МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

БОНДАРЕНКО ТАМІЛА ВІКТОРІВНА

УДК 616.33.+616.342]-002.44-008.87-085.37

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ З УРАХУВАННЯМ ТОКСИГЕННОСТІ HELICOBACTER PYLORI

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті гастроентерології АМН України, м. Дніпропетровськ.

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор ФІЛІППОВ ЮРІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ, Інститут гастроентерології АМН України, м. Дніпропетровськ, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ЧУХРІЄНКО НЕОНІЛА ДМИТРІВНА, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії інтернів та сімейної медицини факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор КАТЕРЕНЧУК ІВАН ПЕТРОВИЧ, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” вересня 2005 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. ім. газети “Правда”, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “ 10 ” серпня 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка (Ш) та дванадцятипалої кишки (ДПК) посідає одне з перших місць у структурі захворювань органів травлення (М.Голубчиков, 2000; К.Бажан, В.Петренко, 1997; Ю.Филиппов, З.Шмигель, 1999). В економічно розвинутих країнах ВХ виявляється у 4-10% дорослого населення. В Україні цей показник становить приблизно 6%, а захворюваність на ВХ зростає з кожним роком (Л.Петречук, І.Скирда, 2002). Значна поширеність, часті рецидиви, залучення у патологічний процес суміжних, анатомічно і функціонально сполучених, органів травлення, важкість ускладнень, тривала непрацездатність хворих, а також значні матеріальні витрати зумовлюють актуальність проблеми ВХ та її медико-соціальне значення.

Згідно сучасних уявлень ВХ розглядається як системне, поліетіологічне спадководетерміноване захворювання, в якому певна роль відводиться Helicobacter pylori (Нр) – одному з важливих, але діючих переважно місцево, факторів патогенезу та індикатора ризику виникнення рецидивів (Л.Аруин, 1999; В.Передерий и др., 2003; Ю.Степанов и др., 2004).

Досягнуті успіхи за останні роки у вивченні ВХ пов’язані із уточненням ролі в генезі цього захворювання Нр – мікрооргіназмів, які сприяють прогресуванню та хронізації процесу. І все ж таки значення Нр у виникненні та рецидивуванні ВХ не можна вважати повністю вивченим у зв’язку з тим, що: масштаби інфікування Нр набагато більші, ніж захворюванність на ВХ; частота інфікування Нр зростає з віком, а ВХ зустрічається частіше в осіб молодого віку; обсіменіння Нр не пов’язано зі статтю, а частота ВХ вища у чоловіків; ВХ має певну циклічність перебігу із зміною рецидивів і ремісій, а Нр зберігається цілорічно; гіперсекреція хлористоводневої кислоти і пепсину може спричиняти виникнення виразки і за відсутності Нр (В.Гриневич и др., 2002; В.Ивашкин, 1999; А.Логинов и др., 1999). Таким чином, проблема встановлення ролі Нр потребує подальшого дослідження на новому рівні і слід припустити, що визначним напрямком наукового пошуку в цій галузі повинно бути вивчення загальнобіологічних закономірностей взаємодії різних генотипів Нр з організмом людини. Причиною такого перегляду напрямку проведених досліджень з'явилося відкриття штамів Нр, які мають різну вірулентність, а також та обставина, що у визначених ситуаціях той самий штам може виявляти різну патогенність і вірулентність (И. Домарадский и др., 2002; Я.Циммерман, 2003; P.Zheng, J. Hua et al., 2000; J. Rudi, C. Kolb, M.Maiwald, 2001) .

Вважається, що не всі штами Нр однаково патогенні, найбільш вірулентні так звані VacA позитивний та CagA позитивний типи. Саме ці штами стимулюють синтез епітелієм шлунка прозапальних медіаторів – цитокінів з подальшою інфільтрацією слизової оболонки (СО) запальними клітинами і вивільненням реактивних метаболітів кисню (В.Пасечников, 2002; J.Stephens, J.Stewart, A.Folwell, 1999; K.Dzierzanowska-Fangrat et al., 2003).

Нечисленні і мають суперечливий характер результати дослідження взаємозв'язків пілоричних ґелікобактерій з морфо-функціональними та імунними показниками в залежності від штаму Нр при ВХ. На думку деяких вчених наявність токсигенного штаму Нр сполучено з більш вираженими розладами в СО Ш і ДПК та дефіцитом імунорегуляторних лімфоцитів у порівнянні з хворими, у яких токсигенний штам не виявлений (Е. Степанова, 2003; В.Кудрявцева та ін., 2004; J.Kim et al.,1999; W. Fischer, J. Pьls, R. Buhrdorf, 2001).

