Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

БОРИСОВА ТАМАРА ПЕТРіВНА

УДК 616.611-002-036.11-053.2-037-07-08

Клініко-морфологічна характеристика, лікування та прогноз гострого гломерулонефриту з нефритичним синдромом у дітей

14.01.10 – Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М.Горького МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Багдасарова ІнгретТа Вартанівна,

Інститут нефрології АМН України (м.Київ),

завідувач відділу дитячої нефрології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України

Майданник Віталій Григорович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри педіатрії №4

доктор медичних наук, професор,

Гнатейко Олег ЗіновІЙОвич,

Інститут спадкової патології АМН України (м.Львів), директор інституту

доктор медичних наук, професор,

Крючко Тетяна Олександрівна,

Українська медична стоматологічна академія МОЗ України (м.Полтава), завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №2

Захист дисертації відбудеться “_24_” _ січня ____2006 р. о _13_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “_22_” ___грудня____2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні в Україні на фоні несприятливої демографічної ситуації серед дитячого населення наявний високий рівень захворюваності, в тому числі й органів сечової системи [О.М. Лук’янова, Л.В. Квашніна, 2004; Д.Д. Иванов, 2004; М.М. Коренєв з співавт., 2004]. У структурі ниркової патології зберігає свою актуальність проблема гломерулонефриту (ГН). Це пов'язано з труднощами діагностики, тяжкістю ускладнень, недосконалою терапією, схильністю до хронізації та рецидивування патологічного процесу, несприятливим прогнозом деяких його форм при формуванні хронічної ниркової недостатності [А.Ф. Возианов и соавт., 2002; В.Г. Майданник, 2002; І.В. Багдасарова з співавт., 2003; Л.А. Пиріг, 2004].

В усьому світі з різноманітних позицій вивчаються механізми розвитку, прогресування і лікування ГН з нефротичним синдромом. Менш вивченим залишається гострий ГН з нефритичним синдромом (ГГННС), що найбільш часто зустрічається в дитячому віці. Ряд питань, що стосуються цього захворювання, залишаються невирішеними, а часом і суперечливими. Звертає на себе увагу тенденція до зміни клінічної характеристики нефропатій [М.С. Игнатова, 2003]. Але при цьому в літературі не відбиті сучасні особливості перебігу ГГННС у дітей.

Дотепер діагностика ГГННС ґрунтується переважно на змінах клініко-лабораторних показників. Автори наводять різну частоту і ступінь вираження клінічних симптомів ГГННС [Н.А. Коровина и соавт., 1996; Г.М. Галиева, 1997; С.А. Лоскутова и соавт., 2003; S. Kobrin, Madaio M.P., 1997; A.M. Davison, 1997; В. Rodrigues-Iturbo, 2000; G. Moroni, C. Ponticelli, 2003]. При цьому не уточнюються механізми різного клінічного перебігу захворювання. Такий підхід не завжди відбиває ступінь вираження патологічного процесу в нирках. Водночас використання неінвазивних інструментальних методів дослідження, зокрема, ультрасонографії, може надати ефективну допомогу в оцінці стану ниркових структур. Сучасні літературні дані [М.В. Эрман, О.И. Марцулевич, 2000; Л.А. Полещук и соавт., 2003; A.Di Pietro et al., 1997] не дозволяють сформувати єдину думку щодо діагностичної можливості цього методу при ГГННС у дітей. Більш значущу інформацію про сутність патологічного процесу дозволяє отримати використання результатів біопсії нирки. У роботах деяких авторів є лише окремі дані про морфологічні зміни в нирках при ГГННС [Дж.А. Витворт, Дж.Р. Лоренс, 2000; Б.И. Шулутко, 2002; F.G. Silva, 1998; F. Sotsiou, 2003]. Не уточнені морфологічні типи ГН, частота і характер тубуло-інтерстиціальних змін, практично відсутня інформація щодо кореляції морфологічних змін із клінічними даними.

Зважаючи на значущість впливу на перебіг ГН ураження канальцевого апарату нефрону, вивченню його функціонального стану приділяється серйозна увага, але переважно при хронічних формах [С.И. Рябов, Ю.В. Наточин, 1997; И.Г. Каюков и соавт., 1998]. У літературі відсутня інформація щодо взаємозв'язку функціональних і структурних порушень канальців. Незважаючи на визначення ролі кальцію в імунопатології нирок і генезі основного симптому захворювання – артеріальної гіпертензії (АГ) [Ф.И. Руснак, 2002; В.А. Добронравов, О.В. Царькова, 2004], дотепер не вивченим залишається ренальний транспорт кальцію при ГГННС. Особливий інтерес при ГН становить дослідження рівня в2-мікроглобуліну (в2-МГ) в крові і сечі, оскільки його характеристики (синтезується імунокомпетентними клітинами, фільтрується в судинному клубочку, реабсорбується в проксимальному канальці) дозволяють одержати адекватні дані про ступінь клубочкових і канальцевих порушень [О.Д. Лареньшева, 1996; М.И. Идову с соавт., 2005; G. Filler et al., 1997; G. D'Amico, C. Bazzi, 2003].

До цього часу накопичено великий досвід лікування ГГННС, однак погляди щодо ефективності різних методів терапії, а також рекомендацій до їхнього призначення все ще залишаються суперечливими. Короткий період перебігу ГГННС у дітей вивчено досить добре: ліквідація екстраренальних симптомів настає у 85-90 % дітей [А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова, 1997; М.С. Басалаева, 2000; Дж. Витворт А., Дж.Р. Лоренс, 2000; J.S. Cameron, 1997; T. Kasahara et al., 2001]. При цьому повне одужання при ГГННС може тривати місяці й роки, однак чіткі вказівки щодо тривалості клініко-лабораторних і морфологічних змін у літературі відсутні. Віддалений прогноз залишається предметом дискусії, а трактування прогностичних критеріїв неоднозначним.

