МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

ЧЕШЕНКО ДМИТРО В’ЯЧЕСЛАВОВИЧ

УДК 616.25-002-02:616-006.04

КОМПЛЕКСНА ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА ТА ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ПЛЕВРИТІВ ПУХЛИННОЇ ЕТІОЛОГІЇ

14.01.07 – онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Паламарчук Ігор Дмитрович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Старіков Володимир Іванович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри онкології;

доктор медичних наук, професор Болюх Борис Афанасійович, Вінницький національній медичний університет ім. М.І. Пірогова, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа:

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, кафедра онкології та медичної радіології, МОЗ України, м. Львів.

Захист відбудеться “23” 02 2005 р. об 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “21” 01. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н., професор Солдак І.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синдром плеврального випоту (ПВ) являється спільною проблемою пульмонології та онкології. Незважаючи на багатий вітчизняний і зарубіжний досвід її вивчення і широкий арсенал клініко-інструментальних і лабораторних методів дослідження, причина ПВ залишається невідомою у 12-27% випадків, а терміни обстеження пацієнтів з цією патологією іноді досягають місяця і більше (Трубніков Г.А., Уклістая Т.А., 1997; Чучалін А.Г., 1999).

Частота зустрічаємості ПВ в промислово-розвинених країнах становить 320 на 100 тис. населення (Rubins J.B., 2001; Abrahamian F.M.,2001). В останні роки спостерігається зростання частоти плевритів пухлинної етіології, що досягає 40-50% серед всіх ПВ (Слугін С.П.,1990; Antunes G., 2000).

Превалювання в клітинах пухлини процесу анаеробного гліколізу, яке супро-воджується більшою елімінацією теплової енергії, ніж при аеробному шляху, а та-кож поява патологічної судинної сітки сприяє локальному зростанню температури у пухлинно-перетворених тканинах (Зеновко Г.І.,1998; Morgan P.B.,1993). Тісний зв’я-зок патоморфологічних змін у плеврі і рівня метаболізму в плевро-пульмональній області є передумовою різниці термографічних параметрів і ендоскопічної картини плевральної порожнини при ПВ різної етіології. Тому видається доцільним дос-лідження інформативності спільного використання кольорової рідинокристалічної термографії(КРТ) і торакоскопії(ТС) в комплексній диференційній діагностиці ПВ.

Ефективне лікування пухлинних плевритів є важливим компонентом паліа-тивної терапії злоякісних пухлин, спрямованим на підвищення якості і тривалості життя онкологічних хворих. Незважаючи на численні дослідження ефективності внутрішньоплеврального введення лікарських засобів (хіміопрепаратів, неспецифічних склерозантів і т.ін.) з метою ліквідації випоту, на даний момент не існує загальноприйнятої методики внутрішньоплевральної склерозуючої терапії (плевродезу) при пухлинних плевритах (Бичков М.Б.,1999; Kennedy L. та ін., 1995).

У зв'язку з цим, розробка методики внутрішньоплеврального застосування док-сицикліну в комбінації з глутоксимом для підвищення ефективності внутрішньо-плевральної склерозуючої терапії(ВПТ) пухлинних плевритів являється актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фраг-ментом НДР кафедри онкології Запорізького державного медичного університету МОЗ України "Вивчення шляхів поліпшення якості життя хворих із занедбаним пухлинним процесом", № державної реєстрації 0103 U 003928. Автор брав участь у розробці і впровадженні методів діагностики та лікування пухлинних плевритів.

Мета дослідження. Розробити методику комплексної диференційної діагностики плеврального випоту і підвищити ефективність лікування плевритів пухлинної етіології.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження. Пацієнти з плевральним випотом онкологічного та неонкологічного характеру.

Предмет дослідження. Роль та місце кольорової рідинокристалічної термографії і торакоскопії у встановленні етіології плеврального випоту, внутрішньоплевральна склерозуюча терапія при пухлинних плевритах і її вплив на якість та тривалість життя хворих.

Методи дослідження. Клініко-інструментальні, лабораторні методи обстеження хворих з плевральним випотом, КРТ плевральної порожнини, ТС, цитологічне та гістологічне дослідження плевральної рідини і біоптатів плеври, медико-статистичні методи для обробки результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше дана оцінка інформативності КРТ і ТС в комплексній диференційній діагностиці плеврального випоту.

Розроблена схема аналізу термограм при обстеженні хворих з плевральним випотом методом КРТ. Визначені основні типи термограм (диференційно-діагностичні типи) при плевральних випотах пухлинної і непухлинної етіології.

Розроблений алгоритм комплексного обстеження хворих з плевральним випотом неясної етіології на основі оптимального сполучення неінвазивних і інвазивних методів дослідження.

Вперше визначена ефективність комбінованого застосування доксицикліна і глутоксима для ВПТ пухлинних плевритів. Досліджена залежність тривалості і якості життя хворих від методу ВПТ.

Вивчені аспекти використання КРТ для контролю ефективності внутрішньоплевральної терапії пухлинних плевритів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений алгоритм обстеження хворих з використанням КРТ і ТС дозволяє підвищити інформативність комплексної диференційної діагностики плеврального випоту, уникнути деяких інвазивних процедур і скоротити термін до початку лікування хворих.

Методика ВПТ доксицикліном у комбінації з глутоксимом дозволила підвищити ефективність плевродезу. При цьому, зменшення витрат білка, електролітів з ексудатом, а також зниження дихальної недостатності дає можливість проведення повноцінної паліативної хіміотерапії хворим з плевральним випотом пухлинної етіології.

