МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

БРИНЬ

Володимир Володимирович

УДК: 616 – 053.31: 616.24 – 008.4 – 08

ОСОБЛИВОСТІ ПОСТНАТАЛЬНОЇ АДАПТАЦІЇ

ТА СТАН ПРОТЕЇНАЗНО-ІНГІБІТОРНОЇ СИСТЕМИ

У НОВОНАРОДЖЕНИХ З СИНДРОМОМ АСПІРАЦІЇ МЕКОНІЮ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2005

Дисертацією є рукопис

Дисертаційна робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Пясецька Наталія Михайлівна

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри неонатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Кривопустов Сергій Петрович

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

професор кафедри педіатрії № з курсом неонатології і медичної генетики

доктор медичних наук, професор

Добрянський Дмитро Олександрович

Львівський Національний медичний університет ім. Д. Галицького

професор кафедри шпитальної та факультетської педіатрії

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться 1 грудня 2005 р. о 1330 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01004, м. Київ, вул. Льва Толстого, )

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01004, м. Київ, вул. Зоологічна, )

Автореферат розісланий 1 листопада 2005 р

Вчений секретар

спеціалізованої вченої Ради Д .003.04

доктор медичних наук, професор |

А.Я. Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Охорона материнства та дитинства є пріоритетним напрямком розвитку медицини в Україні.

Однією з найважливіших проблем неонатології і перинатології є дихальні розлади (ДР) у новонароджених дітей, які спричинені гострими захворюваннями легень, зокрема синдромом аспірації меконію (САМ) (Є.Є. Шунько, С.П. Катоніна, 2001; Д.О. Добрянський, 2002; Н.Г. Гойда, 2002; Л.В. Ковинько та співавт., 2004; Е.Г. Сулима, 2004). Останній залишається однією з важливих причин перинатальної захворюваності і смертності.

В останні роки відмічається тенденція до зниження летальності від аспіраційного синдрому завдяки упровадженню нових методів моніторного контролю стану плоду під час пологів, збільшенню частоти кесарського розтину, впровадженню нових методик реанімації та інтенсивної терапії новонароджених (В.И. Кулаков, В.А. Голубев, 1999; И.С. Сидорова та співавт., 2000; Д.Р. Шадлун, 2000; Р.И. Шалина та співавт., 2000; Н.Г. Гойда та співавт., 2002; A.S.D1997; W.F.T.2002).

Тривають інтенсивні розробки нових і вдосконалюються існуючі методи профілактики і лікування синдрому аспірації меконію. Так, на сьогоднішній день у патогенезі САМ та розвитку ускладнень, дослідники важливе значення придають системі протеїназ та їх інгібіторів (М.В. Кушнарева та співавт., 1996; Н.П. Шабалов та співавт., 1999; A.C.Y., 2001; Y.H.та співавт., 2001; C.A. та співавт., 2003). Накопичені дані, які свідчать, що при бронхолегеневих захворюваннях порушений баланс між активністю протеїназ та їх інгібіторів внаслідок підвищення кількості перших та/або недостатньої продукції інших (М.В. Кушнарева та співавт., 2002; A.J.та співавт., 1998). На думку Н.П. Шабалова та співавт. (1999) і Fisherта співавт. (2003) в умовах гіпоксії також відбувається активація протеолітичних ферментів, що сприяє швидкому руйнуванню сурфактанту, деструктивному впливу на легеневу тканину і розвитку бронхолегеневих захворювань.

Незважаючи на успіхи практичної неонатології і велику кількість наукових робіт, присвячених САМ у новонароджених, недостатньо з’ясованими залишаються окремі аспекти його етіології і патогенезу, зв’язок з перинатальною гіпоксією і її вплив на клінічний перебіг захворювання, вираженість змін з боку протеїназно-інгібіторної системи тощо (Р.И. Шалина та співавт., 2000; Дементьева Г.М. та співавт., 2001; Е.Г. Сулима, Н.Г. Гойда, 2004; A.C.Y.2001; W.F. T.2002).

У зв`язку з вищевикладеним, теоретична та практична актуальність обраної теми визначається необхідністю подальшого поглибленого вивчення чинників виникнення САМ, виявлення патогенетичних механізмів розвитку патологічних процесів, адаптації немовлят з САМ до позаутробних умов життя, удосконалення патогенетичної терапії.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної НДР “Розробка та вдосконалення методів клінічної діагностики, інтенсивної терапії та виходжування новонароджених, профілактика пери- та постнатальної патології” (№ держреєстрації U000618), яка виконувалася кафедрою неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (2000-2004 рр.) в рамках приоритетної програми з питань інтенсивної терапії, затвердженої МОЗ України, а також наукових досліджень з проблем охорони здоровя матері та дитини Програми 1.6.1. Державного Комітету з питань науки і технологій України.

Мета роботи. Удосконалити надання медичної допомоги новонародженим з синдромом аспірації меконію на підставі вивчення основних чинників його розвитку, особливостей клінічного перебігу постнатальної адаптації та стану протеїназно-інгібіторної системи.

Завдання дослідження

1. Визначити основні чинники, які сприяють відходженню меконію в навколоплідні води та розвитку синдрому аспірації у новонароджених дітей.

2. Дослідити вплив синдрому аспірації меконію на особливості клінічного перебігу постнатального періоду у новонароджених дітей.

3. Вивчити стан деяких показників метаболічного гомеостазу у новонароджених дітей з синдромом аспірації меконію протягом раннього неонатального періоду.

4. З`ясувати характер змін протеїназно-інгібіторної системи у новонароджених дітей з синдромом аспірації меконію.

5. Удосконалити комплекс лікувальних заходів у новонароджених з урахуванням виявлених порушень протеїназно-інгібіторної системи.

