НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"

ЦЯЛКОВСЬКИЙ
Володимир   Михайлович

УДК 547.789.7+547.556.7

ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ НА ОСНОВІ ПРОДУКТІВ
АРИЛЮВАННЯ ТА ГЕТАРИЛЮВАННЯ

НЕНАСИЧЕНИХ СПОЛУК

02.00.03 – органічна хімія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Обушак  Микола Дмитрович,

Львівський національний університет

імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Ісаєв  Сергій Дмитрович,

Національний університет

"Києво-Могилянська академія",

професор кафедри хімії

кандидат хімічних наук, доцент

Лубенець  Віра Ільківна,

Національний університет

"Львівська політехніка",

доцент кафедри технології біологічно

активних сполук, фармації та біотехнології

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

імені Л.М. Литвиненка НАН України,

відділ біологічно активних сполук, м. Донецьк.

Захист відбудеться "  " лютого 2006 року о 1400 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .052.01 у Національному університеті "Львівська політехніка" за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету "Львівська політехніка" (вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий "  " січня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д .052.01,

кандидат хімічних наук, доцент Скорохода  В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Арилювання та гетарилювання ненасичених сполук різними методами є зручним підходом до одержання функціоналізованих жирноароматичних сполук, які можуть слугувати реагентами для конструювання гетероциклічних систем. Інтенсивно вивчались можливості використання продуктів паладій-каталітичного арилювання у синтезі гетероциклів. Натомість гетероциклізації продуктів арилювання та галогенарилювання функціоналізованих олефінів арендіазонієвими солями за реакцією Меєрвейна вивчені мало. Як показали дослідження останніх років, виконані в нашій лабораторії, продукти реакції Меєрвейна є зручними і доступними реагентами для синтезу гетероциклів різних типів. Ці роботи демонструють значний синтетичний потенціал таких реагентів, який може бути розкритий подальшими дослідженнями. Доступними також є продукти приєднання фурану та 2-алкілфуранів до подвійного зв’язку функціоналізованих алкенів. Проте в реакціях циклізацій вони не вивчались. У зв’язку з цим розробка методів синтезу гетероциклів на основі продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук є актуальною задачею.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках проекту: "Синтез гетероциклів на основі продуктів арилювання ненасичених сполук" (№ держреєстрації 0102U003567), що входить до тематичного плану Львівського національного університету імені Івана Франка.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є дослідження продуктів арилювання (гетарилювання) похідних акрилової кислоти у синтезі гетероциклів, зокрема у циклізаціях з N,S(Se)-нуклеофілами та у доміно-реакціях.

Для досягнення цієї мети передбачалось вирішити такі завдання: 

застосувати продукти бромарилювання акрилатів у реакціях [2+3]-циклоконденсації з моно- і дизаміщеними тіосечовинами, тіосемікарбазонами та 4-заміщеними тіосемікарбазонами, функціоналізованими тіоамідами; дослідити регіоселективність таких реакцій та аміно-імінну таутомерію одержаних аміноазолів; 

дослідити взаємодію 2-алкілфуранів з деякими б,-ненасиченими карбонільними сполуками та з’ясувати можливості застосування одержаних продуктів, зокрема, для конструювання гетероциклів; 

одержати реагенти, що можуть вступати у доміно-реакції та провести синтез нових гетероциклічних систем із застосуванням цього підходу.

Предмет дослідження: реакції гетероциклізації, арилювання та гетарилювання, доміно-реакції.

Об’єкт дослідження: естери 3-арил-2-бромопропанових кислот як синтетичні еквіваленти діелектрофільного синтону [С2]22+ у реакціях з N,S(Se)-нуклеофілами; 3алкіл-2-фурил)пропаноїл хлориди та 3-арил/гетарил/-2_пропенові кислоти як реагенти у синтезі гетероциклів .

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ЯМР, ІЧ, мас-спектроскопія), елементний аналіз, хроматографія, квантово-хімічні розрахунки.

Наукова новизна одержаних результатiв. Встановлено, що при взаємодії алкіл (3_арил-2-бромо)пропаноатів з арилтіосечовинами, (R-2-піридил)тіосечовинами, симет-ричними діарилтіосечовинами та деякими несиметричними 1,3_дизаміщеними утворю-ються похідні 4-тіазолідинону. З’ясована регіонаправленість циклізацій, Z,E_ізомерія продуктів, а для сполук, що не містять замісників у положенні тіазолі-динонового циклу – аміно-імінна таутомерія. Розроблено метод синтезу 5-R-бензил-2,4_тіазолідин-діонів із замісниками у положенні . Показана можливість використання 5-R-бензил-2-іміно-4-тіазолідинонів для синтезу 3_арил-2-меркаптопропанових кислот. Встановлено, що при взаємодії естерів (3-арил-2-бромо)пропанових кислот з імідазо-лідин-2-тіоном та тетрагідропіримідин-2_тіоном утворюється 4-тіазолідиноновий цикл і частково розкривається імідазолідиновий чи тетрагідропіримідиновий цикли. Розроблено препаративний метод синтезу 5-(R1-бензил)заміщених 2-R2-іліден-гідразоно-3-R3-4_тіазолідинонів на основі реакції естерів 3_арил-2-бромопропанових кислот з тіосемікарбазонами та 4-заміщеними тіосемікарбазонами.

Встановлено, що естери 3-арил-2-бромопропанових кислот легко циклізуються із селеносечовиною, утворюючи 5-(R-бензил)-2_іміноселеназолідин-4_они, з яких одержано відповідні селеназолідин-2,4-діони.

З’ясовано, що при взаємодії естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з естерами 3аніліно)-2-ціано-3-тіоксопропанових кислот і їх амідами відбувається селективна циклізація з утворенням 3-арил-5-(R1-бензил)-2-R2,3-метиліден-4_тіазолідинону. Виявлено структурні особливості цих сполук, що залежать від замісників в ароматичних ядрах у положеннях 3 і 5.

Розроблено метод синтезу хлорангідридів 3-(5-алкіл-2-фурил)пропанових кислот та опрацьовано схеми застосування цих сполук у конструювання похідних 1,2,4-тіа-діазолу та 1,2,4-триазолу, що містять 2,5-діалкілфуранові фрагменти.

Комбінацією конденсації Кневенагеля та гетеро-дієнового синтезу розроблено новий варіант доміно-реакції. Реакцією 2-формілфенілових естерів 3_арил/гетарил/-акрилових кислот з ізороданіном та з тіазолідин-2,4_дитіоном одержано нові гетероциклічні системи.

