МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БОДНАР Роксолана Ярославівна

УДК 616. 127-005. 8+616. 153. 857-085. 35/. 225.1]-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ З ВОБЕНЗИМОМ ТА КАНДЕСАРТАНОМ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ПОЄДНАНИЙ З ГІПЕРУРИКЕМІЄЮ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович, Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГЛУШКО Любомир Володимирович, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри;

доктор медичних наук, професор КИЯК Юліан Григорович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти, професор кафедри.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1.

Захист відбудеться 16 вересня 2005 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .601.01 у Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий 11 серпня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність захворювання на інфаркт міокарда серед населення працездатного віку залишається досить великою (В.Ф. Москаленко, В.М. Коваленко, 2001; Е.Чазов, 2002). В Україні показник смертності від ішемічної хвороби серця залишається одним із найвищих серед країн Європи. У 2003 р. він склав 658,0 на 100 000 населення, що на 9,3 % вище, ніж в 2000 р. (В.Н.Коваленко, 2004). У подальшому позитивних змін демографічних показників неможливо очікувати, якщо не враховувати своєчасного виявлення факторів ризику розвитку самої хвороби та її ускладнень (Р. Карпов, В. Дутко, 2002). Встановлено, що частота ускладнень ішемічної хвороби серця різко зростає у тих хворих, у яких наявна комбінація різних типів порушення метаболізму (В.І.Боцюрко із співавт., 2000; І.П.Катеренчук із співавт., 2003; С.В. Білецький із співавт., 2003; R.M. Reynolds et al., 2003).

Типовим прикладом комбінації порушення метаболізму, за даними досліджень „RESEARCH DESIGN AND METHODS - A POPULATION.” (B.E.Klein et al., 2003), є метаболічний синдром Х, при якому гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія та ожиріння за абдомінальним типом поєднуються із порушенням пуринового обміну. Саме із високим рівнем в плазмі крові сечової кислоти рандомізованими обстеженнями MONICA (A.D. Liese et al., 1999), NHANES (J. Fang, M.N. Alderman, 2000), SHEP (L.V. Franse et al., 2000) встановлено наявність сильного позитивного асоціативного зв’язку розвитку фатального інфаркту міокарда.

Доведено, що сечова кислота здатна стимулювати перекисне окислення ліпідів в цитомембранах та пошкоджувати ендотеліоцити, а це в свою чергу приводить до артеріотромбозу (R.J. Johnson et al., 1999; L. Domanski et al., 2001). Проте на сьогоднішній день немає чітких уявлень, чи гіперурикемія є наслідком некротичного процесу в серці, чи сама здатна впливати на дисліпідемію, перекисне окиснення ліпідів, імунну резистентність та тромбоутворення.

Безумовно, з практичної точки зору абсолютно зрозуміло, що лікування таких хворих повинно бути комплексним і спрямоване на усунення всіх наявних метаболічних та гемодинамічних зрушень (Е.М. Neyko et al., 2005). Оскільки гіперурикемія є фактором ризику інфаркту міокарда (M. Alderman, 1999; A.D.Liese et al., 1999; B. Longo-Mlenza et al., 1999; M.H. Alderman et al., 1999; C.Bickel, 2002; P. Lu et al., 2002) і здатна спричиняти модифікацію клінічної картини, вирішення цих питань повинно в значній мірі спиратись на дані концептуального підходу до розуміння генезу та клініки інфаркту міокарда, а також пошуку нових патогенетично обґрунтованих методів лікування зазначеної патології.

Вивчити вплив комбінованої терапії з ензимопрепаратом вобензимом, а також блокатором рецепторів ангіотензину II на клінічний перебіг та динаміку гемодинамічних і метаболічних порушень у хворих на інфаркт міокарда, асоційований з гіперурикемією нас спонукали дослідження, проведені співробітниками Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеско АМН України. Встановлено, що включення до стандартного лікування в постінфарктному періоді вобензиму, сприяє покращенню ліпідного і пуринового обміну, та імунного статусу хворих (К.М. Веремеенко, В.М. Коваленко, 2000), а блокаторам рецепторів ангіотензину ІІ крім інотропного і ремоделюючого, притаманний антигіпертензивний та антигіперурикемічний ефекти (Ю.М. Сіренко, 2001; М.А.Оринчак, О.Ю. Палій, 2004). Проте не з’ясовані ефективність та безпека їх застосування в гострому періоді перебігу інфаркту міокарда, асоційованого з гіперурикемією. Потребують уточнення деякі ланки патогенезу впливу гіперурикемії на клінічний перебіг хвороби.