6. Визначити клінічну ефективність використання природних інгібіторів протеїназ (контрикал) у комплексному лікуванні дітей з синдромом аспірації меконію.

Об`єкт дослідження – синдром аспірації меконію у доношених дітей, наявність меконію у навколоплідних водах, асфіксія новонароджених дітей від матерів з чистими навколоплідними водами.

Предмет дослідження – клінічні прояви синдрому аспірації меконію, показники газообміну, біохімічні показники (електроліти, глюкоза та загальний білок сироватки крові), основні показники протеїназно-інгібіторної системи (загальна протеолітична активність (ЗПРА), альфа-1-інгібітор протеїназ (?1ІП), альфа-2-макроглобулін (?2М) та індекс протеолізу) і їх динаміка під впливом препарату контрикал.

Методи дослідження - загальноклінічні, клініко-лабораторні, біохімічні i статистичні методи дослідження.

Наукова новизна дослідження.

У роботі визначена інформативність перинатальних чинників, які сприяють відходженню меконію у плода та розвитку САМ.

Вперше ретельно вивчено стан протеїназно-антипротеїназної системи у новонароджених дітей з САМ та доведено, що гіпоксія/асфіксія та меконій приводять до порушень у цій системі (підвищення ЗПРА і зниження ?1ІП). Встановлено, що САМ підтримує стійкий дисбаланс у системі протеїнази-інгібітори протеїназ протягом всього раннього неонатального періоду.

На підставі поглибленого вивчення САМ у новонароджених отримано нові дані про роль дисбалансу в системі протеїнази-інгібітори у розвитку дихальних розладів, порушень клініко-метаболічної адаптації та бронхолегеневих захворювань (пневмонії та трахеобронхіту) в постнатальному періоді.

Вперше науково обґрунтовано доцільність включення до протоколу лікування новонароджених дітей з САМ природних інгібіторів протеїназ (контрикал) з перших годин життя та доведено його клінічну ефективність.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати досліджень дозволили визначити фактори, які сприяють відходженню меконію у навколоплідні води та розвитку САМ, що дозволить акушерам-гінекологам своєчасно скорегувати план ведення пологів.

Визначено, що адаптація новонароджених з САМ перебігає з розвитком дихальної недостатності та гемодинамічних порушень, а діти з САМ складають групу ризику щодо розвитку синдрому поліорганної недостатності та гострих бронхолегеневих захворювань (аспіраційна пневмонія, трахеобронхіт).

Доведено, що визначення показників системи протеїнази-інгібітори протеїназ у комплексі з клініко-метаболічними показниками постнатальної адаптації дозволяє:

- об’єктивно оцінювати тяжкість стану та з перших годин життя передбачити ймовірність розвитку деструктивно-запальних процесів у легенях, які підтримують дихальні розлади у новонароджених дітей з САМ;

- здійснити необхідну корекцію порушень щоб запобігти розвитку бронхолегеневих захворювань.

Встановлено, що використання інгібіторів протеїназ з перших годин життя в комплексному лікуванні дітей з САМ сприяє інгібіторному захисту легень від пошкоджуючої дії протеїназ, позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, а саме скорочує тривалість дихальної недостатності та знижує частоту ускладнень постнатального періоду (синдрому персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених (СПЛГН), пневмонії, трахеобронхіту).

Розроблений метод терапії дітей з САМ впроваджено в практичну діяльність відділень інтенсивної терапії новонароджених пологових будинків №№ та 7, МДКЛ № м. Києва і Харківського міського клінічного пологового будинку із неонатологічним стаціонаром. 

Матеріали дисертації включені до навчальних програм циклів інтернатури, спеціалізації, тематичного удосконалення для лікарів неонатологів кафедри неонатології КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним, самостійним науковим дослідженням, яке виконувалось на кафедрі неонатології КМАПО ім. П.Л. Шупика. Автор самостійно обґрунтував і сформулював всі положення дисертації, провів підбір дітей, клінічне i частково спеціальне лабораторне обстеження, вивчив клінічну ефективність застосування природного інгібітору протеолітичних ферментів – контрикалу в комплексній терапії новонароджених дітей з САМ. Особисто написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки, науково обґрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці та виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені й обговорені на: спільній українсько-польській науково-практичній конференції неонатологів „Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2000); ІІ Конгресі неонатологів України “Пологові травми та актуальні питання інтенсивної терапії новонароджених” (Харків, 2002); регіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002); науково-практичній конференції „Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2003); науково-практичній конференції „Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи” (Львів, 2004); науково-практичної школі-семінару „Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених”(Судак, 2005).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 14 наукових працях (7 статей 5 тез та 2 розділів навчальних посібників), з них 5 статей у фахових журналах та збірниках наукових праць, які рекомендовані ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 135 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу і методів досліджень, 4 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення досліджень, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 25 таблицями, 22 рисунками, які займають 3 сторінки. Перелік використаних джерел літератури налічує 325 найменувань і займає 33 сторінки, 1 додаток займає 1 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Проведено комплексне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження 141 новонародженої дитини, які народилися та перебували у двох пологових будинках м. Києва (№ і № ) та ДКБ №2 протягом 1997-2004 рр. Відповідно до поставлених мети і задач, дослідження проводили у 3-х основних групах. Так як, усі діти з САМ народилися у стані асфіксії, тому для порівняння ми вивчали адаптацію дітей не тільки від матерів, з наявністю меконію у навколоплідних водах (НВ), але й новонароджених дітей, що народилися у стані асфіксії (НВ чисті). Контрольну групу склали 25 здорових новонароджених дітей.