Практичне значення одержаних результатiв. Експериментально опрацьовано методи синтезу нових похідних 4-тіазолідинону, селеназолідин-4_ону, 1,2,4-тіадіазолу, 1,2,4-триазолу, 3-заміщених 5-(R-бензил)-2,4-тіазолідиндіонів (аналогів відомих анти-діабетичних засобів), які неможливо або важко одержувати іншими методами. Розроблено підхід до синтезу 3,5,5а,11b-тетрагідро-2Н,6Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано,3-d][1,3]тіазолів. Деякі з розроблених методів є придатними для створення комбінаторних бібліотек сполук і дослідження їхньої біологічної активності. Знайдено сполуки, що виявили антимікробну активність.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Обговорення та інтерпретація результатів досліджень проводилися спільно з науковим керівником проф.  М.Д.  Обушаком та к.х.н.  В.С.  Матійчуком.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на XIX та XX Українській конференції з органічної хімії (Львів,  р.; Одеса,  р.),
I міжнародній конференції "Сучасні проблеми органічної хімії, екології і біотехнології"
(Луга, 2001 р.), другій Всеукраїнській науково-практичній конференції "Україна наукова –2002" (Дніпропетровськ,  р.), 4th International symposium on chemistry and application of organic phosphorus, sulfur and silicon compounds "St.Meetings" (Санкт-Петербург,  р.), Українській конференції "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі"
(Ніжин,  р.), IX та X наукових конференціях "Львівські хімічні читання" (Львів, 2003, 2005 рр.), 6th International electronic сonference on synthetic organic chemistry (ECSOC-6, Базель, 2002 р.), четвертому симпозіумі з органічній хімії "Органічна хімія – занепад чи відродження?" (Москва,  р.), 3rd International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (CNH-2003, Харків, 2003 р.), міжнародній науково-технічній конференції "Перспективи розвитку хімії і практичного застосування аліциклічних сполук" (Alicycle 2004, Самара,  р.), семінарі координаційної ради з проблеми "Наукові основи створення лікарських засобів" (Гурзуф,  р.), а також на звітних наукових конференціях Львівського університету (2001–2004 рр.).

Публікації. За результатами дисертацiйної роботи опублiковано 9 статей в наукових журналах, 1 – в матеріалах міжнародної електронної конференції і тези 11 доповiдей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що нараховує 256 найменувань, та трьох додатків. Загальний обсяг дисертації 187 сторінок, у тому числі 47 стор. таблиць, 14 стор. додатків, 28 стор. – бібліографія.

У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі – огляді літератури, систематизовано дані про синтез похідних тіазолу та селеназолу з використанням -заміщених карбонових кислот, тіоамідів та селенамідів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Продукти бромарилювання акрилатів у синтезі похідних 4_тіазолідинону та 4_селеназолідинону

Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів синтезу гетероциклів на основі найбільш доступних продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук. Одними з таких реагентів є алкіларил-2-бромо)пропаноати 1–3** Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації., які було одержано купрокаталітичною реакцією бромідів арендіазонію з естерами акрилової кислоти.

R2(1), Et (2), Bu (3);

R1; 2-, 3-, 4-Me; 4-Et; 4-i-Pr; 4-Bu; 4-MeO; 4-EtO; 4-F; 2-, 3-, 4-Cl; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4-Cl2;
3-, 4-Br; 3-CF3; 3-Cl-4-Me; 2-Cl-5-CF3; 2-, 3-NO2; 2-COOMe; 4-COOEt.

Одержані сполуки використано як бiелектрофільні реагенти. Ми дослідили можливість синтезу 2,3-дизаміщених 5-бензил-4-тіазолідинонів та регіонаправленість відповідних циклізацій, використовуючи у реакції з -броместерами 1–3 N,N'-ди-замiщені тiосечовини. З цією метою випробували тіосечовини 4–7 з різними типами замісників з тим, щоб оцінити межі застосування такої циклізації. Несиметричні тіосечовини 5–7 синтезували реакцією iзотiоцiанатів з відповідними амінами. З’ясовано, що циклізації з б-броместерами відбуваються в усіх випадках, причому регіоселективно з утворенням похідних 4-тіазолідинону 8–11. На першій стадії циклізацій відбувається S-алкілювання тіосечовин _броместерами, на другій – нуклеофільне приєднання аміногрупи до карбонільної за участю лише більш нуклеофільного атома нітрогену.

8 | a | б | в | г | д | е | є | ж | з | и | і | ї | й | к

R1 | H | 2-Me | 4-Me | 4-F | 2-Cl | 4-Cl | 4-Br | 3-NO2 | 4-COOEt | 2,3-Cl2 | 2,5-Cl2 | 3-Cl-4-Me | H | 4-Me

R2 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | Me | Me

Якщо 2-іміно-4-тіазолідинони не містять замісника в положенні , то для таких сполук характерна аміно-імінна таутомерія, а для іміно-форми – Z,E-ізомерія. Для одержаних 4-тіазолідинонів 8–11 іміно-форма фіксована, тому вони є зручними об’єктами для дослідження таутомерії методом ЯМР 1Н спектроскопії. Для того, щоб з’ясувати це питання, ми синтезували модельні сполуки – 2-іміно- (13а–в) та 2_ариліміно-5-R-бензил-4_тіазолідинони 14а–і, використавши в реакції з броместерами 1–3 тіосечовину та N_арилтіосечовини 12а–ж.

14 | a | б | в | г | д | е | є | ж | з | и | і

R1 | H | 4-MeO | 4-F | 4-F | 2-Cl | 3-Cl | 2-NO2 | 4-Cl | 4-MeCO | 4-F | 2,5-Cl2

R2 | 4-iзо-Pr | 4-F | 4-MeO | 3,4-Cl2 | 4-OH | 4-OH | H | 4-Cl | 4-Cl | 4-COOH | H

Аналiз лiтературних даних щодо таутомерної рiвноваги
для похідних 2мiно(амiно)-4_тiазолiдинону та 2-амiно-тiазолiнiв показує, що переважання тiєї чи iншої таутомерної форми залежить вiд агрегатного стану, а у розчинах – вiд природи розчинника. В спектрах ЯМР 1Н тіазолідинонів 13а–в в ДМСО є два чiткi сигнали NH-груп з iнтенсивностями 1Н, що узгоджується з iмiно-формою цих сполук.