Таким чином, важливим є вивчення теоретичних аспектів гіперурикемії при інфаркті міокарда та визначення в практичному плані безпеки застосування цих класів препаратів у поєднанні із стандартною терапією в гострому періоді перебігу хвороби з метою корекції метаболічних і гемодинамічних порушень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації рекомендована до планування (протокол № 12 від 26 грудня 2003 р.) проблемною комісією “Кардіологія і ревматологія”. Робота виконана в плані наукових досліджень кафедри факультетської терапії на тему “Клініко-патогенетичні та морфофункціональні особливості ішемічної хвороби серця при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, експериментальному гіпертиреозі, гастродуоденальних виразках та їх диференційована терапія” (№ державної реєстрації 0103U001017), співвиконавцем якої є аспірант Р.Я. Боднар.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда, поєднаний з гіперурикемією, шляхом корекції метаболічних та гемодинамічних порушень комбінованою терапією з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ кандесартаном і поліензимним препаратом вобензимом.

Завдання дослідження.

1. Уточнити особливості клінічних проявів інфаркту міокарда, асоційованого з гіперурикемією, а також дослідити стан систолічної та діастолічної функції міокарда в залежності від рівня урикемії.

2. Дослідити послідовність морфофункціональних змін міокарда при експериментальній гіперурикемічній кардіоміопатії і встановити патоморфологічні особливості інфаркту міокарда поєднаного з порушенням обміну уратів.

3. Встановити особливості проявів дисліпідемії, вільнорадикального окиснення ліпідів і білків, гемокоагуляції та імунної реактивності організму у хворих на інфаркт міокарда з різним рівнем вмісту в плазмі крові сечової кислоти.

4. Визначити клінічну ефективність і безпеку застосування кандесартану та вобензиму у складі комбінованої терапії хворих на гострий інфаркт міокарда, асоційований з гіперурикемією у порівнянні зі стандартним лікуванням інфаркту міокарда.

Об’єкт дослідження – хворі на інфаркт міокарда.

Предмет дослідження – клінічний перебіг та патогенетичні ланки інфаркту міокарда асоційованого з гіперурикемією, ефективність і безпека застосування кандесартану і вобензиму в комбінованій терапії хворих на гострий інфаркт міокарда.

Методи дослідження - для оцінки особливостей перебігу інфаркту міокарда ускладненого гіперурикемією використовували загальноклінічні методи дослідження, ехо- і доплерехокардіографічний метод, а також лабораторні дослідження для оцінки клітинного та гуморального імунітету, ліпідного профілю крові, перекисного окиснення ліпідів і білків та стану антиоксидантного захисту, системи гемостазу. З метою уточнення впливу гіперурикемії на структурні компоненти серця проведено експеримент за методикою О.В. Синяченко, В.К.Гриня, а також аналіз протоколів розтину і некропсій померлих від інфаркту міокарда при сечокам’яній хворобі. Загальноприйняті гістологічні методи використано для визначення морфофункціональних змін серця, електронно-мікроскопічні – для дослідження морфофункціонального стану міокарда лабораторних тварин, а також лімфоцитів і тромбоцитів крові хворих на інфаркт міокарда.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено комплексні клінічні, експериментальні та морфологічні дослідження морфофункціонального стану серця при гіперурикемії.

Уперше в Україні проведено дослідження, спрямоване на вивчення особливостей клінічних проявів інфаркту міокарда залежно від вмісту в крові сечової кислоти. Встановлено, що гіперурикемія сприяє розвитку ускладнень інфаркту міокарда, гіперкоагуляції, сповільненню обмежування некротичного осередку в міокарді. Показано, що гіперурикемія переважно діагностується у хворих на повторний великовогнищевий і трансмуральний інфаркт міокарда у поєднанні із тяжкою артеріальною гіпертензією, серцевою недостатністю, ожирінням і цукровим діабетом на фоні зниженої імунної реактивності.

Виявлено, що хворим на інфаркт міокарда, асоційований з гіперурикемією притаманні значні зміни ліпідної тріади, активації вільнорадикального окислення як ліпідів, так і білків, пригнічення антиоксидних процесів, а також виникає систолічна і діастолічна дисфункція серця.

Експериментально уточнено, що високий рівень в плазмі крові продуктів пуринового обміну здатний модифікувати морфологічну організацію інтактного серця, що проявляється гіперурикемічною кардіоміопатією. Ініціальним проявом її розвитку є ушкодження ендотеліоцитів гемокапілярів, енергетичного та скоротливого апаратів кардіоміоцитів із наступним міоцитолізом, гіалінозом артеріол, розвитком неспецифічного проліферативного васкуліту, ендокардиту, міокардиту і в кінцевому результаті - дифузним кардіофіброзом. Морфологічно у померлих від інфаркту міокарда з тривалою урикемією (уратна сечокам’яна хвороба) встановлено більш високий ступінь прояву атеросклерозу коронарних артерій серця, стенозу їх просвіту за рахунок потовщення та мультиплікації еластичних мембран, розвиток переважно трансмурального та обширного інфаркту міокарда, достовірне переважання відносної кількості лейкоцитів в периінфарктному інфільтраті.

З’ясовано, що на госпітальному етапі лікування хворих на інфаркт міокарда базисна стандартна терапія недостатньо усуває симптом гіперурикемії, дисметаболічні порушення та ремоделювання серця.

