міністерство охорони здоров’я україни

київська медична академія післядипломної

освіти ім. п.л. шупика

бударна олена юріївна

УДК 616.832-004.2-06:616.72-085.272.2]-097

клініко-імунологічні особливості

остеодефіцитних станів при розсіяному склерозі

та їх корекція кальцеміном-адванс і протефлазидом

14.01.15 – Нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті
ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Шкробот Світлана Іванівна, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра нервових хвороб, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ткаченко Олена Василівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра неврології №2, професор кафедри;

доктор медичних наук, професор Пашковський Валерій Мелетійович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра нервових хвороб, психіатрії та медичної психології, завідувач кафедри.

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, відділ нейроінфекцій та розсіяного склерозу (м. Харків).

Захист дисертації відбудеться 19.05.2005 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.613.01 у Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 15.04. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Усатенко О.Г.

Актуальність теми Розсіяний склероз (РС) відноситься до числа найпоширеніших захворювань нервової системи, яке уражає людей молодого, тобто працездатного віку (Poser C.M. et al., 1993; Гусев Е.И. и соавт., 1997; Віничук С.М, Мяловицька О.А., 2001). В світі нараховується біля 2 млн. людей, хворих на РС, причому жінки хворіють в 1,8 разів частіше, ніж чоловіки. Особливого поширення захворювання набуло в Західних областях України (Дзюба О.М., 1997; Бутенко Г.М., 2002; Віничук С.М., 2002; Волошина Н.П. та ін., 2002). РС є інвалідизуючим захворюванням: через 10 років до 50% хворих не можуть виконувати професійні обов’язки, через 15 років більше 50% хворих не можуть самостійно пересуватись, а при тривалості РС більше 20 років - виникають проблеми у самообслуговуванні.

Результати сучасних досліджень, які присвячені проблемі РС, свідчать про актуальність питань етіології, патогенезу захворювання, діагностики його активних стадій, а, також, прогностичних критеріїв (Мачерет О.Л., Ярош О.О, Зозуля І.С., 1982; Ярош О.О і співавт., 1990; Білик В.Д і співавт., 1990; Западнюк Б.В., 1993; Kappos L., 1995; Heinzlef O., 1996; Соколова Л.І., 1998).

Одним з важливих аспектів проблеми РС залишається удосконалення діагностики і схем терапії недуги (Гусев Е.И. и соавт., 1997; Волошин П.В., Вороб’йова Т.М., Волошина Н.П. і співавт., 2004).

Відомо, що при РС може досить часто зустрічатися остеопороз, розвиток якого пов’язують із гіперпродукцією прозапальних цитокінів у фазі загострення хвороби, застосуванням глюкокортикоїдів при лікуванні захворювання, а також із наростаючою із кожним рецидивом імобілізацією пацієнтів (Schuid S., 1996; Formica C. et al., 1997; Cosman F. et al., 1998; Hayes D., 2000; Поворознюк В.В, Негрич Т.І., 2003).

Прискорена системна структурна перебудова кісткової тканини нашаровується на клінічну картину РС й не викликає належної уваги з боку як пацієнта, так і лікаря. Прогресуюча рарефікація кісток небезпечна появою атравматичних або неадекватних травмі переломів хребців, шийки стегнової кістки, променевої кістки, тощо, що ведуть до більш ранньої інвалідизації та, часто, передчасної смерті від супутніх порушень з боку серцево-судинної та дихальної систем (Подрушняк Е.П., 1995; Поворознюк В.В., 1996; Корж А.А., Дедух Н.В., Шевченко С.Д., 1997; Поворознюк В.В., Негрич Т.І., 2003; Рожинская Л.Я., 2003).

На сьогоднішній день залишається недостатньо вивчені стан мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на РС в залежності від віку, статі, репродуктивної функції жінки, особливостей перебігу та методів лікування захворювання, а також зміни параметрів імунного статусу у хворих з різним ступенем остеодефіциту. Отже, поглиблене дослідження і рання діагностика деструктивних змін кісткової тканини при РС особливо важливі для розробки нових підходів до профілактики і лікування неврологічних та соматичних ускладнень з огляду на існуючі розлади. До основних груп медикаментів для профілактики та лікування системного остеопорозу належать антирезорбенти (препарати Са, вітамін D i його метаболіти, кальцитонін, біофосфати, замісна гормональна терапія) й стимулятори формування кісткової тканини (препарати фтору, іприфлавон, анаболічні стероїди, паратиреоїдний гормон). Оцінка клінічної ефективності використання в комплексному лікуванні хворих на РС із остеодефіцитними станами препарату базисної терапії кальцеміну-адванс є актуальною.

Дискутабельним залишається питання патогенетичного лікування загострень РС, зокрема застосування глюкокортикоїдів, цитостатиків, імуномодуляторів, тощо (Скочій П.Г., Ергюн Н., 1999; Віничук С.М., Лисяний Н.І., 2000; Соколова Л.І., 2001; Шмідт Т.Е., 2001). Зважаючи на відомі порушення в стані імунітету при РС і враховуючи відомості про імуномодулюючі властивості протефлазиду, доцільним виявилось вивчення його ефективності в комплексній терапії загострень РС у хворих з різним ступенем змін мінеральної щільності кісткової тканини.

