Міністерство охорони ЗДОРОВ'Я україни

національний медичний університет ім. О. О. Богомольця

Чижова Валентина Петрівна

УДК 616.12-008.331.1-053.9-08:615.225.2

ЗМІНИ МІКРОЦИРКУЛЯТОРНОЇ ЛАНКИ СУДИННОГО РУСЛА ТА ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ
НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ ПОХИЛОГО ТА СТАРЕЧОГО ВІКУ ПІД ВПЛИВОМ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ (ЕНАЛАПРИЛ, АМЛОДИПІН, НЕБІВОЛОЛ – ДОВГОТРИВАЛІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ)

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Інституті геронтології АМН України (м. Київ)

Науковий керівник:

академік АМН України, член-кореспондент НАН України, член-кореспондент АМН Росії, доктор медичних наук, професор

КОРКУШКО Олег Васильович,

відділ клінічної фізіології та патології внутришніх органів Інституту геронтології АМН України, завідувач

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ЖАРІНОВ Олег Йосипович,

кафедра кардіології і функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор

доктор медичних наук, професор

ЩУЛІПЕНКО Ігор Михайлович,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № Національного медичного університету імені О. О. Богомольця, професор

Провідна установа:

Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, відділ гіпертонічної хвороби, м. Київ

Захист відбудеться “___“ ___________2005 року о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01601, м. Київ-1, бульвар
Т. Г. Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий “ ____“ _______________ 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.М. Барна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) – одне з найбільш розповсюджених захворювань серцево-судинної системи. За даними офіційних джерел, у більшості країн світу підвищення АТ спостерігається у 15–25% дорослого населення [Мартинов А.И., Остроумова О.Д., Ролик Н.Л., 1997]. За даними офіційної статистики [Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2001; Мала Л.Т. та ін., 2001] на Україні зареєстровано понад 5 млн. хворих на ГХ. При цьому встановлено, що розповсюдженість ГХ збільшується з віком, у осіб старше 60 років її частота перевищує 50% [Dahlof B., Pennert K., Hansson L., 1992; Abrams W.V.et al., 1995]. Крім того, наявність ГХ суттєво впливає на стан здоров'я, тривалість та якість життя пацієнтів, оскільки вона є чинником ризику таких серцево-судинних захворювань та їх ускладнень, як інсульт, ІХС, серцева недостатність, передчасна смерть [Casiglia E., Spolaore P., Mazza A., 1994; Смірнова І.П., Свіщенко Є.П., Горбась І. М., 1999;
В.Ф. Москаленко, В.М. Коваленко, М.І. Лутай та ін., 2000].

Довгий час дискутувалося питання про необхідність лікування ГХ в старших вікових групах [Токарь А.В., Ена Л.М., 1989; Коркушко О.В., Чеботарьов Д.Ф., Калиновська Е.Г., 1993; Свіщенко Є.П., Коваленко В.Н., 2001]. Однак в багатоцентрових дослідженнях останніх років (HOT, MRFIT, PROGRESS, STOP-Hypertension, SHEP) показана необхідність лікування цього контингенту хворих.

В останній час встановлено, що крім відомих ланок [Абрамович С.Г., 1987; горчаков В.Н., Позднякова О.В., 1989], в патогенезі ГХ мають значення порушення механізмів регулювання судинного тонусу. Це, в свою чергу, залежить від функціонального стану ендотелію [Сагач В.Ф., 1998; Визир В.А., Березин А.Е., 2000; Лобанок Л. М., Лукша Л.С., 1999; Поздолков В.И., Удовиченко А.Е., 1996]. При дисфункції останнього виникає дисбаланс ендотеліальних вазодилататорів і вазоконстрикторів [Корж А.Н., 2000; Ghiadoni L, Taddei S, Virdis A et al., 1998], з вираженим переважанням останніх, що призводить до підвищення чутливості судин до гуморальних регуляторів. Також виникають порушення в системі гемостазу з наступним розвитком тромбоутворення, що в сукупності ускладнює перебіг гіпертонічної хвороби. Певні зміни спостерігаються і на рівні мікроциркуляції з порушенням кровопостачання тканин, що призводить до розвитку їх гіпоксії [Bogar L., 2002; Cicco G., Vicenti P., Stingi G.D., Tarallo M.S.,Pirelli A., 1999; Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чижова В.П., 2002].

В світлі останніх досліджень [Мешков А.П., 1997; Саркісов К. Г., Коркушко О.В., Ступіна А.С., 1998; Чеботарьов Д.Ф., Коркушко О.В., Лішневська В.Ю., Саркісов К.Г., Дужак Г.В., Чижова В.П., 2002] показано, що зміни показників мікроциркуляції у хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку мають суттєві відмінності від таких у здорових осіб. Однак зміни мікроциркуляторного русла, судинної реактивності та функціонального стану судинного ендотелію у хворих старших вікових груп вивчені недостатньо, що вимагає подальшого їх дослідження.