Клінічними дослідженнями обґрунтовано диференційований підхід до застосування кандесартану або вобензиму при лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда, поєднаний з гіперурикемією.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено взаємодоповнюючий клінічний ефект комбінованої терапії з кандесартаном і вобензимом. При застосуванні комбінованої терапії з кандесартаном спостерігається більш виражений гіпоурикемічний, гіпотензивний, антиоксидантний єфекти, покращується внутрішньосерцева гемодинаміка. В той же час вобензим в комбінації із стандартним методом лікування має виразніший гіпотригліцеридемічний, гіпокоагулятивний та імуномодулюючий ефекти.

Доведено, що додаткове включення до стандартного лікування кандесартану в дозі 4 мг на добу, або вобензиму в дозі 3 драже тричі на добу протягом госпітального періоду перебігу гострого інфаркту міокарда, асоційованого з гіперурикемією є безпечним і ефективним.

Визначення вмісту сечової кислоти в крові хворих на інфаркт міокарда доцільно використовувати як додатковий прогностичний критерій перебігу хвороби.

За матеріалами дослідження видано інформаційний лист № 85 – 2005

М.І. Швед, Р.Я. Боднар “Корекція міокардіальної дисфункції та гіперурикемії із застосуванням препарату “Кандесар” у хворих на інфаркт міокарда” (рішення ПК “Кардіологія і ревматологія”, протокол № 4 від 5.04.2005 р.).

Отримані результати впроваджені в практику кардіологічних відділень Львівського обласного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, Сумського обласного кардіологічного диспансеру, Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру, Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні, Житомирської обласної клінічної комунальної лікарні ім. О.Ф. Гербачевського, а також в навчальний процес кафедр факультетської терапії, шпитальної терапії № 1, патологічної фізіології Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. За проблемою дослідження самостійно підібрано та проаналізовано літературні джерела, що дало можливість визначити її актуальність та теоретичні положення; здійснено підбір, загальноклінічне обстеження та лікування хворих на інфаркт міокарда, проведено статистичну обробку отриманого матеріалу, написано всі розділи роботи. Лабораторні обстеження проведені на базі клінічної лабораторії Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні, міжкафедральної науково-клінічної лабораторії (Атестат акредитації – серія КДЛ № 001484 від 3.10.2003 р.) лікувально-діагностичного центру університету та кафедри медичної хімії Тернопільського медичного університету імені І.Я. Горбачевського за безпосередньою участю автора. Експериментальні морфологічні дослідження проведені на кафедрі патологічної анатомії та гістології за консультації д.б.н., професора К.С. Волкова. Висновки та практичні рекомендації сформульовано сумісно із науковим керівником. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, а також у тій частині актів впровадження, що стосується науково-практичної новизни, автору належить основний внесок.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дослідження оприлюднені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини” (Суми, 2002), на підсумковій науково-практичній конференції “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “Актуальні питання кардіології і ревматології” (Київ, 2003), XLVII підсумковій науково-практичній конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження академіка І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 2004), VI Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), а також на V, VI, VII, VIII, IX Міжнародних медичних Конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2001-2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць, із них 5 (3 одноосібні) – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 13 – у матеріалах конгресів, з’їздів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, 5 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій щодо наукового і практичного використання здобутих результатів, списку використаних літературних джерел (239 найменувань), додатків. Текст дисертації викладений на 187 сторінках принтерного друку і містить 23 таблиці та 31 рисунок. Бібліографічний опис літературних джерел (151 кирилицею та 88 латиною), ілюстрації та додатки викладені на 51 сторінці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, матеріали та методи дослідження.

Клінічні, лабораторні, інструментальні та експериментальні дослідження проведені із дотриманням вимог біоетики (протокол комісії з біоетики Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського

№ 5 від 17.03.2005 року). .

1. Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених задач проведено аналіз результатів обстеження 162 хворих на інфаркт міокарда (ІМ). Всі хворі розподілені на 4 групи. В 1- у групу включено 49 пацієнтів, у яких ІМ поєднувався з гіперурикемією (0,59±0,06 ммоль/л), а в 2-у – 65 хворих на інфаркт міокарда без ознак підвищення понад допустиму норму в крові вмісту сечової кислоти (0,32±0,05 ммоль/л). Пацієнтам було призначене лікування рекомендоване Європейським Товариством Кардіологів (2002 р.).

З метою визначення клінічної ефективності та безпеки застосування вобензиму і кандесартану, в свою чергу, було виділено ще дві групи хворих з гіперурикемією (ГУ): 3-ю групу – 24 пацієнти, яким додатково до стандартної терапії, починаючи з 3-ї доби перебігу ІМ, призначали Вобензим (Мукос - Фарма, Німеччина) в дозі 3 драже 3 рази на добу та 4-у групу – 24 хворих, яким додатково до стандартної терапії призначали Кандесар (Ranbaxy, Індія) в дозі 4 мг на добу.

Середній вік хворих на ІМ без ГУ становив (66,719,78) років, а на ІМ з ГУ – (62,4610,76), (P>0,05). Контрольну групу склали 20 практично здорових людей.