Обгрунтовано застосування термографічного дослідження методом КРТ в динаміці для контролю ефективності плевродезу в ранні терміни з метою своєчасної корекції лікування пухлинних плевритів.

Впровадження результатів дослідження здійснене в Запорізькому обласному онкологічному клінічному диспансері, Мелітопольському міжрайонному онкологічному диспансері, онкологічному відділенні Бердянської міської лікарні (акти впровадження від 21.06.2001; 22.12.2003; 23.12.2003; 27.01.2004; 28.01.2004).

Особистий внесок здобувача. Автором визначені мета і задачі дослідження. Виконаний аналіз наукової літератури по даній темі, написані і оформлені всі розділи дисертації, сформульовані висновки. Підбір тематичних хворих, розподіл їх на групи із забезпеченням комплексного обстеження, лікування і динамічне спостереження, дослідження методом КРТ і ТС виконані автором самостійно. В ди-сертації не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації доповідались і обговорювались на засіданнях Запорізького обласного наукового товариства онкологів(2002, 2003р.р.), Запорізької обласної протиракової асоціації (2003р.), на міжобласній науково-практичній конференції фармакологічних асоціацій “Актуальні проблеми фармації” (2003р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 4 статтях наукових журналів і у 1 статті збірника наукових праць.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається зі вступу, 4 розділів, заключення, висновків, списку використаних джерел, викладена на 143 сторінках компютерного тексту, проілюстрована 27 таблицями на 24 сторінках, 24 малюн-ками на 16 сторінках. Бібліографічний список містить 270 джерел вітчизняних та іноземних авторів на 15 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В клінічне дослідження увійшли 150 паці-єнтів, у тому числі 73 хворих з ПВ пухлинної етіології (основна група), 47 хворих з ПВ непухлинної етіології (контрольна група) і 30 практично здорових осіб (донори). Групи хворих формувалися методом випадкової вибірки за ознакою наявності ПВ. В даних групах чоловіків було 71 (59,2%), жінок-49 (40,8%), віком від 17 до 70 років. Усі хворі знаходились на обстеженні і лікуванні у Запорізькому обласному онкологічному диспансері в період з 2000 по 2003 рік.

Диференційну діагностику ПВ проводили на підставі комплексного обстеження, яке включало: загально-клінічний метод (анамнез, фізикальне обстеження); лабораторні (загальний та біохімічний аналіз крові; клінічне, біохімічне, мікробіологічне, цитологічне дослідження видаленого випоту); інструментальні (рентгенологічний, ультразвуковий, комп'ютерна томографія, фібробронхоскопія, плевроцентез); термографічне дослідження плевральної порожнини (КРТ); ендоскопічне дослідження плевральної порожнини (ТС з біопсією плеври і наступним цитологічним і гістологічним дослідженням біоптатів).

Термографічне дослідження плевральної порожнини виконувалось методом КРТ за модифікованою методикою В.Р.Іванова (1983), стандартними рідинокриста-лічними термоіндикаторами виробництва НВО “Монокристал реактив”, м.Харків. Стандартизація КРТ проведена в групі 30 практично здорових осіб (донори). Для термографії використовували серію рідинокристалічних термоіндикаторів (температурний діапазон - 28-37°С, дискретність - 3°С, температурний крок - 2°С). Термограми хворих візуалізувались у вигляді кольорової картини залежно від температури різних осередків у такій закономірності: чорний та червоний колір –“холодні” осередки; зелений колір – “теплі”; синій і фіолетовий кольори – “гарячі” осередки.

Аналіз отриманих термограм виконували за опрацьованою нами схемою (рис.1), яка враховує не тільки інтенсивність інфрачервоного випромінення, але й варіанти структурного розподілення кольорової гами над патологічним осередком-диференційно-діагностичні типи (рац.пропозиція №1676). Термограми схематично замальовувались у виписку з історії хвороби, фотографувались на кольорову плівку фотоапаратом “Зеніт ЕТ”.

Рис.1. Схема аналізу термограм при термографічному дослідженні плевральної порожнини хворих з ПВ

Діагностичну ТС виконували торакоскопом “MLW-435” (Німеччина) за ме-тодикою В.Г.Гетьмана (1995). Ревізію плевральної порожнини проводили після ас-пірації всього випоту під контролем оптичної системи торакоскопа, з послідуючою ексцизійною та пункційною біопсією 3-6 патологічно змінених ділянок плеври. Видалений ПВ досліджували цитологічно, а біопсійний матеріал - цитологічно і гістологічно. Ендоскопічна картина плевральної порожнини документувалася кольоровою фотозйомкою ендоскопічним фотоапаратом “Practica".

Лікувальним аспектом дослідження було опрацювання методики оптимізації лікування плевритів пухлинної етіології, яке базувалося на порівнянні ефективності методів плевродезу та виборі найбільш оптимального з них.

Внутрішньоплевральна склерозуюча терапія була виконана 65 хворим з пухлинними плевритами при раку легені, молочної залози, простати, мезотеліомі та

карциноматозі плеври без первинно визначеної локалізації(ПВЛ), серед яких чоло-віків було 49(75,4%), жінок – 16(24,6%), за віком від 29 до 63 років. Для досліджен-ня ефективності плевродезу усі хворі на основі часової рандомізації були розподі-лені також на 2 групи: основну – 33 і контрольну – 32 пацієнта. За нозологічною фор-мою в обох групах превалював рак легені – 66,6% та 62,5%, відповідно; за гістоло-гічною структурою переважав плоскоклітинний рак, на другому місці за частотою – аденокарцінома. Середній вік хворих в основній групі склав 51 рік, у контрольній – 49.