З позиції доказової медицини встановлено, що ерадикація Нр – найбільш ефективна стратегія лікування ВХ, асоційованої з Нр. Але на сьогодняшній день залишається невирішеним питання про вибір антиґелікобактерних препаратів. Це пов'язано, по-перше, з розвитком резистентності Нр до антибіотиків, по-друге, з побічними діями цих препаратів (Г.Фадеенко и др., 2001). Тому можливим напрямком подальшого дослідження може бути пошук оптимальних методів лікування Нр з урахуванням ланок патогенезу захворювання.

Крім того, однією з найбільш актуальних залишається проблема не тільки ефективного лікування, а й профілактики ВХ. За даними різних дослідників, частота рецидивів ВХ ДПК після припинення курсового консервативного або проведення хірургічного лікування протягом першого року складає від 35 % до 70 % (А.Кононов, 1997; Ю.Панцырев, П.Сидоренко, С.Чернякевич, 2002). Рецидивуючий перебіг виразкової хвороби частіше пов’язують з неефективною ерадикаційною терапією або відмовою від її проведення (В.Передерий, 2001), інші автори не знаходять суттєвої різниці в ендоскопічній картині шлунка і ДПК у хворих після хірургічного та терапевтичного лікування (Е.Ткаченко, Е.Еремина, 2002; J.World, J.Surg, 2000; R.Lindsetmo et al., 1999).

Зазначені вище факти визначили мету і завдання нашого дослідження. Розв'язанню саме цих актуальних питань гастроентерології присвячена дисертаційна робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною комплексної науково-дослідної роботи Інституту гастроентерології АМН України “Вивчити особливості взаємозв’язків між макроорганізмом та інфекційним фактором при виразковій хворобі та розробити оптимальні методи її лікування”. Шифр теми: ВН.25.01.002.01, № держреєстрації: 0101U000642.

Мета роботи. Розробити оптимальні методи лікування хворих на виразкову хворобу, асоційовану з різними штамами Нр, шляхом вивчення особливостей клінічного перебігу, морфологічного і функціонального стану слизової оболонки шлунка та імунологічного статусу організму.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, морфологічний і функціональний стан СО шлунка та імунологічний статус організму пацієнтів на ВХ, асоційовану з різними штамами Нр.

Методи дослідження: загальноклінічні, функціональні, ендоскопічні, морфологічні, молекулярно-генетичні, імунологічні та методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють знання про патогенез ВХ ДПК, зокрема, питань, що стосуються наслідків персистування різних штамів пілоричних ґелікобактерій, їх впливу на структурно-функціональну організацію езофагогастродуоденальної зони (ЕГДЗ) та характеру імунної відповіді організму.

Вперше у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки дана порівняльна топологічна характеристика бактеріального обсіменіння шлунка різними генотипами пілоричних ґелікобактерій.

Набула подальшого розвитку кислотно-пептична концепція патогенезу ВХ ДПК з урахуванням інфекційного фактору. Вперше проведено порівняльний аналіз стану кислотоутворення хворих на ВХ ДПК в активній фазі захворювання та пацієнтів, які перенесли органозберігаючі оперативні втручання на шлунку, тобто із надійно вилученим кислотно-пептичним фактором. Відзначено, що рівень кислотоутворення не залежав від ступеня токсигенності Hp.

Вперше доведено, що кислотно-пептичний фактор при наявності бактеріального обсіменіння шлунка токсигенними типами пілоричних ґелікобактерій має другорядне значення у виразкоутворенні, в той час як при ВХ без ґелікобактерної інфекції або асоційованій з непатогенними штамами – його роль є провідною.

Підтверджені відомі раніше факти, що токсигенні штами Нр спричиняють більш виражену ушкоджуючу дію на СО ЕГДЗ. Вперше доведено, що саме CagA штам Нр посилює дистрофічні зміни поверхневого та ямкового епітелію з послабленням функціональних можливостей мукоцитів, провокує активність запального процесу та розвиток місцевої алергічної реакції.

Набула подальшого розвитку концепція імуноульцерогенеза. Встановлені детерміновані токсигенними штамами особливості імунної відповіді організму в залежності від генотипу пілоричних ґелікобактерій.

Обгрунтовано необхідність урахування ступеня Нр-заселення для визначення термінів проведення антиґелікобактерної терапії (АҐТ) та розроблено новий спосіб лікування ВХ ДПК, на який отримано Деклараційний патент України.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження мають теоретичні і практичні значення в галузях медицини: гастроентерології, терапії, сімейній медицині. На основі комплексного дослідження сформовано уявлення про вплив різних штамів ґелікобактерної інфекції на організм хворих при ВХ. Дослідження є новим науково обгрунтованим напрямком у вивченні патогенезу, що дозволяє удосконалити комплексне лікування цієї патології.