За показниками традиційного вимірювання артеріального тиску (дані амбулаторних карт) у групі хворих з високим рівнем у плазмі крові сечової кислоти (СК) спостерігалися вищі значення показників систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ), ніж у хворих без ГУ, відповідно (173,163,23) і (97,072,17) мм рт. ст. проти (152,773,13), (P<0,001) і (91,002,13), (P<0,005) мм рт. ст. При розподілі хворих за класифікацією експертів ВООЗ і Міжнародного товариства з гіпертензії встановлено, що ІМ з ГУ, частіше виникає у хворих із наявністю більш тяжкого ступеня артеріальної гіпертензії.

Окрім артеріальної гіпертензії, до факторів визначаючих несприятливий перебіг ІМ слід віднести також ожиріння І-ІІ ступенів і цукрового діабету 2-го типу. Частота їх в різних групах теж виявилася різною. Так, ожиріння діагностовано у 18,37 % пацієнтів першої групи і 33,85 % - другої, цукровий діабет 2-го типу відповідно 4,08 і 26,15 %.

2. Спеціальні методи обстеження проводилися з метою визначення:

- основних біохімічних показників крові, а також показників обміну ліпідів (ХС, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ТГ і КА), фібриногену, фібринолітичної активності плазми методом лізису еуглобулінів за стандартними методиками (Гонський Я.І., 2001; Захария Е.А., 1990), вмісту дієнових кон’югат в крові (ДК) за Плацер в модифікації В.Б. Гаврилова, М.И. Микурдиної, малонового диальдегіду (МДА) за Р.А. Тимирбультієвої, Е.А. Селезнева (Захария Е.А., 1990), активності супероксиддисмутази (СОД), каталази (КТ) (Гонський Я.І., 2001), окиснювальної модифікації білків плазми крові за методикою Мещишена І.Ф. (1998);

- стану клітинної та гуморальної ланок імунітету. Субпопуляційний склад лімфоцитів (Лф) визначали на основі виявлення поверхневих антигенів на лімфоцитах відповідно до загальноприйнятої методики за допомогою моноклональних антитіл CD3, CD4, CD8, CD19 (“Bioprobe”, Голландія) на проточному цитофлюориметрі. Кількісний аналіз імуноглобулінів А, М, G за методом радіальної імунодифузії в гелі за Mancini (1965). Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали в сироватці крові методом преципітації в 3 % розчині поліетіленгліколя з відносною молекулярною масою 6000 дальтон із наступною спектрофотометрією при довжині хвилі 450 нм. Морфофункціональний стан тромбоцитів і лімфоцитів вивчали за допомогою субмікроскопічних методик.

Стан структурної функції серця оцінювали за допомогою ультразвукового апарату "Aloka 2000", використовуючи методику реєстрації і розрахунку показників: кінцево-систолічного (КСР) і кінцево-діастолічного (КДР) розмірів та кінцево-систолічного (КСО) і кінцево-діастолічного (КДО) об’ємів лівого шлуночка (ЛШ), його фракції викиду (ФВ). Розраховували також масу міокарда (ММ) ЛШ за формулою R. Deveroux (Бобров В.О. та співавт., 1986), систолічний індекс (СІ), ударний індекс (УІ) та індекс маси міокарда (ІММ). Діастолічну функцію ЛШ оцінювали за такими показниками: період ізоволюмічного розслаблення ЛШ (VRT), максимальна швидкість раннього (Е) і пізнього (А) діастолічного наповнення, співвідношення Е/А.

Проаналізовано 14 актів патологоанатомічного дослідження померлих від інфаркту міокарда із супутньою патологією – сечокам’яна хвороба (наявність уратних каменів в нирках) за даними інституту клінічної патології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (директор – академік АМН і член. кор. НАН України професор Д.Д. Зербіно). Прижиттєво у них вміст сечової кислоти становив (0,63±0,06) ммоль/л. Групу співставлення склали 14 актів паталогоанатомічного дослідження померлих від ІМ без ГУ і наявності сечокам’яної хвороби. Депарафіновані зрізи міокарда зафарбовували гематоксиліном і еозином, залізним гематоксиліном за Генденгайном та фукселіном за Хартом. За допомогою окуляр-мікрометра вимірювали розмір судин і товщину їх стінок, а мікрометричної сітки - якісний і відносний склад клітинного інфільтрату в периінфарктній ділянці.

З метою уточнення особливостей впливу гіперурикемії на інтактний міокард проведено експеримент із дотриманням вимог Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей (Загальні етичні принципи експериментів на тваринах // Ендокринологія. – 2003. - Т.8. №1. – С.142 – 145). Моделювання порушення пуринового обміну здійснено у 21 щура за методикою, запропонованою О.В.Синяченком із співав.(1998). Декапітацію проводили під ефірним наркозом, у групах по сім тварин, на 15, 30, 45 добу. Контрольну групу становили сім практично здорових щурів. Всім тваринам записувалися ЕКГ до експерименту та перед виведенням із досліду.