ВПТ проводили за методикою L.A.Robinson(1993) після повного видалення ПВ і розправлення легені, підтвердженого рентгенологічно. В основній групі внутрішньоплеврально вводили доксицикліну гідрохлорид ( доза - 500мг) в комбінації з глутоксимом у дозі 50мг(5мл 1% р-ра). У контрольній групі використовували тільки доксициклін в тому ж дозуванні. Перед інстиляцією препарат змішували з 10мл новокаїну (0,5% ) та 50мл фізіологічного розчину.

Ефективність плевродезу визначали за критеріями: повна регресія випоту (відсутність плеврального випоту на протязі місяця); часткова регресія (накопичення малої кількості випоту, що не потребує евакуації протягом місяцю); без ефекту (повторне накопичення випоту, що вимагає евакуації).

Оцінку ефективності плевродезу здійснювали за допомогою: рентгенологічного дослідження грудної клітки через місяць після плевродезу; термографічного дослідження грудної клітки на 5, 14 добу і через місяць; динамічного спостереження за мірою задишки протягом місяцю. В подальшому, хворим обох груп проводили паліативну хіміотерапію за традиційними схемами. В основній групі для супроводження хіміотерапії також застосовували глутоксим. При статистичній обробці матеріалів дослідження використовувався стандартний метод порівнянь середніх за крітерієм Стьюдента. Оцінка віддалених результатів лікування проводилася актуріальним методом розрахунку показників виживання хворих на підставі спостереження протягом 12 місяців після ВПТ.

Результати досліджень. При аналізі клініко-рентгенологічних даних у досліджуваних групах виявлено, що “гострий” початок клінічних проявів синдрому ПВ (анамнестичні дані про переохолодження і швидке зростання симптомів на фоні високої температури тіла, які супроводжувалися пропасницею, гострофазовими змінами загального аналізу крові) спостерігався більш, ніж у половини хворих контрольної групи – у 28(59,6%) випадках. Зокрема, серед хворих з неспецифічними плевритами така клінічна картина спостерігалася у 80,8% випадків, а при туберкульозному плевриті - у 75% хворих. В той же час, в основній групі така клініка мала місце лише у 17(23,3%) хворих.

Односторонній ПВ спостерігався в досліджених групах хворих практично з однаковою частотою - у 93,2% випадків при пухлинній етіології і у 91,5% випадків при непухлинній. Однак, при патології серцево-судинної системи (серед хворих контрольної групи) двохсторонній ПВ зустрічався частіше - у 42,9% випадків.

Рентгенологічні симптоми (посилення легеневого малюнка, осередкова або дифузна інфільтрація сегментів, розширення кореню легені і структур межистіння) спостерігали у 58(79,5%) пацієнтів основної групи, передусім при раку легені і злоякісних лімфомах межистіння - в 93,9% і 100% випадків, відповідно. ПВ при неонкологічних захворюваннях супроводився змінами з боку цих структур на рентгенограмах грудної клітки трохи рідше - у 30(63,8%) хворих контрольної групи.

Таким чином, клініко-рентгенологічне обстеження дозволило об'єктивно визначити наявність ПВ, його локалізацію і поширеність, розташування по відношенню до прилеглих структур, оцінити характерні зміни з боку легеневої паренхіми, бронхіального дерева і лімфовузлів межистіння. Проте, на основі даного дослідження вірогідно визначити етіологію, фазу перебігу плевриту і патоморфологічні зміни плеври неможливо.

При лабораторному дослідженні видаленого в ході плевроцентезу ПВ, яке включало макроскопічну оцінку (колір, запах, в’язкість), біохімічне, бактеріоскопічне і цитологічне дослідження, були виявлені деякі закономірності.

У хворих основної групи ПВ носив характер ексудата в переважній більшості випадків – 70(95,9%). У контрольній групі хворих ексудат спостерігався в 40(85,1%) випадках, трансудат - в 7(14,9%). Більший відсоток трансудатів у хворих цієї групи відмічався переважно за рахунок кардіогенних випотів (в 6 з 7 випадків, трансудативний ПВ був пов’язаний з серцево-судинною патологією). Однак, цей факт не виключає імовірності пухлинної природи трансудатів і вимагає подальшого диференційно-діагностичного пошуку. Так, серед хворих на злоякісні захворювання у 3 пацієнтів нами спостерігався трансудативний характер ПВ.

Аналізуючи біохімічні показники плеврального випоту, ми не виявили достовірних відмінностей в рівнях рН, глюкози, амілази в досліджених групах хворих (р>0,05).

Геморагічний випіт частіше спостерігався в основній групі - у 24(32,9%) хворих, переважно у випадках раку легені та карциноматозу плеври.

В контрольній групі переважав серозний характер ПВ - у 32(68,1%) хворих, геморагічний випіт відмічений лише у 8,5% випадків.

При цитологічному дослідженні ПВ на наявність атипових клітин і мікобакте-рій туберкульозу позитивна відповідь отримана лише в третині випадків ПВ пух-линної етіології - у 24 хворих (32,9%), та в 12,5% випадків туберкульозного плевриту.

Таким чином, спираючись на результати лабораторних методів дослідження, можна орієнтовно висловитися про причину ПВ, але відсоток встановленої етіології ПВ на основі результатів лабораторних досліджень залишається досить низьким.

Враховуючи суттєві обмеження в інформативності традиційних діагностичних методів у встановленні причини ПВ, в умовах онкологічної клініки науковий інтерес представляло дослідження термографічних і торакоскопічних характеристик цього патологічного синдрому.

