці у зміні апетиту.

Проте, парадоксально, але значно більше в групі без ГЕРХ пацієнтів з вираженою відрижкою, нудотою (29,8% і 8%, р<0,001; 17,9% і 9,3%, р<0,05). Помірний метеоризм в 1,5 рази частіше зустрічався в групі хворих з ГЕРХ (57,3% проти 37,6%, р<0,01), а виражений навпаки – у хворих з неускладненою ПВДПК (16,2% проти 9,3%). Щодо діареї, то якоїсь залежності встановити не вдалось, оскільки кількість таких випадків була надто мала. Виражені закрепи в 2,8 разів частіше були властиві для хворих з ПВДПК без ГЕРХ (11,1% проти 4%, р<0,05).

Усе перераховане свідчить про те, що в половини хворих на ПВДПК з ГЕРХ основне захворювання перебігало з більш важкою симптоматикою, зумовленою порушенням моторики усього травного каналу. Такі особливості клінічної картини слід враховувати при проведенні адекватного лікування комбінованої патології.

Картина ПВДПК, поєднаної з ГЕРХ, була б неповною, якщо не додати отримані дані ендоскопічного дослідження верхніх відділів травного каналу. Ерозії шлунка частіше зустрічалися у хворих із комбінованою патологією (9,3% проти 0,8%, р<0,001). Явища дуоденогастрального рефлюксу (ДГР) достовірно частіше спостерігали у групі хворих на ПВДПК, поєднаній з ГЕРХ (62,7% проти 47,0%, р<0,05). Випадків ураження цибулини дванадцятипалої кишки у вигляді ерозій в 1,4 рази частіше спостерігали у хворих на ПВДПК, поєднану з ГЕРХ (48% проти 33,3%, р<0,05). Таким чином, у 2/3 хворих на ПВДПК мало місце поєднання ГЕРХ і ДГР.

Оскільки саме реакція на початок лікування є важливою прогностичною ознакою щодо рецидивного перебігу ГЕРХ в майбутньому, вивчали ефективність впливу на кислотно-лужний стан стравоходу антисекреторного препарату рабепразолу (парієт, Янссен-Силаг) та поєднання рабепразолу і прокінетика домперідону (мотиліум, Янссен-Силаг). Найбільше відповідало цьому завданню використання добової внутрішньопорожнинної рН-метрії з використанням фармакологічних проб. Для покращення діагностики використовували оригінальний метод одночасного виявлення ГЕР та ДГР (патент України № 60905 А від 15.10.2003).

Спосіб діагностики ДГР та ГЕР полягає у вимірюванні кислотно-лужного стану шлунка і стравоходу за допомогою рН-мікрозонда; згідно з винаходом рН-мікрозонд вводять через нижній носовий хід в антральний відділ шлунка та вимірюють рН шлункового соку протягом 12 годин, потім переміщують зонд в дистальний відділ стравоходу та вимірюють рН ще протягом 12 годин. Це дає змогу комплексно оцінити кислотно-лужний стан стравоходу та шлунка під час одного обстеження.

Проаналізовано дані, отримані при виконанні фармакологічних секреторних проб у 58 пацієнтів (38 чоловіків, 20 жінок) віком від 18 до 70 років із клінічною симптоматикою дуоденальної виразки, поєднаної з ГЕРХ. Згідно даних ендоскопії, було виділено 2 групи хворих – з ендоскопічно - негативною ГЕРХ та з проявами рефлюкс-езофагіту А – С ступенів (згідно Лос-Анджелеської класифікації).

Фармакологічні проби проводилися на 1-2 добу поступлення пацієнтів у стаціонар. Далі хворі отримували рабепразол або рабепразол із домперідоном поряд з ерадикаційною терапією амоксициліном 1000 мг двічі на день та кларитроміцином 500 мг двічі на день протягом 7 днів. Потім – терапія блокатором водневої помпи і прокінетиком протягом 4 – 6 тижнів, в подальшому – за потребою.

Добовий внутрішньостравохідний рН-моніторинг із використанням фармакологічних проб покращував діагностику та прогнозування результатів лікування ПВДПК, поєднаної з ГЕРХ (таблиця 3).