До І групи увійшло 18 доношених дітей, які народилися в стані асфіксії, від матерів з чистими НВ. До основної групи увійшло 98 дітей, які народилися від жінок з забрудненими меконієм навколоплідними водами: 14 дітей без САМ - ІІ група та 84 дитини з синдромом аспірації меконію - ІІІ група, 36 дітей з якої також увійшли в терапевтичну групу з вивчення клінічної ефективності раннього призначення препарату контрикал 10000 (реєстраційне посвідчення №/01/01 від 27.05.2004 до 27.05.2009) в комплексному лікуванні новонароджених з синдромом аспірації меконію.

Стан дітей при народженні оцінювався на основі клінічних даних та оцінки за шкалою Апгар. При потребі їм проводили реанімаційні заходи відповідно до наказу № МОЗ України від 05.01.1996 року, а з 2003 року - згідно з рекомендаціями наказу № МОЗ України від 06.05.2003 року. Подальше спостереження та лікування немовлят проводилося у відділенні інтенсивної терапії та у відділеннях новонароджених.

Діагноз САМ виставлявся дітям з наявністю меконію за голосовими зв’язками у котрих були признаки ДН різного ступеня, рентгенологічні ознаки аспірації та інші патологічні симптоми, обумовлені аспірацією меконію. Асфіксію діагностували за наявності ознак фетального дистресу, низької оцінки за шкалою Апгар, показника рН капілярної крові менше 7,28, наявністю ознак гіпоксично-ішемічного ураження мозку та поліорганної недостатності в ранньому неонатальному періоді.

У всіх дітей оцінювали результати стандартних об’єктивного і додаткових обстежень, включаючи проведення постійного кардіо-респіраторного моніторингу (Datascope, США), рентгенографію органів грудної клітки (Practix , Philips, Нідерланди), нейросонографію („Aloka SSD-1400”, Японія), визначення газового складу крові та вміст електролітів у крові (OMNI , AVL, Австрія), загальні аналізи крові, а також стандартні біохімічні дослідження (рівень глюкози, загальний білок крові). ШВЛ та СДППТ проводили за допомогою апаратів IV-100 („Sechrist”, США) та „Bear Cub 750” (США).

Для визначення загальної протеолітичної активності сироватки крові використано метод К.М. Веремєєнко та співав. (1988), який ґрунтується на визначенні аргінінвміщуючих пептидів, які відщеплюються від лужного білка протаміну протеолітичними ферментами. ЗПРА виражали в мкмоль/хв·л. Вміст ?1ІП визначали по здатності сироватки пригнічувати гідроліз БАПНА (N-бензоіл-DL-аргінін-n-нітроанілід) трипсином (в г/л). Рівень ?2М - ензиматичним методом, який ґрунтується на здатності цього білка утворювати активний комплекс з трипсином, що розщеплює БАПНА і не чутливий до інгібітору трипсину з соєвих бобів (в г/л). Індекс протеолізу - по співвідношенню загальної протеолітичної активності до загальної інгібіторної активності (в УО).

Вплив несприятливих чинників на відходження меконію в навколоплідні води, а також на розвиток САМ визначали оцінюючи інформативність перинатальних чинників з боку матерів та плоду (Е.В. Гублер, 1990).

Результати проведених досліджень оброблені за допомогою програм MS Exsel і “STATISTICA 6,0” (фірми StartSoft Inc., США) з використанням критерію Ст’юдента (Student test) і коефіцієнту кореляції (r). Усі результати вважали вірогідними при р ,05.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. Всі обстежені діти були доношеними і народжені в терміні гестації від 37 до 42 тижнів.

Серед обстежених дітей було 73 (51,8хлопчики та 68 (48,9дівчаток.

Проведений нами аналіз материнського анамнезу показав, що середній вік матерів був 26,20±0,41 (від 18 до 40 років) і вірогідно не відрізнявся між собою в усіх групах. Більшість матерів (72,3обстежених дітей мали сприятливий для пологів вік (від 21 до 30 років). Від перших пологів народилося у 2,5 рази більше немовлят, ніж від повторних (71,6та ,4відповідно, р ,05). Серед немовлят з САМ 83,3народилося у жінок від перших пологів, що було вірогідно частіше в порівнянні з іншими групами (р ,05) і узгоджується з даними K.J.та співавт. (1996).

Перебіг вагітності був ускладнений у 134 (95,0жінок. Поєднання несприятливих чинників виявлено у 119 жінок, серед яких переважали матері дітей з САМ (92,8

Аналіз анамнестичних даних матерів показав, що такі чинники як, нейроендокринні захворювання, прееклампсія середнього і тяжкого ступеня, перші пологи, вірогідно частіше зустрічалися у вагітних з наявністю меконію у навколоплідних водах (р ,05). Інформативними чинниками, які мали тісний взаємозв’язок з пренатальним відходженням меконію, були урогенітальні інфекції (I ,2) та хронічна фетоплацентарна недостатність (I ,7). Чинниками, які призводили до розвитку САМ у новонароджених дітей, були густий меконій у навколоплідних водах (I 1,0), туге обвиття пуповини навколо шиї плода (I ,0) та інтранатальна гіпоксія (I ,4). Остання зустрічається приблизно у 50 % дітей з САМ за даними Р.И. Шалиной та співав. (2000), J.olд ?а співавт. (1999), Liu, T. (2002).

У матерів дітей з САМ також вірогідно частіше зустрічалася слабкість пологової діяльності (р ,05), яка з прогресуючою інтранатальною гіпоксією плода стала причиною народження 42,9дітей з САМ шляхом операції кесарського розтину та 6дітей - за допомогою накладання вихідних і порожнинних акушерських щипців. Густий меконій у навколоплідних водах виявлено у 64,3(54) дітей з САМ.