Таким чином, вивчення клініко-імунологічних особливостей остеодефіцитних станів при РС та їх корекція, зокрема кальцеміном-адванс і протефлазидом є актуальними, що і послужило обгрунтуванням для проведення нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової міжкафедральної науково-дослідної роботи Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського „Вторинний остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування, клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики, профілактика та лікування” (№ державної реєстрації 0104v004523).

Мета роботи. Оптимізувати методи лікування розсіяного склерозу на основі вивчення особливостей стану мінеральної щільності кісткової тканини та імунних порушень у хворих на РС.

Завдання дослідження.

1. Дослідити особливості змін МЩКТ у хворих на РС.

2. Визначити чинники ризику виникнення остеопорозу у хворих на РС.

3. Вивчити особливості клінічного перебігу РС в залежності від стану МЩКТ.

4. Вивчити зміни імунного статусу при РС та їх кореляційні взаємовідносини з остеодефіцитом.

5. З’ясувати патогенетичну доцільність та ефективність використання комплексного лікування із включенням імуномодулятора протефлазиду у хворих на РС із різним ступенем остеодефіциту.

6. Провести оцінку ефективності кальцеміну-адванс щодо корекції остеодефіцитних змін у хворих на РС.

Об’єкт дослідження. Стан мінеральної щільності кісткової тканини та параметрів системи імунітету у хворих на РС.

Предмет дослідження. Клінічні показники, параклінічні параметри, що характеризують стан кісткової тканини і системи імунітету у хворих на РС, способи лікування хворих на РС із застосуванням препарату протефлазиду та препарату кальцію з вітаміном D кальцемін – адванс.

Методи дослідження. Клініко-неврологічні – для визначення клінічної картини РС; інструментальні – подвійна рентгенівська абсорбціометрія – для визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини у хворих на РС; імунологічні - для оцінки вмісту Т- В- лімфоцитів, NK – клітин, імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів у периферійній крові хворих на РС.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведене комплексне клініко-параклінічне дослідження, що грунтувалось на використанні комплексного підходу до оцінки ролі змін МЩКТ та імунних зрушень у динаміці РС.

Вперше вивчено особливості стану кісткової тканини у хворих на РС різних статево-вікових груп в залежності від важкості, тривалості, ступеня інвалідизації та методів лікування на основі аналізу показників стану кісткової тканини, отриманих за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії.

Вперше у хворих на РС встановлено наявність зв’язку між клініко-неврологічними проявами РС, ступенем змін кісткової тканини та рівнем імунних порушень. Доведено зв’язок між глибиною остеодефіцитних змін та імунних порушень у хворих на РС.

Вперше патогенетично обгрунтовано застосування імуномодулятора протефлазиду у комплексному лікуванні хворих на РС з різною МЩКТ і встановлено його високу ефективність для нормалізації показників імунного статусу.

Обгрунтоване застосування комбінованого препарату кальцію з вітаміном D кальцеміну у хворих на РС з остеодефіцитом і встановлено його позитивний вплив на клінічну симптоматику та денситометричні показники.

Вперше виділено групи ризику щодо розвитку остеопорозу серед хворих на РС.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження підтверджують, що стан кісткової тканини є додатковим діагностичним критерієм різних клініко-неврологічних варіантів перебігу РС і повинен враховуватись при визначенні адекватності та ефективності лікувальних програм.

Встановлено, що імунологічні параметри можуть бути як одним із критеріїв оцінки важкості перебігу РС, так і глибини втрати кісткової маси, тобто відповідно, і критеріями визначення адекватності лікування. За результатами досліджень науково обгрунтовано застосування імуномодулятора протефлазиду у комплексному лікуванні хворих на РС, встановлено його нормалізуючий вплив на імунологічні параметри у хворих з різним ступенем змін МЩКТ.

Патогенетично обгрунтовано застосування препарату кальцеміну - адванс у хворих на РС з остеодефіцитними порушеннями, та встановлено його позитивний вплив на клініко-денситометричні показники.

Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику неврологічних відділень Тернопільської обласної комунальної психо-неврологічної лікарні, консультативно-лікувального академічного центру, неврологічних відділень Львівської, Чернівецької, Івано-Франківської обласних клінічних лікарень та центральних районних лікарень Тернопільської області. Матеріали роботи впроваджені в навчальний процес кафедри нервових хвороб Тернопільського державного медичного університету, Буковинської державної медичної академії, Івано-Франківського державного медичного університету, Львівського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Автором обрано напрямок і методи дослідження, сформульована мета і задачі роботи, визначені дослідна і контрольна групи. Дисертант особисто провела клініко-неврологічне обстеження хворих, приймала безпосередню участь у лабораторних і інструментальних дослідження. Особистий внесок автора полягає у розробці методів профілактики та лікування остеодефіцитних станів при РС. Дисертантом особисто створена база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у медичну практику, написана та оформлена дисертація. Провідною є участь дисертанта у підготовці результатів досліджень до публікації статей.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційного дослідження викладені на XLVI-й та XLVII-й підсумкових науково-практичних конференціях „Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 2003 р., Тернопіль, 2004 р.), на VІІ та VІІІ з’їздах Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003 р., 2004 р.), на пленумі науково-практичного товариства неврологів, психіатрів та наркологів України (Тернопіль, 2001 р.), на І-й та ІІ-й науково-практичних конференціях невропатологів і нейрохірургів Західного регіону України з міжнародною участю (Львів, 2003 р., Ужгород, 2004 р.), на ІV Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2003 р.), на науково-практичній конференції „Морфогенез і патологія кісткової системи в умовах промислового регіону” (Луганськ, 2003 р.), на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Проблеми остеопорозу” (Тернопіль, 2003 р.), на 6-у, 7-у, 8-у міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2002 р., Тернопіль, 2003 р., Тернопіль, 2004 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 друкованих робіт, з них 7 (в тому числі - дві одноосібних) - у наукових фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України. Матеріали дисертації ввійшли в один із розділів монографії „Проблеми остеопорозу” за редакцією проф. Ковальчука Л.Я.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 159 сторінках, основний зміст роботи займає 136 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, описання матеріалу і методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 29 таблицями, 15 рисунками та витягами із трьох історій хвороби. Список літератури включає 230 джерел, з них – 53 іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Нами було обстежено 108 осіб; з них – 88 хворих на РС, що знаходились на обстеженні та лікуванні в неврологічних відділеннях ТОККПНЛ, та 20 осіб контрольної групи. У всіх хворих проведено ретельне клініко-неврологічне, лабораторне й інструментальне обстеження. Особлива увага приділялася вивченню неврологічного статусу, стану кісткової тканини та системи імунітету. Діагностика основного захворювання здійснювалась за критеріями Poser C. і співавторів (1983).

З метою об’єктивізації неврологічного статусу відповідно визначали: 1) стан рухової сфери (силу і тонус м’язів; сухожилкові і періостальні рефлекси, наявність патологічних рефлексів); 2) стан координаторних функцій; 3) стан черепних нервів; 4) стан чутливості; 5) наявність порушень функції тазових органів; 6) наявність ураження зорового нерва; 7) зміни мнестичних функцій. Клінічна оцінка функціонального стану провідникових систем у хворих на РС базувалась на даних шкали FS – Functional Systems (G.F.Kurtzke).

Ступінь інвалідизації хворих оцінювали за шкалою EDSS (G.F.Kurtzke) – розширена шкала ступеня інвалідизації (Expanded Disabiliti Status Scale), яка в основному ґрунтується на визначенні адаптації хворих до патологічних змін і взаємопов’язана зі шкалою FS (Functional Systems).

Дослідження показників кісткової тканини проводилося за допомогою двофотонного рентгенівського денситометра (Dual Energy X-Ray Absorptiometry - DEXA фірми Lunar corp (Маdison, WI) - Lunar DРХ-А №2589-97). Вивчали наступні параметри: ВМD (bone mineral density) - мінеральну щільність губчатої кістки окремо по хребцях L1, L2, L3, L4 поперекового відділу хребта, а також всього поперекового відділу L1-L4 з міжхребцевими щілинами в г/см2; відносні показники - Т (peak bone mass - ВМD стосовно здорових моло-дих людей (20-45 років) в одиницях SD (стандартних відхилень) і показники в % від рівня МЩКТ здорових молодих людей; аналогічні показники Аgе Мatched Z і % стосовно здоро-вих людей своєї вікової групи відповідної статі та віку; показник ВМС (bone mineral, в г); ширину хребця в см; висоту хребця в см; площу хребця в см2.

Оцінку показників проводили згідно рекомендацій ВООЗ (WHO, Geneva, 1994): Т в межах (-1)-(+1) - нормальний стан кісткової тканини; (-1)-(-2,5) - остеопенія; Т нижче (-2,5) - ОП; МЩКТ вище 1,2 г/см2 - остеосклероз.

Дослідження параметрів клітинної та гуморальної ланок системи імунітету проводили з метою дослідження їх участі в активності патогенетичного процесу і контролю за адекватністю застосованих програм лікування. Кількість Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій і В – лімфоцитів визначали за допомогою набору моноклональних та поліклональних антитіл методом імунофлуоресценції “Статус”.

Визначення концентрації Іg класів A,M,G проводилось за методом Манчіні, циркулюючі імунні комплекси визначались за методикою О.Хашкова і співавт. (1986 р.). Активність системи комплементу визначали за 100% гемолізом.

З метою вивчення клінічної ефективності застосування імуномодулятора протефлазиду в лікуванні хворих на РС, виділено 2 групи пацієнтів, репрезентативні за статтю, віком, клініко-неврологічним варіантом перебігу захворювання, станом МЩКТ.

Першу групу склали 30 пацієнтів, які отримували традиційну терапію зокрема із використанням судинних, ноотропних засобів, антиагрегантів, вітамінних та біостимулюючих препаратів. Результати досліджень у пацієнтів цієї групи розглядалися в якості контрольних величин порівняння.

У хворих другої групи в комплексну терапію включали імуномодулятор протефлазид за схемою: 1-й тиждень по 5 крапель тричі на день, 2-й – 3-й тиждень - по 10 крапель тричі на день, 4-й тиждень – 8 крапель тричі на день. Курс лікування тривав 4 тижні.