При загальній термографічній оцінці (за інтенсивностю інфрачервоного випромінювання в проекції плевральної порожнини), нами не відмічено вірогідної різниці у термограмах при ПВ пухлинної та непухлинної етіології. Гіпертермія на стороні ПВ виявлена у 63(86,3%) хворих основної групи та у 37(78,7%) контрольної (р>0,05). При інтерпретації термограм за диференційно-діагностичними типами, виявлені певні відмінності в досліджених групах (рис.2).

Рис.2. Типи термограм хворих з ПВ пухлинної та непухлинної етіології

Так, при пухлинній етіології ПВ домінував “зернистий” тип термограм - у 57(78,1%) хворих основної групи. Спостережень “монохромного” і “осередкового” типів відмічено лише по 3 випадка (4,1%).

У контрольній групі переважав “монохромний” тип термограм - у 28(59,6%) хворих. В основному він спостерігався при неспецифічних плевритах – у 23 з 26 пацієнтів (88,5%). “Термонегативними” термограми були у 10(21,3%) випадках, переважно при кардіогенному ПВ (у 6 з 7 хворих). “Осередковий” тип термограм спостерігався лише у 14,9% хворих цієї групи. Причому, цей тип термограм був характерний тільки для плевриту туберкульозної етіології (у 7 з 8 пацієнтів).

При ендоскопічній оцінці змін в плевральній порожнині в ході ТС пухлино-подібні висипання по плеврі визначалися у 56(76,7%)хворих основної групи (рис.3).

Рис. 3. Ендоскопічна картина при торакоскопії у хворих з ПВ пухлинної та непухлинної етіології

Дана картина супроводила плеврит при раку легені - в 86,4%, при мезотеліомі - у 80,0% випадків і карциноматозі плеври без ПВЛ - у 75,0% хворих. Разом з тим, у 8,2% хворих з плевритами пухлинної природи торакоскопічна картина супроводилася запальними змінами в плеврі (тьмяність, набряклість, ущільнення плевральних листків, нашарування фібріну), а у 9,6% випадків візуальних змін плевральних листків взагалі не відмічено. Ендоскопічна ревізія у 5,5% хворих утруднялася зрощувальним процесом, тому обсяг торакоскопії був обмежений лише виконанням біопсії плеври в межах поля зору.

У контрольній групі хворих ендоскопічна картина була зумовлена запальними змінами в плевральних листках - у 30(63,8%) випадках, передусім при неспецифічних плевритах ( у 24 з 26 пацієнтів). Пухлиноподібні висипання по плеврі визначили у14,9% хворих, в основному при туберкульозному плевриті (у 75,0% випадків). Візуально патологічні зміни в плеврі були відсутні у 8(17,0%) хворих даної групи. У 6-ти з них ПВ був пов'язаний з серцево-судинною патологією. Крім того, у 2-х випадках (при неспецифічному і туберкульозному плевритах) оцінка утруднялася наявністю зрощень в плевральній порожнині.

Аналізуючи результати термографічного і ендоскопічного дослідження плевральної порожнини у хворих, ми спробували вивчити їх кореляцію (рис.4).

В основній групі у 57 хворих з термограмами "зернистого" типу, при торако-скопії в 55 (96,5%) випадках були виявлені пухлиноподібні висипання по плеврі.

Рис.4. Термографічні та ендоскопічні паралелі у хворих з плевральним випотом пухлинної та непухлинної етіології

Метастатичні осередки, розташовані на парієтальній плеврі, проявлялися на термограмах у вигляді ділянок гіпертермії округлої форми різного розміру з чіткими контурами. При канцероматозі вісцеральної плеври осередки гіпертермії на термограмах відрізнялися більш великими розмірами і деякою розмитістю контурів.

У 7 з 10 хворих з “термонегативним” типом термограм при ТС візуально змін на плеврі не виявлено.Треба відмітити, що за результатами морфологічного дослід-ження біоптатів плеври і пунктата із зовнішньої третини паренхіми легені, у 5 з цих пацієнтів залучення плеври в пухлинний процес було виключено (3 хворих на зло-якісну лімфому межистіння, 2 – на центральний рак легені). У зв'язку з цим плеврит був розцінений як парапухлинний. На наш погляд, у цих хворих основною причи-ною ПВ з'явилося порушення лімфатичного дренажу з плевральної порожнини.

В контрольній групі хворих нами зазначено, що найбільшому числу спостережень “монохромного" типу термограм (28 випадків) відповідали запальні зміни як вісцеральної так і парієтальної плеври, які візуалізувалися при торакоскопії у 27 (96,4%) хворих. Причому, у 23 з них плеврит розцінений як неспецифічний. Термограми цих хворих характеризувалися розлитою гіпертермією великої площі з нечіткими межами і високим температурним градієнтом (2,5-3,0 °С). “

Осередковому” типу термограм, який спостерігався в контрольній групі хворих тільки при туберкульозній етіології ПВ, у 6 випадках з 7 відповідали пухлиноподібні висипання по плеврі розмірами від 2 до 5мм, виявлені при торакоскопії. На наш погляд, осередки гіпотермії на термограмах при туберкульозному плевриті є наслідком некрозу тканин в казеозних гранульомах, що призводить до зниження інфрачервоного випромінювання. “Гарячий” фон по периферії цих осередків пояснюється перифокальним запаленням, що супроводиться локальним підвищенням температури.