Наявний стан проблеми зумовив актуальність, мету і задачі дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної теми кафедри дитячих хвороб № 1 Донецького державного медичного університету ім. М. Горького “Розробка й удосконалення критеріїв діагностики, способів лікування і профілактичних заходів при захворюваннях нирок у дітей” (№ державної реєстрації 0203U002630).

Мета дослідження – створення сучасної системи діагностики і лікування ГГННС у дітей на основі вивчення клінічних і морфологічних особливостей захворювання, розробки і впровадження критеріїв діагностики, прогнозування та терапевтичної тактики ведення хворих.

Задачі дослідження:

1. Проаналізувати захворюваність на первинний ГН і його поширеність у дітей великого промислового регіону, визначити питому вагу нефритичного синдрому в структурі госпітальної захворюваності на гострий ГН.

2. Вивчити клінічні прояви ГГННС у дітей та вплив на його перебіг різних клінічних та епідеміологічних чинників.

3. Уточнити функціональний стан нирок шляхом вивчення ренального транспорту кальцію, рівня в2-МГ у сироватці крові та сечі при ГГННС у дітей. Оцінити зв'язок цих параметрів із клінічними симптомами і морфологічними змінами ниркових структур.

4. Установити частоту і характер ультрасонографічних змін нирок при ГГННС, визначити їхній зв'язок із клінічними і морфологічними проявами захворювання.

5. Вивчити морфологічні зміни в клубочках, визначити морфологічні типи ГН при ГГННС, уточнити патоморфоз захворювання.

6. Дослідити тубуло-інтерстиціальні зміни в нирках, визначити їхні клінічні еквіваленти, уточнити патогенез ураження канальців і строми при ГГННС у дітей.

7. Оцінити безпосередній, найближчий і віддалений результат лікування ГГННС у дітей, виявити клінічні та морфологічні чинники, що впливають на ефективність традиційної терапії. Розробити прогностичну математичну модель хронізації процесу при ГГННС.

8. Обґрунтувати, розробити й впровадити нову терапевтичну тактику при ГГННС у дитячому віці, зіставити її ефективність з ефективністю традиційного лікування. Розробити систему лікувально-профілактичних заходів на госпітальному і постгоспітальному етапах при ГГННС у дітей.

Об'єкт дослідження – перебіг ГГННС у дітей.

Предмет дослідження – захворюваність на первинний ГН і його поширеність, госпітальна захворюваність на гострий ГН, клінічні особливості ГГННС, функціональний стан і морфологічна характеристика нирок, їхній взаємозв'язок і динаміка на фоні лікування із застосуванням різних терапевтичних програм.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, імунологічні, радіоімунологічні, інструментальні, морфологічні (світлова й електронна мікроскопія, лектинна гістохімія, імуногістохімія), математичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше показано, що підйом захворюваності на гострий ГН протягом наступних 4-х років визначає частоту вперше діагностованого хронічного ГН і підвищення його поширеності через 3-4 роки. Встановлено особливості перебігу ГГННС залежно від рівня захворюваності на гострий ГН: у разі епідемічного підвищення спостерігається більш часте порушення функціонального стану нирок, в умовах спорадичної захворюваності – збільшення тривалості й частоти вираженого набрякового синдрому, макрогематурії, лейкоцитурії.

Продемонстровано перевагу нефритичного синдрому в госпітальній захворюваності на гострий ГН у дітей. Встановлено, що ГГННС частіше реєструється в осінній період.

Визначено клінічні особливості ГГННС на сучасному етапі. Вперше виявлено взаємозв'язок між абактеріальною лейкоцитурією і тривалим збереженням клінічних ознак захворювання, азотемією, порушенням концентраційної функції нирок, повільною позитивною динамікою протеїнурії та еритроцитурії. Показано негативний вплив поєднаних вогнищ хронічної інфекції на перебіг ГГННС, що полягав у пролонгуванні набрякового синдрому, макрогематурії, азотемії, протеїнурії та збільшенні тубулярних порушень.

Виявлено більш тяжкий перебіг ГГННС влітку, коли спостерігалась висока частота і тривалість азотемії, зниження клубочкової фільтрації, тривала макрогематурія й ознаки гіперкоагуляції.

Встановлено частоту канальцевих дисфункцій та їх патогенетичну роль у повільному регресі клінічних симптомів захворювання, азотемії, гіперкреатинінемії. Виявлено залежність функціональних порушень проксимальних канальців від зміни їх структурної цілісності – пошкодження щіточкової облямівки.

Показано частоту і характер ультрасонографічних змін при ГГННС у дітей. Доведено, що гіперехогенність кортикального шару в поєднанні з утратою диференціації ниркових структур є маркером вираженого ураження інтерстицію та канальців нирки.

Вперше за даними біопсії нирки при ГГННС встановлено, що морфологічними типами ГН є мезангіопроліферативний, ендокапілярний проліферативний та мезангіокапілярний. Наведено клінічні еквіваленти морфологічних змін ниркових структур. Доведено, що ендокапілярний проліферативний ГН супроводжується лейкоцитурією, азотемією, зниженням клубочкової фільтрації і реабсорбції, підвищенням титру АСЛО; мезангіопроліферативний — тривалою АГ, рецидивами макрогематурії, високою протеїнурією, повільною нормалізацією рівня сечовини та ЦІК крові; екстракапілярні зміни – стійкими підвищеними рівнями IgМ і в2-МГ крові, помірною та високою протеїнурією, зниженою клубочковою фільтрацією.