Для лікування осіб похилого та старечого віку, хворих на ГХ, широко використовується гіпотензивна терапія інгібіторами АПФ, блокаторами
-адренорецепторів і Са++ каналів згідно рекомендацій Європейського кардіологічного товариства [European Society of hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension, 2003]. Але недостатньо вивченим залишається вплив цих груп препаратів на функцію ендотелію та мікроциркуляцію у хворих на ГХ в тому числі похилого та старечого віку. Саме цим питанням було присвячено наше дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в межах наукових тем відділення клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України “Роль мікроциркуляції в розвитку гіпоксії при фізіологічному старінні та у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця похилого і старечого віку“ (№ держреєстрації 0100U000724), "Функціональний стан ендотелію при фізіологічному старінні та у хворих на серцево-судинною патологією, особливості корекції ендотеліальної дисфункції у хворих ІХС старшого віку (№ держреєстрації 0100U000724), спільного проекту НАСА (США) – Інститут геронтології АМН України "Вплив умов космічного польоту на стан мікроциркуляції та реологічні властивості крові у людини" (№ держреєстрації NN-25), де автор є одним із виконавців досліджень.

Мета дослідження. Вивчити зміни функціонального стану ендотелію та кисневого забезпечення тканин на рівні мікроциркуляторної ланки системи кровообігу у хворих на ГХ II стадії похилого і старечого віку та визначити вплив на них довготривалої (6 міс) антигіпертензивної терапії еналаприлом, амлодипіном та небівололом.

Задачі дослідження:

1. Вивчити добову динаміку артеріального тиску, стан мікроциркуляції, функціональний стан ендотелію та забезпечення тканин киснем в залежності від добових ритмів АТ у хворих на ГХ II стадії похилого та старечого віку.

2. Вивчити стан мікроциркуляторного русла, ендотеліальну функцію мікросудин та кисневе забезпечення тканин у практично здорових осіб похилого та старечого віку та у хворих на ГХ II стадії похилого та старечого віку.

3. Визначити реакцію мікросудин на гуморальний подразник (адреналін) у практично здорових осіб похилого та старечого віку та у хворих на ГХ II стадії похилого та старечого віку.

4. Виявити вплив довготривалої антигіпертензивної терапії протягом 3 і 6 міс еналаприлом, амлодипіном та небівололом на динаміку АТ, показники добового моніторування АТ, ендотеліальну функцію, мікроциркуляторне русло та кисневе забезпечення тканин.

Об'єкт дослідження – хворі на ГХ II стадії похилого та старечого віку.

Предмет дослідження –мікроциркуляторна ланка судинного русла, показники функції ендотелію, напруга кисню в підшкірній клітковині, артеріальний тиск, клінічні параметри антигіпертензивної довготривалої терапії еналаприлом, амлодипіном та небівололом

Методи дослідження – загальноклінічні (фізичні, інструментальні, лабораторні), за допомогою яких верифікували діагноз, та спеціальні, за якими вивчали динаміку АТ, ЧСС використовуючи добове моніторування артеріального тиску на апараті Meditech ABPM (Угорщина); стан системи мікроциркуляції методом прижиттєвої капіляроскопії судин нігтьового ложа та бульбарної кон'юнктиви; функцію ендотелію досліджували методом лазерної доплерівської флоуметрії (ЛДФ) на двоканальному лазерному доплерівському флоуметрі BLF-21D “Transonic Systems Inc” (США) в умовах функціональних проб; кисневе постачання тканин визначали за допомогою полярографа LP-7 (Чехословаччина) по методиці О.В. Коркушко, Л.А. іванова (1969). Отримані результати обчислювали методом варіаційного аналізу з використанням t – критерію Ст’юдента. Якісні показники оцінювали за методикою оцінки непараметричних критеріїв.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше комплексно досліджено функціональний стан ендотелію та кисневе забезпечення тканин на рівні мікроциркуляції та виявлено взаємозв’язок між показниками мікроциркуляції, функції ендотелію, забезпеченням тканин киснем та добовими ритмами АТ у хворих на ГХ
II стадії похилого та старечого віку. показано, що у хворих на ГХ II стадії похилого та старечого віку на рівні мікроциркуляторного русла відмічається зниження кількості функціонуючих капілярів на одиницю площі, уповільнення швидкості кровотоку, зниження об'ємної швидкості шкірного кровотоку, частий розвиток сладж – феномену, стази, а також виявлено порушення ендотеліальної функції мікроциркуляторної ланки судинного русла. Вперше з’ясована залежність між величиною напруги кисню в підшкірній клітковині, зниженням його споживання і доставки та станом мікроциркуляції у хворих на ГХ похилого та старечого віку. На підставі вивчення реакції на внутрішньошкірне введення адреналіну виявлено виражену спастичну реакцію мікросудин при ГХ у хворих похилого та старечого віку.

За результатами проведених досліджень виявлено, що при застосуванні антигіпертензивної як монотерапії еналаприлом (20 мг/ доба), амлодипіном (10 мг/ доба), небівололом (10 мг/ доба), так і придодаванні гідрохлортіазиду (12,5мг/доба) протягом 3 та 6 міс зумовило нормалізацію АТ, його добового ритму та варіабельності, сприяло поліпшенню ендотеліальної функції, стану мікроциркуляції та кисневого забезпечення тканин у хворих на ГХ похилого та старечого віку.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що при оцінці клінічного стану хворих на ГХ похилого та старечого віку слід враховувати зміни у функціональному стані ендотелію, мікроциркуляції та кисневому забезпеченні тканин.