Зіставляючи дані КРТ та ТС у контрольній групі хворих зазначено, що “термо-негативний” тип термограм у 6 випадках з 10 відповідав кардіогенному ПВ. Він та-кож спостерігався при плевритах після перенесеної тупої травми грудної клітки, та на фоні хронічного панкреатиту. Очевидно, відсутність гіпертермії в даних випад-ках пояснюється іншими патогенетичними механізмами накопичення ПВ, при яких плевральні листки патологічно не змінені, що підтверджено при ТС у 8 з цих хворих.

Аналізуючи результати морфологічної верифікації пухлинної етіології ПВ при ТС ми зазначили, що у 86,3% хворих пухлинна природа ПВ була підтверджена внаслідок цитологічного і гістологічного дослідження біоптатів плеври.

У 5 з 10 випадків негативної відповіді морфологічного дослідження біоптатів плеври результати ТС розцінені як хибно-негативні. У подальшому діагноз пухлинного плевриту цим хворим був встановлений при торакотомії - у 2 випадках, при повторному плевроцентезі з цитологічним дослідженням - у 2 хворих і при аутопсії - у 1 випадку. У інших 5 пацієнтів пухлинне ураження плеври було виключено і плеврит був розцінений як парапухлинний. У 3 з них встановлений діагноз - злоякісна лімфома межистіння ( при трансторакальній пункції межистіння, та біопсії надключичних лімфовузлів), а у 2 - центральна перибронхіальна форма рака легені (при торакотомії з одномоментною пульмонектомією).

Виходячи з вищезгаданого, ми вважаємо доцільним розподілення ПВ пухлинної етіології на дві групи. Пухлинний (метастатичний) плеврит - випіт, пов'язаний з пухлинним ураженням плеври, підтверджений цитологічним дослідженням плевральної рідини, гістологічним дослідженням біоптату при біопсії плеври або патологоанатомічним дослідженням. Парапухлинний плеврит - випіт у пацієнтів з підтвердженим злоякісним процесом, але відсутністю пухлинних клітин при цитологічному дослідженні плевральної рідини, гістологічному дослідженні біоптату плеври або патологоанатомічному дослідженні.

Слід відмітити, що за результатами цитологічного дослідження ПВ, аспірованого при ТС пухлинні клітини були виявлені у 39,7% хворих (на 6,8% більше, ніж при первинному плевроцентезі, р<0,05).

У 3 хворих спостерігалися наступні ускладнення торакоскопії: частковий коллапс легені - у 2 випадках; підшкірна емфізема - у 1 випадку.

Зіставлення результатів термографічного і торакоскопічного дослідження з остаточним клінічним діагнозом обстежених хворих після статистичної обробки отриманих даних дозволило виявити їх прямий кореляційний зв'язок ( r = 0,988; р<0,05), і встановити інформативність даних методів в комплексній диференційній діагностиці ПВ. Так, “зернистий” тип термограм відповідає безпосередньому залученню плевральних листків в злоякісний процес, що візуалізується при ТС як пухлиноподібні висипання по плеврі різної конфігурації.

Запальні зміни у плеврі, що візуалізуються торакоскопічно при неспецифічних плевритах інфекційної та інфекційно-алергічної природи, за структурою інфрачервоного випромінювання відповідають “монохромному” типу. “Осередковий” тип термограм спостерігається при плевритах туберкульозної етіології, де ураження плеври носить специфічний характер з властивими даній хворобі особливостями запального процесу. “Термонегативний” тип термограм і відсутність при ТС візуальних змін в плевральних листках при наявності випоту вказують на захворювання, при яких патологічних змін в плеврі, як компонента патогенезу ПВ не відбувається (серцево-судинна, ниркова недостатність і інш.).

За нашими даними чутливість КРТ становить 83,8% при специфічності 96,1%. Інформативність термографії в диференційній діагностиці ПВ пухлинної та непухлинної етіології - 89,2%. Чутливість ТС значно перевищує таку при інших малоінвазивних методах, як торакоцентез, фібробронхоскопія і закрита біопсія плеври і становить 92,6% при специфічності 100%. Інформативність ТС, згідно з результатами проведеного дослідження - 93,1%.

На наш погляд, методи КРТ і діагностичної ТС доповнюють один одного, грунтуючись на різних за суттю, неінвазивній та інвазивній методиках.

Спираючись на результати дослідження, ми вважаємо доцільним використання алгоритму етіологічної диференційної діагностики ПВ, що складається з 4 етапів, при обстеженні хворих на синдром ПВ в онкологічній клініці (рис.5).

Перший (ймовірностний) етап включає в себе оцінку клінічних даних, рентгенологічне дослідження легенів, діагностичний плевроцентез. Наряду з макроскопічним і цитологічним дослідженням плевральної рідини необхідне визначення характеру випоту (трансудат, ексудат) шляхом вимірювання рівнів білка і ЛДГ, а також співвідношення їх вмісту в сироватці крові і плевральній рідині. Також доцільне дослідження вмісту в ПВ глюкози, амілази, рівня рН.

На другому (попередньому) етапі, при відсутності конкретного цитологічного висновку, проводиться повторний плевроцентез з цитологічним, а також бактеріологічним дослідженням плевральної рідини. Термографічне дослідження плевральної порожнини методом КРТ з використанням диференційно-діагностичних типів термограм дозволяє уточнити напрямок діагностичного пошуку і уникнути деяких інвазивних процедур, таких як пункційна біопсія плеври.