Показано патоморфоз ГГННС, що полягає в зменшенні ступеня проліферації гломерулярних клітин, збільшенні частоти зрощень капілярів з капсулою клубочка, персистенції тубуло-інтерстиціальних змін. Продемонстровано стійкість морфологічних змін ниркових структур, що тривають протягом декількох років навіть при мінімальних клініко-лабораторних ознаках захворювання.

Уперше за допомогою світлової, електронної мікроскопії, імуногістохімічних досліджень на виявленню маркера проліферації клітин із моноклональними антитілами уточнено частоту та патогенез тубуло-інтерстиціальних уражень, основу яких складають ішемія канальців унаслідок редукції гломерулярного кровотоку, інфільтрація інтерстицію імунокомпетентними клітинами, імунне ушкодження базальної мембрани канальців. Встановлено також зв’язок цих уражень з порушенням ренального транспорту кальцію.

Визначені прогностично несприятливі клініко-морфологічні критерії перебігу ГГННС. Показано, що тривала антибактеріальна терапія та застосування делагілу не впливають на підвищення ефективності лікування.

На основі комплексної оцінки клінічних, функціональних і морфологічних характеристик ГГННС обґрунтована і розроблена нова терапевтична тактика, спрямована на підвищення ефективності лікування дітей.

Практичне значення одержаних результатів. Створено сучасну систему діагностики ГГННС у дітей. Показано доцільність доповнення наявних схем обстеження дітей з ГГННС вивченням тубулярних функцій (ренальний транспорт кальцію, екскреція в2-МГ). Визначено діагностичну і прогностичну значимість дослідження в2-МГ у сироватці крові при ГГННС. Наведено показання для проведення нефробіопсії при ГГННС у дітей.

Розроблено і впроваджено в практику охорони здоров'я нову тактику проведення госпітальної та постгоспітальної реабілітації дітей з ГГННС, що передбачає обмеження терміну використання антибіотиків, необхідність застосування антагоністів кальцію, диференційоване призначення низькомолекулярних гепаринів, санацію вогнищ хронічної інфекції, а також вилучення лікарських препаратів у періоді зворотного розвитку захворювання. Обґрунтовано тривалість диспансерного спостереження дітей з ГГННС.

Визначено, що виражені набряки, АГ, азотемія, канальцеві дисфункції, ультрасонографічні зміни нирок (підвищена ехогенність кіркової речовини з утратою диференціації ниркових структур), тривале утримання сечового синдрому, гіпокомплементемії, підвищення ЦІК, Ig М, в2-МГ крові в дебюті захворювання, виражений тубуло-інтерстиціальний компонент (ТІК), наявність ексудату і білкових мас у просвіті капсули Боумена, зрощення капілярів з капсулою ниркового тільця сприяють хронізації процесу при ГГННС у дітей.

Розроблено математичну модель прогнозування перебігу ГГННС у дитячому віці, що дозволяє визначити ризик хронізації захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Матеріали дисертації відображені в методичних рекомендаціях “Діагностика та лікування гострого гломерулонефриту з нефритичним синдромом у дітей”, Київ, 2004 (співавт.: І.В. Багдасарова). Основні принципи діагностики та терапевтичної тактики ведення дітей з ГГННС впроваджені в практику нефрологічних і соматичних відділень обласних дитячих лікарень м. Кіровограда, м. Луганська, м. Луцька, м. Миколаєва, м. Полтави, м. Чернігова, Республіканської дитячої лікарні м.Сімферополя, міського територіального педіатричного об'єднання м. Макіївки, міських дитячих клінічних лікарень № 16 м. Харкова, № 1 і № 7 м. Києва.

Наукові розробки і матеріали дисертації впроваджені в навчальний процес кафедри дитячих хвороб № 1 Донецького державного медичного університету, госпітальної педіатрії № 2 Дніпропетровської державної медичної академії, факультетської педіатрії Харківського державного медичного університету, педіатрії з курсом фізіотерапії ФПО Кримського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійним науковим дослідженням. Автор особисто проаналізував наукову літературу з досліджуваної проблеми, визначив мету й задачі дисертаційної роботи. Докладно проаналізував дані офіційної медичної статистики щодо захворюваності на гострий і хронічний ГН, а також поширеності останнього серед дитячого населення Донецького регіону за останні 11 років. Здобувачем особисто проведено клініко-статистичний аналіз перебігу ГГННС протягом 11 років (1994-2004 рр.). Здійснено відбір і обстеження дітей з ГГННС, вивчено клінічні, функціональні й морфологічні особливості перебігу захворювання. На підставі отриманих результатів визначено клінічні еквіваленти морфологічних змін у ниркових структурах, визначено значимість тубуло-інтерстиціальних змін та їх патогенез. Проведено аналіз ефективності стандартного лікування, установлено критерії прогнозування перебігу захворювання. Розроблено й упроваджено нову терапевтичну тактику, доведено ефективність її використання. Статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків і практичних рекомендацій, написання дисертації виконано автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися й обговорювалися: на X і XI з'їздах педіатрів України (Київ, 1999, 2005); ІІ з'їзді нефрологів Росії (Москва, 1999); ІІ міжнародному конгресі Македонського об'єднання з нефрології, діалізу й трансплантації органів (Македонія, Струга, 1997); ІІ міжнародному симпозіумі з нефрології і діалізу (Польща, Налешов, 1998); І щорічному конгресі “Современная диагностика и лечение нефроурологических заболеваний у детей” (Москва, 1998); XXXV конгресі ERA-EDTA (Італія, Рим, 1998); у міжнародній школі з дитячої нефрології (Воронеж, 1998); на науково-практичній конференції “Імунокомплексні захворювання нирок у дітей” (Львів, 1999); ІІІ науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000); I Всеукраїнській науково-практичній конференції “Питання імунології в педіатрії” (Київ, 2001); ІІІ і V науково-практичних конференціях “Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії” (Луганськ, 2002, Дніпропетровськ, 2004); V науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів і нефрологів України “Актуальні питання хронічних захворювань печінки й нирок у дітей, що асоціюються з бактеріально-вірусними інфекціями” (Сімеїз, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої нефрології” (Вінниця, 2004); науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок” (Донецьк, 2005).