Розроблено новий спосіб лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Нр, на який отримано Деклараційний патент України № 62791А від 15.12.2003.

Результати роботи впроваджені в практичну діяльність медичних закладів 6 областей України: Тернопільської міської комунальної лікарні №2 (акт від 14.04.2004р.), Тернопільської обласної клінічної лікарні (акт від 14.04.2004р.), Військового шпиталю м.Старокостянтиніва (акт від 11.05.2004р.), Полтавської клінічної лікарні №1 (акт від 26.04.2004р.), Луганської міської лікарні (акт від 19.05.2004р.), Одеської обласної клінічної лікарні (акт від 03.06.2004р.), Донецької центральної міської лікарні №3 (акт від 22.06.2004р.), спеціалізованої медико-санітарної частини №6 м.Дніпропетровська (акт від 18.05.2004р.) та Дніпропетровської міської лікарні № 6 (акт від 07.06.2004р.).

Результати дисертації застосовуються в навчальному процесі на кафедрах терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти, факультетської терапії, госпітальної терапії Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України.

За матеріалами дисертації видано 3 інформаційних листа (“Спосіб лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori” (2004), “Спосіб прогнозування перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки” (2003), “Ідентифікація токсигенних штамів Helicobacter pylori методом полімеразно-ланцюгової реакції” (2002)).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Відбір хворих, їх клінічне обстеження (інтерв’ювання, огляд, фізикальне обстеження), визначення секреторної функції шлунка, науковий аналіз результатів загальноклінічних, інструментальних, морфологічних та імунологічних досліджень, обгрунтування методів лікування виконані самостійно.

Здобувачем проведено статистичний аналіз результатів досліджень, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, самостійно підготовлені дані для наукових публікацій та виступів на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи викладені на засіданні обласного товариства гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2002, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених “Сучасні проблеми гастроентерології” (Дніпропетровськ, 2003), засіданні обласного товариства хірургів (Дніпропетровськ, 2004), XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004), клінічній конференції обласної клінічної лікарні ім. Мечнікова „Стандарты диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения” (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській конференції, присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології та терапії ДДМА „Актуальные вопросы гастроэнтерологии” (Дніпропетровськ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 6 у журналах, затверджених ВАК України (з яких 3 статті – самостійні), 2 тез, отримано 1 деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках принтерного тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об’єкту та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який включає 296 робіт, з них 171 вітчизняних, 125 іноземних авторів. Робота ілюстрована 35 таблицями та 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилося 137 пацієнтів на ВХ ДПК, які перебували на стаціонарному лікуванні в клініці Інституту гастроентерології АМН України. Серед обстежених було 38 жінок і 99 чоловіків, вік пацієнтів коливався від 19 до 74 років, середній вік склав 46,3±2,3. Співвідношення жінок і чоловіків – 1:2,6.

Дослідження хворих складалося з інтерв’ювання, збору анамнестичних даних, проводили клінічне обстеження пацієнтів.

Після всебічного загальноприйнятого клініко-лабораторного дослідження застосовували спеціальні методи. Стан секреції шлунка визначали за допомогою рН-метра і мікрозондів шляхом визначення рН тіла Ш. Активність парієтальних клітин визначалася згідно мінімального рН за методикою В.М.Чорнобрового (1999).

Повноту ваготомії оцінювали згідно інсулінового тесту F.Hollander (1987). При прирості дебіту соляної кислоти менш, ніж у три рази у порівнянні з рівнем базальної продукції кислоти тест трактувався як негативний – повна ваготомія.

Ендоскопічні дослідження проводили за загальноприйнятою методикою. При аналізі даних ендоскопічного дослідження враховували стан просвіту органів, наявність дефектів СО, шлунково-стравохідного та дуодено-гастрального рефлюксу, кількість та характер вмісту Ш, вираженість складок, гіперемії, набряку СО. Для вивчення стану СО Ш на мікроскопічному рівні, проведення полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) та уреазного тесту отримували біопсійний матеріал за рекомендаціями Сіднейського конгресу гастроентерологів. Біопсію брали з передньої стінки антрального відділу і середньої частини тіла Ш.