У групі хворих на РС з остеодефіцитом теж було виділено дві групи пацієнтів. Першу групу склали 20 хворих, яким у лікувальну програму включали комплексний препарат кальцемін-адванс в дозі 1 таблетка двічі на день протягом 3-х місяців.

Групу порівняння склали 20 пацієнтів з різною МЩКТ, яким даний препарат не призначався.

Отримані дані оброблені методом варіаційної статистики шляхом розрахунку середньої арифметичної (М) та її середньої похибки (m) з врахуванням числа спостережень. Оцінка достовірності здійснювалася за допомогою критерія Ст'юдента за показником Р. Статистична обробка цифрового матеріалу виконувалася за допомогою прикладної програми Ехсеl математичних електронних таблиць з використанням персонального комп'ютера "Пентіум ІВМ".

Результати власних досліджень та їх обговорення. Серед обстежених хворих на РС було 62 (80,4 %) жінки та 26 (29,6 %) чоловіків, середній вік пацієнтів складав (37,3±9,5) роки.

Аналіз клінічного матеріалу показів, що в структурі захворюваності на РС як серед чоловіків, так і серед жінок найбільше хворих перебувало у віці 30-44 роки та 45-59 років (відповідно по 44 %), тоді як у віці до 29 років було лише 12 % хворих. Серед обстежених переважали пацієнти з тривалістю захворювання від 5 до 10 років (46 %); у 22 % хворих тривалість РС складала до 5 років, у 32 % - більше 10 років.

Усі хворі поступили в стаціонар в стадії загострення, причому – 50 % пов’язували загострення хвороби з перенесеною напередодні ГРВІ або грипом, 30,5 % - з надмірним психоемоційним навантаженням і 8,5 % - з переохолодженням, у 11% пацієнтів загострення виникло без явних причин.

У основної частини обстежуваних (48 %) відмічався ремітуюче-прогресуючий вріант РС, у 33 (37 %) пацієнтів – ремітуючий у стадії загострення, у 5 (6 %) - ремітуючий, у 8 (10 %) – вторинно-прогресуючий.

Ступінь інвалідизації за шкалою EDSS у 11 (13 %) хворих становив 3.0 – 3.5 бали, у 36 (41 %) – 4.0-4.5, у 30 (33 %) – 5.5, у 11 (13 %) – 6.0-6.5. За частотою виявлення і вираженістю неврологічних симптомів клінічна картина у обстежених нами пацієнтів не відрізнялось від даних, які наведені у спеціальній літературі.

Отримані за допомогою двофотоної рентгенівської абсорбціометрії дані свідчать про суттєве порушення структурно-фунціонального стану кісткової тканини у хворих на РС.

Нами виявлено наявність зниження МЩКТ у 64,8 % обстежених (рис.1). Середній вік цих хворих складав (45,32±1,36) роки, тривалість захворювання у пацієнтів даної групи була – (13,43±2,01) роки. В дану групу увійшли 38 жінок і 19 чоловіків. Денситометричні показники МЩКТ у пацієнтів цієї групи виявились зниженими і відповідали І ступеню остеопенії. У 42 (73,7 %) хворих даної групи діагностовано порушення розмірів хребців у вигляді зменшення висоти.

Рис. 1. Структура змін мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на розсіяний склероз залежно від статі і віку

Враховуючи те, що клінічна симптоматика та перебіг РС мають свої особливості, а початкові остеодефіцитні зміни носять безсимптомний характер, початок виявлення супутньої патології у хворих на РС нам спостерігати не вдалося,

Таким чином, поширеність остеодефіцитних станів у хворих на РС перевищує популяційні показники фізіологічної втрати кісткової тканини.

Відомо, що МЩКТ залежить від віку та статі, її втрата – це універсальний процес, який є більш характерним для жінок, ніж для чоловіків. Кісткова маса досягає свого піку до 25-35 років, а після 40 років відбувається поступове зниження її приблизно на 1 % за рік у жінок, та 0,5 % – у чоловіків.

В результаті проведеного дослідження стану кісткової тканини у хворих на РС нами виявлено однакову тенденцію до зниження МЩКТ як у чоловіків, так і у жінок – відповідно у 73 та 61 % обстежуваних. Аналізуючи МЩКТ поперекових хребців у хворих на РС та її залежність від статі , можна відмітити, що показники МЩКТ у чоловіків і молодих жінок істотно відрізняються в бік погіршення мінералізації кістки в осіб чоловічої статі.

Разом з тим, слід зазначити що в осіб чоловічої статі зафіксовані достовірно глибші зміни за умов РС порівняно з контрольною групою здорових чоловіків. Одночасно у молодих жінок такі відмінності спостерігалися в L1 та L4 хребцях. У відсотковому відношенні ця різниця становила від 5 до 9 %.