Доведено, що після досягнення цільового рівня АТ (<140/90 мм.рт.ст.) антигіпертензивну монотерапію еналаприлом, амлодипіном, небівололом доцільно продовжувати у встановлених дозах протягом 3 та 6 міс. Оптимізація монотерапії додаванням гідрохлортіазида у дозі 12,5 мг/доба сприяє підвищенню ефективності лікування.

Результати дослІдження впроваджені в роботу відділень кардіології та терапії Інституту геронтології амн України, м. Київ, кафедри терапії і геріатрії КМАПО
ім. П.Л. Щупика, м. Київ, кардіологічного відділення обласної лікарні, м. Дніпропетро-вськ.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта полягає підборі та клінічному обстеженні хворих, виборі антигіпертензивної терапії. Дисертантом вивчені та особисто проводились ДМАТ, ЛДФ, капіляроскопія нігтьового ложа та бульбарної кон'юнктиви, а також полярографія в основних групах та в групах порівняння. Автором самостійно проведено патентно – інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі “Огляд літератури”, проаналізовано результати дослідження та проведена статистична обробка отриманих результатів, на основі чого підготовлено до друку всі наукові статті в спеціальних виданнях. Автором самостійно підготовлено дисертацію до захисту. Претендент не використовувала ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень доповідались на наукових конференціях Інституту геронтології АМН України (Київ, 2000-2004 рр.), республіканській науково-практичній конференції молодих вчених "Досягнення та перспективи розвитку терапії в канун XXI віку" (Харків, 2000 р.), II, III, IV Українських конференціях молодих вчених, присвячених пам'яті акад. В.В.Фролькіса (Київ, 2001, 2002, 2003 рр), Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів“ (Київ, 2001 р.), міжнародній конференції по гемореології та мікроциркуляції (Росія, Ярославль, 2001, 2003 рр.), II міжнародній конференції “Мікроциркуляція та її вікові змини” (Київ, 2002 р.), XVI з’їзді Українського фізіологічного товариства (Вінниця, 2002 р.), науково-практичній конференції “ Артеріальна гіпертензія та асоційована судинна патологія (геріатричні аспекти) (Київ, 2002 р), науково-практичній конференції “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень (Харків, 2002 р.), науково-практичній конференції “Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми “ (Київ, 2002 р.), науково-практичній конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії“(Харків, 2003), науково-практичній конференції “Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні “ (Київ, 2004 р.), конференції “Микроциркуляция в клинической практике“ (Москва, 2004), лекціях для лікарів, засіданнях наукової ради клінічного відділу Інституту геронтології (2001-2004). Основні результати та висновки дисертаційної роботи були заслухані та обговорені на засіданні вченої ради сектору клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України (протокол № від 19.10.2004 року).

Автора нагороджено Почесною грамотою 1 ступеня за кращу доповідь на Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених “Досягнення та перспективи розвитку терапії XXI сторіччя” (5.10.2000, Харків), Почесною грамотою за кращу роботу на конференції молодих вчених ім. В. В. Фролькіса (24.01.2003, Київ), Почесною грамотою за кращу доповідь на науково-практичній конференції молодих вчених “ Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії“ (1.10. 2003, Харків), Дипломом лауреата за кращу наукову роботу молодих вчених за темою “Діагностика, профілактика та терапія гемокоагуляційних і гемореологічних порушень” (03.02.2005, Москва). НДР “Роль мікроциркуляції в розвитку гіпоксії при фізіологічному старінні та у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця похилого і старечого віку“, співвиконавцем якої була здобувач, отримала Почесну грамоту АМН України (2003).

Публікації. За результатами роботи опубліковано 30 робіт (серед них – 7 у журналах, рекомендованих ВАК України, 1 – у провідному науковому журналі Росії, 22 тези науково-практичних конференцій України та Росії).

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 160 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал і методи дослідження”, двох розділів власних спостережень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (89 вітчизняних і 119 іноземних авторів). Робота ілюстрована 11 рисунками, містить 17 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 82 хворих на ГХ II стадії старше 60 років (60-74роки – 54 особи, 75-89 років – 28 осіб) – основна група. Середній вік пацієнтів з ГХ II стадії становив 71,3±4,7 років, середня тривалість захворювання – 5,6±0,9 років. У 53 хворих (64,63%) перебіг ГХ був поєднаний з ішемічною хворобою серця (ІХС). Середній вік пацієнтів в групі ГХ в поєднанні з ІХС становив 74,2±1,6 років, а у хворих без супутньої ІХС – 69,3±1,0 років. Середня тривалість ГХ була 9,2 ±2,4 років. В дослідження не були включені хворі зі злоякісним перебігом ГХ, серцевою недостатністю, а також цукровим діабетом. Діагноз ГХ встановлювали згідно з рекомендаціями, прийнятими на IV конгресі кардіологів України (2000). Групу контролю склали 40 практично здорових осіб старше 60 років, за віком ідентичним для основної групи. Крім того, обстежено
20 практично здорових осіб 18-29 років.