Публікації. Основні положення дисертації викладено в 59 наукових працях (25 з яких наведено в авторефераті), ураховуючи 29 статей в журналах, збірниках та 30 тез в матеріалах наукових конгресів, з’їздів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 359 сторінках; текст складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу й методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Перелік використаних джерел включає 347 найменувань і міститься на 35 сторінках. Роботу ілюстровано 60 таблицями й 75 рисунками, які розміщено на 41 сторінці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Висловлюємо подяку завідувачу кафедри патологічної анатомії Донецького державного медичного університету д.мед.н., проф. І.В.Василенко за проведені морфологічні дослідження нефробіоптатів, завідувачу лабораторії патоморфології Інституту урології АМН України д.мед.н., проф., акад. АМН, чл.-кор. НАН України А.М. Романенко за надану можливість електронно-мікроскопічних досліджень.

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 302 хворих на ГГННС, що лікувалися в нефрологічному відділенні обласної дитячої клінічної лікарні м. Донецька за період з 1994 по 2004 рр., з них до групи порівняння ввійшли 247 дітей, в основну групу – 55 дітей. Обстеження здійснювалося до лікування, у процесі терапії (2-4 і 5-6-й тиждень від моменту госпіталізації), у найближчому (через 1 рік) і віддаленому (через 2-5 років) катамнезі.

Середній вік дітей у групі порівняння становив 8,30,2, в основній групі – 9,20,5 року. Хлопчики зустрічалися вірогідно частіше (68,43,0 %, p<0,001). У 42,42,8 % дітей ГГННС розвинувся в 7–11 років, частіше, ніж у дошкільному (34,42,7 %, p<0,03) і пубертатному віці (23,22,4 %, p<0,001).

Обстежено також 8 пацієнтів, що надійшли до клініки з нефротичним синдромом з гематурією, оскільки в дебюті хвороби в них відзначався нефритичний синдром.

Контрольну групу склали 23 практично здорові дитини у віці від 4 до 14 років (у середньому 9,00,7 року), у яких вивчено параметри ренального транспорту кальцію, в2-МГ у сечі та сироватці крові.

До хворих застосовано комплекс загальноклінічних, біохімічних, бактеріологічних, імунологічних, радіоімунологічних, інструментальних і морфологічних методів. Загально клінічні методи охопили дослідження загальних аналізів сечі й крові, проби за Нечипоренком, визначення добової протеїнурії, проби Зимницького. Виразність гематурії й лейкоцитурії встановлювали за даними проби Нечипоренка. При мінімальній гематурії кількість еритроцитів не перевищувала 10106 /л, при помірній складала від 10106/л до 60106/л, при вираженій еритроцитурії – більш ніж 60106/л. Верхньою межею норми лейкоцитів у сечі вважали 4106/л. Виділяли мінімальну (до 20106/л), помірну (від 20106/л до 60106/л) й виражену (більше 60106/л) лейкоцитурію. Діагностику мінімальної, помірної та вираженої протеїнурії проводили за добовими втратами білка – відповідно до 1,0 г, 1,0-3,0 г і більш 3,0 г. Для оцінки концентраційної функції нирок визначали добове виділення щільних речовин із сечею за методикою, запропонованою Д.Д. Мурванідзе [1972].

Біохімічні методи включали дослідження загального білка та білкових фракцій, загального холестерину, сечовини, креатиніну в сироватці крові, клубочкової фільтрації та реабсорбції за пробою Реберга. Для оцінки коагуляційного гемостазу вивчали згортання крові за Лі Уайтом, активований час рекальцифікації стабілізованої плазми, аутокоагуляційний тест, фібриноген крові, протромбіновий індекс, антитромбін ІІІ.

У 70 хворих радіо імунологічним методом було вивчено вміст в2-МГ у сироватці крові й сечі. Тубулярні функції нефронів також оцінювали за станом ниркового транспорту кальцію. За загальновідомими формулами [С.И. Рябов, 1988] визначали його основні параметри: екскретувальну фракцію (відношення кількості кальцію, що виділився із сечею, до профільтрованого в клубочках) і реабсорбувальну фракцію (відсоток кальцію, ре абсорбованого в канальцях, від того, що потрапив у їхній просвіт).

Проводили кількісне визначення імуноглобулінів (Ig) А, М, G за методом Манчині, циркулювальних імунних комплексів (ЦІК) крові, титру антистрептолізину-О (АСЛО). У 60 пацієнтів досліджено рівень загального комплементу крові. Бактеріологічні методи використовували під час посіву сечі на флору з визначенням мікробного числа, та оцінки флори в мазку зі слизової оболонки глотки на гемолітичний стрептокок.