В спектрах ЯМР 1Н сполук 14а–і в ДМСО є два сигнали при 6.68–6.92 та 7.43–7.72 м.ч., що відповідають орто-протонам ArN= фрагменту для Е- та Z-ізомерів відповідно. Протон групи NH, як правило, дає два сигнали при ~ та ~ .5–11.7 м.ч. Аналіз спектрів ЯМР 1Н та літературних даних засвідчує, що тіазолідинони 14а–і існують в розчині в рівноважній суміші Е_ та Z_ізомерів іміно-форми.

Такий висновок підтверджується даними спектрів ЯМР 1Н тіазолідинонів 8. Аміно-імінна таутомерія тут неможлива і в спектрах цих сполук спостерігаємо лише один набір сигналів ArN= фрагменту. Сигнали орто-протонів (2-Н і 6-Н) арилімінного фрагменту сполук 8 виявляються в сильному полі (~ .75 м.ч.). Натомість у спектрах сполук 10 у цій ділянці сигналів немає. Це не обумовлено електронним впливом замісника, оскільки у спектрах сполук I (описаних раніше), що містять аналогічний фрагмент (46H4N=) є сигнали при 6.9 м.ч.

Враховуючи такі результати, можна вважати, що тіазолідинони 8, 9,   в розчині існують переважно в Е-конфігурації, а сполуки 10 – в Z-конфігурації внаслідок просторового впливу замісника в положенні тіазолідинонового кільця.

Корисними для вивчення ізомерії 2_іміно-4_тіазолідинонів виявились 5-R1-бензил-2-(R2-2_піридил)іміно-4_тіазолідинони 16–18. Ці сполуки одержували взаємодією естерів 2 з 2_піридилтіосечовинами 15а–в (короткотривале кип’ятіння в етанолі в присутності основи).

15: R2=H (a), 6-Me (б), 5-Me (в).

16: R2=H, R1 = 2-Me (а), 4-EtO (б), 4-F (в), 33г), 2,3-, 2,5-, 3,4-Cl2 (д–є).

17: R2=6-Me, R1 = H(a), 2-Cl(б), 4-Br(в), 3-CF3(г), 4-COOEt(д), 2,3-Cl2, 2,4-, 3,42(е–ж), 4-Me-3з).

18: R2=5-Me, R1 = 2-Cl.

Судячи з даних спектрів ЯМР 1Н, тіазолідинони 16–18 в розчині існують у вигляді одного з ізомерів іміно-форми. Цей висновок підтверджується порівнянням спектральних даних цих сполук і близьких за будовою тіазолідинонів 14. Найвірогідніше, утворюється Е_ізомер сполук 16–18, що обумовлено менш вигідним просторовим розміщенням атома сульфуру і атома нітрогену (а також метильної групи піридинового кільця для сполук 17 та 18) для Z-ізомеру.

Показано, що 5-(R-бензил)-2-іміно-4_тіазолідинони 13 можна ефективно використати для синтезу 3-арил-2_меркаптопропанових кислот. Очевидно, що такий підхід до синтезу б_меркаптокислот через доступні броместери 1–3 є перспективним.

Відомо, що клас 2,4-тіазолідиндіонів інтенсивно вивчається з метою пошуку протидіабетичних препаратів. 2,4_Тіазолідиндіоновий фрагмент легко формується в результаті гідролізу іміногрупи у положенні сполук 13–18. Ми спробували модифікувати їх введенням замісника у положення . 2,4_Тіазолідиндіон 20а, неза-міщений в третьому положенні, утворює калійну сіль 20б, яка легко алкілюється. 3_Арилзаміщені 2,4_тіазолідиндіони 22 одержували гідролізом сполук 8.

22: R1 = H, Me, F; R2 = H, Me.

Досліджено взаємодію естерів 1–3 з циклічними тіосечовинами: імідазолідин-2-тіоном 23 і тетрагідропіримідин-2-тіоном 24. З’ясовано, що -броместери 1–3 взаємодіють зі сполуками 23,  при кип’ятінні в етанолі в присутності піридину з утворенням конденсованих гетероциклічних систем. Проте реакція не проходить так гладко, як при використанні нециклічних тіосечовин. В умовах реакції частково розкривається імідазолідиновий чи тетрагідропіримідиновий цикли. Повний гідроліз з утворенням 2,4-тіазолідиндіонів з аміноалкільними замісниками у положенні проведено в кислому середовищі.

25, 27: = 2; R = 4-F, 4-Cl, 4-Br, 2,3-Cl2, 3-Cl-4-Me. 26, 28: = 3; R = 4-F, 4-Cl.

Для з’ясування препаративних можливостей розробленого методу синтезу заміщених тіазолідинонів, у реакції з естерами 1–3 випробувано тіосемікарбазони фурфуролу 29, тіофен-2-карбальдегіду 30, а також 4-заміщені тіосемікарбазони 31–33. Ці реагенти вибирали, враховуючи фармакофорність замісників. Вони активно реагують з продуктами бромарилювання етилакрилату. Регіонаправленість циклізації відповідає нуклеофільності атомів нітрогену і легко встановлюється за продуктами гідролізу: було виділено 5_бензил-2,4-тіазолідиндіони, що вказує на розміщення гідразонного фрагменту у положенні тіазолідинонового циклу.

34: X R1 = 4-Меа), 3-MeOб), 4-MeOв), 4-EtOг), 4-Clд), 2,3-Cl2е), 2,5-Cl2є), 3,4-Cl2ж);

35: X R1 = 2-Meа), 3-Meб), 4-MeOв), 4-Clг).

Досліджено антимікробну активність сполук 37. Дві з них виявили антимікробні властивості.

Отже естери 1–3 виявились зручними реагентами для циклізацій з S,N-нуклеофілами. Ми також поширили цю реакцію на Se,N-нуклеофіли, дослідивши взаємодію -броместерів 2 з селеносечовиною. Реакція проходить гладко із замиканням селеназолідинового циклу. 5-R-Бензил-2-іміноселеназолідин-4-они 39а-м одержано з виходами 65–84%.

R; 2-, 3-, 4-Me; 4-Et; 4-Bu; 4-F; 2-, 4-Cl; 4-Br; 2,3-, 2,5-Cl2; 3-Cl-4-Me; 4-MeO; 3-NO2; 4-COOEt.