Для монотерапії використовували наступні препарати:

– інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту еналаприл (“Еднит“ фірми Гедеон Ріхтер, Угорщина); призначували 35 хворим в середній добовій дозі 20 мг
(по 10 мг двічі на добу);

– вазоселективний антагоніст кальцію амлодипін (“Нормадипін“ фірми Гедеон Ріхтер, Угорщина), який приймали 23 хворих; препарат призначали по 10 мг 1 раз
на добу;

– кардіоселективний бета-адреноблокатор небіволол (“Небілет“ фірми Берлін-Хемі), який приймали 24 хворих у добові дозі 10 мг.

Оптимальні дози препаратів визначалися шляхом титрування (5мг – для еналаприлу, 2,5 мг – амлодипіну та небівололу) до досягнення цільового рівня AT (<140/90мм рт ст.). при недосягненні цільового AT терапію оптимізували додаванням гідрохлортиазіда (12,5мг/доба). Курс лікування в умовах стаціонару проводили протягом 3 тижнів. Клінічне та спеціальне обстеження хворих здійснювали до призначення терапії та через 3 та 6 місяців лікування.

Окрім клінічного обстеження, проводили такі спеціальні дослідження:

– 24-годинне моніторування АТ проводили на апараті Meditech ABPМ (Угорщина) за стандартною методикою та оцінкою середнього добового, середнього денного та середнього нічного САТ, ДАТ, ЧСС, а також ступіню нічного зниження (СНЗ) САТ та ДАТ;

– функціональний стан ендотелію досліджували за методикою лазерної доплерівської флоуметрії (ЛДФ) на двоканальному апараті BLF-21D “Transonic Systems Inc” (США); ендотеліальну функцію оцінювали за показниками об'ємної швидкості шкірного кровотоку (ОШШК) в ділянці середньої третини внутрішньої поверхні передпліччя – у вихідному стані, а також після проведення функціональних проб із реактивною гіперемією та внутрішньошкірним введенням адреналіну (реактивну гіперемію викликали перетисканням судин плеча протягом 3 хв. при тиску в манжеті, який на 50 мм.рт.ст. перевищував рівень САТ; оцінювали максимальну ОШШК (ОШШКmax) після перетискання та час відновлення показників до вихідного рівня; адреналін вводили внутрішньошкірно на 5 мм вище рівня розташування датчика шкірного флоуметра у дозі 0,1 мл (розведення 1х10-6 моль/л), після чого визначали час настання та величину мінімальної ОШШК (ОШШКmіn), а також термін відновлення вихідних показників);

– напругу кисню (рО2) вивчали за методикою полярографії на полярографі LP-7 (Чехословаччина) в підшкірній клітковині лівого передпліччя визначали у вихідному стані, а також при проведенні функціональної проби з 10 – хвилинним перетисканням судин верхньої кінцівки, що здійснювали за допомогою манжетки апарату Ріва-Роччі під тиском 200 – 240 мм.рт.ст.;

– стан шкірної мікроциркуляції вивчали методом капіляроскопії в ділянці нігтьового ложа 4-го пальця лівої кисті з подальшою морфометрією і з використанням телевізійного мікроскопу ТМ-1 (Санкт-Петербург);

– стан мікроциркуляції бульбарної кон’юнктиви оцінювали із застосуванням телевізійної щілинний лампи фірми “Zeiss” (Німеччина) з реєстрацією зображення на відеомагнітофоні “Panasonic“ (Японія) та з подальшою обробкою даних за допомогою комп'ютерної програми, розробленої співробітниками відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України (2002); одержані шляхом морфометричного аналізу показники стану мікроциркуляції опрацьовувалися за та бальною шкалою (Мала Л.Т., Волков В.С., 1977).

Отримані результати опрацьовані методами варіаційної статистики із використанням пакетів прикладних програм “Microsoft® Exel 97” (Microsoft®), “STATISTICA® for Windows 5.0“ (Stat Soft Inc.). Вірогідність розбіжностей показників між групами та достовірність зрушень параметричних та непараметричних (кількісних і якісних) показників оцінювали з використанням t – критерію Ст'юдента.

Результати досліджень та їх обговорювання. Аналіз отриманих даних показав, що вихідний рівень середньодобового САТ та ДАТ у обстежених хворих на ГХ в цілому склав 165,8712,87 та 95,611,60 мм.рт.ст. При цьому рівень середньоденного САТ та ДАТ сягав у хворих літнього віку 170,2310,67 мм.рт.ст., 99,609,71 відповідно.