Таблиця 3

Ефективність впливу на кислотно-лужний стан стравоходу рабепразолу та комбінації рабепразолу з домперідоном

Препарат | Неерозивна ГЕРХ | Ерозивна ГЕРХ

% часу з рН ? 4,0 до прийому ліків | % часу з рН ? 4,0 після прийому ліків | % часу з рН ? 4,0 до прийому ліків | % часу з рН ? 4,0 після прийому ліків

Рабепразол | 59,2 | 33,8 | 85,4 | 41,5

Рабепразол і домперідон | 72,9 | 34,5 | 82,5 | 33,6

Примітка: р<0,05 (при порівнянні показників до і після прийому ліків)

Як видно з таблиці 3, при використанні рабепразолу в разовій дозі 20 мг було виявлено зменшення часу з рН ? 4,0 в середньому на 34,7%, а при застосуванні разової комбінації рабепразолу 20 мг і домперідону 10 мг – на 43,7%.

Відмічено на 10% більше скорочення тривалості патологічного ГЕР при ерозивно-виразкових змінах стравоходу (в середньому на 42%), як одного рабепразолу, так і комбінації його з домперідоном, порівняно з неерозивною ГЕРХ (в середньому на 32%), що відповідає літературним даним (В.Д.Пасечников, 2002).

З метою вивчення впливу ГЕРХ на ефективність ерадикації H.pylori та загоєння дуоденальних виразок спостерігали 118 пацієнтів на ПВДПК.

Діагноз підтверджували при фіброгастродуоденоскопії, під час якої проводили множинну гастробіопсію. Біоптати слизової оболонки антрального і фундального відділів шлунка використовували для швидкого уреазного тесту та бактеріологічного дослідження, за допомогою якого отримували культуру H.pylori та визначали чутливість до ряду антибіотиків. З аналогічного матеріалу готували гістологічні препарати, які оцінювали за візуально-аналоговою 3-х бальною шкалою Діксона. Порівнювали отримані результати до лікування та через 4-6 тижнів після його завершення.

Насьогодні основним режимом лікування ПВДПК, асоційованої з H.pylori, вважається рекомендований Маастрихтським консенсусом 2-2000 комплекс з блокатора водневої помпи (в тому числі, омепразол або рабепразол) та двох антибіотиків (кларитроміцин та амоксицилін).

Проте, на ринку України є багато генеричних препаратів для лікування виразкової хвороби, які є значно дешевшими за оригінальні, що обумовлює їх широке практичне використання. До них відноситься пілобакт, в якому, на жаль, доза кларитроміцину вдвічі менша за рекомендовану. Крім цього, за наявності ДГР – ефективність ерадикації зменшується (А.В.Острогляд, 2002), тому в таких пацієнтів зарекомендувала себе схема із використанням урсофальку. Застосовували також схему, де один з антибіотиків (кларитроміцин), замінявся на альтернативний препарат (фурадонін), що значно зменшувало курсову вартість лікування. Отже, хворим проводили різні схеми ерадикаційної терапії (табл. 4):

1) у 1-й групі (n = 28) вивчався ефект застосування омепразолу 20 мг двічі, амоксициліну 1000 мг двічі, колоїдного вісмуту (бісмофальк) 2 табл. тричі на день протягом 10 днів;

2) у 2-й групі (n = 18) – омепразол 20 мг двічі, амоксицилін 1000 мг двічі, фурадонін 200 мг двічі на день протягом 7 днів;

3) у 3-й групі (n = 28) – омепразол 20 мг двічі, бісмофальк 2 табл. тричі, урсофальк 250 мг двічі на день протягом 10 днів, а потім 20 днів – лише урсофальк у вказаній дозі;

4) у 4-й групі (n = 28) – пілобакт (кларитроміцин 250 мг двічі + тінідазол 500 мг двічі + омепразол 20 мг двічі на день протягом 7 днів);

5) 5-а група (n = 16) – омепразол 20 мг двічі, амоксицилін 1000 мг двічі, кларитроміцин 500 мг двічі на день протягом 7 днів.