Що стосується іміно-амінної таутомерії сполук , то за даними спектрів ЯMР 1H в розчині ДMСO вони існують у вигляді іміно-форми (два сигнали NH груп в області ~ .5 і ~ .0 м.ч.). Будова синтезованих сполук підтверджується також даними мас-спектрометрії.

Селеназоли 39 можуть бути легко перетворені у відповідні селеназолідин-2,4_діони 40а, б – аналоги 5-R-бензилтіазолідин-2,4_діонів, серед яких, як зазначалось, є антидіабетичні препарати.

Циклізації функціоналізованих тіоамідів
з естерами 3-арил-2-бромопропанових кислот

Досить перспективними нуклеофілами в циклоконденсаціях є тіоаміди, оскільки цей клас охоплює багато різноманітних сполук. Поліфункційність таких реагентів збільшує їхні синтетичні можливості.

Тіоаміди синтезували взаємодією арилізотіоціанатів з естерами та амідами ціаноцтової кислоти в присутності ізопропілату натрію. Тіоаміди 43,  одержували здебільшого із середніми виходами; ці сполуки вводили в реакції без додаткової очистки.

R2=H; 2-, 3-, 4-Me; 2,4-, 3,4-Me2; 2-Et; 2-, 3-MeO; 4-F; 4-Cl; 4-Br; R2C6H4 1-нафтил;

R3=OMe, OEt, NH2, NHMe, NHPh, NH(2-MeC6H4), NH(4-MeC6H4), NH(2-ClC6H4), NH(4-BrC6H4), NHCH2Ph, NH(CH2)2Ph,
, , , , , , , .

Встановлено, що тіоаміди 43, 44 реагують з -броместерами 1–3 і при цьому, незалежно від будови тіоамідів, в усіх випадках селективно утворюються похідні 4_тіазолідинону 45–48. Реакція добре проходить при кип’ятінні реагентів і еквімолярної кількості піридину в етанолі.

Циклізація проміжного продукту алкілювання VI під дією основи могла відбуватись також завдяки взаємодії центру, що має підвищену СН-кислотність із карбонільною (COOR) чи нітрильною групами. При цьому мали б утворюватися сполуки VII і VIII відповідно. З’ясовано, що похідні тетрагідротіофену VII та VIII не утворюються. Реакція відбувається як нуклеофільне приєднання аміногрупи до карбонільної з елімінуванням молекули спирту.

Ar, R3 – див. замісники для сполук 43, 44 у попередній схемі.

Про те, що відбувається тіазольна, а не тіофенова, циклізація свідчать дані ЯМР 1Н і 13С спектроскопії, порівняння характеристик синтезованих речовин і модельних сполук, літературні дані. Модельними для порівняння спектральних характеристик і властивостей були сполуки X–XIII, які синтезовано окремо в подібних умовах.

Зазначимо, що сполуки XI одержані шляхом конденсації тіазолідинонів X з альдегідами, що вже є підтвердженням формування тіазолідинонового (а не тетрагідротіофенового) циклу з активною метиленовою групою.

Природа замісників R1 і R2 не чинить суттєвого впливу на перебіг реакції. Натомість, як з’ясувалось, ці замісники впливають на просторову будову сполук 45–48. Якщо вони не розміщені в орто-положеннях, то в спектрі ЯМР 1Н отримуємо очікувані сигнали для фрагменту СН2СН (спінова система AMX, дублет дублетів для кожного з трьох протонів), R1C6H4, R2C6H4 та для ціанацетамідного фрагменту. Ознак подвоєння сигналів, які були би характерними для суміші Z і E-ізомерів ми не спостерігали. З цього можна зробити висновок, що синтезовані сполуки одержуються стереоселективно в одній із конфігурацій.

Введення замісника R2 в орто-положення (R2 = 2-Ме, 2-Et, 2ускладнює вид спектра. З’являються два набори сигналів як для цього замісника, так і для протона в незаміщеному орто-положенні. Більше того, з’являються два набори сигналів СН2СН різної інтенсивності, причому для СН-групи різниця хімзсувів більша, ніж для СН2-групи. Сигнали протонів інших замісників теж подвоюються, хоча це не так очевидно в області ароматичних сигналів, де зазвичай спостерігаємо мультиплети, але добре видно для замісників: 4-МеО, 4-Ме. Отже, існують дві форми (конформації) таких сполук у розчинах. Характерними для однієї з них є сильнопольні зміщення орто-Ме (~ .7–1.8 м.ч.) і орто-Н (6.8–6.9 м.ч.) арильного замісника в положенні (R2C6H4). Однак цих сигналів немає, коли є орто-замісники у бензильній групі в положенні . Очевидним є висновок про взаємний вплив замісників у положенні (R2C6H4) і положенні (R2C6H4СН2) тіазолідинонового циклу, що відображається у спектрах ЯМР 1Н. Вочевидь, це пояснюється тим, що тіазолідиноновий цикл не є плоским і замісники в положеннях 3 і 5 можуть просторово зближуватися. Бензольні кільця можуть займати взаємно перпендикулярне розміщення, яке, однак, буде невигідним при наявності орто-замісників. Підтверджують такі міркування дані спектрів модельних сполук XI і XII. Тут усі зв’язки атома С5 тіазолідинового кільця знаходяться в одній площині, внаслідок чого просторове зближення Ar і Ar' неможливе і описаних вище ефектів ми не спостерігали.

Використовуючи розроблений підхід, запропоновано шлях синтезу сполук, що містять два тіазольні цикли з бензильними замісниками (сполуки 53а–д). Обидва ці фрагменти формували за допомогою реакції Меєрвейна: крім естерів 2 застосували також продукти хлор-арилювання акролеїну 49а, б, з яких одержували реагенти 44й, к.

R = 2-, 3-Cl; R1 = H, 4-Br, 4-COOEt, 2,5-Cl2.

Отже, розроблено препаративний спосіб синтезу 2_метиліден-4-тіазолідинонів. Ці сполуки найменше вивчені серед похідних 4_тіазолідинону, але інтерес до них значно зріс після відкриття серед них діуретиків нового покоління.

Хлорангідриди 3-(5-R-2-фурил)пропанових та
3-арил(гетарил)-2-пропенових кислот у синтезі гетероциклів

Інший варіант застосування продуктів арилювання (гетарилювання) ненасичених естерів чи кислот в хімії гетероциклів, який ми опрацювали – циклізації за участю відповідних хлорангідридів.