Таким чином, виявлені несприятливі чинники обумовили народження дітей з САМ у стані помірної та тяжкої асфіксії (51,2і 48,8відповідно). Так, загальний стан при народженні 8,3дітей розцінено як середньотяжкий, 70,2– як тяжкий та 21,5– як вкрай тяжкий. Клінічний перебіг САМ у 96,4новонароджених асоціювався з виникненням гострої дихальної недостатності ІІ-ІІІ ступеня тяжкості (39,3і 57,1відповідно), що було причиною проведення при народженні 94,0дітям інтубації і санації трахеї через інтубаційну трубку.

За сукупністю клініко-метаболічних показників перебіг постнатальної адаптації новонароджених І та ІІ груп вірогідно не відрізнявся між собою (р ,05). В першу добу життя, внаслідок перенесеної перинатальної гіпоксії, гіпоксичне-ішемічне ураження ЦНС спостерігали у 55,6і 42,9дітей (р ,05), ішемічну нефропатію – у 5,6і 7,1дітей (р ,05), гастроінтестінальні розлади – у 11,1і 7,1дітей відповідно (р > ,05). Характер метаболічних змін крові свідчив про наявність компенсованого метаболічного ацидозу з помірним збільшенням рівня ВЕ порівняно з контрольною групою. Рівень глікемії коливався у межах 3,2-4,2 ммоль/л, вміст загального білка у сироватці крові - 47-53 г/л.

Аналіз клінічного перебігу дітей з САМ значно відрізнявся від дітей інших груп вірогідно більшою наявністю порушень постнатальної адаптації з перших хвилин життя, що свідчить про зрив механізмів адаптації внаслідок перинатальної гіпоксії та порушень газообміну. На фоні дихальних розладів відразу після народження вірогідно частіше виявлялися множинні патологічні процеси з боку інших систем з розвитком синдрому поліорганної недостатності (р ,05) (рис. ). Так, дихальна недостатність розвинулись у 100гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС – у 97,9дітей з САМ. В неврологічному статусі при народженні у переважної більшості дітей (68,8відмічалося пригнічення ЦНС у вигляді зниження рухової активності, млявості, слабкій реакції на огляд та подразнення. У 27 (55,1немовлят при проведенні нейросонографії виявлено набряк мозку. У 54,2дітей з САМ розвинулася ішемічна нефропатія, персистуюча легенева гіпертензія новонароджених (СПЛГН) - приблизно у 40% дітей з САМ, що співпадає з даними авторів (M. та співавт., 2001; А.2002). Артеріальна гіпотензія була у 41,7дітей. Гастроінтестінальні розлади зустрічалися у 85,4немовлят. У кожної 2-ї дитини САМ ускладнювався розвитком аспіраційної пневмонії (45,8

Рис. . Частота розвитку патологічних станів і захворювань серед обстежених дітей.

Штучна вентиляція легень була потрібна 37,5СДППТ – 52,1дотація підігрітого та зволоженого кисню – 10,4дітей з САМ. Висока частота інтубації трахеї з подальшою ШВЛ є фактором ризику нозокоміального інфікування та розвитку постінтубаційного трахеобронхіту. За нашими даними майже у кожної 2-ї дитини (47,9синдром аспірації меконію ускладнювався розвитком трахеобронхіту.

Проведеними дослідженнями встановлено, що порушення клінічної постнатальної адаптації дітей з САМ супроводжувались змінами параметрів гомеостазу, який характеризувався різко вираженим патологічним респіраторно-метаболічним ацидозом (рН  ,24±0,01, ВЕ  ,6±0,5 мекв/л, рСО2  ,82,7 мм рт. ст.). Величини рН та ВЕ прямо корелювали з оцінкою за шкалою Апгар через 1 хвилину після народження (r ,7934 та r ,6457, відповідно). Ацидотична направленість кислотно-лужного стану зберігалась протягом перших 2-3-х діб, нормалізуючись надалі на фоні проведення респіраторної та інфузійної терапії (р < ,05).

Гіпоглікємія була характерною впродовж 1-ї години життя (1,930,19 ммоль/л) і зберігалася протягом першої доби життя в межах 2,370,07 3,390,18 ммоль/л на фоні терапії. Такий характер глікемії може бути пов’язано, як з виснаженням енергетичних ресурсів, так і з підвищеною реакцією на ендогенний інсулін та високою утилізацією глюкози тканинами (Н.П. Шабалов, 2004). Надалі (3-5-а доба життя), на фоні проведення інфузійної терапії з парентеральним годуванням, у більшості дітей, показники глікемії підвищилися до 5,580,22 ммоль/л (р ,05), зберігаючись у межах вікової норми протягом періоду спостереження.

При народженні загальний білок сироватки крові становив 43,50,7 г/л (коливання від 36 до 64 г/л). Протягом перших діб відбувалося його вірогідне зниження до 38,50,8 г/л на кінець 1-ї доби та до 33,61,0 г/л на 3 добу життя (р 0,05). Надалі, вже з 6-7-ї доби життя, вміст загального білка сироватки крові нормалізувався і тримався у межах вікової норми.

Показники електролітного складу сироватки крові (вміст Na+ та K+) протягом періоду спостереження були у межах вікової норми.

У 89,3новонароджених дітей з САМ показники червоної крові були в межах вікової норми, вірогідно не відрізняючись від показників у дітей інших груп (р ,05).

Отримані дані свідчать про те, що внаслідок несприятливих чинників, які призвели до пренатального відходження меконію, інтранатальної гіпоксії та розвитку САМ, порушуються компенсаторно-пристосувальні механізми адаптації новонароджених до позаутробного життя з розвитком поліорганної недостатності. Для подальшого лікування 28 (58,3 %) дітей переведені у відділення інтенсивної терапії новонароджених ДМКЛ № , (19) 39,6немовлят виписані додому після лікування у пологових будинках і 1,1 дитина померла.

