Бризицький О.А. "Синтез, фізико-хімічні властивості, реакційна здатність та біологічна активність похідних нітробензойної та аміно- і нітро-N-феніл-антранілової кислот". Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2005.

З метою пошуку нових біологічно активних речовин синтезовано похідні 2-галоген-5-нітро-3-сульфамідобензойних та 5-аміно-, 5-нітро- і 3,5-динітро- N-фенілантранілових кислот. Запропоновано вдосконалений метод синтезу N-фенілантранілових кислот та створено метод синтезу 5-аміно-N-феніл-антранілових кислот відновленням 5-нітропохідних гідразином у присутності каталізатора. Структура, чистота та реакційна здатність синтезованих сполук підтверджена даними елементного та хроматографічного методів аналізу, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, якісними реакціями та фізико-хімічними дослідженнями. Визначено константи іонізації 5-аміно-N-фенілантранілових кислот та коефіцієнти їх розподілу у водно-октанольній суміші, константи швидкості гідролізу метилових естерів цих кислот та константи стійкості мідних комплексів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот. Запропоновано методику кількісного визначення заміщених N-фенілантранілової кислоти методом двофазного титрування у системі октанол-вода. Створено математичні моделі залежності біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних характеристик. За результатами фармакологічного скринінгу виявлено ряд перспективних та малотоксичних сполук. Для поглиблених фармакологічних досліджень запропоновано 2-бром-5-нітро-3-(N-ізопропілсульфамідо)бензойну кислоту та 6,9-діаміно-2-етоксі-акридину 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл)антранілат, які проявляють комплексну біологічну дію та активність вищу, ніж лікарські препарати порівняння.

Ключові слова: синтез, бензойна кислота, N-фенілантранілова кислота, металокомплекси, акридин, фізико-хімічні параметри сполук, зв'язок "структура-біологічна дія", біологічна активність.

Бризицкий А.А. "Синтез, физико-химические свойства, реакционная способность и биологическая активность производных нитробензойной и амино- и нитро-N-фенилантраниловой кислот". Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02-фармацевтичекая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2005.

Диссертация посвящена синтезу, изучению физико-химических и биологических свойств 2-галоген-5-нитро-3-сульфамидобензойных кислот, их Cu2+ - и Al3+-комплексов и солей с этакридином; а также 5-амино-N-фенилантраниловых кислот, их метиловых эфиров; анилидов 3,5-динитро-N-фенилантраниловых кислот и солей с этакридином 5-нитро- и 3,5-динитро-N-фенилантраниловых кислот, установлению связи биологической активности и физико-химических свойств соединений.

2-Галоген-5-нитро-3-сульфамидобензойные кислоты получали в одну стадию действием на 2-галоген-5-нитробензойную кислоту хлорсульфоновой кислотой с последующим амидированием образовавшихся сульфохлоридов. На основе кислот были синтезированы Cu2+ - и Al3+- комплексы и соли с этакридином.

N-фенилантраниловые кислоты синтезированы по реакции Ульмана при взаимодействии 5-нитро- и 3,5-динитро-2-хлорбензойных кислот с ариламинами. Исследовано несколько альтернативных методов и предложен метод синтеза, основаный на взаимодействии натриевых солей нитропроизводных 2-галогенбензойных кислот с ариламинами в присутствии гетерогенного катализатора. Предложен препаративный метод синтеза 5-амино-N-фенилантраниловых кислот восстановлением соответствующих нитропроизводных гидразин-гидратом в присутствии катализатора. Указанные методы синтеза N-фенилантраниловых кислот изложены в 2 информационных письмах. Определены физико-химические характеристики синтезированных веществ: константы ионизации, коэфициенты распределения в системе октанол-вода для 5-амино-N-фенилантраниловых кислот, константы скорости щелочного гидролиза метиловых эфиров этих кислот в интервале температур 318-358 К, установлен второй порядок ракции их гидролиза и расчитаны кинетические (ЕА, ln А) и термодинамичсекие (?H?, ДS?, ДG?) параметры активации. Предложена экспрессная методика определения N-фенилантраниловых кислот методом двухфазного титрования в системе октанол-вода. Методом потенциометрического титрования определены Куст. медных комплексов 3,5-динитро-N-фенил-антраниловых кислот и установлена их зависимость от кислотно-основных свойств лиганда. Проведен биологический скрининг синтезированных веществ и найдены математические модели зависимости биологической активности соединений от их физико-химических параметров.

По результатам фармакологического скрининга выявлено ряд активных и малотоксичных веществ. Для углубленного фармакологического исследования предложены: 2-бром-5-нитро-3-(N-изопропилсульфамидо)бензойная кислота, которая проявляет выраженное противовоспалительное, анальгетическое, диуретическое, желчегонное действие и 6,9-диамино-2-этоксиакридина 3,5-динитро- N-(2'-хлорфенил)антранилат - антимикробное, противовоспалительное и анальгетическое действие. На эти соединения получены патенты Украина, а на последнее вещество разработаны методики идентификации и количественного определения, которые нашли свое отображение в проэкте аналитической нормативной документации.

Ключевые слова: синтез, бензойная кислота, N-фенилантраниловая кислота, металокомплексы, акридин, физико-химические параметры веществ, связь "структура-биологическое действие", биологическая активность.

Brizitsky А.А. "Synthesis, physical-chemical properties, reactionary ability and biological activity derivative nitrobenzoic both amino- and nitro-N-phenylanthranylic of acids ". Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of pharmaceutical sciences on a speciality 15.00.02 - pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. National pharmaceutical university, Kharkov, 2005.

With the purpose of search of new biologically active substances is synthesized derivative 2-halogen-5-nitro-3-sulfamidobenzoic and 5-amino-, 5-nitro- and 3,5-dinitro-N-phenylanthranylic of acids. It is offered the advanced method of synthesis N-phenyl-anthranylic of acids and is created a method of synthesis 5-amino-N-phenilanthranilic of acids by restoration 5-nitroderivatives hydrazine at the presence of the catalyst. The structure, cleanliness and reactionary ability of the synthesized substances is confirmed by the data element and chromatographycal methods of the analysis, IR-, PMR-spectrum, qualitative reactions and physical-chemical researches. The constants of ionization 5-amino-N-phenylanthranilic of acids and factors of their distribution in water-octanole of a mix, constant of speed hydrolyse methylic ethers of these acids and constant of stability of copper complexes 3,5-dinitro-N-phenylathranilic of acids are determined. The technique of quantitative definition N-phenilanthranilic of acids substituents by a method of biphase titration in system octanol-water is offered. The mathematical models of dependence of biological activity of substances from their physical-chemical characteristics are created. By results of pharmacological screneeng a number perspective and toxical of substances is revealed. For the profound pharmacological researches it is offered 2-brom-5-nitro-3-(N-izopropylsulfamido)benzoic acid and 6,9-diamino-2-etoxyakridine 3,5-dinitro-N-(2-chlorinephenyl)anthranylate, which show complex biological action and large activity, than medicinal preparations of comparison.

Key words: synthesis, benzoic acid, N-phenylanthranilic acid, metal complexes, akridine, physical-chemical parameters of substances, connection "structure - biological action", biological activity.