Серця досліджували за допомогою світлооптичних та електронно-мікроскопічних методів. Зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином, за ван Гізон, проводили ШИК-реакцію. Для електронно-мікроскопічного дослідження міокарда тварин вирізали шматочки із лівого шлуночка серця. Зразки фіксували 2,5 % розчином глутаральдегіду на фосфатному буфері, концентрацією 0,1 моль/л, постфіксували 1 % розчином чотирьохокису осмію на тому ж буфері, зневоднювали в спиртах, ацетоні і заливали в епонові смоли. Ультратонкі зрізи готували за загальним прописом і переглядали в електронному мікроскопі ЕМ-125К. Уніфікованими методами у сироватці крові визначали вміст МДА, ДК і КТ, СК (Біологічна хімія: Лабораторний практикум / Під заг. ред. Я.І. Гонського. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – 288с.).

3. Статистична обробка отриманих даних. Кількісні показники, отримані при проведенні досліджень, оброблені статистично з визначенням середньої арифметичної величини (М) та похибки відхилення (m) на персональному комп’ютері "Celeron 466 Mhz"; різниця показників вважалася вірогідною при р<0,05 за критеріями Стьюдента. Результати досліджень введені в базу даних і оброблені статистично в "EXCEL-2000"; текстовий набір і графічна обробка – у "WORD-2000" операційна система "WINDOWS-Ме".

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ, ЇХ АНАЛІЗ і ОБГОВОРЕННЯ

Результати експериментального дослідження свідчать, що за умов зростання рівня в плазмі крові СК у тварин змінювалися морфофункціональні показники діяльності серця. Поступово наростали прояви тахікардії, статистично достовірно (P<0,05) зменшувалися показники амплітуди моди (22,86±1,01 ум.од. проти 40,43±3,60 ум.од.) та індексу напруги (10598,00±714,00 ум.од. проти 20185,00±1318,00 ум.од.), динамічно активізувалися процеси пероксидації ліпідів. Так, на кінець досліду в плазмі крові в 2,05 рази (р<0,001) зростає рівень ДК і в 1,48 рази (р<0,001) МДА. Активність КТ достовірно знизилася на 28,4 %.

Аналіз даних гістологічного і субмікроскопічного дослідження міокарда свідчить, що в морфогенезі експериментальної урикемічної кардіопатії ініціальними морфологічними проявами впливу СК на міокард є ушкодження ендотеліоцитів гемокапілярів і порушення енергетичного та скоротливого апарату кардіоміоцитів з розвитком міоцитолізу. Підтверджено дані О.В. Синяченко із співавт. (1997), що тривала ГУ спричиняє розвиток гіалінозу артеріол, проліферативно-деструктивного вальвуліту і ендокардиту, продуктивного інтерстиціального міокардиту, перебіг яких завершується кардіофіброзом.

У померлих з прижиттєвим високим вмістом в крові СК при сечокам’яній хворобі діагностовано більш часті та виражені прояви атеросклерозу артерій і гіалінозу артеріол, розвитку тромбозу, повторного, великовогнищевого, трансмурального ІМ, а в групі співставлення (без урикемії) – переважав первинновиниклий та дрібновогнищевий ІМ. Відносна кількість лімфоцитів у периінфарктному інфільтраті становила (6,0±0,9) % проти (3,8±0,2) %, а поліморфоядерних лейкоцитів - (18,4±0,4) % проти (16,2±0,4) % і плазмоцитів – (3,4±0,1) % проти (1,3±0,3) %. Зазначені зміни можна інтерпретувати з двох позицій. По – перше, вищий відсоток лімфоцитів і плазмоцитів свідчить про залучення в процес імунного фактору, з другого – некротичний процес є обширніший, внаслідок більш вираженого ураження артерій і артеріол. Окрім цього нейтрофіли, які накопичуються в перифокальній зоні можуть бути джерелом радикалів кисню і сприяти перетворенню гіпоксантину і ксантину до сечової кислоти (Domanski L. et al., 2001).

Первинним обстеженням хворих встановлено, що при відсутності ГУ ознаки СН І мали місце у 16,92 %, СН ІІ – у 78,46 % СН ІІI – IV - 4,62 % пацієнтів. При наявності ГУ у 14,29 % хворих відмічено СН І, у 71,42 % - СН ІІ і у 14,29 - СН ІІI – IV. Виявилося, що повторний ІМ у 1,33 рази частіше зустрічався у хворих, в яких діагностовано ГУ, а стосовно обширності ішемічно-некротичного осередку відмічена зворотна тенденція: у пацієнтів із ІМ без ГУ частіше відмічали дрібновогнищеві зміни (60,00 %). У хворих, у яких при поступленні в стаціонар визначено високий вміст в крові СК, частіше діагностовано великовогнищевий (у 36,73 % проти 27,69 %) і трансмуральний (38,78 % проти 12,31ІМ. На час госпіталізації хворих із наявністю високого рівня в плазмі крові СК частіше діагностовано такі грізні ускладнення як кардіогенний шок (у 4,63 рази), гостра лівошлуночкова недостатність (у 1,33 рази), шлуночкова екстрасистолія (у 1,33 рази).