Відомо, що в основі будь-якого патологічного стану лежать порушення структури і функції клітинних мембран, що супроводжується виходом протеїназ у кров. При цьому зміна рівня сироваткових ферментів протеолізу може бути однією з доклінічних ознак зриву компенсаторно-пристосувальних механізмів (И.Ю. Карягина та співавт., 1990; М.В. Саляева та співавт., 1990; J.r та співавт., 2000; P.2002). На нашу думку, основні показники системи протеїназ, які вивчалися, можуть бути дуже важливими маркерами клініко-метаболічної адаптації у новонароджених дітей з САМ до позаутробного існування. Тому ми ретельно вивчали стан показників протеїназ та їх інгібіторів у немовлят усіх груп з урахуванням наявності меконію в навколоплідних водах і асфіксії (табл. ).

Таблиця  - Показники протеїназно-інгібіторної системи у обстежених новонароджених дітей усіх груп

Показник | Доба життя | Групи обстежених дітей

Контрольна | І (асфіксія) | ІІ (без САМ) | IІІ (з САМ)

n=25 | n=18 | n=14 | n=84

ЗПРА

(мкмоль/хв·л) | 1 | 4,38±0,15 | 9,05±0,11* | 9,41±0,22* | 12,58±0,41*#

3-5 | 3,71±0,05 | 8,68±0,17* | 7,57±0,34* | 13,82±0,49*#

7-10 | 3,12±0,13 | 7,52±0,32* | 6,40±0,16* | 9,23±0,26*#

12-15 | - | 5,98±0,19 | 5,47±0,21 | 7,00±0,31#

17-20 | - | 4,69±0,32 | - | 5,86±0,33

б1ІП

г/л | 1 | 2,02±0,07 | 1,34±0,09* | 1,59±0,14* | 1,45±0,08*

3-5 | 2,49±0,11 | 1,88±0,13* | 1,63±0,10* | 1,66±0,11*

7-10 | 2,78±0,10 | 2,37±0,21 | 1,95±0,10* | 1,97±0,18*

12-15 | - | 2,40±0,07 | 2,31±0,01 | 2,33±0,16

17-20 | - | 2,54±0,06 | - | 2,33±0,12

б2М

г/л | 1 | 2,36±0,10 | 4,09±0,13* | 3,44±0,19*# | 3,00±0,13*#

3-5 | 2,95±0,08 | 4,38±0,15* | 3,46±0,21*# | 3,20±0,13#

7-10 | 3,24±0,10 | 4,55±0,19* | 3,46±0,16# | 4,15±0,26*

12-15 | - | 4,40±0,15 | 3,09±0,08# | 4,85±0,28

17-20 | - | 4,13±0,08 | - | 4,27±0,20

Індекс протеолізу

(УО) | 1 | 1,01±0,04 | 1,69±0,07* | 1,87±0,04*# | 2,94±0,18*#&

3-5 | 0,69±0,02 | 1,40±0,06* | 1,54±0,16* | 2,90±0,19*#&

7-10 | 0,52±0,02 | 1,10±0,05* | 1,19±0,03* | 1,56±0,11*#&

12-15 | - | 0,88±0,02 | 1,02±0,02# | 0,99±0,05

17-20 | - | 0,71±0,05 | - | 0,89±0,03

Примітка:

1. * - відмінність вірогідна відносно показника контрольної групи (р ,05);

2. # - відмінність вірогідна відносно показника І групи (р ,05);

3. & - відмінність вірогідна відносно показника ІІ групи (р ,05)

У дітей контрольної групи при народженні середнє значення ЗПРА у сироватці крові становило 4,38±0,15 мкмоль/хв·л (коливання в межах від 3,64 до 6,10 мкмоль/хв·л), але цей показник був нижче, ніж у дітей основних груп (р ,001). Протягом раннього неонатального періоду у дітей контрольної групи відбувалося достовірне зниження активності протеїназ до 3,12±0,13 мкмоль/хв·л (від 2,36 – до 3,84 мкмоль/хв·л) (р < ,001), що наближається до рівня здорових дорослих і може бути прийнято за норму для новонароджених. Підвищення рівня протеолітичних ферментів, яке спостерігалось при народженні, може свідчити про активацію цих систем та метаболічну перебудову в організмі новонародженого після перенесення пологового стресу (М.В. Кушнарева та співавт, 1996).

Найбільш виражені зміни простежувались з боку протеолітичної активності у дітей основних груп, яка вірогідно відрізнялася, від показників у дітей контрольної групи (р ,05) (рис. ).

Рис. Динаміка ЗПРА у обстежених дітей в постнатальному періоді. | Рис. Динаміка ЗПРА у дітей з САМ в залежності від ступеня тяжкості асфіксії.

Звертає на себе увагу те, що у дітей І і ІІ груп показники активності протеолізу були в 2-3 рази вищими порівняно з дітьми контрольної групи, але між собою протягом усього періоду спостереження вірогідно не відрізнялися (р ,05). Відмічено, що у дітей цих груп показники ЗПРА залишаючись підвищеними протягом перших 2-х тижнів життя, мали тенденцію до поступового зниження, наближаючись тільки на 20-у добу життя до показників дітей контрольної групи. Збереження тривалого підвищення протеолітичної активності у дітей, які перенесли гіпоксію, погоджується з даними В.Я. Орловой та співавт. (1989).

У дітей з САМ порівняно з дітьми І та ІІ груп, показник ЗПРА був вірогідно вищим (р ,001) з тенденцією до подальшого збільшення протягом перших 3-5 днів до 13,82±0,49 мкмоль/хв·л (r,9154, р ,05). До 7-10 доби рівень протеолітичної активності у дітей з САМ вірогідно відрізнявся від показників у немовлят інших груп (р ,05), а починаючи з 12-15 доби – вірогідної відмінності не було.