Детальний аналіз виявив, що у 32 (39,02%) осіб з 82 добовий індекс систолічного АТ (ДІ САТ) та у 35 (42,68%) добовий індекс діастолічного АТ (ДІ ДАТ) був вірогідно нижчим ( 10% – “non – dipper“ в англомовній літературі). Це говорить про недостатнє зниження АТ в нічний час. У 3 (3,66%) хворих ДІ САТ та 6 (7,32%) ДІ ДАТ перевищував нормальний показник (20% – “over dipper“ в англомовній літературі), що вказує на надмірне зниження АТ в нічні години. У 39 (47,56%) хворих ДІ САТ та 37 (45,12%) ДІ ДАТ мав оптимальні значення (10-20% – “dipper“ в англомовній літературі). 8 хворих (9,76%) мали від'ємні значення ДІ САТ та 4 (4,88%) ДІ ДАТ (“night-piker“ в англомовній літературі), що говорить про приріст АТ ніччю.
У більшості хворих спостерігалась висока варіабельність САТ вдень (52 осіб) та вночі (34 особи): 21,261,42 та 19,100,53 відповідно (при нормі 15,5 та 14,8). У 38 хворих спостерігалась висока варіабельність ДАТ вдень та у 50 хворих вночі, що склало відповідно 20,952,16 та 15,150,31 (при нормі 13,3 та 11,3). В нашому дослідженні показано, що циркадні ритми АТ у хворих на ГХ характеризується стабільно високими показниками САТ та ДАТ як протягом доби, так і в день та недостатнім зниженням вночі.

За результатами наших досліджень встановлено, що з віком відбуваються істотні зміни функції ендотелію, що відображені в суттєвому зниженні об'ємної швидкості шкіряного кровотоку (ОШШК, мл/хв на 100 г тканини). Так, у хворих на ГХ похилого віку цей показник становить 0,92±0,03, в той час як у здорових осіб того ж віку – 1,31±0,04 (р0,05). В зменшенні ОШШК певна роль поряд з порушенням функції ендотелію належить і периферичній ланці кровообігу. При проведенні проби з реактивною гіперемією із перетисканням великих судин передпліччя після оклюзії максимальні цифри ОШШК становили: у хворих ГХ похилого віку – 5,020,20, тоді як у здорових осіб того ж віку – 6,01±0,24, а у здорових осіб молодого віку – 7,950,51 (р0,05). Тобто показники приросту (, мл /хв на 100г) становили: 4,10 0,20, 4,1±0,44 та 6,34 0,48 відповідно. Відновлювальний період також вірогідно зменшувався у хворих ГХ похилого віку, що вказує на зменшення вазорелаксації, яка обумовлена зниженою секрецією NO.

При проведенні проби з внутрішньошкірним введенням адреналіну в дозі 0,1 мл (розведення 1?10-6 моль/л) в область волярної поверхні правого передпліччя на 5 мм вище датчика шкірного флоуметру відмічено розвиток вираженої спастичної реакції у фізіологічно старіючих осіб (–0,860,02 мл/хв/100 г та –0,64 0,03 мл/хв/100 г в групі молодих здорових осіб (р<0,05)), яка посилюється за умов ГХ у хворих похилого та старечого віку (-0,560,04 мл/хв/100г, р<0,05) У хворих на ГХ похилого віку при введенні внутрішньошкірно розчину адреналіну показник зниження ОШШК більш виражений. Часові співвідношення реакції на гуморальний подразник адреналін характеризується подовженням часу настання піку реакції. Також встановлено подовження періоду розвитку вазоспастичної реакції та її більш тривалого відновлення. У хворих на ГХ похилого віку ці показники більш виражені, ніж у здорових осіб. Це свідчить про наявність симпатикотонії та ендотеліальної дисфункції на рівні мікроциркуляторної ланки судинної системи.

Аналіз показників шкірної мікроциркуляції показав, що у хворих на ГХ похилого віку відмічалися як кількісні, так і якісні зміни шкірної мікроциркуляції порівняно з групами здорових літніх та молодих людей. У хворих на ГХ похилого віку знижується кількість функціонуючих капілярів на одиницю площі, якщо у віці 18-29 років у 1 мм2 поля зору в середньому 12,650,41 капілярів, натомість у здорових людей старше 60 років цей показник становить – 7,570,13, а у хворих на ГХ – 6,320,13. Відмічається також зменшення діаметру артеріальних та розширення венулярних браншів у групі хворих на ГХ похилого віку. Виявляються зони, позбавлені капілярних петель – "поля плішивості", що пов'язано з повною облітерацією просвіту капілярів, також збільшується відстань між капілярними петлями. У групі хворих ГХ старше 60 років превалюють спастико-атонічна та спастична форми капілярних петель з аневризматичним розширенням перехідного коліна, уповільнюється швидкість капілярного кровотоку. У 66% хворих на ГХ кровотік носив гомогенно-зернистий характер, у 20% випадків мав місце зернистий кровотік, швидкість якого уповільнювалась у 76% спостережень, інколи з розвитком стазу – у 67% хворих з наявністю сладж-феномену. У хворих на ГХ діаметр артеріолярних браншів становив 5,930,10 мкм, венулярних 14,510,38 мкм; у здорових осіб похилого віку – 7,100,14 мкм та венулярних – 13,170,17 мкм відповідно. В той час як у групі молодих людей діаметр артеріолярних браншів дорівнював 8,530,32 мкм, венулярних – 14,080,63 мкм відповідно.