Проведені дослідження дозволяють висунути припущення про негативний вплив самого захворювання на стан кісткової ремодуляції, оскільки достовірне (р<0,05) зниження показників, що вивчалися, у чоловіків є абсолютно протилежними тим, які зареєстровані в популяційних обстеженнях здорових людей відповідного віку, де кісткова маса є більшою у осіб чоловічої статі. Особливим підтвердженням цієї гіпотези є демонстрація МЩКТ саме у молодих пацієнтів, у яких відсутні такі вагомі фактори розвитку остеопорозу, як вікоіндукований та постменопауза.

При рентгенологічному обстеженні хворих на РС виявлено високий відсоток (73,7 %) порушення розмірів хребців, що вказує на клінічно недіагностовану, здебільшого безсимптомну, компресію.

Зважаючи, що у світових наукових розробках, які присвячені проблемі остеопорозу через вплив гіпоестрогенемії, велика увага приділяється аналізу та вивченню постменопаузального періоду, при співставленні даних денситометрії у здорових жінок в постменопаузі та у хворих на РС констатовані суттєві відмінності, що свідчать про негативний вплив даної недуги на стан кісткового ремоделювання. Причому виявлені односпрямовані тенденції за всіма дослідженими значеннями. Так, ця різниця за показником Age Matched (%) становить від 14,2 до 21,6 %. Результати ретельного порівняльного аналізу МЩКТ поперекових хребців у чоловіків і жінок в пре- і постменопаузі показали, що більшість показників, що вивчалися у жінок в пременопаузі та постменопаузі істотно нижчі, ніж у чоловіків. Різниця виявилась достовірною (p<0,05) у трьох поперекових хребцях, а саме L1, L2т та L3. (табл. 1).

Результати проведеного дослідження демонструють певний вплив постменопаузи на глибину остеодефіциту у хворих на РС, а саме – наявність в L1 - L2 хребцях остеопенії ІІІ ступеня у жінок.

Таблиця 1.

Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на розсіяний склероз

в залежності від віку і статі (M±m)

Хре-бець | Мінеральна щільність кісткової тканини, г/см2

Жінки в пре- і постменопаузі | Чоловіки

Контрольна група | Хворі на РС | р1 | Контрольна група | Хворі на РС | р2

L1 | 1,090±0,030 | 0,868±0,026* | <0,05 | 1,110±0,010 | 0,989±0,033 | <0,05

L2 | 1,090±0,050 | 0,961±0,034* | <0,05 | 1,180±0,010 | 1,124±0,056 | >0,05

L3 | 1,110±0,050 | 0,991±0,030* | <0,05 | 1,190±0,010 | 1,066±0,034 | <0,05

L4 | 1,090±0,060 | 0,988±0,030* | >0,05 | 1,170±0,010 | 1,056±0,042 | <0,05

Примітки:

1. * – різниця між показниками достовірна (р<0,05);

2. р1 – достовірність різниці між показниками контрольної групи і жінок;

3. р2 – достовірність різниці між показниками контрольної групи і чоловіків;

Але, разом із тим в зоні L3-L4 хребців у обстежених хворих незалежно від статі зареєстровані параметри, що відповідають ІІ ступеню остеопенії, причому за кількісними значеннями МЩКТ вони достовірно (р<0,05) нижчі у чоловіків.

За результатами аналізу показників МЩКТ у жінок в залежності від віку виявлено та підтверджено дані про те, що поєднання двох вагомих чинників ризику, таких як менопауза та РС, призводять до негативного впливу на кісткову тканину. Отримані дані свідчать щодо достовірно (р<0,05) глибшого остеодефіциту за умов пре- і постменопаузи у жінок. Поряд із нормальними показниками у молодих жінок, у жінок пре- і постменопаузального віку констатовані явища остеопенії ІІІ ст. в L1 і L2 хребцях та ІІ ступеня – в L3 і L4 хребцях. Частота поширеності остеодефіциту в зазначених групах становила 52,5 і 81,8 % відповідно.

Таким чином, встановлено статистично достовірну (р<0,05) різницю показників МЩКТ у здорових і хворих жінок зазначених груп, що дає підстави вважати, що РС, як імунне захворювання, внаслідок значних зрушень ендогенного гомеостазу негативно впливає на темпи кісткової резорбції.

При вивчені залежності денситометричних показників від ступенів важкості РС виявлено чітку тенденцію до зниження показників МЩКТ у хворих із ІV-V ст. важкості захворювання відносно таких у пацієнтів із ІІ-ІІІ ст. важкості РС, різниця виявилась достовірною (р<0,05). Так, у 44,1 % хворих на РС із ІІ-ІІІ ст. важкості МЩКТ була в межах норми, у 17,7 % обстежених виявлені явища остеосклерозу і у 38,2 % – остеопенії та остеопорозу.

У хворих на РС із IV-V ст. важкості у 9,3 % випадків показники МЩКТ були в межах норми, в 9,3 % випадків був остесклероз, а у більшості обстежених (81,5 %) діагностовані остеопенія і остеопороз.

Проведені дослідження свідчать, що за умов важкого перебігу РС спостерігаються достовірно (р<0,05) глибші зміни МЩКТ, що констатовано за всіма даними денситометрії в абсолютних значеннях.

Отримані результати свідчать про підвищення ризику виникнення остеодефіцитних станів у хворих зі зниженою руховою активністю.