На третьому (уточнюючому) етапі пацієнт зазнає однієї або декількох інвазивних процедур. При “монохромному” або “осередковому” типі термограм виконується пункційна (закрита) біопсія плеври, оскільки, в даних випадках найбільш вірогідна інфекційна, в тому числі і туберкульозна, етіологія плеврального випоту. При підозрі на наявність пухлинного плевриту (“зернистий” тип термограм) пункційна біопсія плеври, на наш погляд, недоцільна, оскільки на відміну від ТС, не дозволяє визначити ступінь пухлинного ураження вісцеральної плеври і застосовується в основному для отримання біоптатів парієтальної плеври (Дужий І.Д., 1991; Rubins J.B., 2001). При “термонегативному” типі термограм необхідне

Рис.5 Алгоритм обстеження хворих з плевральним випотом

застосування спеціальних методів дослідження для виключення системної патології, такої як серцево-судинна, ниркова недостатність, системні захворювання сполучної тканини та ін. У разі відсутності переконливих даних на користь цих захворювань, доцільне подальше використання інвазивних методів дослідження, оскільки для парапухлинних плевритів також характерний “термонегативний” тип термограм. Всім хворим виконується фібробронхоскопія, під час якої можуть бути виявлені прямі і непрямі ознаки рака легень.

Під час четвертого (остаточного) етапу проводиться ТС або відкрита біопсія плеври. Висока інформативність ТС визначається прямою візуалізацією паріє-тальної і вісцеральної плеври, можливістю прицільної біопсії (ексцизійної і пунк-ційної). У більшості випадків це дозволяє уникнути діагностичних торакотомій.

Дослідження ефективності методів ВПТ, а також віддаленних результатів паліативного лікування нами проведено серед 65 хворих з пухлинними плевритами.

При аналізі ефективності методів ВПТ виявлено, що при внутрішньоплевральній інстиляції доксицикліну в комбінації з глутоксимом (основна група - 33 хворих), повна регресія випоту досягнута у 78,8% випадків, що вище відповідного показника при інстиляції доксицикліну (контрольна група – 32 хворих) на 28,8% (рис.6).

Рис.6. Ефективність внутрішньоплевральної терапії пухлинних плевритів

При цьому спостерігалися своєрідні “ножиці", так як відсоток спостережень часткової регресії випоту у хворих основної групи був в 2 рази нижче, ніж в контрольній – 12,1% і 21,9%, відповідно.

При повній та частковій регресії ПВ зменьшувалась дихальна недостатність, покращувалось самопочуття і підвищувалась активність пацієнтів, зникала необхідність у повторних плевральніх пункціях.

Таким чином, комбінація доксицикліну і глутоксиму виявилася ефективною (повна та часткова регресія випоту) при внутрішньоплевральному введенні у 90,9% випадків. Ефективність внутрішньоплевральної терапії доксицикліном була нижчою і становила 71,9%, що відповідає досвіду рандомізованих досліджень ведучих західноєвропейських і американських клінік (Robinson L.A.,1993; Pulsiripunya C.,1996). Відмінності в ефективності лікування в групах, що зрівнювалися, виявилися статистично вірогідними (р < 0,05).

Потрібно зазначити, що такі ускладнення плевродезу як посилення больового синдрому протягом доби після інстиляції склерозанту, відмічено у 2 хворих контрольної групи і у 1 пацієнта основної групи; короткочасна лихоманка після введення доксицикліну - у 1 випадку.

Підвищення ефективності плевродезу при комбінації доксицикліну і глутокси-му, на наш погляд, пов'язано з синергічною дією препаратів. Ініциація глутокси-мом системи цитокінів, зокрема чинника некрозу пухлини(TNF), інтерферону(IFN) та інтерлейкіну-2(IL-2), спричиняє посилення протипухлинної імунологічної відповіді та активує апоптоз пухлинних клітин(Кожемякін Л.А. та ін.,2000; Добрица В.П. та ін.,2001). Це створює сприятливі умови для ефективного плевродезу доксицикліном.

Представляло інтерес дослідження можливостей КРТ в оцінці ефективності плевродезу при пухлинних плевритах. Висловлені нами припущення про зміну термографічної картини плевропульмональної області у відповідь на введення склерозантів, що викликає осередкову гістіоцитарну запальну реакцію і процес фіброгенезу (Kennedy L. та ін.,1995), підтвердилися при порівнянні термограм хворих обох груп до і після проведення ВПТ на 5-ту, 14-ту добу і через місяць.

При аналізі даних КРТ в динаміці визначено, що у 45(69,2%) хворих на 5-ту добу після ВПТ на термограмах плевральної порожнини спостерігалася виражена маніфестація гіпертермії (збільшення вогнищ гіпертермії, що спостерігаються до лікування в 2 рази і більше, поява нових зливних вогнищ гіпертермії з високим температурним градієнтом). У 93,3% хворих з цього числа, через місяць рентгенологічно визначили повну регресію випоту, а у 6,7% - часткову регресію без необхідності повторних плевральних пункцій.

У 11(16,9%) випадках також спостерігалася поява нових вогнищ гіпертермії в проекції плевральної порожнини, однак вони носили розрізнений характер (фрагментована маніфестація), очевидно, через наявність зрощень у плевральній порожнині, що заважає максимально рівномірному розподілу в ній склерозанту. Однак, у більш, ніж двох третіх цих хворих плевродез в подальшому розцінений як ефективний (часткова регресія випоту).

У всіх 9 хворих, термограми яких не змінилися після внутрішньоплевральної терапії, ПВ мав тенденцію до швидкого накопичення. Прогресуюче погіршення їх стану вимагало повторних пункцій протягом місяця (неефективний плевродез).