З метою одержання фурановмісних аналогів -броместерів 1–3 досліджено реакцію приєднання 2-метилфурану до подвійного зв’язку етилового естеру -бром-акрилової кислоти, але очікуваного продукту препаративно не одержали. Таку реакцію можна реалізувати, використовуючи б-бромакролеїн. В результаті приєднання сильвану до бромакролеїну одержано 2-бромо-3-(5-метил-2-фурил)пропаналь 54 – оригінальний реагент для гетероциклізацій. Наприклад, ця сполука легко циклізується з тіосечовиною, даючи 2-аміно-5-[(5-метилфурил-2)метил]тіазол 55.

З’ясовано також, що алкілфурани добре реагують з хлорангідридом акрилової кислоти. Реакція проходить при кімнатній температурі з утворенням 3-(5-R-2_фурил)-пропаноїл хлоридів 56а–в.

Алкілфуранові фрагменти є фармакофорами, а сполуки 56 – зручні реагенти для введення цих фрагментів. Зокрема, ацилюванням N-нуклеофілів одержано сполуки 57.

Значний синтетичний потенціал має реакція ацилювання сполук з активною метиленовою групою. Хлорангідриди 56а–в можуть бути застосовані у таких реакціях:

Показано, що хлорангідриди 56а–в можна використовувати для конструювання 1,2,4-тіадіазолольного та 1,2,4-триазольного циклів. Для синтезу 1,2,4-тіадіазолів спочатку одержували ацилізотіоціанат 60, взаємодією хлорангідриду 56а з KSCN. Ця сполука взаємодіє з 3-аміно-5_метилізоксазолом, утворюючи тіосечовину, яка в умовах реакції рециклізується з формуванням 1,2,4_тіадіазольного циклу (сполука 61).

Для одержання похідних 1,2,4-триазолу одержали гідразид 62б. З’ясувалось, що в незначній кількості утворюється також діацилгідразин 62в.

При взаємодії гідразиду 62б з фенілізотіоціанатом відбувається циклізація про-міжного тіосемікарбазиду з утворенням 5_заміщеного 2_меркапто-1,2,4-триазолу 63. Меркаптогрупа в сполуці 63 легко алкілюється, даючи тіоетери 64а–д.

R=(а), (б), (в), (г), (д).

Інший підхід до синтезу гетероциклів із застосуванням хлорангідридів жирноароматичних карбонових кислот, використаний нами – одержання реагентів, що можуть вступати у доміно-реакції, зокрема у реакції Кневенагеля та гетеро-Дільса-Альдера, що відбуваються як дві стадії одного процесу.

Однією з характерних властивостей б_броместерів 1–3 є легкість елімінування HBr з утворенням коричних кислот 65а–г. З них одержували хлорангідриди 66а–г, які використано для ацилювання саліцилових альдегідів.

67: R1=Ph, R2=H(а), 4-Br(б), 4-NO2(в); R1=4-МеОC6H4, R2=Н(г); R1=4-FC6H4, R2=H(д), 4-Вr(е);

R1=2-ClC6H4, R2=4,6-Br2(є).

Кислоти 65 одержували також конденсацією ароматичних і гетероциклічних альдегідів з малоновою кислотою:

67: R1 = , R2 = 4-Br (ж); R1 = , R2 = Н (з), 4-Вr (и).

Другим реагентом для доміно-реакції вибрано ізороданін (4-тіоксо-2_тіазолідинон) 68а, 3-феніл- і 3-бензилізороданіни 68б, в та тіазолідин-2,4-дитіон 69.

Встановлено, що альдегіди 67 реагують з реагентами 68,  при нагріванні в оцтовій кислоті, утворюючи з високими виходами 5-арил-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2,6-діони 70а–й. При цьому відбувалася конденсація Кневенагеля з утворенням ариліденових похідних XIV, які містять гетеродієнову систему С=С–С=S, внаслідок чого на другій стадії проходила інтрамолекулярна реакція гетеро-Дільса-Альдера.

70 | а | б | в | г | д | е | є | ж | з | и | і | ї | й

R1 | Ph | Ph | Ph | 4-FC6H4 | 4-MeOC6H4 | 4-FC6H4 | 2-ClC6H4 | Ph | Ph | Ph

R2 | H | 10-Br | 10-NO2 | H | H | 10-Br | 8,10-Br2 | H | 10-Br | 102 | 10-Br | H | 10-Br

R3 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | Ph | PhCH2 | H | H

X | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | S | S

Відзначимо стереоселективність циклізації, про що можна судити за даними спектроскопії ЯМР 1Н, аналізуючи хімзсуви і взаємодію протонів у положеннях , , . Про це свідчить вже нескладний вигляд цієї ділянки спектру. Сигнал протону 5-Н в усіх спектрах виявляється дублетом з КССВ 3.7–4.3 Гц при 5.05–5.41 м.ч. Так само у вигляді дублету в ділянці 3.8–4.2 м.ч. з КССВ 4.9–5.7 Гц виявляється сигнал 11b-Н. Згадані константи спін-спінової взаємодії (J5-Н,5а-Н і J5а-Н,11b-Н) бачимо і в дублеті дублетів протона 5а-Н при ~  м.ч.

Отже, можемо константувати виняткову діастереоселективність досліджуваної реакції, оскільки різні діастереомери виявлялись би різними константами спін-спінової взаємодії протонів у положеннях 5, а, . На підставі КССВ можна зробити висновок про взаємне цис-розміщення протонів 5а-Н та 11b-Н і, відповідно, цис-анелювання піранового і тіопіранового циклів.

Висновок про стереоселективність підтвердився і тим, що змінюючи умови реакції ми одержали суміш двох стереоізомерів (А і В) сполуки 70й з досить відмінними значеннями хімзсувів протонів у положеннях 5, а, і константами ССВ. При цьому хімзсуви і константи всіх протонів ізомеру А співпадали з відповід-ними значеннями для чистого ізомеру, одержаного за відпрацьованою методикою.

ВИСНОВКИ

1. Досліджено реакції [2+3]-циклоконденсацій алкіларил-2-бромо)пропаноатів з арилтіосечовинами, (R-2-піридил)тіосечовинами, симетричними діарилтіосечови-нами та деякими несиметричними 1,3-дизаміщеними тіосечовинами, в яких утворюються 5-(R1-бензил)-2-(R2-іміно)-3-R3-4-тіазолідинони. З’ясована регіо-направленість циклізацій, Z,E_ізомерія продуктів, а для сполук, що не містять замісників у положенні тіазолідинонового циклу – аміно-імінна таутомерія.