Якість життя пацієнтів з РС залежить від багатьох чинників, зокрема від глибини ураження провідникових систем ЦНС. Нами виявлено прогресуюче зниження МЩКТ у хворих на РС із збільшенням ступеня інвалідизації за шкалою EDSS. Так, в групі хворих із ступенем інвалідизаціїї 3.0-4.5 бали МЩКТ становила (1,165±0,015) г/см2, в групах хворих із ступенем інвалідизації 5.0-5.5 та 6.0-6.5 балів – відповідно (0,937±0,036) та (0,845±0,029) г/см2, різниця показників виявилась достовірною (р<0,05). Із поглибленням ступеня інвалідизації відбувається зниження показників денситограми (табл. 2).

Таблиця 2.

Зміни показників денситометрії стосовно ступеня інвалідизації

Денситометричний показник | Ступінь інвалідизації, бал

3.0-4.5 | 5.0-5.5 | 6.0-6.5

МЩКТ (L1-L4), г/см? | 1,165±0,015 | 0,937±0,036* | 0,845±0,029*

Т (L1-L4), ум. од. | -0,393±0,136 | -2,220±0,250* | -2,410±0,229*

Z (L1-L4), ум. од. | -0,264±0,140 | -1,740±0,272* | -1,910±0,207*

Примітка. * – достовірне значення (р<0,05) щодо групи зі ступенем інвалідизації 3.0-4.5 бали;

При аналізі корелятивних зв’язків між ступенем інвалідизації та показниками денситометрії виявлено сильний (r=-0,965) зворотній зв’язок – із наростаючою інвалідизацією хворих відбувається прогресування остеодефіциту.

При аналізі впливу тривалості захворювання на стан кісткової тканини у обстежених пацієнтів виявлено, що нормальна МЩКТ частіше спостерігається у групі хворих із тривалістю захворювання до 5 років, показник Young adult в цій групі складав (89,580±3,342) %. Відповідно остеодефіцитні зміни поглиблюються із подовженням тривалості захворювання: при тривалості в 5-10 років показник Young adult в середньому дорівнював (79,543±2,424) %, більше 10 років – (75,901±2,560) %. Виявлено високі зворотні кореляційні зв’язки (r=-0,971) між тривалістю РС та МЩКТ.

Отримані нами дані підтверджують остеонегативну дію глюкокортикоїдів (ГК). Порівняльний аналіз стану кісткової тканини залежно від факту вживання ГК показав, що останні негативно впливають на показники МЩКТ, достовірно знижуючи їх у пацієнтів без супутніх захворювань. Зміна показників денситограми підтверджує дані про те, що мінералізація кісткової тканини у хворих на РС, які отримували ГК, достовірно нижча, ніж у хворих, які не отримували цю терапію.

Таким чином, можна констатувати, що при застосуванні ГК у хворих на РС остеонегативний вплив визначається зменшенням МЩКТ поперекових хребців з підвищенням ризику переломів.

Узагальнюючий аналіз показників МЩКТ осьового скелету у хворих на РС виявив, що важкі наслідки основного захворювання поглиблюються існуванням супутнього системного ураження кісткової тканини. Процес, в ході якого остеокласти повинні резорбувати стару кісткову тканину, а остеобласти беруть участь в секреції остеоїда, який надалі мінералізується кристалами гідроксіапатиту, порушується. Кісткова перебудова, яка повинна забезпечувати заміну слабкої старої кісткової тканини міцною новою кісткою в тих відділах скелету, що піддаються найбільшому механічному навантаженню, не виконує своїх функцій.

Проблема дослідження ОП при РС включала аспект можливого впливу самого захворювання на розвиток ОП, як ускладнення. Адже імунологічні порушення, що виникають у фазі загострення РС і поглиблюються при тривалому перебігу захворювання, негативно впливають на кістковий обмін.

Вивчення показників, що характеризують стан системи імунітету у хворих на РС виявило односпрямовані зміни, які свідчать про пригнічення клітинної ланки – зменшенням кількості Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, та активацію гуморальної – збільшенням кількості В-лімфоцитів, концентрації Ig всіх класів та ЦІК.

Оцінка імунних порушень залежно від стану МЩКТ свідчила про значні зміни клітинної ланки імунітету у хворих з дефіцитом кісткової тканини (КТ) порівняно з пацієнтами без остеопенічного синдрому. Так, кількість Т-загальних клітин (CD3) та Т-хелперів у хворих на РС з остеопенією та остеопорозом різнилась від аналогічних показників у хворих з нормальною МЩКТ (p<0,05). Інші показники клітинної ланки у хворих з остеодефіцитом також були нижчими за показники у пацієнтів з нормальною МЩКТ, проте різниця не була достовірною (p>0,05) (табл. 3).

Таблиця 3.