Моторно-евакуаторну функцію Ш вивчали за швидкістю спорожнення його від водно-барієвої суспензії, використовуючи методику Н.Г. Гравіровської (1985). При затримці контрастної суспензії в Ш у кількості до 25 % від вихідної кількості через 3 години від початку дослідження діагностували гастростаз 1-го ступеня; затримка 50 % контрасту через 3 години від початку дослідження свідчила про гастростаз 2-го ступеня; при залишку 80 % контрастної суспензії у Ш через 3 години від початку досліджень відзначали гастростаз 3-го ступеня.

При гістологічних дослідженнях оцінювали характер, глибину і тяжкість патологічних змін, наявність і ступінь вираженості атрофічних перебудов у СО. Виявляли особливості морфофункціональної організації епітеліальної тканини, вимірювали висоту клітин і об'ємну частку мукоїдного секрету в покривному і ямковому епітелії з використанням методів морфометрії. Визначали інтенсивність і клітинний склад запального інфільтрату власної пластинки слизової оболонки, рівень активності запального процесу, наявність і вираженість алергічного компоненту запалення. Для оцінки щільності запального інфільтрату, рівня активності запалення і вираженості місцевої алергічної реакції використовували метод напівкількісного аналізу з виділенням 3-х ступенів вираженості досліджуваної ознаки: 1-ий ступінь – слабкі прояви (1 бал), 2-ий ступінь – помірні (2 бали), 3-ій ступінь – різко виражені прояви (3 бали).

Індикацію Нр проводили за допомогою трьох методів: цитологічного, біохімічного (проведення швидкого уреазного тесту) та ПЛР.

Кількісну оцінку мікробного заселення при цитологічному дослідженні здійснювали за методикою, запропонованою Л.І. Аруїном (1998), відповідно до якої виділяли три ступеня Нр-обсіменіння: І ступінь – до 20 мікробних тіл у полі зору, ІІ – 20-50 мікробних тіл у полі зору, ІІІ – понад 50 мікробних тіл у полі зору.

Для вивчення генної структури та поліморфізму Нр було використано один із сучасних методів молекулярної біології, а саме метод вивчення ДНК на основі ПЛР, який був запропонований К.Б.Мюллісом (США) (1989) і згодом адаптований для вивчення ДНК різних організмів. ДНК Нр виділяли з біоптатів з використанням спеціальних наборів (Insta Gene Matrix, Bio Rad; набори для виділення ДНК “Лагис”, “Литех”). Для проведення ПЛР використовували комплект для ПЛР-ампліфікації ДНК CagA+ та VacA+ Нр (“Ниармедик плюс”, Москва). Інтенсивність сигналу у гелі визначали за допомогою таких критеріїв: слабкий сигнал (+), помірний сигнал (++), сильний сигнал (+++). В розробку брали результати з помірним та сильним сигналом.

Стан імунорегуляції оцінювали за допомогою стандартних і уніфікованих методів дослідження. Проводили визначення в периферичній крові числа Т-лімфоцитів (СD3), Т-хелперів (СD4), Т-супресорів (СD8) і В-лімфоцитів (СD19) за допомогою моноклональних антитіл (цитотоксичним методом). В сироватці крові хворих вивчали рівні імуноглобулінів А, М, G і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Функціональну активність нейтрофілів визначали за допомогою НСТ-тесту.

Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм Statistica for Windows 6.0. Для опису даних найбільш часто використовувалися: середнє арифметичне виборки та стандартна помилка середнього. Порівняння двох середніх проводили за допомогою t-критерію Ст’юдента (для парних або незалежних груп даних) та непараметричних критеріїв (критерію знакових рангів Вілкоксона або двовибіркового критерію Вілкоксона рангових сум). Різниця середніх вважалася достовірною, якщо досягнутий рівень значущості був нижчим за 0,05. Для визначення ступеня взаємозв’язку між двома показниками був проведений кореляційний аналіз із визначенням достовірних (p<0,05) коефіцієнтів кореляції Пірсона або рангових коефіцієнтів кореляції Спірмена – r.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Для вирішення задач проводилося дослідження хворих на ВХ ДПК у фазі загострення та у віддалений період – після консервативного та хірургічного лікування.

На першому етапі проводили дослідження хворих з наявністю активної виразки ДПК.

Нр були виявлені у 85,5 % хворих. З них у 63,1 % ВХ ДПК була асоційована з токсигенними штамами Нр, у 36,9 % – з нетоксигенними. Нр-позитивні хворі були розподілені на 2 клінічні групи: до І групи увійшли пацієнти з токсигенними штамами Нр, до ІІ – з нетоксигенними штамами. Контрольну групу склали хворі без ґелікобактерної інфекції. Проводили порівняльну характеристику клінічних, функціональних, ендоскопічних, морфологічних та імунологічних особливостей у хворих по групах.