За даними ехокардіографії у хворих на ІМ з ГУ відмічено на 12,69 % (P<0,05) більший у фазу діастоли об’єм порожнини лівого шлуночка, порівняно із даними контрольної групи і на 58,39 % (P<0,001) - у фазу систоли, а ФВ становила (45,54± 1,88) %. Разом з тим у пацієнтів з ІМ без ГУ ці показники достовірно не відрізнялися від даних контролю. У хворих на ІМ з ГУ виявлено також більш виражені ознаки діастолічної дисфункції, що характеризувалося достовірним зменшенням відношення Е/А за рахунок зменшення Е. Про порушення діастолічного розслаблення міокарда свідчило збільшення часових показників IVRT і ДТ. За нашими даними показник гіпертрофії був суттєво (P<0,05) вищим від контрольних даних (на 14,15 % і 13,35 %) в обох групах спостереження, що, можливо, є безпосереднім морфологічним виразом підвищеного артеріального тиску. Середньостатистична величина його у пацієнтів з ІМ з ГУ становила (173,16±3,23) і (97,07±2,17) мм рт. ст., а у хворих на ІМ без ГУ – (152,77±3,13), (P<0,001) і (91,00±2,13), (P<0,05) мм рт. ст.

Вивчення клітинної і гуморальної ланок імунітету виявило більш суттєве зниження в середньому на 25,19 % (P<0,001) CD3+ лімфоцитів у хворих на ІМ з ГУ проти 19,60 % (P<0,001) у пацієнтів з ІМ без ГУ. Відносний вміст CD4+ лімфоцитів порівняно із контрольними даними при відсутності ГУ виявився нижчим на 16,62 % (P<0,001), а при її наявності на 17,90 % (P<0,001). Відносний вміст CD8+ лімфоцитів виявився меншим на 5,78 % (P>0,05) і 10,56 % (P<0,05), відповідно. Пригнічення супресорної функції може бути зумовлене не лише порушенням дозрівання та диференціювання CD8+ лімфоцитів і зниженням їх функціональної активності, а й активацією функції так званих клітин-контрсупресорів, які нейтралізують супресорний ефект. Особливо чітко вміст ЦІК зростав при розвитку ІМ у хворих з гіперурикемією. Так, концентрація їх у пацієнтів з ІМ з ГУ зросла порівняно з контрольними значеннями на 83,30 %, (P<0,001), а при наявності ІМ без ГУ на 60,59(P<0,001). Однією із можливих причин цих змін може бути більша частота у 2-й групі спостережень повторних ІМ (К.Д. Бабов, 1995; К.Д. Бабов і співавт., 1995).

Порушення імунної реактивності при гіперурикемії пояснюється наявністю на поверхні лімфоцитів і тромбоцитів рецепторів, котрі через циклічний аденозинмонофосфат регулюють цитолітичну активність лімфоцитів. Водночас морфологічно ми відмітили деструкцію цитоплазматичних мембран, конденсацію гетерохроматину і розрушення крист мітохондрій, що змінює вміст аденозину, рівень якого є мінливим в процесі дозрівання лімфоцитів.

Клініко-лабораторні дослідження свідчать, що при ІМ спостерігається дисліпідемія. Статистично достовірно зростає вміст загального холестерину, тригліцеридів та ЛПНЩ на фоні практично незміненої концентрації ЛПВЩ. Слід зауважити, що найбільш суттєвий зсув обміну ліпопротеїдів за рахунок зростання ТГ та ЛПНЩ зареєстровано у пацієнтів на ІМ з ГУ, в той час як у хворих на ІМ без ГУ – за рахунок накопичення в крові лише ЛПНЩ. Окрім цього наші дослідження свідчать не тільки про збільшення вмісту при ІМ з ГУ ЛПНЩ, а й особливо ЛПДНЩ. Ці дані можливо вказують на те, що СК впливає на модифікацію ліпопротеїдів, оскільки атерогенні ЛПНЩ не викликають накопичення внутрішньоклітинних ліпідів.

Прослідкувавши динаміку нагромадження ДК і МДА ми зауважили, що максимальна величина їх показників зафіксована в найгострішій стадії. Концентрація ДК у хворих на ІМ з ГУ становила в цей період (0,41±0,02) ммоль/кг, а у пацієнтів з ІМ без ГУ – (0,31±0,01) ммоль/кг, відповідно МДА – (5,90±0,32) і (4,74±0,33) нм/мг. Характерно, що пероксидація ліпідів в найгострішій стадії поєднувалася із достовірно вищим вмістом в крові альдегідо- та кетонопохідних білків нейтрального характеру у пацієнтів з ГУ до (1,94 ±0,08) моль/л і альдегідо- та кетонопохідних білків основного характеру до (1,22±0,05) моль/л, відповідно і у хворих на ІМ без ГУ (1,69±0,08) моль/л, (1,17±0,04) моль/л проти (1,37±0,04) моль/л, (0,89±0,03) моль/л у волонтерів. Поряд з цим відмічено достовірне пригнічення і системи антиоксидантного захисту, ключову позицію в якому займають супероксиддисмутаза і каталаза.