При термографічному дослідженні на 14-ту добу після ВПТ відмічена інволюція гіпертермії, що проявлялося в зменшенні і зникненні вогнищ гіпертермії, які з'явилися на 5-ту добу від початку лікування. При порівнянні термограм хворих до терапії і через місяць після неї відмічене “фонове гасіння” і зниження температурного градієнта, що, очевидно, пов'язано з фіброзними змінами в плеврі, викликаними ефективним плевродезом.

Аналіз вищезгаданих даних виявив певні термографічні критерії ранньої оцінки ефективності внутрішньоплевральної склерозуючої терапії:

1) маніфестація гіпертермії (поява зливних або фрагментованих “гарячих” вогнищ) в проекції плевральної порожнини на 5-ту добу говорить про рівномірний розподіл склерозанту, що викликає виражену запальну реакцію в плеврі і, відповідно, про ефективність ВПТ;

2) відсутність маніфестації гіпертермії на 5-ту добу свідчить про недостатню запальну реакцію в плевральних листках або швидке накопичення ПВ, що нивелює дратівливий вплив склерозанту та призводить до неефективного плевродезу.

Таким чином, використання КРТ в динаміці дозволяє в ранні терміни прогнозувати ефективність ВПТ пухлинних плевритів, що дає можливість своєчасної корекції лікування.

При оцінці віддалених результатів лікування пухлинних плевритів різними методами ВПТ з подальшою паліативною хіміотерапією у дослідженних групах (за показниками виживання хворих та динаміки індексу Карновського), були виявлені певні закономірності (рис.7).

Рис.7. Виживання хворих та динаміка індексу Карновського в залежності від методу внутрішньоплевральної терапії пухлинних плевритів

Так, медіана виживання в основній групі була максимальною і становила 5,8±0,5 місяця. У контрольній групі цей динамічний показник був нижчим - 3,9±0,3 місяця. Виживання хворих протягом року в основній групі становило 36,4±3,7%, і більш, ніж в 1,5 рази перевищило цей показник у контрольній групі (21,9±2,3%), відмінності статистично вірогідні (р < 0,05).

Слід відзначити, що серед хворих обох груп, у яких ВПТ була не ефективна (12 чоловік), медіана виживання виявилася мінімальною - 2,4±0,2 місяця, до року не дожив жоден хворий, а 6-ти місячне виживання становило всього 8,3±1,1%.

При дослідженні динаміки об’ективного показника якості життя хворих – індексу Карновського, протягом першого місяця відзначено досить істотне підви-щення індексу в основній і контрольній групах - на 16 і 14 балів, відповідно. При цьому залежність від методу ВПТ була статистично не значуща (р > 0,05). Однак, до кінця 3-го місяця спостереження на фоні хіміотерапії, в основній групі цей показник залишався на колишньому рівні, а в контрольній відмічалось зниження якості життя, що особливо проявилося на 6-й місяць спостереженя, коли індекс Кар-новського в основній групі становив у середньому ~ 62 бали, а в контрольній ~ 43, знизившись за початковий рівень; відмінності статистично вірогідні (р < 0,05).

Таким чином, слід вважати доцільним проведення паліативної хіміотерапії пухлинних плевритів після плевродезу доксицикліном та глутоксимом, що дозволяє підвищити віддалені результати лікування: поліпшити якість і тривалість життя хворих цієї категорії.

ВИСНОВКИ

1.Дослідження присвячене актуальній проблемі онкології – поліпшенню ефективності диференційної діагностики та результатів лікування плевритів пухлинної етіології шляхом розробки нових комплексних діагностичних схем та оптимізації сучасних методів паліативної терапії хворих.

2. Розроблений алгоритм застосування кольорової рідинокристалічної термографії і торакоскопії в комплексній диференційній діагностиці плеврального випоту дає можливість підвищити її ефективність, виключити зайву інвазивність діагностичних процедур і скоротити терміни обстеження.

3. Торакоскопія є методом вибору в диференційній діагностиці плеврального випоту, що дозволяє достовірно визначити його етіологію на основі візуальної оцінки патологічних змін плеври і морфологічного дослідження її біоптатів (інформативність 93,1%).

4. Кольорова рідинокристалічна термографія є інформативним, неінвазивним додатковим методом диференційної діагностики плеврального випоту (інформативність 89,2%), що дозволяє судити про його етіологію по семіотиці термографічної картини плевральної порожнини (диференційно-діагностичним типам). При пухлинних плевритах спостерігається “зернистий” тип термограм, при плевритах інфекційної етіології “монохромний” і “осередковий” типи, для кардіогенного плеврального випоту характерний “термонегативний” тип термограм.

5. Застосування для внутрішньоплевральної склерозуючої терапії пухлинних плевритів комбінації доксицикліну та глутоксиму дозволяє підвищити ефективність плевродезу на 19,0%.

6. Використання кольорової рідинокристалічної термографії в динаміці дозволяє здійснювати моніторинг ефективності внутрішньоплевральної склерозуючої терапії

пухлинних плевритів з метою своєчасної корекції їх лікування.

7. Лікування пухлинних плевритів методом плевродезу доксицикліном та глутоксимом у сполученні з паліативною хіміотерапією дозволяє поліпшити якість життя, підвищити більш, ніж в 1,5 рази виживання хворих цієї категорії.

8. Диференційно-діагностичний алгоритм при плевральному випоті неясної етіології, а також методика внутрішньоплевральної склерозуючої терапії пухлинних плевритів використовуються в роботі торакальних відділень обласних, районних онкологічних центрів і диспансерів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чешенко Д.В. Торакоскопия в дифференциальной диагностике плеврального выпота // Запорожский медицинский журнал.-2002.-№4.-С.20-22.