Інструментальні методи охопили ультразвукове дослідження (УЗД) нирок і черезшкірну нефробіопсію. Ультрасонографію нирок здійснювали за допомогою апаратів “Sonolayer LS SAL 38 AS Toshiba” (датчики 3,5 - 5 Мгц), “Sonos 100 CF Hewlett Packard” (датчики 2-3,5; 5-7,5 Мгц), EnVisor Philips (мультичастотний датчик 2,5-5,0; 3,5-8,0 Мгц). При цьому оцінювали локалізацію, форму, розміри нирок, структуру паренхіми, чіткість розмежування кіркової та мозкової речовини органу. Черезшкірну нефробіопсію було проведено 45 дітям з використанням ультразвукового сканера AI-5200 Dornier (Німеччина) і біопсійних голок Unicut (17-gange) фірми Angiomed (Німеччина) за загальноприйнятою методикою [C. Ponticelli, M.J. Mihatsch, E. Imbasciati, 1992].

Морфологічне дослідження нирок 49 хворих (у т.ч. 4 аутопсії) проведено за допомогою світлової (забарвлення гематоксиліном та еозином, PAS-реакція, PTAH-метод 12 біоптатів) та електронної мікроскопії (15 біоптатів), оцінку цитоплазматичної мембрани клітин – за допомогою лектинної гістохімії (26 біоптатів). Імуногістохімічним методом виявлено маркер проліферації клітин PCNA у 16 хворих. Вивчення клітинного складу інфільтратів інтерстицію здійснювали за допомогою моноклональних антитіл CD20 (В-лімфоцити) і CD45RO (Т-лімфоцити) у 14 пацієнтів. Для діагностики форм ГН використовували загальноприйняті морфологічні критерії [М.О. Колесник, В.М. Непомнящий, А.М. Романенко з співав., 2003]. Виразність морфологічних змін у клубочках, канальцях і стромі оцінювалась напівкількісним методом і визначалася як незначна, помірна або виражена.

Як традиційне лікування ГГННС у групі порівняння застосовували програму, що включала базисну терапію протягом 2-6 тижнів (режим, дієта, антибіотики, десенсибілізувальні препарати), патогенетичні (антикоагулянти, дезагреганти) і симптоматичні (сечогінні, гіпотензивні) засоби. Під час зворотного розвитку захворювання 33 пацієнтам з помірною та вираженою еритроцитурією призначали делагіл, 73 дітям з підвищеним титром АСЛО – біцилін-5.

Результати лікування оцінювали перед випискою з клініки (на 4-6-й тиждень від моменту госпіталізації) шляхом визначення у хворих ступеня вираження протеїнурії та еритроцитурії. Безпосередню ефективність лікування оцінювали як добру при відсутності протеїнурії за умови нормальної чи мінімальної еритроцитурії; як задовільну — відсутність протеїнурії за умови помірної еритроцитурії або наявність мінімальної протеїнурії за умови нормальної, мінімальної чи помірної еритроцитурії; низьку — мінімальна протеїнурія за умови вираженої еритроцитурії чи помірної протеїнурії. Найближчий результат лікування був оцінений у 115 дітей через 1 рік. На підставі цих даних було створено математичну модель прогнозування хронізації ГГННС, для розробки і перевірки адекватності якої групу було поділено на навчальну (75 дітей) та екзаменаційну (40 дітей) вибірки. Віддалений результат захворювання вивчено у 97 пацієнтів через 2-5 років від дебюту ГГННС шляхом визначення функціонального стану нирок, ступеня вираження протеїнурії та еритроцитурії. За умови постійного сечового синдрому більше року діагностували хронічний ГН.

Отримані дані оцінювались з використанням методів математичної статистики. Для порівняння показників різних вибірок застосовували стандартні статистичні критерії перевірки гіпотез: у випадку порівняння двох параметричних вибірок – критерій Стьюдента, у разі порівняння частоти номінальних показників – 2-критерій для таблиць спряження ознак. Вірогідними вважали відмінності при р<0,05. Для виявлення зв'язку між параметричними ознаками застосовували методи кореляційного аналізу. Для розробки математичної прогностичної моделі хронізації ГГННС використовували процедуру Байєса.

Результати власних досліджень та їхнє обговорення. За даними офіційної статистики захворюваність на гострий ГН у Донецькій області за останні 11 років варіювала від 1,2 до 3,8 на 10 тис. дитячого населення, склавши в середньому 2,36. Максимальний показник відзначений у 1995 р.: кількість хворих збільшилася в 1,4 рази порівняно з попереднім роком (2,7 порівняно з 3,8 на 10 тис. дитячого населення, p<0,001). Високий рівень захворюваності зберігався й у 1996 р. (3,7 на 10 тис. дитячого населення). У подальшому зареєстровано вірогідне його зниження. Зростання захворюваності на гострий ГН можна пов'язати зі збільшенням питомої ваги стрептококової флори: рівень госпітальної захворюваності ангіною в Донецькій області в 1996 р. був у 2,75 рази вищий, ніж у 2000 р. (відповідно 2901 і 1054 дітей). Також було виявлено тісний взаємозв'язок між показниками захворюваності на скарлатину й гострий ГН (r=0,88, p<0,001). Отримані дані доводять доцільність удосконалення нагляду за стрептококовою інфекцією з метою первинної профілактики гострого ГН.

Зростання захворюваності на гострий ГН визначало частоту вперше діагностованого хронічного ГН протягом наступних 4-х років. З кожним роком спостерігалося збільшення коефіцієнту кореляції: через 1 рік r=0,66 (p<0,04), 2 роки r=0,75 (p<0,02), 3 роки r=0,77 (p<0,03), 4 роки r=0,82 (p<0,03). Епідемічний підйом захворюваності на гострий ГН спричинив підвищену поширеність хронічного ГН через 3 роки (r=0,81, p<0,02) і, особливо, через 4 роки (r=0,89, p<0,008). Ліквідація через 5 років зв'язку між показниками захворюваності на гострий і хронічний ГН, а також його поширеності свідчить про минущий характер сечових змін у більшості випадків і дозволяє уточнити терміни репаративного періоду при гострому ГН, що складають не менше 4 років.