У хворих обох груп, вже в перші години розвитку ішемічно-некротичного процесу виявлено прояви гіперкоагуляційного синдрому, що підтверджується високим вмістом фібриногену, сповільненням часу рекальцифікації плазми, висо-ким протром-бі-новим індексом, сповільненням фібринолізу. Теоретичною основою цього феномену може бути безпосередній ушкоджуючий вплив СК на ендотеліоцити із вивільненням ендотелінів, зокрема фактору активації тромбогенезу, а також на структурну організацію тромбоцитів. При електронно-мікроскопічному дослідженні у крові хворих на ІМ з ГУ домінувала кількість активованих тромбоцитів, які піддавались дегрануляції та деструкції мембранних компонентів, ремоделюванню в сфероцити. Необхідно зазначити, що у подальшому під впливом стандартного лікування відносна "нормалізація" спостерігалася починаючи з гострої стадії перебігу хвороби, але у пацієнтів з ГУ вона була більш затяжною.

Запропоноване нами курсове комбіноване лікування із включенням вобензиму або кандесартану засвідчило значно кращий клінічний перебіг хвороби ніж при стандартній терапії: швидше зменшувалися ознаки серцевої недостатності, тахікардії, акроціанозу, задухи, не спостерігалися нічний кашель і застійні явища у легенях. Вказане покращення самопочуття утримувалося протягом всього курсу лікування. Водночас, другий метод мав свої суттєві переваги, а саме - порівняно із даними лікування із застосуванням вобензиму у півтора рази рідше перебіг ІМ ускладнювався розвитком гострої аневризми, не було випадків летальності і кардіогенного шоку. Зменшення патологічних проявів перебігу ІМ з ГУ у хворих лікованих комбінованою терапією із застосуванням кандесартану ми пов’язуємо із його позитивним впливом на процес післяінфарктного ремоделювання ЛШ (зменшення КСР і КДР), а також з гіпоурикемічним ефектом, який також зв’язаний із покращенням гемодинаміки, прискоренням обмежування некротичного процесу та безпосередніми метаболічними властивостями препарату.

За умов комбінованої терапії із вобензимом рівень СК в підгострому періоді перебігу ІМ суттєво знизився, але залишився дещо вищим верхньої межі фізіологічної норми і становив (0,49±0,02) ммоль/л.

Аналіз хронометрії вмісту СК при застосуванні комбінованої терапії із кандесартаном, навпаки, засвідчив поступовий перехід від ГУ до нормоурикемії. Значне зниження вмісту СК зафіксовано вже в гострому періоді. На відміну від даних попередньої групи обстеження, показник урикемії в підгостру стадію наблизився до контрольних даних і становив (0,390,02) ммоль/ л. (рис.1.).

Рис. 1. Динаміка урикемії за умов різних методів лікування.

Окрім гіпоурикемічного ефекту, кандесартану властива і більш виражена антигіпертензивна дія. Якщо в підгострій стадії перебігу ІМ у хворих однаково часто зареєстрована середньої важкості або тяжка гіпертензія, то у пацієнтів, що лікувалися комплексною терапією із застосуванням вобензиму помірна гіпертензія спостерігалася у 18,18 %, а м’яка у 72,72 % випадків, то при використанні кандесартану у 8,33 % і 83,33 %, відповідно. Теоретичною основою сприятливого впливу кандесартану ми схильні вважати його вазодилятуючу дію.

Лікування із застосуванням кандесартану дозволило досягнути в підгострій стадії перебігу хвороби зниження КСО на 14,92 % (P<0,01), КДО на 5,43 % (P>0,05) і приросту ФВ з (45,54±1,88) % до (50,20±1,55) %, (P<0,05), а при застосуванні вобензиму - на 10,08 % (P<0,05), 2,61% (P>0,05) і з (44,24±1,23) % до 47,94±2,09) %, (P<0,05), відповідно. Порівняно із даними отриманими при кінці госпітального періоду, застосування комплексної терапії з вобензимом приріст показника амплітуди Е у хворих, лікованих комбінованою терапією з кандесартаном, становив 18,62 % (P<0,01), зменшився показник А на 13,49 % (P<0,05) та зросло Е/А на 35,29 % (P<0,001), що, в цілому, свідчило про покращення діастолічної функції серця.

Під впливом обох методів комбінованого лікування зменшується атерогенність плазми крові за рахунок достовірного зниження концентрації загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, а також тригліцеридемії. Виявлено, що вобензиму притаманний більш виражений гіпотригліцеридемічний ефект. Так в підгостру стадію рівень ТГ зменшився на 36,18 % (P<0,001), а при застосуванні кандесартану на 18,47 % (P<0,01), в той час як при стандартній терапії він зменшився лише на 3,94 % (P>0,05).