Таким чином, відмічені такі характерні особливості капіляроскопічної картини нігтьового ложа у хворих на ГХ старших вікових груп: а) переваження спастико-атонічної та спастичної форм капілярних петель з аневризматичним розширенням перехідного відділу капілярної петлі; б) висока частота наявності екстравазатів, перікапілярного набряку, збільшення звивистості артеріолярних і венулярних браншів капілярів; в) перевага зернистого уповільненого з епізодами стазу і сладж – феномену капілярного кровотоку.

У хворих старших вікових груп, які хворіють на ГХ, в усіх відділах мікроциркуляторного русла бульбарної кон’юнктиви виявлено порушення мікрогемодинаміки у вигляді підсилення нерівномірності калібру судин та наявності їх звивистості, особливо венул, меандричної звивистості, наявності мікроаневризм і венулярних сакуляцій, утворення судинних клубочків, спазму артеріол і дилатації венул зі зниженням в результаті цього артеріоло-венулярного коефіцієнту до 1: 4 – 1: 6 та менше. Ці зміни спостерігаються майже у 79% обстежених хворих на ГХ літнього віку. Має місце зменшення кількості функціонуючих капілярів на одиницю площі бульбарної кон'юнктиви та виникнення в результаті цього безсудинних ділянок, особливо в перилімбальній зоні. У групі хворих похилого віку кількість функціонуючих капілярів становить 6,300,11, в той час як у здорових осіб того ж віку – 8,020,25 на 1 мм2, а у групі молодого віку 14,800,19 на 1 мм2 відповідно.

Позасудинні зміни бульбарної мікроциркуляції у здорових людей похилого віку проявляються поодинокими мікрогеморагіями, що зустрічаються в 3% випадків, особливо у осіб з ГХ тієї ж вікової категорії, а також помірно вираженим периваскулярним набряком. Внутрішньосудинні зміни бульбарної мікроциркуляції превалюють у групі осіб похилого віку з ГХ у вигляді сладж-синдрому, що зустрічається здебільше у артеріолах, посткапілярних венулах та капілярах. Слід також відзначити, що явища сладж-феномену в даній групі поєднувались з блокадою кровотоку, про що свідчить наявність мікротромбів у судинах. Внутрішньосудинний кон'юнктивальний індекс (КІ3) становив у літніх осіб з ГХ 4,860,25, а у здорових людей відповідно 2,560,13. Це свідчить про збільшення при ГХ внутрішньосудинних порушень у вигляді наявності сладж-феномену у капілярах, артеріолах, венулах тощо.

Ці зміни знайшли своє відображення у збільшенні показника загального кон’юнктивального індексу за рахунок судинного, позасудинного та внутрішньо-судинного компонентів. Так, у практично здорових молодих людей загальний кон’юнктивальний індекс дорівнює – 3,050,24, у людей старших вікових груп він зростає до 15,230,37, а у хворих на ГХ похилого віку дорівнює 20,99 0,43. Ми бачимо, що у групі здорових осіб молодого віку зміни мікроциркуляції були відсутні. Тобто, у осіб похилого віку збільшується загальний кон’юнктивальний індекс за рахунок зростання судинного компоненту, в той час як у хворих на ГХ похилого віку – судинного, позасудинного та внутрішньосудинного компонентів

Аналіз та співставлення показників, одержаних при вивченні інтенсивності споживання кисню підшкірною клітковиною у хворих ГХ похилого віку та в контрольних групах з використанням зазначених вище методичних прийомів, показали наступне. У хворих на ГХ похилого віку вірогідно зменшується рівень зниження рO2 протягом першої та перших двох хвилин перетискання, а також протягом всього часу перетискання. Так, у хворих на ГХ похилого і старечого віку цей показник становить 20,440,58 мм.рт.ст., в той час як у здорових осіб того ж віку він дорівнює
26,330,72 мм.рт.ст. (р0,05), а у здорових осіб молодого віку – 40,750,97 мм.рт.ст.

Внаслідок менш інтенсивного споживання кисню зниження амперометричної кривої при перетисканні відбувається повільніше, що виражається у зменшенні кута зниження, який дорівнює 26,260,010 у хворих на ГХ похилого віку і 31,500,950 у здорових осіб похилого віку та 53,751,530 у молодих здорових осіб. Також виявлено збільшення латентного періоду підвищення рО2 після припинення перетискання, збільшення терміну досягнення 75% рівня підйому рО2 від вихідного рівня, а також часу відновлення рівня рO2. Останні два показники характеризують процес доставки кисню до тканин після закінчення перетискання, та їх зміна свідчить про порушення кровообігу саме на рівні найдрібніших судин, тобто на рівні мікроциркуляторної ланки системи кровообігу. Слід також відмітити, що негативна динаміка показників відмічалася не тільки при порівнянні з групою молодих, але і при порівнянні із здоровими літніми людьми. Все це вказує на значне погіршення як утилізації, так і доставки кисню до тканин та зниження інтенсивності тканинного дихання при ГХ у осіб літнього віку.

Таким чином, усі вищерозглянуті чинники мають важливе значення у забезпеченні тканин киснем на рівні мікроциркуляторного русла, особливо при ГХ у осіб літнього віку. Виявлені порушення кисневого обмінув значній мірі були зумовлені дисфункцією ендотелію та віковою перебудовою мікроциркуляторної ланки судинного русла.