Таблиця 4

Вплив ГЕРХ на ефективність ерадикації H.pylori та загоєння дуоденальних виразок при проведенні різних схем антиґелікобактерної терапії

Групи | Ерадикація, H.pylori | Загоєння ПВДПК

ГЕРХ (+) | ГЕРХ (-) | ГЕРХ (+) | ГЕРХ (-)

пацієнти | % | пацієнти | % | пацієнти | % | пацієнти | %

1 група (n=28) | 4/6 | 66,7 | 17/22 | 77,3 | 6/6 | 100* | 13/22 | 59,1*

2 група (n=18) | 6/6 | 100 | 12/12 | 100 | 6/6 | 100 | 9/12 | 75

3 група (n=28) | 6/6 | 100 | 21/22 | 95,5 | 4/6 | 66,7 | 13/22 | 59,1

4 група (n=28) | 8/10 | 80 | 15/18 | 83,3 | 5/10 | 50 | 14/18 | 77,8

5 група (n=16) | 1/1 | 100 | 15/15 | 100 | 1/1 | 100 | 13/15 | 86,7

Разом | 25/29 | 86,2 | 80/89 | 89,9 | 22/29 | 75,9 | 62/89 | 69,7

Примітка: *р<0,05 при порівнянні груп з поєднаною патологією та пацієнтів з лише однією ПВДПК

Як видно з таблиці 4, при порівнянні ефективності ерадикації ґелікобактерної інфекції у хворих на ПВДПК з наявністю ГЕРХ та без ГЕРХ встановлено, що достовірної різниці немає (66,7% проти 77,3% у 1-й групі, р>0,05; 100% у 2-й і 5-й групах, р>0,05; 100% проти 95,5% у 3-й групі, р>0,05; 80% проти 83,3% у 4-й групі, р>0,05).

Частота загоєння дуоденальних виразок достовірно не відрізнялась в різних групах, незалежно від АҐБТ, крім першої групи (100% проти 59,1% у 1-й групі, р<0,05; 100% проти 75% у 2-й групі, р>0,05; 66,7% проти 59,1% у 3-й групі; . р>0,05; 50% проти 77,8% у 4-й групі, р>0,05; 100% проти 86,7% у 5-й групі; р>0,05).

Отже, ефективність ерадикації H.pylori та темп загоєння дуоденальних виразок достовірно не залежать від режиму АҐБТ та наявності ГЕРХ.

Дані про вплив АҐБТ на виникнення ГЕРХ представлені у таблиці 5.

Таблиця 5

Вплив антиґелікобактерної терапії на виникнення ГЕРХ

у хворих на ПВДПК

Групи | ГЕРХ

До лікування АҐБТ | Після лікування АҐБТ

пацієнти | % | пацієнти | %

1 група (n=28) | 6/28 | 21,4 | 9/28 | 32,1

2 група (n=18) | 6/18 | 33,3 | 5/18 | 27,8

3 група (n=28) | 6/28 | 21,4* | 12/28 | 42,9*

4 група (n=28) | 10/28 | 35,7 | 5/28 | 17,9

5 група (n=16) | 1/16 | 6,25 | 3/16 | 18,8

Разом | 29/118 | 24,6 | 34/118 | 28,8

Примітка: *р<0,05 при порівнянні показників до і після лікування

Як видно з таблиці 5, ерадикаційна терапія достовірно не збільшувала частоту ГЕРХ у хворих на ПВДПК, окрім хворих третьої групи, у більшості з яких був виявлений ДГР (21,4% проти 32,1% у 1-й групі, р>0,05; 33,3% проти 27,8% у 2-й групі, р>0,05; 21,4% проти 42,9% у 3-й групі, р<0,05; 35,7% проти 17,9% у 4-й групі, р>0,05; 6,25% проти 18,8% у 5-й групі, р>0,05). Отже, антиґелікобактерна терапія незалежно від складу не впливала на зростання ГЕРХ у хворих на ПВДПК.

Гендерний аналіз показав, що процент ерадикації ґелікобактерної інфекції та загоєння дуоденальних виразок вищий у жінок, ніж у чоловіків (92,5% і 80% та 87,2% і 66,7% відповідно, р<0,05). Ендоскопічні зміни стравоходу до і після лікування достовірно частіше спостерігали у чоловіків, порівняно з жінками (29,5% і 32,1% порівняно з 15% і 20% відповідно, р<0,05).