Додаткове застосування в комбінованій терапії вобензиму зумовило зниження рівня МДА, порівняно із вихідними даними, на 46,36 % (Р<0,001), ДК - на 10,26 % (Р>0,05), альдегідо-кетонопохідних білків нейтрального характеру - на 25,24 % (Р<0,001) і альдегідо-кетонопохідних білків основного характеру - на 19,23 % (Р<0,001). За умов додаткового призначення кандесартану вміст МДА зменшився на 55,63 % (Р<0,001), ДК – на 25,64 % (Р<0,001), а альдегідо-кетонопохідних білків нейтрального характеру на 37,02 % (Р<0,001) і альдегідо-кетонопохідних білків основного характеру - на 27,39 % (Р<0,001). На нашу думку, більш виражений ефект кандесартану полягає в основному за рахунок його основної властивості – покращення кровообігу.

Додатково призначені до стандартної терапії вобензим або кандесартан сприяли активізації також і фібринолітичної активності крові. Зміна морфофункціонального стану кров’яних пластинок забезпечувала збереження їх енергетичного і секреторного апарату. При цьому в динаміці зростала щільність ?-гранул і цитоплазми. Рідко зустрічалися кров’яні пластинки із мікровіліями. Мітохондрії мали округлу форму із руйнуванням окремих крист. Характерно, що глікокалікс у кінці спостереження був електроннощільним без вогнищ рарифікації. Відсутність вираженої різниці у ефективності дії обох методів лікування ми схильні трактувати тим, що і стандартна терапія достатньо попереджує процеси тромбоутворення в гострий період перебігу хвороби.

Аналіз показників клітинного і гуморального імунітету засвідчив тенденцію до відновлення його стану. Так, знижений рівень CD3+ - лімфоцитів і їх субпопуляцій CD8+ зріс при застосуванні вобензиму на 17,31 % (P<0,05) і 18,96 % (P<0,001), а при застосуванні кандесартану на 6,34 % (P<0,05) і 5,09 % (P<0,05), відповідно. Одночасно кількість CD4+ зросла в обох групах спостережень не суттєво. При застосуванні вобензиму рівень ЦІК знизився на 14,01 % (Р>0,05), а вміст імуноглобулінів зріс: Ig A на 64,34 % (P<0,001), Ig M на 30,53 % (P<0,05), Ig G на 19,34 % (Р>0,05). Використання кандесартану в комбінованій терапії хворих на ІМ з ГУ сприяло аналогічному ефекту. Рівень ЦІК знизився на 11,72% (P<0,001), а вміст імуноглобулінів зріс: Ig A на 40,00 % (Р<0,001), Ig M на 15,62 % (Р<0,001), Ig G на 2,00 % (Р<0,01).

Таким чином, встановлено особливості клінічних проявів гострого ІМ при асоціації його з ГУ. Показано доцільність і безпечність застосування кандесартану в комбінованій терапії хворих в гострому періоді перебігу хвороби з метою корекції урикемії, артеріального тиску і оксидно - антиоксидної рівноваги, а вобензим - з метою покращення ліпідного обміну та імунної резистентності .

Висновки

У роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає в клініко-патогенетичному обґрунтуванні ефективності та безпеці застосування комплексної ензимотерапії та блокатора ангіотензину II у лікуванні хворих на інфаркт міокарда поєднаний з гіперурикемією, яка погіршує перебіг хвороби, структуру і функцію серця, негативно впливає на обмін ліпідів і їх перекисне окиснення та антиоксидний захист, імунну резистентність організму, активність згортаючої та протизгортальної систем крові.

1.

2.

3.

4.

5.

6. Застосування при інфаркті міокарда комбінованої терапії з кандесартаном сприяє швидшій нормалізації в плазмі крові сечової кислоти, знижує летальність, розвиток кардіогенного шоку, альвеолярного набряку легень. При зазначеному методі лікування на 33,33 % зменшилася частота розвитку гострої аневризми серця, на 50,00 % - синдрому Дреслера, на 33,33 % - епістенокардитичного перикардиту. Відмічено швидшу нормалізацію артеріального тиску і позитивну динаміку показників кардіодинаміки, а саме зниження показників перед – і після навантаження, зростання фракції викиду з (45,54±1,88) % до (50,20±1,55) %, що пов’язано з його гіпотензивним, гіпоурикемічним та антиоксидантним ефектом.

7. Комбінована терапія з вобензимом у хворих на інфаркт міокарда з гіперурикемією проявляється гіпотригліцеридемічним (зниження на 56,68 %) і антиоксидантним ефектами, а також має виражений імунокорегуючий вплив, що виражається в більш суттєвому, ніж при застосуванні кандесартану, відновленні структури лімфоцитів, зниженні вмісту ЦІК, нормалізації рівнів В (CD19+) і Т (CD3+, CD4+, CD8+) лімфоцитів та імуноглобулінів A, M, G.

РЕКОМЕНДАЦІЇ щодо наукового і практичного використання здобутих результатів

1. З метою покращення прогнозування перебігу і розвитку кардіальних ускладнень у хворих на інфаркт міокарда рекомендується, крім основних клініко - інструментальних і лабораторних досліджень, визначати рівень сечової кислоти в плазмі крові .

2. Хворим на інфаркт міокарда, асоційований з гіперурикемією (при концентрації сечової