При оцінці впливу антигіпертензивної монотерапії (еналаприлом – 20 мг/доба, амлодипіном – 10 мг/ доба, небівололом – 10 мг/ доба) цільовий рівень АТ
(<140/90 мм.рт.ст.) через 3 місяці був досягнутий: при прийомі еналаприлу – у 62,8% хворих, амлодипіну – у 60,9% хворих, небівололу – у 75% хворих. Приєднання до зазначеної монотерапії 12,5 мг гідрохлортіазиду у осіб, в яких не було досягнуто цільового рівня АТ, збільшило ефект лікування через 6 місяців у 80%, 90% та 85% пацієнтів при застосуванні відповідно кожного препарату. Динаміка зниження АТ до нормальних значень після 6 міс терапії досліджуваними препаратами становила: від 160,804,30 мм.рт.ст. до 125,303,50 мм.рт.ст. (р<0,05) при лікуванні еналаприлом, від 169,7210,11 мм.рт.ст. до 120,3310,57 мм.рт.ст. (р<0,05) – амлодипіном та з 171,7710,31 мм.рт.ст. до 133,307,55 мм.рт.ст. (р<0,05) – небівололом. слід зазначити, що ці позитивні зміни АТ супроводжувались поліпшенням ендотеліальної функції, стану мікроциркуляції та кисневого забезпечення тканин. Зокрема, під впливом лікування амлодипіном відбувалось прискорення капілярного кровотоку
(з 33,33,3% до 65,16,5% через 3 міс. та 70,55,5% через 6 міс., р<0,05), а також зменшення частоти стазів (з 55,44,5% до лікування до 20,22,1% через 3 міс. та 15,11,2% через 6 міс., р<0,05). Крім того, відбувалось збільшення частоти гомогенного (вихідний рівень – 15,31,2%, через 3 міс. після лікування – 49,24,2%, через 6 міс. – 60,85,7%, р<0,05) та зменшення гомогенно-зернистого кровотоку (вихідний рівень – 80,46,1%, через 3 міс. після лікування – 50,54,4%, через 6 міс. – 29,32,4%, р<0,05). Аналогічна динаміка показників відзначалася також при лікуванні еналаприлом та небівололом. Однак достовірної різниці в цій динаміці між окремими препаратами виявлено не було.

Позитивна динаміка визначалась і при дослідженні кількісних показників, що представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Кількісні показники стану капілярного кровотоку нігтьового ложа у хворих
на ГХ старше 60 років на різних етапах 6 міс лікування еналаприлом, амлодипіном, небівололом

Показник | Еналаприл | Амлодипін | Небіволол

Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс | Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс | Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс

Діаметр

артеріолярної

бранші, мкм | 6,22

0,50 | 8,11

0,41* | 8,42

0,53* | 6,88

0,51 | 7,11

0,25* | 8,22

1,72* | 6,22

0,51 | 6,94

0,42 | 7,22

0,72

Діаметр

венулярної

бранші, мкм | 17,57

1,11 | 14,11

1,22* | 11,22

1,00* | 15,91

1,11 | 12,82

0,71* | 12,81

1,00* | 12,99

1,11 | 12,52

1,21 | 12,43

1,00

Діаметр

перехідного

коліна, мкм | 21,52

1,44 | 16,35

1,38* | 15,55

1,59* | 17,22

1,44 | 14,62

0,75* | 14,71

1,55* | 17,11

1,45 | 15,81

1,33 | 14,71

1,55*

КФК в 1 мм2 | 6,91

0,67 | 7,33

0,62 | 7,51

0,77 | 6,80

0,60 | 6,85

0,23 | 7.20

0,70 | 6,81

0,65 | 7,00

0,63 | 7,22

0,70

Примітка * – зміни вірогідні порівняно з вихідним рівнем, р< 0.05

Як свідчать дані таблиці 1, у більшості обстежених основної групи відбувалися позитивні зміни показників капілярного кровотоку нігтьового ложа при застосуванні всіх досліджуваних препаратів. Однак ці зміни були виразнішими для еналаприлу та амлодипіну і дещо менше при застосуванні небівололу. Достовірна позитивна динаміка виявлялась через 3 місяці терапії, така тенденція зберігалась протягом 6 міс.

Позитивні зміни у обстежених основної групи виявлялись також і в показниках бульбарної мікроциркуляції. Кількісні показники цих змін наведено в таблиці 2.

дані таблиці 2 засвідчують, що під впливом лікування відбулась позитивна зміна більшості показників бульбарної мікроциркуляції. Однак найвиразнішими ці зміни були виявлені у хворих, які приймали еналаприл. Зокрема, це проявлялось достовірним зниженням судинного, внутрішньо-судинного та загального кон’юнктивального індексів, достовірним збільшенням діаметру артеріол та зменшенням діаметру венул, збільшенням артеріоло-венулярного коефіцієнту. Такі ж зміни відмічались при лікуванні амлодипіном та небівололом. Суттєвої різниці між динамікою показників через 3 та 6 міс лікування виявлено не було.