Таким чином, дані ретроспективного аналізу свідчать про зростання за останні 10 років ГЕРХ у хворих на ПВДПК у середньому на 8,2%. Таке поєднання визначається переважно у хворих чоловічої статі у 3,2 рази частіше, ніж у жінок. Виникнення ГЕРХ у хворих на ПВДПК не має чіткого зв’язку з фактом паління та у 1,3 рази частіше має місце у пацієнтів, що нерегулярно харчувалися. Клінічна картина поєднання ГЕРХ і ПВДПК у більшості пацієнтів (83%) має типовий перебіг (у 17% – безперервно рецидивуючий), нерідко пізно діагностується (кожен п’ятий хворий); 57% хворих потребують додаткового призначення спазмолітиків для усунення больового синдрому. Добовий внутрішньостравохідний рН-моніторинг із застосуванням фармакологічних проб дозволяє достовірно діагностувати патологічний ГЕР та спрогнозувати результати лікування пацієнтів із поєднаною патологією. Проведення даної методики сприяє диференційованому підходу до кожного пацієнта і досягненні кращого ефекту при застосуванні комплексного лікування, дозволяє підібрати оптимальний антисекреторний препарат і режим його застосування, що особливо важливо з огляду на „омепразолову резистентність”. Використання комбінації рабепразолу і домперідону в 1,3 рази ефективніше усуває патологічний ГЕР, ніж застосування кожного з медикаментів окремо. Антиґелікобактерна терапія не збільшує частоту ГЕРХ у хворих на ПВДПК. Наявність ГЕРХ у хворих на ПВДПК не впливає ні на ефективність ерадикації H.pylori, ні на темп загоєння дуоденальних виразок.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі - підвищення ефективності діагностики та лікування поєднання ГЕРХ і ПВДПК, що виявляється у застосуванні оригінальної методики діагностики, обґрунтуванні вибору ефективного антисекреторного препарату, доцільності використання антиґелікобактерної терапії та додаткового призначення прокінетиків для підтримуючої терапії.

1. Відносна поширеність поєднання ГЕРХ і ПВДПК зросла за останні 10 років у середньому на 8,2%; визначається переважно у хворих чоловічої статі, у яких таке поєднання зустрічається в 3,2 рази частіше, ніж у жінок. Наявність ГЕРХ у хворих на ПВДПК не має чіткого зв’язку з фактом паління і в 1,3 рази частіше має місце у пацієнтів, що нерегулярно харчуються.

2. Клінічна картина поєднання ГЕРХ і ПВДПК у більшості пацієнтів (83%) має типовий перебіг (у 17% – безперервно рецидивуючий), нерідко пізно діагностується (кожен п’ятий хворий); 57% хворих потребують додаткового призначення спазмолітиків для усунення больового синдрому.

3. Наявність ГЕРХ у хворих на ПВДПК достовірно не впливає ні на ефективність ерадикації гелікобактерної інфекції (86,2% у групі з поєднаною патологією проти 89,9% у групі лише ПВДПК, р>0,05), ні на темп загоєння дуоденальних виразок (75,9% у групі з поєднаною патологією проти 69,7% у групі з лише ПВДПК, р>0,05).

4. Антиґелікобактерна терапія незалежно від режиму і складу не збільшує частоту ГЕРХ у хворих на ПВДПК (24,6% до лікування проти 28,8% після лікування, р>0,05).

5. Добовий внутрішньостравохідний рН-моніторинг із використанням фармакологічних проб покращує діагностику та прогнозування результатів лікування поєднання ГЕРХ і ПВДПК; комбінація рабепразолу і домперідону в 1,3 рази ефективніше усуває патологічний ГЕР, ніж використання лише кожного з медикаментів окремо.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підвищення ефективності діагностики поєднання порушень моторики шлунково-кишкового тракту і ПВДПК, рекомендується використання оригінального способу одночасної діагностики дуоденогастрального та гастроезофагеального рефлюксів (деклараційний патент на винахід № 60905 А, від 15.10.2003). Суть методу полягає у вимірюванні кислотно-лужного стану шлунка і