Нами доведено, що активація протеолізу у дітей з САМ залежала від ступеня тяжкості перенесеної асфіксії (рис. ). Встановлено зворотній кореляційний зв’язок активації протеолізу в першу добу після народження з оцінкою за шкалою Апгар через 1 хвилину після народження у дітей з синдромом аспірації меконію (р ,05; r  ,9135).

Таким чином, стійке підвищення рівня протеолізу в ранньому неонатальному періоді обумовлено його активацією не тільки за рахунок гіпоксії, але й патологічним впливом меконію. Враховуючи наявність високої ЗПРА у сироватці крові дітей з САМ уже в 1-шу добу життя, можна передбачити, що активація протеолітичних ферментів наступила ще внутрішньоутробно. На думку Г.К. Эммануилидис, Б.Г. Байлен (1996), Р.И. Шалиной та співавт. (2000) і Н.П. Шабалова (2004), густий меконій призводить до розвитку порушень вентиляційно-перфузійного співвідношення і гіпоксемії, що обумовлює активацію протеолізу. Підвищену активність протеолізу також може підтримувати підсилений катаболізм білків, розпад еритроцитів і лейкоцитів, які мають значну протеолітичну активність, а також недостатня активність інгібіторів протеолітичних ферментів.

Характер динаміки вмісту у сироватці крові фізіологічних інгібіторів серин-протеїназ у обстежених дітей був різноспрямованим (табл. ). Так, у дітей основних груп показник ?1ІП у сироватці крові значно не відрізнявся між собою, але був достовірно нижчий порівняно з дітьми контрольної групи (р ,05). Найнижчий вміст ?1ІП на 1 добу був у немовлят з асфіксією і складав 1,34±0,09 г/л. У дітей ІІ-ІІІ груп показник ?1ІП становив 1,59±0,14 г/л і 1,45±0,08 г/л відповідно. Вже з 3-5 доби виявлено його поступове зростання в усіх основних групах, але вміст ?1ІП у сироватці крові залишався нижчим, ніж у здорових дітей. Така динаміка з боку ?1ІП свідчить або про пригнічення його синтезу, або про швидке виснаження.

Динаміка вмісту ?2М у обстежених дітей мала тенденцію до збільшення протягом періоду спостереження, що свідчило про компенсаторну відповідь організму на високий рівень протеолітичних ферментів для створення балансу між протеїназами і їх інгібіторами (табл. ). У дітей основних груп рівень ?2М у сироватці крові в 1-шу добу після народження був достовірно вищий, ніж у дітей контрольної групи (р ,05). Це свідчить про те, що збільшення концентрації ?2М у сироватці крові відбувається для компенсації підвищеного рівня протеолітичних ферментів і підтверджує дані Н.П. Шабалова (2004). Внутрішньоутробне підвищення рівня протеолітичних ферментів у дітей з САМ сприяло швидкому виснаженню вмісту ?2М. Так, у групі дітей, які народилися в стані асфіксії він становив 4,09±0,13 г/л, у дітей ІІ групи - 3,44±0,19 г/л і у дітей ІІІ групи - 3,00±0,13 г/л.

Проведений кореляційний аналіз засвідчив, що до кінця другого тижня життя (на 12-15 добу) у новонароджених з САМ відбувалось достовірне підвищення показників ?2М до 4,85±0,28 г/л з подальшим його зниженням до 4,27±0,20 г/л на 17-20 добу життя. Це свідчить про здатність організму доношених дітей з САМ відповідати на рівень протеїназ, який поступово знижувався (r  ,8966). Однак, незважаючи на тенденцію до підвищення синтезу ?2М на тлі зниження рівня ЗПРА, останній залишався підвищеним.

Наявність дисбалансу в системі протеїнази/інгібітори у дітей з САМ дуже чітко демонструє ІП. В основних групах показник ІП був достовірно вищим від показників у дітей контрольної групи (р ,05), надалі знижувався, але не досягав показників здорових дітей. Найбільш високим у першу добу життя ІП був у дітей з САМ - 2,93±0,25 УО і залишався стабільно високим протягом перших 3-5 діб - 2,90±0,19 УО. На 7-10 добу життя у дітей з САМ показник ІП вірогідно зменшився до 1,56±0,11 УО, але залишався достовірно вищим порівняно з дітьми інших груп (р ,05), а з 12-15 доби - суттєво не відрізнявся.

Таким чином, проведені дослідження виявили дисбаланс в системі протеїнази-інгібітори (підвищення ЗПРА та зменшення вмісту ?1ІП) у новонароджених основних груп. Найбільш виражені зміни спостерігалися у дітей з САМ і були спровоковані асептичним запальним процесом у легенях внаслідок дії меконію (М.В. Кушнарева та співавт., 1996; Y.H.та співавт., 2003; C.A.та співавт., 2003), що обумовлює необхідність введення з перших днів життя препаратів інгібіторної дії.

Результати проведених досліджень дозволили обґрунтувати включення у комплексну терапію дітей з САМ природних інгібіторів протеолітичних ферментів. Контрикал призначали в дозі 2000 Атр ОД/кг протягом 3-5 днів 36 новонародженим з САМ, починаючи з 1 дня життя. Групу порівняння склали 48 новонароджених дітей з САМ, які отримували аналогічну терапію, але без включення контрикалу.

Включення контрикалу в комплексне лікування дітей з САМ позитивно впливало на показники протеїназно-інгібіторної системи (рис. ) та клінічний перебіг постнатального періоду. Так, на фоні лікування контрикалом, вміст ?1ІП і ?2М у сироватці крові дітей з САМ наростав у динаміці вірогідно швидше порівняно з дітьми, які не отримували інгібіторів протеїназ (р ,05). Про встановлення відносної рівноваги у протеазно-антипротеазній системі у дітей основної групи свідчило зниження ІП у 2 рази з 2,95±0,25 УО до 1,49±0,12 УО на 3-5 добу життя і надалі до 0,89±0,08 УО на 7-10 добу життя (р ,05).