Аналіз клінічної картини показав, що абдомінальний біль та різного роду диспепсичні розлади зустрічалися незалежно від наявності та патогенності інфекційного фактору. Також у хворих обох груп не виявлено достовірних взаємозв’язків між тривалістю та перебігом ВХ ДПК і Нр.

При дослідженні шлункової секреції встановлено, що у пацієнтів при ВХ ДПК, асоційованій з патогенними штамами Нр підвищене кислотоутворення в шлунку зустрічалося в 2,5 рази рідше (р<0,05), ніж при ВХ ДПК, асоційованій з непатогенними штамами Нр і в 3 рази (р<0,05) – у порівнянні з хворими контрольної групи. Встановлений зворотній кореляційний зв’язок між наявністю токсигенних штамів та рівнем ацидності шлунка. Цей факт може свідчити, що кислотно-пептичний фактор у виразкоутворенні у хворих І групи мав другорядне значення, в той час, як при ВХ без ґелікобактерної інфекції або асоційованій з непатогенними штамами – провідне.

При ендоскопічному дослідженні встановлені деякі особливості ВХ ДПК, асоційованої з токсигенними штамами Нр. У хворих всіх груп виявлено активну виразку ДПК, але кількість виразок в І групі була достовірно більшою, ніж у ІІ та контрольній (р<0,05). Розміри виразок в групах не залежали від наявності та штамів Нр і їх діаметр складав (7,420,46) мм та (7,130,47) мм, відповідно. Однак, кореляційний аналіз показав, що у кожного хворого вираженість запалення цибулини ДПК залежала від діаметру та глибини виразки (r=0,71 та r=0,80, відповідно).

При оцінці стану СО езофагогастродуоденальної зони у хворих вивчаємих груп було встановлено, що дуоденальна виразка практично в усіх випадках супроводжувалася хронічним гастритом (ХГ) або бульбітом. СО Ш була зміненою у 87,8 % І групи та 73,9 % – ІІ, причому антральний його відділ уражався майже у 2 рази частіше, ніж тіло. Якщо достовірних відмін вираженості запалення СО тіла шлунка між групами не виявлено, то в антральному відділі запальні зміни СО максимального ступеня вираженості у хворих І групи відзначалися частіше. Крім того, у хворих цієї групи достовірно частіше виявлялося ерозування СО Ш (р<0,05) і лише у них спостерігалися хронічні ерозії антрального відділу шлунка. Атрофія СО Ш зустрічалася в поодиноких випадках, мала вогнищевий характер, локалізувалася виключно в антральному відділі та не залежала від токсигенності Нр. Інтенсивність та частота запалення СО ДПК також достовірно по групах не відрізнялися.

При виченні топографічних особливостей ґелікобактерного заселення встановлено, що у хворих в більшості випадків відзначалося тотальне бактеріальне обсіменіння Ш, лише в поодиноких спостереженнях Нр розміщувалися в тілі або пілоричному відділі Ш. Однак, нетоксигенний штам і СаgАVасА штам Нр інтенсивніше колонізували тіло Ш, СаgА штам – пілоричний відділ, VасА штам – розподілявся по Ш рівномірно. Максимальний ступінь мікробного заселення переважав в антральному відділі шлунка порівняно з тілом шлунка. Токсигенні Нр обсіменяли Ш інтенсивніше, ніж нетоксигенні (р<0,05). Так, інтенсивність Нр-обсіменіння І групи переважно відповідала ІІІ ступеню (51,7 %) і склала (2,240,18) балів, тоді як у ІІ групі – (1,890,36) балів.

Незалежно від токсигенності Нр у шлунку були виявлені ознаки ХГ, більш вираженого при наявності токсигенних штамів. Нр-флора суттєво не впливала на загальну гістоструктуру СО Ш, але прямо впливала на покривний і ямковий епітелії, викликаючи дистрофію і послаблення функціональних можливостей мукоцитів. Патогенний ефект посилювався при наявності токсигенних властивостей і високого ступеня вираженості Нр-обсіменіння.