2. Розроблено метод синтезу 5-(R-бензил)-2,4-тіазолідиндіонів із замісниками у положенні – аналогів відомих гіпоглікемічних препаратів. Показана можливість використання 5-(R-бензил)-2-іміно-4-тіазолідинонів для синтезу 3_арил-2_меркапто-пропанових кислот.

3. Досліджено взаємодію продуктів бромарилювання акрилатів з імідазолідин-2_тіоном та тетрагідропіримідин-2_тіоном. Встановлено, що при кип’ятінні в етанолі у присутності основи відбувається часткове розкриття імідазолідинового чи тетра-гідропіримідинового циклу, в результаті чого утворюються крім конденсованих гетероциклічних систем також 3аміноетил)- чи 3-(3-аміно-пропіл)-5-(R-бензил)-2,4-тіазолідиндіони.

4. Розроблено препаративний метод синтезу 5-R1-бензилзаміщених 2-R2-іліденгідразоно-4-тіазолідинонів на основі реакції естеріварил-2-бромо)пропанових кислот з тіосемікарбазонами та 4-заміщеними тіосемікарбазонами. Реакція може бути застосована для конструювання 2,5-дизаміщених та 2,3,5_тризаміщених похідних 4_тіазолідинону, що містять у положенні бензильний, а у положенні 2 – гідразонний фрагменти. Деякі із синтезованих сполук виявили антимікробну активність.

5. З’ясовано, що естериарил-2-бромо)пропанових кислот легко циклізуються із селеносечовиною, утворюючи 5-(R-бензил)-2_іміноселеназолідин-4-они, з яких одержано відповідні селеназолідин-2,4-діони.

6. Встановлено, що при взаємодії естерів (3-арил-2-бромо)пропанових кислот з естерами 3аніліно)-2-ціано-3-тіоксопропанових кислот і їх амідами відбувається селективна циклізація з утворенням 3-арил-5-(R1-бензил)-22,R3-метиліден-4_тіазолідинону. Виявлено структурні особливості цих сполук, що залежать від замісників в ароматичних ядрах у положеннях 3 і 5. За такою ж схемою одержано 2(R1-бензил)-3-(R2-арил)-4-тіазолідинон-2_іліден]-N-[5-(R3-бензил)тіазол-2-іл]-2-ціаноетанаміди, використовуючи для формування 5-(R3-бензил)тіазольного фрагмента продукти хлорарилювання акролеїну.

7. Розроблено метод синтезу хлорангідридів 3-(5-алкіл-2-фурил)пропанових кислот та опрацьовано деякі схеми застосування цих сполук у конструювання гетероциклів, зокрема для синтезу похідних 1,2,4-тіадіазолу та 1,2,4-триазолу, що містять 2,5_діалкілфуранові фрагменти.

8. Комбінацією конденсації Кневенагеля та гетеро-дієнового синтезу розроблено новий варіант доміно-реакції. Реакцією 2-формілфенілових естерів 3_арилгетарил/акрилових кислот з ізороданінами та з тіазолідин-2,4_дитіоном одержано нові гетероциклічні системи: 5-арил/гетарил/-3-R2-8,10-R1-3,5,5а,11b-тетрагідро-2Н,6Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2,6-діони та 2_тіоаналоги.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Цялковский В.M. Синтез гетероциклов на основе про-дуктов арилирования непредельных соединений. XIII. 5-R1-бензил-2-(R2-2_пиридил)-имино-4_тиазолидиноны Ж. орг. химии. – 2005. – Т. 41, вып. . – P. –1075.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

2. Цялковский В.М., Куцык Р.В., Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Клюфинская Т.И. Cинтез и антимикробная активность 5-(R1-бензил)-2-(R-бензилиденгидразоно)-3-фурфурил-4_тиазолидинонов Хим. фарм. журн. – 2005. – Т. , № . – С. 87–89.

Внесок дисертанта: синтез 5-бензилзаміщених 2-(R-бензиліденгідразоно)-3-фурфурил-4_тіазолідинонів, участь в опрацюванні спектральних даних.

3. Походило Н., Обушак М., Матійчук В., Цялковський В. Синтез 3-арил-2_меркапто-пропіонових кислот і реакції циклізації їх з ціангуанідином Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2005. – Вип. . – С. –182.

Внесок дисертанта: синтез 5-(R-бензил)-2-іміно-4-тіазолідинонів, участь в обговоренні результатів дослідження.

4.

Obushak M.D., MatiychukTsyalkovskyVoloshchukSynthesis of Heterocycles on the basis of arylation products of unsaturated compounds. 11. 5from ethyl 3-aryl-2-bromopropanoatesSulfur Silicon Relat. Elem. – 2004. – Vol. , № . – P. –113.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті.

5. Цялковський В., Матійчук В., Обушак М., Волощук Р. Хлорангідриди 3-(5-R-2-фурил)-пропанових кислот Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2004. – Вип. . – С. –147.

Внесок дисертанта: відпрацювання методик взаємодії алкілфуранів з хлорангідридом акрилової кислоти та циклізацій, участь в опрацюванні спектральних даних та написанні статті.

6. Цялковський В., Матійчук В., Обушак М., Походило Н. Синтез 2,3-дизаміщених 5_R-бензил-4_тіазолідинонів Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2003. – Вип. . – C. –169.

Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів та підготовка статті до друку.

7. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Цялковский В.М. Метод синтеза 5-R-бензил-2_имино-селеназолидин-4-онов Химия гетероцикл. соед. – 2003. – №7. – С. –1116.

Внесок дисертанта: вивчення умов циклізації естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з селеносечовиною, участь в аналізі спектральних даних.

8. Матійчук В., Цялковський В., Обушак М. Циклізація естерів 3-арил-2_бромпропанових кислот з тіоамідами Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2002. – Вип. . – С. –156.

Внесок дисертанта: дослідження регіоселективності взаємодії естерів 3-арил-2-бромо-пропанових кислот з тіоамідами, участь в обговоренні результатів.

9. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Турыця В.В., Цялковский В.М. Метод синтеза 2мино-5-[(5-метил-2_фурил)метил]тиазола Химия гетероцикл. соед. – 2000. – №4. – С. –565.