Рис. Порівняння загальної протеолітичної активності сироватки крові у дітей з САМ на фоні лікування контрикалом.

Рис. . Порівняння динаміки вмісту ?1ІП і ?2М у сироватці крові дітей залежно від наявності САМ і лікування контрикалом.

Таким чином, немовлята з САМ, упродовж перших днів життя, неспроможні самостійно виробляти достатню кількість інгібіторів протеолізу, для компенсації високої активності протеолітичних ферментів. Підвищення вмісту інгібіторів протеолітичних ферментів (?1ІП і ?2М) у сироватці крові, на фоні використання контрикалу, сприяє більш швидкому зниженню активності протеолізу та зменшує його пошкоджуючу дію на бронхолегеневу систему немовлят з САМ, сприяє більш швидкій ліквідації дихальних розладів і покращує перебіг періоду адаптації немовлят з САМ (табл. ).

У дітей, які отримували контрикал на відміну від дітей з групи порівняння, вірогідно швидше нормалізувався загальний стан, ДН була менш тривалою (4,33±0,75 проти 7,27±0,74 доби, відповідно; р ,05), рідше виявлявся СПЛГН (16,7проти 39,6 %, відповідно; р ,05).

Таблиця 2 - Клінічна ефективність використання контрикалу в комплексному лікуванні дітей з синдромом аспірації меконію

Клінічні стани | Група порівняння

n=48 | Основна група

n=36

абс. | % | абс. | %

Синдром персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених | 19 | 39,6 | 6 | 16,7*

Ішемічна нефропатія | 26 | 54,2 | 9 | 25,0*

Гастроінтестинальні розлади | 41 | 85,4 | 17 | 47,2*

Аспіраційна пневмонія | 22 | 45,8 | 4 | 11,1*

Трахеобронхіт | 23 | 47,9 | 10 | 27,8*

Гіпотензія | 20 | 41,7 | 10 | 27,8*

Примітка. * - відмінність вірогідна відносно показника групи порівняння (р<0,05).

Перебіг САМ у дітей основної групи був рідше в 4,1 разу ускладнений аспіраційною пневмонією та в 1,7 разу – трахеобронхітом (р ,05).

Необхідність у респіраторній підтримці у немовлят, які отримували у комплексному лікуванні контрикал, також була менш тривалою. Так, дітям основної групи, ШВЛ проводили з більш „м’якими” параметрами, на відміну від дітей з групи порівняння, протягом 5,9±0,9 доби проти 6,2±0,8 доби (р ,05), СДППТ - 1,41±0,3 доби, кисневу терапію - 1,3±0,2 доби проти відповідно 2,4±0,3 доби (р ,05) і 2,3±0,3 доби (р ,05).

Таким чином, використання у комплексній терапії новонароджених дітей з САМ природних інгібіторів протеолітичних ферментів приводить до більш швидкого покрашення їх загального стану, зменшення частоти розвитку ускладнень, що скорочує час перебування їх у стаціонарі (14,42±1,29 доби проти 18,75±1,07 доби у дітей з групи порівняння) та має суттєву соціально-економічну значимість.

ВИСНОВКИ

В дисертації пропонується нове вирішення наукового завдання щодо підвищення ефективності надання допомоги новонародженим з синдромом аспірації меконію, яке ґрунтується на підставі визначення факторів ризику розвитку захворювання, вивчення клініко-метаболічної адаптації дітей, дослідження стану протеїназно-інгібіторної системи та удосконалення інтенсивної терапії.

1. Найбільш інформативними чинниками, які здатні вплинути на пренатальне відходження меконію у плода є: хронічна фетоплацентарна недостатність (I ,7) та урогенітальні інфекції (I ,2), а серед чинників, які сприяють розвитку синдрому аспірації меконію інформативними є: інтранатальна гіпоксія (I ,4), наявність густого меконію в навколоплідних водах (I 1,0), туге обвиття пуповини навколо шиї плода (I ,0).

2. Клінічний перебіг синдрому аспірації меконію у новонароджених асоціюється з виникненням гострої дихальної недостатності ІІ-ІІІ ступеня тяжкості (97,9та ускладнюється розвитком у постнатальному періоді гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС (97,9гастроінтестинальних розладів (85,4ішемічної нефропатії (54,2 %), синдрому персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених (39,6аспіраційної пневмонії (45,8та трахеобронхіту (47,9%).

3. Метаболічний гомеостаз дітей з синдромом аспірації меконію характеризується ацидотичною спрямованістю кислотно-лужного стану, нестабільністю показників глікемії та гіпопротеїнемією протягом перших діб життя, що свідчить про напругу адаптаційних механізмів у ранньому неонатальному періоді.

4. Синдром аспірації меконію супроводжується стійким дисбалансом у системі протеїнази-антипротеїнази (підвищення активності протеолізу та вмісту альфа-2-макроглобуліну (б2М) на фоні пригнічення та/або виснаження вмісту альфа-1-інгібітора протеїназ у сироватці крові), що може бути одним з важливих патофізіологічних механізмів розвитку вторинного легеневого ураження у новонароджених дітей.

5. Використання препарату контрикал (інгібітор протеїназ) з перших годин життя у комплексному лікуванні новонароджених з синдромом аспірації меконію підсилює інгібіторний захист легень від пошкоджуючої дії протеїназ та патогенетично обґрунтовано.