У тілі шлунка у більшості хворих на ВХ ДПК патологія не була виявлена, у меншої частини хворих з наявністю Нр був діагностований поверхневий гастрит. Ці дані підтверджують думку авторів про те, що область розповсюдження Нр більша, ніж поширеність гастритичного процесу. При гістологічному дослідженні пілоричного відділу шлунка встановлено, що у більшості хворих асоціація ВХ ДПК з Нр-інфекцією модифікувала морфологічну картину супутнього гастриту, провокуючи його активність і розвиток місцевої алергічної реакції, що більш яскраво проявлялося при токсигенних штамах. Так, загострення гастриту у хворих І групи зустрічалося майже в 2 рази частіше, ніж у хворих ІІ групи і проявлялося інтенсивніше (р<0,1). Частота виявлення алергічного компоненту запалення та інтенсивність його проявів достовірно були вищими у хворих І групи (р<0,05). Вираженість алергічної реакції прямо корелювала з інтенсивністю обсіменіння токсигенним штамом Нр (r=0,52). Найбільшу алергію викликав СаgА штам Нр. Відсутність в ряді випадків місцевої реакції на Нр свідчила на користь можливого бактеріоносійства.

Зіставлення морфологічного стану СО шлунка хворих, інфікованих різними видами токсигенних штамів Нр, істотних розходжень не виявило.

При дослідженні імуного статусу хворих на ВХ ДПК були встановлені глибока Т-клітинна лімфопенія переважно за рахунок депресії Т-хелперів та дисбаланс між клітинною і гуморальною ланками імунітету, обумовлений 3 варіантами співвідношень між Т- і В-клітинами. Порушення регуляторної функції імунної системи розвивалися за двома основними варіантами: для 1 була характерна асоціація недостатньої активності і хелперної, і цитотоксичної субпопуляцій, для 2 – підвищена/не змінена активність цитотоксичної і недостатність хелперної субпопуляцій.

Крім того, хворі з токсигенними штамами мали деякі особливості імунного статусу, а саме:–

при наявності тільки VacA Нр були більш характерними: відносний лімфоцитоз; дисбаланс між клітинною і гуморальною ланками; депресія Т-хелперів; підвищення активності цитотоксичної субпопуляції Т-клітин, дисбаланс в клітинній ланці, який, як правило, розвивався за 2 варіантом, гіперпродукція IgА та IgM;–

у хворих з CagAVacA Нр більш характерними були: дисбаланс між клітинною і гуморальною ланками, депресія Т-хелперів, зниження активності цитотоксичної субпопуляції Т-клітин, дисбаланс в клітинній ланці був обумовлений як 1 так і 2 варіантами співвідношень між хелперною та цитотоксичною субпопуляціями;–

у хворих з CagA Нр дисбаланс в клітинній ланці був обумовлений як 1, так і 2 варіантами співвідношень між хелперною та цитотоксичною субпопуляціями, а також відхиленням вмісту ЦІК.

Виявлені клінічні, функціональні, морфологічні, імунологічні особливості у хворих на ВХ ДПК стали підставою для призначення різних видів медикаментозного лікування. У разі виявлення ґелікобактерної інфекції хворим обов’язково призначалася АҐТ, термін проведення якої визначався токсигенністю та ступенем обсіменіння Нр. При нетоксигенних штамах та при 1 ступені Нр-заселення токсигенними штамами курс лікування складав 7 днів, при 2 ступені – 10 днів, а при 3 – 14 днів. Після цього продовжувалося лікування антисекреторними засобами та цитопротекторами в загальноприйнятих дозах до загоєння виразки та зменшення запальних змін СО гастродуоденальної зони.

Результати лікування були вивчені у 76 хворих на ВХ у фазі загострення, усі Нр-позитивні пацієнти отримували АҐТ згідно рекомендацій Маастріхтського консенсусу 2-2000.

У результаті комплексного лікування було встановлено, що у хворих мала місце позитивна динаміка клінічного перебігу захворювання, яка проявлялася значним поліпшенням самопочуття, загального стану, зменшенням або зникненням больового синдрому та диспепсичних явищ. Причому достовірних розбіжностей у зменшенні та зникненні больового та диспепсичного синдромів не спостерігалося: в середньому на 8-11 день клінічні симптоми загострення ВХ зникали незалежно від наявності та токсигенності Нр.

При ендоскопічному дослідженні, проведеному в усіх хворих приблизно через однаковий проміжок часу також відзначено позитивний вплив лікування на стан СО органів ЕГДЗ.

Загоювання виразкового дефекту після проведеної терапії спостерігалося у 72 хворих, що склало 94,7 %. У 5,3 % пацієнтів залишалися виразки ДПК, але їх розмір в усіх випадках достовірно зменшувався (р<0,05) і вони характеризувалися як виразки у стадії рубцювання.