Внесок дисертанта: пошук умов циклізації, участь в обговоренні результатів.

10. ObushakMatiychukTsyalkovsky V.M., VoloshchukUtilization of ethyl 3in the synthesis of 5-R-benzyl-2-iminoselenazolidin-4-onesThe sixth international electronic conference on synthetic organic chemistry (ECSOC-6, www.mdpi.net/ecsoc-6.htm). – Basel (Switzerland). – 2002. – D001, 3

Внесок дисертанта: виконання експерименту, підготовка публікації.

11. Цялковський В., Остап'юк Ю., Походило Н., Підлипний Н., Матійчук В., Обушак М. Реакції естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з S- та S,N-нуклеофілами Зб. наук. праць: Десята наук. конф. "Львiвськi хiмiчнi читання – 2005". Львів, травень 25-27, 2005. – С. О10.

12. Василишин Р.Я., Матійчук В.С., Обушак М.Д., Цялковський В.М., Походило Н.Т., Лесик Р.Б. Синтез і реакції 2-метиліден-4-тіазолідинонів Тези доп. XX Української конференції з органічної хімії. – Одеса, вересень 20-24, 2004. – Ч. . – С. .

13. Матийчук В.С., Цялковский В.М., Обушак Н.Д. Синтез 2-замещенных 5-R-бензил-3_норборнил)-4-тиазолидинонов Тез. докл. Международной научно-технической конф. "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Alicycle 2004). – Самара, Россия, июнь 1-4, 2004. – С. .

14.

TsyalkovskyMatiychukObushakHeterocycles on the basis of 3-(5-R-furyl)propanoic acid derivativesthird international conf. "Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNH-2003". – Kharkiv, Ukraine, September 30 - October 4, 2003. – Р. .

15. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Лесик Р.Б., Цялковский В.М., Васылышин Р.Я., Роман А.М. Жидкофазный синтез комбинаторной библиотеки 2_метилиден-4_тиазолидиноновТез. докл. четвертый всесоюзный симпозиум по органической химии "Органическая химия – упадок или возрождение?" – Москва, Россия, июль 5-7, 2003. – С. 102.

16. Зіменковський Б.С., Матійчук В.С., Цялковський В.М., Лесик Р.Б., Остап'юк Ю.В., Куцик Р.В., Клюфінська Т.І. Похідні 4-тіазолідинону на основі продуктів реакції Меєрвейна та їхня біологічна активність Зб. наук. праць: Дев’ята наук. конф. "Львiвськi хiмiчнi читання-2003". – Львів, травень 21-23, 2003. – С. О7.

17. Обушак М.Д., Матійчук В.С., Карп’як В.В., Мартяк Р.Л., Цялковський В.М., Остап’юк Ю.В. Застосування реакції Меєрвейна для синтезу гетероциклічних сполук Тези доп. Укр. конф. "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі". – Ніжин, вересень 24-26, 2002. – С. 80.

18. MatiychukObushakTsyalkovsky V.M., VasylyshynHorakPochodyloCyclization of malonomonothioamide derivatives4th International symposium on chemistry and application of organic phosphorus, sulfur and silicon compounds "St.-Petersburg meetings". – Saint-Petersburg, Russia, May 26-31, 2002. – P. .

19. Обушак М.Д., Матійчук В.С., Цялковський В.М., Горак Ю.І., Василишин Р.Я., Походило Н.Т. Циклізації функціоналізованих тіоамідів В кн.: Матеріали другої всеукраїнської науково-практичної конференції "Україна наукова’2002". – Дніпропетровськ-Черкаси-Львів, Україна, травень 10-24, 2002. – Т. 11. – С. 29.

20. Матійчук В.С., Цялковський В.М., Василишин Р.Я., Обушак М.Д. Взаємодія продуктів бромарилювання акрилатів з тіосемікарбазонами Тези доп. XIX Українська конференція з органічної хімії. – Львів, вересень 10-14, 2001. – С. 402.

21. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Цялковский В.М., Остапюк Ю.В. Синтез 5_бензилзамещенных тиазолов и 4-тиазолидинонов Тез. докл. I Международной конференции "Современ. проблемы органич. химии, экологии и биотехнологии". – Луга, Россия, июнь, 2001. – С. .

АНОТАЦІЯ

Цялковський В.М. Гетероциклізації на основі продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2005.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу нових гетероциклічних сполук, які ґрунтуються на використанні продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук.

Досліджено циклізації алкіларил-2-бромо)пропаноатів з моно- та дизаміщеними тіосечовинами, циклічними тіосечовинами, тіосемікарбазонами, 4_заміщеними тіосемікарбазонами, та встановлено, що у знайдених умовах утворюються похідні 4-тіазолідинону. Встановлено, що естери 3-арил-2-бромо-пропанових кислот легко циклізуються із селеносечовиною, утворюючи 5-(R-бензил)-2_іміноселеназолідин-4_они.

З’ясовано, що при взаємодії естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з естерами та амідами 3аніліно)-2-ціано-3-тіоксопропанових кислот відбувається селективна циклізація з утворенням 3-арил-5-(R1-бензил)-22,R3-метиліден-4_тіазолідинону. Виявлено структурні особливості цих сполук, що залежать від замісників в ароматичних ядрах у положеннях 3 і 5.

Вперше вивчено у синтезі гетероциклів продукти приєднання алкілфуранів до функціоналізованих ненасичених сполук. Опрацьовано схеми застосування хлорангідридів 3-(5-алкіл-2-фурил)пропанових кислот у конструюванні похідних 1,2,4-тіадіазолу та 1,2,4-триазолу.

Комбінацією конденсації Кневенагеля та гетеро-дієнового синтезу розроблено новий варіант доміно-реакції. Реакцією 2-формілфенілових естерів 3_арил/гетарил/акрилових кислот з ізороданінами та з тіазолідин-2,4_дитіоном одержано нові гетероциклічні системи – 5-арил/гетарил/-3-R2-8,10-R1-3,5,5а,11b-тетрагідро-2Н,6Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2,6-діони та 2-тіо-аналоги.

Ключові слова: гетероциклізації, арилювання, естери 3-арил-2-бромопропанових кислот, 4_тіазолідинони, селеназолідин-4-они, тіоаміди, похідні 3-(5-алкіл-2_фурил)-пропанових кислот, 1,2,4-триазоли, доміно-реакції.