6. Застосування удосконаленої терапії забезпечує вірогідне зменшення тяжкості дихальної недостатності та тривалості респіраторної підтримки, в середньому, на 2,9 доби (у 1,7 рази), частоту розвитку синдрому персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених, аспіраційної пневмонії та трахеобронхіту в 2,4, 1,7 і 4,1 разів відповідно, а також більш швидку нормалізацію загального стану та скорочення тривалості перебування новонародженого у стаціонарі на 4,3 доби (у 1,3 рази) (р ,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До групи ризику щодо допологового (пренатального) відходження меконію у плода слід віднести вагітних з хронічною фетоплацентарною недостатністю, анемією, загрозою переривання вагітності, прееклампсією та урогенітальними інфекціями.

2. Новонароджені діти з синдром аспірації меконію входять у групу підвищеного ризику щодо розвитку гострої дихальної недостатності ІІ-ІІІ ступеня тяжкості, персистуючої легеневої гіпертензії, аспіраційної пневмонії, проведення тривалої респіраторної терапії та формування хронічних бронхолегеневих захворювань.

3. Для об’єктивної оцінки особливостей постнатальної адаптації у дітей з синдромом аспірації меконію та проведення терапевтичних заходів в неонатальному періоді поряд з клінічними даними доцільно використовувати основні показники метаболічного гомеостазу та стану протеїназно-інгібіторної системи. Стійкий дисбаланс у системі протеїназ і антипротеїназ у дітей з синдромом аспірації меконію зумовлює необхідність обов’язкової корекції та є методом профілактики запальних процесів у легенях.

4. У комплексному лікуванні немовлят з синдромом аспірації меконію доцільно з перших годин життя застосовувати природні інгібітори протеїназ (контрикал) для корекції порушень балансу у системі протеїнази-інгібітори протеїназ за схемою: 2000 Атр Од/кг маси тіла на добу за 2 введення, внутрішньовенно, струменево (повільно) або крапельно протягом 3-5 діб. Подальше використання препарату рекомендується за наявності клінічних показань.

Список праць, опублікованИХ ЗА ТЕМОЮ дисертації

1. Синдром меконіальної аспірації у новонароджених // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Випуск 9, книга 2. - Київ. - 2000. - С. . (співавт. О.Г. Суліма). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

2. Аспірація меконію у новонароджених дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.. П.Л. Шупика. - Випуск 13, книга 1. - Київ. - 2004. - С. .

3. Синдром аспирации мекония и перинатальный исход // Здоровье женщины. – 2005. - № . – С. . (співавт. Н.М. Пясецкая, И.И. Гацко, О.В. Корнейчук). Збір матеріалу, проведення аналізу та узагальнення отриманих результатів, підготовка статті до друку.

4. Клініко-патогенетичне обґрунтування призначення інгібіторів протеїназ у комплексному лікуванні новонароджених з синдромом аспірації меконію // Современная педиатрия. – 2005. - № . - С. . (співавт. Н.М. Пясецька, Л.Т. Ванюрихіна, О.В. Корнійчук, І.І. Гацко). Збір матеріалу, проведення аналізу та узагальнення отриманих результатів, підготовка статті до друку.

5. Стан системи протеїнази/інгібітори протеїназ у новонароджених з синдромом аспірації меконію // Перинатология и педиатрия. – 2005. - № ). - С. . (співавт. Н.М. Пясецька, Л.Т. Ванюрихіна). Збір матеріалу, проведення аналізу та узагальнення отриманих результатів, підготовка статті до друку.

6. Організація і методи первинної реанімації новонароджених // Медицина дитинства. Навчальний посібник під редакцією П.С. Мощича. Київ “Вища школа”, 2001. - С. . (співавт. О.Г. Суліма). Участь у написанні розділу, підготовка до друку.

7. Гострі розлади дихання у новонароджених // Неонатологія. Посібник. За редакцією П.С. Мощича, О.Г. Суліми. Київ: “Вища школа”, 2004. - С. . (співавт. О.Г. Суліма, Д.О. Добрянський, Н.М. Пясецька). Участь у написанні розділу 17.9., підготовка до друку.

8. Синдром меконіальної аспірації у новонароджених // Здоровье женщины. – 2001. - №1. - С. . (співавт. О.Г. Суліма, О.О. Костюк). Збір матеріалу, проведення аналізу та узагальнення отриманих результатів, підготовка статті до друку

9. Сучасні проблеми первинної реанімації новонароджених // Буковинський медичний вісник. - 2001.- Том , № . - С. . (співавт. Н.Г. Гойда, О.Г. Суліма, П.В. Бондаренко). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

10. Меконіальна аспірація – погляд на проблему // ІІ Конгрес неонатологів України „Пологові травми та актуальні питання інтенсивної терапії новонароджених”. Харків. - 2002. - С. . (співавт. Н.М. Пясецька, В.М. Тишкевич). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку.

11. Проблема СДР у новонароджених: стан та перспективи її вирішення на сучасному етапі // Матеріали регіональної науково-практичної конференції “Актуальні питання неонатології та дитячого харчування”. – Вінниця. – 2002. - С. . (співавт. О.Г. Суліма, Р.О. Моісеєнко, В.Б. Педан). Збір матеріалу, підготовка тез до друку.

12. Клініко-метаболічна адаптація новонароджених з синдромом аспірації меконію // Науково-практична конференція „Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим”. – Київ. – 2003. - С. . (співавт. Н.М. Пясецька). Збір матеріалу, проведення аналізу та узагальнення отриманих результатів, підготовка тез до друку.

13. Вплив первинної реанімації новонароджених на частоту розвитку синдрому меконіальної аспірації // Матеріали українсько-американського навчального семінару-тренінгу „Сучасні тенденції в неонатології: проблеми та перспективи”. – Львів. - 2003. - С . (співавт. Н.М. Пясецька, В.М. Тишкевич). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку.

14. Стан системи протеїнази/інгібітори у новонароджених з синдромом аспірації