Відомо, що ендоскопічна картина не є абсолютним критерієм вилікування при ВХ ДПК – про це свідчить лише відсутність ознак запалення СО на гістологічному рівні. Після лікування у хворих І групи мала місце більш виражена позитивна динаміка морфологічного стану СО шлунка порівняно з ІІ групою. Так, загострення хронічного гастриту у хворих з токсигенними штамами зустрічалося в 1,6 разів рідше (55,1 %). Рівень активності знижувався більш, ніж в 2 рази (р<0,001), і був переважно 2 ступеню (31,0 %), а 3 ступінь реєструвався рідше в 7,1 раз. Найбільш помітне зниження рівня активності відзначалося при наявності обох штамів Нр чи тільки VacА. Частота виявлення алергічного компоненту знижувалася в 2,4 рази (34,4 %), а вираженість алергічної реакції зменшувалася в 3,8 рази (р<0,001). Найбільше зниження інтенсивності алергійного компонента відбувалося у пацієнтів з обома штамами Нр чи тільки з CagА.

У хворих ІІ групи після лікування у процесі санації в СО ПВШ відзначалося ослаблення клітинної щільності запального інфільтрату, скорочення частоти виявлення ознак загострення і тенденція до зниження рівня активності запалення. Алергічний компонент зустрічався в 2 рази рідше і виявлявся трохи слабкіше. У слизопродукуючому епітелії при початково нерізко вираженій дистрофії спостерігалася нормалізація морфо-функціонального стану мукоцитів, при різко вираженій дистрофії – стан покривного і ямкового епітеліїв до кінця курсу лікування не змінювався.

Аналіз динаміки змін імунних показників у вивчених групах хворих після проведеного лікування вказував на поліпшення значень Т-клітинної ланки імунітету, відновленню балансу його регуляторних механізмів. У переважної частини хворих І групи вміст лейкоцитів та лімфоцитів не змінився, у 27,3 % хворих ІІ групи відмічено вірогідне зменшення кількості лімфоцитів (р<0,05), що може свідчити про затухання запального процесу у цих хворих. Слід зазначити, що кількість CD3 клітин у хворих досліджених груп залишалася зниженою, а підвищення їх спостерігали в поодиноких випадках. У II групи визначена більша частота нормалізації Т-хелперної субпопуляції. У І групі суттєві зміни визначені у 35,0 % пацієнтів з CagA Нр та у 66,7 % – з VacA Нр штамами. Кількісний склад супресорно-цитотоксичної субпопуляції змінювався неоднозначно у досліджених хворих. У хворих І та ІІ груп визначено зменшення цього показника при незначних змінах В-клітин.

Ерадикація Нр в результаті лікування склала 72,3 %. Найбільш ефективною виявилася АҐТ із застосуванням фуразолідону замість метронідазолу і з урахуванням ступеня заселенності Нр. 84,0 % хворих, які приймали цю терапію, досягли повної ерадикації.

На другому етапі проводили дослідження 89 хворих після консервативного (40 пацієнтів) та хірургічного (49 пацієнтів) лікування у віддалений період.

Аналіз віддалених результатів консервативного лікування свідчив, що лише 35,0 % хворих не мали ніяких гастроентерологічних скарг у віддалений термін після стаціонарного лікування, інші хворі періодично відчували біль в гастродуоденальній зоні та печію. Серед факторів розвитку рецидиву ВХ найбільш значущим був психоемоційний. Так, 27,5 % проанкетованих пацієнтів пов’язували виникнення загострення ВХ з перенесеними стресовими ситуаціями. У 5,0 % хворих за період спостереження виникло загострення ВХ ДПК з ускладненнями (перфорацією та кровотечею).

Наявність Нр встановлювали за допомогою цитологічного методу, уреазного тесту та ПЛР. В результаті 45,0 % хворих виявилися у віддалений період Нр-позитивними, незважаючи на те, що ефективність первинного ерадикаційного лікування склала 89,2 %. Серед інфікованих Нр 27,8 % пацієнтів були після неуспішної ерадикації, у 33,3 % – спостерігали повторне зараження Нр, яке підтвердили зміною штаму за даними ПЛР (при цьому всі ці хворі хоча б раз після лікування проводили фіброгастродуоденоскопію за місцем проживання). При ендоскопічному дослідженні виразкові ураження СО ДПК спостергалися у 72,5 % (р<0,05) хворих з токсигенними штамами Нр, але в той же час і у 42,9 % пацієнтів з нетоксигенними штамами; значно рідше виявляли виразки у хворих з відсутністю Нр – у 22,7 % випадків. Досягнута ерадикація не завжди попереджала виникнення ерозії та виразок у віддалений термін після лікування, так у 37,5 % хворих були виявлені ерозивно-виразкові ураження, не пов’язані з Нр.