2. Паламарчук И.Д., Чешенко Д.В., Нерянов В.М. Комплексная дифференциальная диагностика плеврального выпота // Запорожский медицинский журнал.-2002.-№5. С. 36 - 38. Автором викладені принципи комплексної диференційної діагностики

плеврального випоту в онкологічній клініці.

3. Паламарчук И.Д., Чешенко Д.В., Паламарчук Е.Д. Проблема дифференциальной диагностики плеврального выпота: аспекты решения // Международный медицинский журнал.-2002.-Т.8, №4.-С.34-36. Автор брав участь у розробці методики оптимізації діагностики плеврального випоту пухлинної етіології шляхом поетапного застосування неінвазивних та інвазивних методів дослідження.

4. Паламарчук И.Д., Паламарчук Е.Д., Чешенко Д.В. Морфологическая верификация рака легкого // Запорожский медицинский журнал.-2003.-№2-3.-С.61-63. Автором вивчена інформативність цитологічного дослідження плеврального ексудату в аспекті морфологічної верифікації раку легень.

5. Чешенко Д.В. Цветная жидкокристаллическая термография в комплексной дифференциальной диагностике плеврального выпота // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗДМУ за матеріалами наук.-практ. конф. – Запоріжжя, 2003.-С.301-305.

Чешенко Д.В. Комплексна диференційна діагностика і шляхи підвищення ефективності лікування плевритів пухлинної етіології. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія.- Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, Донецьк, 2005.

Дисертація присвячена актуальній проблемі - підвищенню ефективності комплексної диференційної діагностики плеврального випоту (ПВ) і оптимізації лікування плевритів пухлинної етіології.

Розроблений 4-етапний алгоритм комплексного обстеження хворих з ПВ неясної етіології на основі оптимального сполучення неінвазивних і інвазивних методів дослідження, включаючи кольорову рідинокристалічну термографію (КРТ ) і торакоскопію (ТС). Вивчена інформативність методів КРТ (89,2%) і ТС (93,1%) в

комплексній диференційній діагностиці ПВ неясної етіології.

Розроблена схема аналізу термограм при обстеженні хворих з ПВ методом КРТ. Визначені основні типи термограм (диференційно-діагностичні типи) при ПВ пухлинної і непухлинної етіології.

Методика комбінованого застосування доксицикліну і глутоксиму для внутрішньоплевральної терапії пухлинних плевритів дозволила підвищити її ефективність на 19,0%, поліпшити віддалені результати лікування і якість життя пацієнтів. Вивчені аспекти використання КРТ в динаміці для контролю ефективності внутрішньоплевральної терапії пухлинних плевритів і своєчасної корекції їх лікування.

Ключові слова: плевральний випіт, пухлинний плеврит, торакоскопія,

термограма, внутрішньоплевральна терапія.

Чешенко Д.В. Комплексная дифференциальная диагностика и пути повышения эффективности лечения плевритов опухолевой этиологии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, 2005.

Диссертация посвящена актуальной проблеме – повышению эффективности комплексной дифференциальной диагностики плеврального выпота (ПВ) и оптимизации лечения плевритов опухолевой этиологии.

Разработан четырехэтапный алгоритм комплексного обследования больных с плевральным выпотом неясной этиологии на основе оптимального сочетания неинвазивных и инвазивных методов исследования, включая цветную жидкокристаллическую термографию (ЦЖТ) и торакоскопию (ТС).

На основании результатов оценки термографических и эндоскопических параметров ПВ при различных заболеваниях изучена информативность методов ЦЖТ (89,2%) и ТС (93,1%) в комплексной дифференциальной диагностике ПВ неясной этиологии.

Разработана схема анализа термограмм при обследовании больных с ПВ методом ЦЖТ, учитывающая не только интенсивность инфракрасного излучения, но и варианты распределения температурного градиента над патологическим очагом (дифференциально-диагностические типы).

Определены основные типы термограмм плевральной полости при ПВ опухолевой и неопухолевой этиологии. “Зернистый” тип соответствует непосредственному вовлечению плевральных листков в злокачественный процесс, что визу-ализируется на термограммах в виде очагов гипертермии различной конфигурации.“

Монохромный” тип наблюдается при неспецифических плевритах, имеющих инфекционную и инфекционно-аллергическую природу.

Термограммы при плевритах туберкулезной этиологии, где поражение плевры носит специфический характер со свойственными данному заболеванию особенностями воспалительного процесса, по структуре инфракрасного излучения соответствуют “ячеистому” типу.“

Термонегативный” тип термограмм и отсутствие при торакоскопии видимых изменений в плевральных листках при наличии выпота указывают на заболевания, при которых патологических изменений в плевре, как компонента патогенеза накопления жидкости не происходит (сердечно-сосудистая, почечная недостаточность и др.).

Предложено разграничение плеврального выпота опухолевой этиологии на опухолевые и параопухолевые, учитывающее различные патофизиологические механизмы накопления выпота при злокачественных заболеваниях, что определяет принципиально разную тактику лечения больных.

Методика комбинированного применения доксициклина и глутоксима для внутриплевральной склерозирующей терапии (плевродеза) опухолевых плевритов позволила повысить ее эффективность на 19,0%, уменьшить потери белка, электролитов с экссудатом и создать благоприятные условия для проведения полноценной паллиативной химиотерапии.

При изучении отдаленных результатов лечения опухолевых плевритов выявлено достоверное повышение выживаемости больных