Показники клітинного імунітету у хворих на розсіяний склероз залежно від наявності або відсутності остеодефіциту

Показник | Контрольна група | Хворі на РС | Р

Без остеодефіциту | З остеодефіцитом

Т-загальні (CD3), % | 64,000±0,537 | 50,140±0,384* | 42,580±0,497* | <0,05

Т-хелпери (CD4), % | 39,400±0,945 | 35,290±0,445* | 30,160±0,509* | <0,05

Т-супресори/кілери (CD8), % | 21,700±0,667 | 14,960±0,369* | 14,680±0,557* | >0,05

NK(CD72), % | 12,500±0,543 | 9,000±0,415* | 8,211±0,463* | >0,05

Примітки:

1. * – достовірність між показниками контрольної групи і хворими на РС (<0,05);

2. р – достовірність між хворими на РС з остеодефіцитом та без дефіциту КТ;

Результати вивчення активності гуморальної ланки імунітету показали залежність показників від глибини остеопенічних змін. Відносна кількість
В-лімфоцитів, концентрації Ig усіх класів та ЦІК була вищою у хворих з остеодефіцитом в порівнянні з цими ж показниками у хворих з нормальною МЩКТ.

Також встановлено, що з прогресуванням остеодефіцитних змін у хворих на РС відбувається поглиблення імунодефіциту, що вказує на важливість імунних механізмів у виникненні і прогресуванні остеопорозу. Резорбція кісткової тканини, що має системний характер, не залишає інтактною імунну систему, зміни в якій з підвищенням темпів втрати кісткової тканини збільшуються.

Зважаючи на зміни стану імунної системи при РС, а також на імуномодулюючі властивості протефлазиду, нами проведена оцінка впливу комплексної програми лікування РС з включенням протефлазиду на клінічний перебіг хвороби та стан імунної системи пацієнтів із різною МЩКТ.

При використанні традиційної терапії у хворих на РС клінічне покращання спостерігалось у 66,7 % випадків (значне – у 50,0 %, помірне – у 10,0 %, незначне – у 6,7 %). При призначенні комплексної терапії з включенням протефлазиду у хворих на РС в стадії загострення покращання стану зафіксовано у 86,7 % випадків, з них у 63,3 % – значне. Лікування хворих на РС протефлазидом викликало помітний терапевтичний ефект, що проявлявся покращанням самопочуття, зменшенням суб’єктивних скарг та об’єктивних неврологічних розладів, а саме: частковим відновленням рухових функцій, зменшенням координаторних, чутливих порушень, покращанням функцій черепних нервів, тазових органів

При аналізі клінічної ефективності комплексного лікування відносно важкості, перебігу захворювання, стану МЩКТ обстежених, ступеня порушення функцій провідникових систем виявлено, що дана терапія виявилась найбільш ефективною у хворих із ІІ-ІІІ ст. важкості захворювання, ремітуючим та ремітуюче-прогресуючим варіантом перебігу, нормальною МЩКТ та ступенем інвалідизації за шкалою EDSS до 4.5 балів. Застосування в комплексному лікуванні хворих на РС препарату протефлазид підвищує ефективність лікування. Застосування протефлазиду в комплексній терапії у хворих на РС дозволяло знижувати ступінь інвалідизації в середньому на 2-3 бали за шкалою EDSS внаслідок часткового відновлення рухових функцій, зменшення координаторних, чутливих розладів, покращання функцій черепних нервів та тазових органів.

У хворих із вторинно-прогресуючим варіантом перебігу РС IV-V ступеня важкості з відповідно високими показниками шкали EDSS та остеодефіцитом лікування виявилось практично неефективним.

При оцінці впливу лікувальної програми на імунний статус хворих на РС залежно від стану КТ виявлено, що під впливом комплексної терапії із включенням протефлазиду відбувається нормалізація балансу клітинної та гуморальної ланок (достовірно збільшується відносна кількість Т лімфоцитів, зменшується кількість В-лімфоцитів, знижується концентрація Ig всіх класів та ЦІК), причому динаміка таких змін більш суттєва у хворих з нормальною МЩКТ відносно хворих з остеодефіцитом. Так, у хворих з нормальною МЩКТ відносний вміст CD3, CD4, CD8-клітин хоча і не сягав рівня контрольної групи, проте був достовірно вищий за аналогічні показники у хворих з остеодефіцитом (р<0,05). При використанні протефлазиду показники гуморальної ланки імунітету у хворих з нормальною МЩКТ мали тенденцію до зниження, хоча достовірно не різнились з відповідними у хворих з остеодефіцитом.

Зважаючи на виявлені зміни стану кісткової тканини у хворих на РС нами було вивчено вплив антирезорбента кальцеміну-адванс на клінічний перебіг захворювання, стан кісткової тканини та показників системи імунітету у зазначених хворих з порушенням МЩКТ.

Виявлено позитивну динаміку клінічної симптоматики при лікуванні хворих на РС із включенням в комплексну терапію кальцеміну-адванс, зокрема відбулося покращання загального стану пацієнтів за рахунок часткового відновлення рухових, координаторних чутливих порушень, покращання функцій тазових органів та черепних нервів. У 12 (60,0 %) обстежених відмічалось значне покращання стану із зменшенням ступеня інвалідизації на 2 бали і більше, у 5 (25,0 %) осіб спостерігалось помірне покращання – зменшення ступеня інвалідизації на 1-2 бали, у 2 хворих діагностовано незначне покращання, у 1 пацієнта лікування було без ефекту. У групі хворих, які отримували лише традиційну терапію, зазначені зміни відмічались відповідно у 10 (50,0 %), 5 (25,0 %), 2 (10,0 %), 3 (15,0 %) осіб. У 17 (85,0 %) обстежених основної групи відмічали значне суб’єктивне покращання стану, яке полягало у зменшенні проявів астенічного синдрому, зменшенні інтенсивності больового синдрому у 10 (50,0 %) пацієнтів та зникненні хронічного болю у 7 (35,0 %) осіб. В групі порівняння на відповідні зміни вказували 50,0 % хворих.