У віддалений термін після органозберігаючих операцій досліджено 28 хворих (57,1 %), у яких в минулому була виконана селективна проксимальна ваготомія (СПВ) в ізольованому вигляді або з дуодено- чи пілоропластикою, та 21 (42,9 %) – стовбурова ваготомія (СтВ) з дренуючими Ш операціями. Жодному з хворих ерадикаційна терапія до чи після операції не проводилася.

Визначення Нр методом цитологічного дослідження показало наявність інфекції в усіх хворих, за допомогою ПЛР визначено, що питома вага токсигенних штамів Нр у пацієнтів більш, ніж у 1,5 рази перевищувала наявність нетоксигенних штамів бактерії.

У хворих при аналізі кислотопродукуючої функції шлунка було відзначено зниження базальної і максимальної продукції хлористоводневої кислоти незалежно від методу органозберігаючої операції. Основний фізіологічний ефект операцій із застосуванням ваготомії – зниження кислотоутворення – був досягнутий в переважної більшості хворих. Відзначено, що рівень кислотоутворення не залежав від ступеня токсигенності Hp.

Аналіз клінічних даних дозволив оцінити деякі особливості у досліджуваних хворих з урахуванням дії пілоричних ґелікобактерій та їх токсигенних штамів.

Порівняльний аналіз стану органів езофагогастродуоденальної зони у віддаленому періоді після перенесених органозберігаючих операцій з приводу виразкової хвороби ДПК залежно від наявності токсигенних штамів Нр показав, що ураження СО стравоходу більш часто розвивалося у хворих з наявністю токсигенних штамів Нр, особливо VacА токсигенного штаму, в той час як ерозії СО частіше виявлялися при наявності як VacА, так і CagА токсигенних штамів Нр. В групі хворих з токсигенними штамами Нр рефлюкс-езофагіт з ерозуванням СО стравоходу достовірно корелював тільки з недостатністю функції кардіальної розетки (r=0,78), а у хворих без токсигенних штамів запальні зміни СО стравоходу і її ерозування – з рівнем шлункової секреції (r=0,63 і r=0,58, відповідно) та з вираженими деформацією (r=0,57 і r=0,55) і запаленням цибулини ДПК (r=0,73 і r=0,69).

Для Ш найбільш типовими були запальні зміни СО; макроскопічні ознаки атрофії СО не були характерні. Вираженість запальних змін СО шлунка залежала від типу токсигенного штаму Нр і була найбільшою у хворих з наявністю обох токсигенних штамів.

Зміни СО ДПК були виявлені у більшості хворих обох груп, при цьому активна виразка цибулини ДПК частіше виявлена у хворих з токсигенними штамами Нр, і також у хворих, які перенесли тільки СПВ. У хворих, яким виконано СтВ і гастродуоденальний анастомоз за Джабулєєм, або СПВ і пілоропластику за Фінеєм виразкові ураження не виявлені.

При вивченні моторно-евакуаторної функції Ш у 36,7 % виявлено гастростаз. Встановлений статистично достовірний кореляційний зв’язок між темпом секреції H+ та ступенем гастростазу (r=0,33), який свідчить про те, що з підвищенням ступеня останього росте рівень гіперхлоргідрії. Хворі з гастростазом в групі з рецидивом виразки після ваготомії склали 54,5 %. Також визначена статистично достовірна кореляційна залежність між ступенем гастростазу і частотою рецидивування виразки у досліджуваних пацієнтів (r=0,37).

Таким чином, результати проведених досліджень дозволили встановити, що в патогенезі розвитку ВХ безпосереднє значення має інфікування Нр, а особливо його токсигенними штамами, внаслідок чого відбуваються зміни імунної регуляції, що призводить до розладу місцевих регуляторних механізмів секреторно-моторної функції гастродуоденальної зони, порушення структурних змін СО шлунка та ДПК на макро- та мікроскопічному рівнях. Залучення в патогенетичний механізм відбувається через активацію та підтримку хронічного запалення в СО шлунка, хронічний активний гастрит, пов’язаний з персистенцією токсигенних штамів Нр. В етіопатогенетичному механізмі ВХ існує варіант, коли персистенція Нр не проявляє своєї явної патогенної дії (частіше при нетоксигенних штамах) та не впливає на клінічний перебіг захворювання. Багатогранність етіологічних чинників та існування різних варіантів перебігу ВХ потребує комплексного, але диференційованого лікувального підходу, який враховує токсигенність Нр та глибину впливу його персистенції на СО Ш.

ВИСНОВКИ

Результати роботи розширюють та поглиблюють знання про патогенез ВХ ДПК, зокрема, питань, що стосуються наслідків персистування різних штамів пілоричних ґелікобактерій, їх впливу на структурно-функціональну організацію ЕГДЗ та характеру імунної відповіді організму.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.