За даними обласного спеціалізованого відділення питома вага нефритичного синдрому в структурі вперше діагностованого гострого ГН становила в різні роки від 54,5 до 84,3 %. Відзначено неоднорідний розподіл частоти ГГННС в різні пори року: частіше діти надходили восени (40,13,1 %, p<0,001), найменша частота спостерігалася навесні (12,62,1 %) — вірогідно рідше, ніж узимку (21,92,6 %, p<0,007) та влітку (25,52,8 %, p<0,001).

ГГННС влітку характеризувався більш тяжким перебігом. У цей сезон частіше, ніж в інші пори року, спостерігалися азотемія до лікування (65,16,1 порівняно з 42,43,7 %, p<0,002) і на 2-й тиждень (46,06,3 порівняно з 31,53,4 %, p<0,04), знижена клубочкова фільтрація (36,56,1 порівняно з 21,73,0 %, p<0,03), виражена еритроцитурія на 2-4-й тиждень (42,96,3 порівняно з 26,13,2 %, p<0,02), ультрасонографічні зміни нирок (65,16,1 порівняно з 46,23,7 %, p<0,01), особливо, поєднання підвищеної ехогенності кіркової речовини з утратою диференціації паренхіми нирок (28,65,7 порівняно з 14,72,6 %, p<0,02). Улітку відзначалися значна тривалість макрогематурії (13,71,2 порівняно з 10,60,6 днів, p<0,03) і наявність гіперкоагуляції: час згортання крові за Лі Уайтом був коротшим (5,680,16 порівняно з 6,240,12 хв., p<0,007), показник аутокоагуляційного тесту на 10-й хв. вищий (103,10,4 порівняно з 101,70,3 %, p<0,005), вірогідно частіше зустрічалися знижені значення активованого часу рекальцифікації стабілізованої плазми (22,25,3 порівняно з 12,02,4 %, p<0,05).

Значно легший перебіг ГГННС відзначався в дітей, що занедужали восени. Вірогідно рідше зустрічалися азотемія (39,44,9 порівняно з 54,14,1 %, p<0,03), гіперкреатинінемія (2,01,4 порівняно з 11,52,6 %, p<0,007), знижена клубочкова фільтрація (18,23,9 порівняно з 30,43,8 %, p<0,04) і поєднання підвищеної ехогенності кіркової речовини з утратою диференціації паренхіми (11,13,2 порівняно з 23,03,5 %, p<0,02). Спостерігався швидкий регрес вираженої еритроцитурії: на 2-4-й тиждень вона зменшилася з 72,74,5 % до 21,24,1 % (p<0,001) і була вірогідно нижчою, ніж в інші пори року (36,54,0 %, p<0,02).

Розвитку ГГННС, як правило, передувала інфекція. Ангіна, стрептодермія, скарлатина спостерігалася в 50,2 %, гостра респіраторна інфекція — у 29,6 % дітей. Значення інших етіологічних чинників виявилося не настільки істотним: вірогідно рідше (p<0,001) відзначалися гнійно-запальні захворювання (отит, фурункульоз, лімфаденіт) – 9,3 % і переохолодження та травма – 2,4 %. У 8,5 % дітей попередній чинник уточнити не вдалося. Улітку порівняно з іншими сезонами серед попередніх факторів стрептодермія виявлялася в 1,6 рази частіше (відповідно 31,75,9 і 20,13,0 %, p<0,05), а ангіна та гостра респіраторна інфекція – у 1,5 рази рідше (відповідно 38,16,2 і 56,53,7 %, p<0,02). Не було встановлено залежності між причиною ГГННС та його клінічними особливостями. Лише у випадку попередніх гнійно-запальних захворювань вірогідно частіше відзначалася макрогематурія (11,72,4 порівняно з 3,02,1 %, p<0,04).

У клінічній картині ГГННС набряки спостерігалися в 91,5 %, АГ – у 74,9 %, макрогематурія – у 72,9% пацієнтів. Одночасна наявність симптомів документована в 53,8 % обстежених. Набряки переважно були незначні (41,3%), дещо рідше (34,0 %) – помірні (не тільки на обличчі, але й на нижніх кінцівках, передній черевній стінці). У 16,2 % хворих розвинувся виражений набряковий синдром аж до наявності рідини в порожнинах. Середня тривалість симптомів захворювання була різною: набряки – 7,10,3 дня; АГ – 9,20,5 дня; макрогематурія – 11,50,6 дня. Ниркова еклампсія розвинулася у 4,9 % дітей, недостатність кровообігу з набряком легень – у 2,4 %.

На 1-му тижні ГГННС переважала виражена еритроцитурія (74,52,8 %). Її питома вага на 2-4-му тижні знизилася до 30,42,9 % (p<0,001), на 5-6-му тижні залишилася без динаміки (31,14,0 %). Мінімальна протеїнурія на початку захворювання спостерігалася в 81,02,5 %, помірна — у 15,82,3 %, виражена — у 3,21,1 % дітей. На 2-4-й тиждень мінімальна протеїнурія була в 98,0 % хворих (p<0,001), на 5-6-й тиждень – у 100,0 %. Середнє значення протеїнурії склало відповідно 0,610,06 г; 0,140,02 г (p<0,001) і 0,100,03 г (p<0,001). У дебюті ГГННС у 45,7 % хворих виявлено лейкоцитурію змішаного типу. На 2-4-му тижні її частота зменшилася до 11,7 % (p<0,001), на 5-6-му тижні — до 4,4 % (p<0,02).