Разом з тим, встановлено, що за умов застосування традиційної терапії без урахування вихідного стану кісткової тканини спостерігається прогресивна втрата кісткової маси, що за показником Young Adult (%) становить при нормальній МЩКТ (-4,0) %, при остеопенії – (-2,5 %) за час спостереження. При вивченні впливу традиційної терапії (ТТ) на стан кісткової тканини у хворих на РС з попередньо діагностованою нормальною МЩКТ, через три місяці після першого обстеження виявлено, що показники денситометрії поперекової ділянки хребта у чотирьох хворих на РС з нормальних значень знизились до остеопенії І ст. (Т-показник дорівнював (-1,1) стандартних відхилень). У решти пацієнтів відмічено незначне зниження денситометричних показників, хоча дані входили в параметри норми. Аналізуючи динаміку показників МЩКТ у хворих на РС з попередньо виявленою остеопенією при призначенні лише традиційної терапії по закінченню тримісячного терміну отримані наступні результати: у 8 обстежуваних відмічалось поглиблення остеодефіциту, з них у 3 випадках – до розвитку ОП; у 4 пацієнтів показники щільності КТ протягом вказаного терміну залишились незмінними.

Використання препарату кальцемін-адванс в якості остеотропної терапії призводить до позитивної динаміки показників денситограми з приростом кісткової маси 1,5 % – при остеопенії і 2,9 % – при остеопорозі. При застосуванні кальцеміну-адвансу в комплексному лікуванні хворих на РС з попередньо діагностованою остеопенією показники денситометрії хребта покращились. У кожного з обстежуваної групи хворих не виявлено зниження показників МЩКТ, порушення розмірів висоти та ширини хребців. У 5 хворих кісткова маса хребців після призначеного комплексного лікування залишилась незмінною. У решти 7 обстежуваних виявлене зростання МЩКТ (р>0,05). Так, показник ВMD збільшився в середньому на (0,025±0,003) г/см2, показник Young Adult зріс на (2,75±0,01) %, показник Age Matched – на (2,07±0,02) %. При порівнянні результатів традиційного і комплексного лікування з включенням кальцеміну-адванс у хворих на РС з попередньо діагностованою остеопенією, достовірно вищі показники МЩКТ виявлені у пацієнтів, в схему терапії яких був включений кальцемін-адванс (р<0,05). При застосуванні комплексної терапії у хворих з остеопорозом отримали дані, що свідчать про позитивний вплив кальцеміну на стан МЩКТ. Так, у 2 хворих МЩКТ поперекової ділянки хребта залишилась незмінною. У 6 хворих показники денситометрії підвищувались, хоч і в незначній мірі: показник „молодий-дорослий” зріс в середньому на (2,90±0,08) %, „вік-зміни” – на (5,25±0,12) %.

Під впливом комплексного лікування із включенням кальцеміну-адванс хворих на РС відбулось зменшення дисбалансу клітинної та гуморальної ланок імунітету: достовірно (p<0,05) збільшувався рівень CD3, CD4, CD8, CD72 – клітин, знижувувся рівень CD16 – клітин, імуноглобулінів трьох класів та ЦІК.

Враховуючи відсутність негативної динаміки, навіть за наявності достовірних змін, можна вважати результат лікування задовільним.

Наведені дані патогенетично обгрунтовують доцільність комплексної терапії із включенням протефлазиду і кальцеміну-адванс.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні ролі і особливостей змін стану кісткової тканини та імунної системи в розвитку клінічних особливостей розсіяного склерозу, що служить засадою для удосконалення лікування шляхом використання імуномодулятора протефлазиду та кальцеміну-адванс.

2. У 64.8% хворих на розсіяний склероз виявлені системні зміни кісткової тканини у вигляді остеопенії різного ступеня (61 %) та остеопорозу (39%), підвищеної щільності у 13 % осіб.

3. Вагомими чинниками розвитку остеопорозу у хворих на розсіяний склероз є IV-V ст. важкості захворювання, давність недуги більше 10 років (r = - 0,971), високий ступінь інвалідизації (r = - 0,965), системне використання глюкокортикоїдів та наявність постменопаузи у жінок.

4. Зрушення імунної системи у хворих на розсіяний склероз із дефіцитом кісткової тканини є глибшими, ніж у хворих з нормальною мінеральною щільністю кісткової тканини, що проявляється достовірним зниженням показників клітинної ланки імунітету з одночасним збільшенням вмісту В-лімфоцитів, імуноглобулінів трьох класів, зростанням концентрації циркулюючих імунних комплексів.

5. Включення в комплексну медикаментозну терапію імуномодулятора протефлазиду покращує клінічний перебіг розсіяного склерозу і супроводжується позитивною динамікою показників системи імунітету (p<0,05). Відмічено позитивний вплив