АННОТАЦИЯ

Цялковский В.М. Гетероциклизации на основе продуктов арилирования и гетарилирования непредельных соединений. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2005.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза новых гетероциклических соединений с использованием продуктов арилирования и гетарилирования непредельных соединений.

Взаимодействием бромидов арендиазония с эфирами акриловой кислоты в присутствии CuBr2 синтезированы алкиларил-2-бромо)пропаноаты. Показано, что эти эфиры в реакциях [2+3]-циклоконденсации с арилтиомочевинами, 2-R-пиридилтиомочевинами, симметричными диарилтиомочевинами и некоторыми несимметричными 1,3-дизамещенными тиомочевинами образуют 5-(R1-бензил)-2-(R2-имино)-3-R3-4-тиазолидиноны. Выяснена регионаправленность циклизаций, Z,E_изомерия продуктов и амино-иминная таутомерия для соединений, которые не содержат заместителей в положении 3 тиазолидинонового цикла. Разработан метод синтеза 5-(R-бензил)-2,4-тиазолидиндионов, содержащих заместители в положении 3 – аналогов известных гипогликемических препаратов. Показано, что при нагревании со щелочью из 5бензил)-2-имино-4-тиазолидинонов образуются 3-арил-2-меркапто-пропановые кислоты. Установлено, что взаимодействие продуктов бромарилирования акрилатов с имидазолидин-2-тионом и тетрагидропиримидин-2-тионом при кипячении в этаноле в присутствии пиридина происходит с частичным раскрытием имидазолидинового или тетрагидропиримидинового цикла, в результате чего образуются, кроме конденсированных гетероциклических систем, 3-(2-аминоэтил)- или 3-(3-аминопропил)-5-(R-бензил)-2,4-тиазолидиндионы. Алкиларил-2-бромо)-пропаноаты реагируют с тиосемикарбазонами и 4_замещенными тиосемикарбазонами с образованием 5-R1-бензилзамещенных 2-R2-илиденгидразоно-4-тиазолидинонов. Метод оказался препаративным и может быть применен для синтеза 2,5_дизамещенных и 2,3,5-тризамещенных производных 4_тиазолидинонов, содержащих в положении 5 бензильный, а в положении 2 – гидразонный фрагменты. Разработаны условия циклизации эфиров (3-арил-2-бром)пропановых кислот с селеномочевиной. Образуются 5-(R-бензил)-2-иминоселеназолидин-4-оны, из которых получены соответствующие селеназолидин-2,4-дионы.

Установлено, что при взаимодействии алкиларил-2-бром)пропаноатов с эфирами 3-(R-анилино)-2-циано-3-тиоксопропановых кислот и их амидами происходит селективная циклизация с образованием 3-арил-5-(R1-бензил)-2-R2,R3-метилиден-4-тиазолидинонов. Выявлены структурные особенности этих соединений, которые зависят от заместителей в ароматических ядрах в положениях 3 и 5 тиазолидинонового цикла, а не от возможной Z,E-изомерии. По такой же схеме получены 2-[5-(R1-бензил)-3-(R2-арил)-4-тиазолидинон-2-илиден]-N-[5-(R3-бензил)-тиазол-2-ил]-2-цианоэтанамиды с использованием для формирования 5-(R3-бензил)-тиазольного фрагмента продуктов хлорарилирования акролеина.

Показана возможность применения продуктов присоединения алкилфуранов к функционализированным олефинам. Разработан метод синтеза хлорангидридов 3-(5-алкил-2-фурил)пропановых кислот. Они использованы для синтеза производных 1,2,4_тиадиазола и 1,2,4-триазола, содержащих 2,5-диалкилфурановые фрагменты. Комбинацией конденсации Кневенагеля и гетеро-диенового синтеза разработан новый вариант домино-реакции. Реакцией 2-формилфениловых эфиров арил/гетарил/-акриловых кислот с изороданинами и с тиазолидин-2,4-дитионом получены новые гетероциклические системы: 5-арил/гетарил/-3-R2-8,10-R1-3,5,5а,11b-тетрагидро-2Н,6Н-хромено[4',3':4,5]тиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2,6-дионы и 2-тиоаналоги.

Ключевые слова: гетероциклизации, арилирование, эфиры 3-арил-2-бромопропановых кислот, 4_тиазолидиноны, селеназолидин-4-оны, тиоамиды, производные 3-(5-алкил-2_фурил)пропановых кислот, 1,2,4-триазолы, домино-реакции.

SUMMARY

TsyalkovskyHeterocyclizations on the basis of arylation and hetarylation products of unsaturated compounds. – Manuscript.

Thesis for a Candidate of Science degree in Chemistry on speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2005.

The thesis is concerned with the synthesis and chemical properties study of new heterocycles based on the use of arylation and hetarylation products of unsaturated compounds.

Cyclisation of alkyl 3-aryl-2-bromopropanoates with mono- and disubstituted thioureas, cyclic thioureas, thiosemicarbazones, 4-substituted thiosemicarbazones have been studied. These reactions led to the formation of 4-thiazolidinone derivatives. It was found that alkyl 3-aryl-2-bromopropanoates cyclised easily with selenourea to the 5-(R-benzyl)-2.

It was shown that alkyl 3-aryl-2-bromopropanoates react with ester and amides of 3-(R-anilino)-2-cyano-3-thioxopropanoic acids to give 3-aryl-5-(R1-benzyl)-2-R2,R3-methylidene-4lidinones. The structural features of these compounds which depend on the substituents in aromatic rings in the 3rd and 5th positions of the thiazolidinone ring are established.

Addition reactions of alkylfurans to propenoyl chloride have been studied. At the first time 3-(5-alkyl-2chlorides received made good use in designing of 1,2,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives.

New variant of domino-reaction has been worked out by the combination of Knoevenagel condensation and hetero-Diels-Alder reaction. The reaction of 2-formylphenyl 3-aryl-/hetaryl/acrylates with isorhodanine, 3-substituted isorodanines, and thiazolidine-2,4-dithione led to the formation of the novel heterocyclic systems – 5-aryl/hetaryl/-3-R2-8,10-R1_,5,5а,11b-tetrahydro-2Н,6Н-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazole-2,6-diones and 2-thioanalogues.

Keywords: heterocyclisations, arylation, alkyl , thiazolidin-4_ones, selenazolidin-4-ones, thioamides, 3-(5-alkyl-2-furyl)propanoicderivatives, 1,2,4-triazoles, domino-reactions.