Порушення функціонального стану нирок проявлялося азотемією (48,2 %), гіперкреатинінемією (7,7 %), зниженою клубочковою фільтрацією (25,5 %), порушенням концентраційної функції (35,2 %). У 4,9 % хворих розвинулася гостра ниркова недостатність початкового періоду. На 2-ому тижні лікування частота азотемії знизилася до 37,3 % (p<0,02), на 3-ому — до 20,4 % (p<0,001). Гіперкреатинінемію на 2-му тижні відмічено у 2,0 % дітей (p<0,004), на 3-му тижні вона була відсутньою.

Середні параметри протеїнограми й загального холестерину сироватки крові знаходилися в межах фізіологічних значень. Одиничні пацієнти мали гіпоальбумінемію та гіперхолестеринемію. Ознаки гіперкоагуляції спостерігалися в кожного восьмого хворого. Підвищені рівні в крові IgG виявлено в 61,9 %, ІgМ – у 11,7 %, IgА – у 27,5 %, ЦІК – у 40,5 % пацієнтів.

З метою аналізу впливу різних клінічних чинників на перебіг ГГННС проведене зіставлення показників хворих, умовно поділених на підгрупи залежно від наявності азотемії; АГ; поєднання набряків, АГ і макрогематурії; лейкоцитурії; макрогематурії; сполучення вогнищ хронічної інфекції. Найбільшу кількість залежностей максимального ступеня вірогідності було виявлено при аналізі показників азотемії та лейкоцитурії, які до того ж були пов'язані між собою. Найчастіше вони спостерігалися за умови поєднання набряків, АГ і макрогематурії. Азотемію супроводжували виражені й тривалі набряки, АГ, підвищений рівень протеїнурії до лікування і після 2–4-го тижнів, виражена еритроцитурія, знижена клубочкова фільтрація та концентраційна функція нирок. Лейкоцитурія була тісно пов'язана з тривалими клінічними ознаками захворювання (виражений набряковий синдром, АГ і макрогематурія), азотемією, порушенням концентраційної здатності нирок, повільною динамікою протеїнурії та еритроцитурії. АГ асоціювалася зтривалими набряками, стійкою лейкоцитурією, підвищеним рівнем протеїнурії на 2-4-ому тижні. За макрогематурії спостерігалися зниження концентраційної функції нирок і стійка лейкоцитурія. Збереження вираженої гематурії на 2-4-му тижні лікування відзначено при вихідних макрогематурії та лейкоцитурії. Повільна позитивна динаміка протеїнурії виявилася характерною для хворих з азотемією, АГ і лейкоцитурією.

Супутня патологія та вогнища хронічної інфекції зафіксовані в 65,6 % дітей. Вірогідно частіше відзначався хронічний тонзиліт (26,3 %). У 18,6 % пацієнтів спостерігалось декілька вогнищ хронічної інфекції, основний вплив яких на перебіг ГГННС полягав у повільній позитивній динаміці азотемії й протеїнурії, лейкоцитурії, меншою мірою – розвитку вираженого та стійкого набрякового синдрому, тривалої макрогематурії, зниженні концентраційної функції нирок.

Аналіз клінічних проявів ГГННС залежно від рівня захворюваності на гострий ГН показав, що при спорадичному її характері ГН характеризується збільшенням тривалості й частоти вираженого набрякового синдрому, макрогематурії, лейкоцитурії і поєднання підвищеної ехогенності кіркової речовини з утратою диференціації паренхіми нирок. У роки максимального підвищення захворюваності на гострий ГН спостерігалося збільшення порушень функціонального стану нирок, а саме: азотемії, гіперкреатинінемії, зниження клубочкової фільтрації та концентраційної функції.

Вивчення ренального транспорту кальцію показало, що концентрацію кальцію в сечі нижче граничної (2,5 ммоль/л) на 1-ому тижні мали 78,1 %, на момент виписки — 59,1 % хворих (p<0,001). Екскретувальна фракція кальцію в динаміці захворювання істотно не змінювалася, склавши відповідно 1,040,06 і 1,140,06 %. Ці значення були вірогідно нижчими, ніж у дітей контрольної групи (2,090,21 %, p<0,001). Причому, питома вага хворих зі зниженою екскрецією (менше 1,2 %) у динаміці лікування зменшилася з 61,1 до 49,8 % (p<0,02).

У хворих з гіпокальціурією частіше, ніж у інших дітей, спостерігалися АГ, макрогематурія, лейкоцитурія до лікування і на 2-4-му тижні хвороби, виражена еритроцитурія (табл. 1). Протягом перебування в клініці середній рівень протеїнурії був вірогідно вищим. Тривалість набряків, АГ та макрогематурії була вірогідно більшою, а поєднання цих симптомів зустрічалося в 2,1 рази частіше (відповідно 67,53,8 і 32,34,8 %, p<0,001). Підвищення артеріального тиску (АТ) було більш вираженим (систолічний – відповідно 141,61,5 і 132,52,3 мм рт.ст., p<0,002, діастолічний – 94,51,1 і 88,81,7 мм рт.ст., p<0,006). Гіпокальціурію зареєстровано в 11-ти з 12 випадків ниркової еклампсії. При гіпокальціурії частіше відзначалися азотемія, зниження концентраційної функції, гіперкреатинінемія (відповідно 11,92,6 і 1,01,0 %, p<0,002).

Ультрасонографічні зміни нирок вірогідно частіше спостерігалися за зниженої екскреції кальцію і були репрезентовані переважно підвищеною ехогенністю кіркової речовини та її поєднанням із утратою диференціації паренхіми нирок. Можна припустити, що підвищена реабсорбція кальцію спричиняє його відкладення в нирці, збільшуючи тим самим кортикальну ехогенність. Безпосередній ефект лікування був значно гіршим у дітей з гіпокальціурією — в 3,8 рази частіше спостерігався низький результат. У найближчому катамнезі в 1,8 рази рідше відбувалася нормалізація аналізу сечі.