Таблиця 2

Кількісні показники стану капілярного кровотоку бульбарної кон’юнктиви
у хворих на ГХ старше 60 років на різних етапах довготривалої антигіпертензивної терапії

Показник | Еналаприл | Амлодипін | Небіволол

Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс | Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс | Вихідний рівень | Через

3 міс | Через

6 міс

КІ1,

бали | 16,20

1,46 | 14,65

1,33* | 14,41

1,32* | 16,22

1,45 | 16,11

1,33 | 16,48

1,38 | 15,65

1,46 | 14,36

1,31 | 14,44

1,38

КІ3,

бали | 4,47

0,26 | 3,17

0,12* | 2,91

0,17* | 4,36

0,30 | 2,40

0,20* | 2,11

0,20* | 4,11

0,30 | 2,90

0,22* | 2,12

0,23*

КІ,

бали | 21,65

2,11 | 18,82

1,55* | 18,81

1,11* | 21,55

1,11 | 19,51

0,70* | 19,53

0,62* | 20,59

2,15 | 18,26

1,78* | 17,52

1,63*

Діаметр

артеріол,

мкм | 11,22

0,06 | 14,36

1,37* | 15,24

1,37* | 12,11

1,12 | 14,36

1,37* | 14,98

1,34* | 13,97

1,11 | 14,36

1,33 | 14,92

1,34

Діаметр

венул, мкм | 85,33

4,02 | 74,64

5,55* | 70,11

5,47* | 68,39

5,44 | 65,61

5,54 | 61,12

5,43 | 70,33

5,41 | 65,45

5,53 | 69,94

5,43

АВК |

0,13

0,01 | 0,19

0,01* | 0,22

0,01* | 0,17

0,01 | 0,22

0,01* | 0,24

0,02* | 0,19

0,01 | 0,22

0,01* | 0,23

0,01*

КФК

на 1 мм2 |

6,81

0,13 | 7,13

0,36* | 7,22

0,41* | 7,01

0,60 | 7,55

0,63 | 7,31

0,70 | 7,01

0,65 | 7,51

0,69 | 7,33

0,7

Примітка * – зміни вірогідні порівняно з вихідним рівнем, р< 0.05

Досліджено також вплив застосованих препаратів на динаміку показників кисневого обміну. Зокрема при лікуванні амлодипіном у хворих на ГХ імовірно збільшувався рівень зниження рO2: протягом першої хвилини (вихідний рівень –3,50,2 мм.рт.ст., через 3 міс. після лікування–5,61,6 мм.рт.ст., через 6 міс. –
5,91,4 мм.рт.ст.) (р<0,05) та перших двох хвилин перетискання (вихідний рівень –72,8 мм.рт.ст., через 3 міс. після лікування –10,91,6 мм.рт.ст., через 6 міс. –
12,21,8 мм.рт.ст. (р<0,05), а також рівень зниження рO2 протягом всього часу перетискання (вихідний рівень –10,83,1 мм.рт.ст., через 3 міс. після лікування –17,11,8 мм.рт.ст., через 6 міс. –18,891,9 мм.рт.ст. (р<0,05). Виявлено скорочення латентного періоду підвищення рO2 після припинення перетискання (вихідний рівень – 27,51,5 сек, через 3 міс. після лікування –14,11,2 сек, р<0,05, через 6 міс. –
141,7 сек, р<0,05) та часу досягнення 75% рівня підйому рO2 (вихідний рівень –13015,7 сек, через 3 міс після лікування – 1005,5 сек, р<0,05, через 6 міс. – 99,58,7 сек, р<0,05), а також часу відновлення рівня рO2 (вихідний рівень – 31028,9 сек, через
3 міс. після лікування – 160,416,5 сек, р<0,05, через 6 міс. – 155,515,22 сек, р<0,05). Такаж динаміка відмічена і при лікуванні еналаприлом та небівололом. Виявлені зміни свідчать про покращення після проведенного лікування інтенсивності тканинного дихання і доставки кисню тканинам на рівні капілярного кровообігу.

Таким чином, результати проведеного комплексного дослідження показали, що у хворих на ГХ похилого та старечого віку відбуваються зміни функціонального стану ендотелію та кисневого забезпечення тканин на рівні мікроциркуляторної ланки системи кровообігу, які більш виражені, ніж у практичного здорових осіб цих вікових груп.

Тривале 6 міс застосування еналаприлу, амлодипіну та небівололу, в оптимальних дозах, визначених методом титрування, зумовило виразний антигіпертензивний ефект, а також сприяло поліпшенню стану ендотелію, мікроциркуляції та кисневого забезпечення тканин.

ВИСНОВКИ

Показано, що у хворих на ГХ похилого та старечого віку відбуваються зміни функціонального стану ендотелію та кисневого забезпечення тканин на рівні мікроциркуляторного русла. При застосуванні антигіпертензивної терапії (еналаприлом, амлодипіном, небівололом) протягом 6 місвідбувалося достовірне зниження АТ до цільового рівня, нормалізація добового ритму АТ та зниження варіабельності АТ,
а також відмічено позитивний вплив препаратів на мікроциркуляторну ланку судинного русла, функцію ендотелію та кисневе постачання тканин.

1.

2.

3.

4.

5.