Морфологічне дослідження нефробіоптатів у 21 (58,3 %) з 36 пацієнтів з гіпокальціурією показало наявність ТІК, що виявлявся лімфогістіоцитарною інфільтрацією строми й дистрофічними змінами канальців. За умови нормальної екскреції кальцію подібні морфологічні ознаки були відсутні (p<0,02). Імовірно, підвищена реабсорбція кальцію спричиняє перевантаження клітин ниркових канальців іонами кальцію, що відіграє важливу роль в їх ушкодженні.

У дебюті ГГННС середнє значення екскреції в2-МГ було вищим, ніж у контролі (151,113,5 проти 88,310,9 мкг/л, p<0,001), на момент виписки воно вірогідно знизилося до 116,810,4 мкг/л (p<0,001) і розходження з контрольною групою нівелювалося. Підвищені рівні в2-МГ у сечі до лікування відзначалися в третини, на момент виписки – у чверті пацієнтів, вірогідної динаміки цього показника не відзначено. За наявності морфологічних змін у канальцях та інтерстиції частіше спостерігалась підвищена екскреція в2-МГ (81,812,2 порівняно з 25,025,0 %, p<0,04), середній її рівень до лікування був вірогідно вище (237,421,7 порівняно з 95,540,1 мкг/л, p<0,03). Підвищена екскреція в2-МГ супроводжувалася зниженими значеннями максимальної (r=-0,50, p<0,001) і мінімальної (r=-0,42, p<0,001) відносної щільності сечі в пробі Зимницького, добового виділення щільних речовин із сечею (r=-0,44, p<0,001) і підвищеною добовою протеїнурією на 1-ому тижні лікування (r=0,45, p<0,001).

Виявлено тісну залежність між рівнем в2-МГ у сечі та наявністю азотемії, АГ, макрогематурії, лейкоцитурії, ультрасонографічних змін паренхіми нирок, декількох вогнищ хронічної інфекції (рис. 1), що свідчить про залучення в патологічний процес канальців та інтерстицію. Показник в2-МГ у сечі можна розглядати як прогностичний фактор. У пацієнтів з високим рівнем 2-МГ в дебюті захворювання через 1 рік спостерігався стійкий сечовий синдром.

Середній рівень сироваткового в2-МГ у дебюті ГГННС був вірогідно вищим, ніж у контролі (відповідно 3,320,10 і 1,520,12 мг/л, p<0,001). На фоні проведеної терапії він вірогідно знизився в 1,3 рази, однак, як і раніше, перевищував значення контролю. Підвищений рівень в2-МГ у сироватці крові (вище 2,97 мг/л) до лікування реєструвався в 72,9 % дітей, після стаціонарного лікування частота знизилася до 34,3 % (p<0,001).

Підвищений рівень в2-МГ у крові супроводжував азотемію, виражені та тривалі набряки, ультрасонографічні зміни нирок. Кореляційний аналіз показав наявність взаємозв'язку зі зниженими рівнями еритроцитів (r=-0,46, p<0,001) і гемоглобіну крові (r=-0,41, p<0,001), загального білка (r=-0,29, p<0,02) і альбумінів крові (r=-0,31, p<0,01), ЦІК крові при виписці (r=-0,41, p<0,001), підвищенням сечовини сироватки крові на 1-ому (r=0,29, p<0,02) і 2-ому тижнях терапії (r=0,31, p<0,01), креатиніну крові на 1-ому тижні (r=0,32, p<0,007), добової протеїнурії на 1-ому (r=0,54, p<0,001) і 2-ому тижнях (r=0,32, p<0,007).

Установлено, що за наявності ексудату й білка в просвіті капсули ниркових тілець спостерігався вірогідно більш високий рівень в2-МГ, ніж за відсутності таких морфологічних змін (4,570,44 порівняно з 3,500,33 мг/л, p<0,05).

Зниження рівня в2-МГ у сироватці крові було чітко пов'язане з ефективністю проведеної терапії. За умови позитивного безпосереднього результату терапії середній рівень в2-МГ у дебюті захворювання був вірогідно нижчим (2,670,16 мг/л), ніж за умови задовільного (3,220,13 мг/л, р<0,02) та низького (3,690,20 мг/л., р<0,001). Найчастіше вихідний підвищений рівень в2-МГ зустрічався в підгрупі з низькою ефективністю (86,47,5 %), за умови задовільного результату – рідше (73,27,0 %), за умови доброго результату – менш ніж в третини хворих (28,618,4 %). На момент виписки середній рівень в2-МГ сироватки крові також вірогідно залежав від ефективності лікування, гіперв2-МГ-емія не зустрічалася за умови високої результативності, зберігалася в 29,37,2 % пацієнтів із задовільним і в 54,510,9 % (р<0,05) з низьким результатом. У дітей із хронізацією гострого ГН середній рівень сироваткового в2-МГ у дебюті захворювання був вірогідно вищим, ніж в інших обстежених (3,570,19 проти 2,750,33 мг/л, р<0,05). Отже, виявлені особливості рівня в2-МГ у сироватці крові демонструють роль цього показника як адекватного та інформативного критерію активності ГН.

У дебюті ГГННС ультрасонографічним методом було виявлено збільшення розмірів нирок у 78,1 % обстежених, підвищена ехогенність кіркової речовини – в 44,1 %, причому в 18,2 % дітей вона асоціювалась з утратою диференціації паренхіми нирок. Гіперехогенність кіркової речовини частіше спостерігалася в дітей з АГ (відповідно 88,13,1 і 64,54,1 %, p<0,001), вираженим