АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ХІРУРГІЇ ТА ТРАНСПЛАНТОЛОГІЇ

ДЕМЕНКОВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК 616.36–002–07.084:616.61–089.843

КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА НАСЛІДКИ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ В У РЕЦИПІЄНТІВ НИРКОВИХ АЛОТРАНСПЛАНТАТІВ

14.01.08 – трансплантологія та штучні органи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.
М. Горького та Трансплантаційному центрі Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання.

Науковий керівник: доктор медичних наук професор

ДЕНІСОВ Віктор Костянтинович,

Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України,

професор кафедри урології та оперативної нефрології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук

Котенко Олег Геннадійович,

Інститут хірургії та трансплантології АМН України,

головний науковий співробітник відділу

трансплантації та хірургії печінки;

доктор медичних наук професор

Ковальов Олексій Олексійович,

Запорізька медична академія післядипломної освіти

МОЗ України,

завідувач кафедри онкології.

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. О. О. Богомольця МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 2.

Захист відбудеться 23.09.2005 р. о__14____годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01 при Інституті хірургії та трансплантології АМН України (03680, м Київ, вул. Героїв Севастополя, 30).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту хірургії та трансплантології АМН Україні (03680, м Київ, вул. Героїв Севастополя, 30).

Автореферат розісланий 20.08.2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01

доктор медичних наук О. М. Литвиненко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема гепатит–вірусних інфекцій є однією з провідних у сучасній медицині, що зумовлене їх глобальним поширенням, часто тривалим перебігом, несприятливими найближчими та віддаленими наслідками
(Н.В. Харченко та співавт., 1999). За даними ВООЗ, понад 33% населення світу інфіковані вірусом гепатиту В (HBV), понад 350 млн. осіб є хронічними носіями цієї інфекції (М.С. Соринсон, 1998; К.П. Майер, 1999). Щороку від ускладнень цієї хвороби у світі вмирають майже 2 млн. пацієнтів (О. Я. Бабак та співавт., 1999; Н. И. Брико та співавт., 2000), з них 700 000 – від цирозу, 300 000 – карциноми печінки (А. Д. Вовк та співавт., 2004).

Під час проведення замісної ниркової терапії і особливо гемодіалізу значно підвищується (від 17 до 90%) ризик інфікування хворого вірусами гепатиту
(Ж. И. Возианова, 1997), найбільшу небезпеку становлять віруси гепатиту В, С і D (Е.И. Прокопенко та співавт., 2003).

Поширення цієї інфекції в популяції хворих, яким проводять діаліз, значно різниться у різних країнах, регіонах і навіть центрів гемодіалізу. У Німеччині і Великій Британії частота носійства HBsAg становить відповідно 3 і 0,4% (H. Kobler, 1994), діалізних центрах США – 1,2% (F. Fabrizi та співавт., 1997), у деяких країнах Східної Європи, Азії та Центральної Америки – досягає 20–30% (C.C. Doberty та співавт., 1998). У Росії частота носійства HBsAg у хворих, яким проводять програмний гемодіаліз, становить від 10 до 52% (А.Ю. Николаев та співавт., 1999;
М. Л. Зубкин, 2003). Роботи з вивчення поширення HBV–інфекції в центрах гемодіалізу України поодинокі. У центрі гемодіалізу Львова частота інфікування пацієнтів HBV становила 21,5% (Д. Є. Телєгін та співавт., 2004).

Вірус гепатиту В, С, персистуючи в організмі, часто є причиною переходу перебігу гепатиту у хронічний, у подальшому виникають цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома.

Частота переходу перебігу HBV–інфекції в хронічний в умовах застосування гемодіалізу становить від 30 до 57,9% (М. Л. 3убкин, 1999; А.Ю. Николаев та співавт., 1999; Д. Є. Телєгін та співавт., 2004), після трансплантації – 80% – 100%
(М. Л. 3убкин, 1999; А.Ю. Николаев та співавт., 1999).

Трансплантація нирки – найефективніший метод лікування хворих з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії. Проте, виникнення вірусного гепатиту В на тлі хронічної ниркової недостатності є причиною пізнього виконання трансплантації нирки, погіршує якість і зменшує тривалість життя реципієнтів
(M. Zeier та співавт., 2002).

В літературі є суперечливі повідомлення про клінічний перебіг та наслідки гепатиту В при проведенні замісної ниркової терапії. Деякі автори відзначили, що вірусний гепатит В погіршує результати замісної ниркової терапії, зокрема, трансплантації нирки (K.V. Rao та співавт., 1996; M.Z. Younossi та співавт., 1999;
P. Mathurin та співавт., 1999); інші – не виявили достовірних відмінностей у наслідках вірусного гепатиту В у кандидатів на трансплантацію нирки щодо тривалості функціонування трансплантата й показників виживання реципієнтів (S. Fornarion та співавт., 1996; M. Durlik та співавт., 2002). Це зумовлене відмінностями умов відбору, підготовки, донорського забезпечення й післяопераційного ведення реципієнтів у різних трансплантаційних центрах.

Таким чином, в Україні немає досліджень, присвячених вивченню проблем прогресування захворювань печінки у пацієнтів, яким застосовують гемодіаліз, після трансплантації нирки; питання про доцільність включення до „листа очікування” кандидатів на трансплантацію нирки з супутньою HBV–інфекцією не можна вважати вирішеним.

Все викладене свідчить про актуальність розробки алгоритму рекомендацій, щодо відбору, підготовки до трансплантації нирки та післяопераційного ведення реципієнта ниркового алотрансплантата з супутньою гепатит–вірусною інфекцією, впровадження якого дозволило б підвищити точність прогнозування загострення хронічного вірусного гепатиту В після трансплантації нирки, тим самим попередити виникнення тяжких ускладнень (печінкової недостатності, цирозу печінки) і уникнути смерті хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково–дослідної роботи (міжкафедральної теми кафедр психіатрії і медпсихології та урології і нефрології ДонДМУ) “Клініко–психологічна характеристика хворих з хронічною нирковою недостатністю, що перебувають на екстракорпоральному гемодіалізі (клініко–динамічні і клініко–психологічні аспекти)” (номер державної реєстрації 0197U018404).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – вивчення впливу вірусного гепатиту В на результат трансплантації нирки і його поліпшення шляхом оптимізації відбору, підготовки до трансплантації нирки, її здійснення та післяопераційного ведення реципієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В.

Відповідно до поставленої мети сформульовані задачі дослідження.

1. Визначити місце гепатиту В в структурі захворювань печінки у реципієнтів ниркового алотрансплантата.

2. Встановити фактори, що впливають на клінічний перебіг гепатиту В, у реципієнтів ниркового алотрансплантата.

3. Порівняти наслідки вірусного гепатиту В у хворих з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії залежно від характеру проведеної замісної терапії.

4. Визначити фактори, що дозволяють прогнозувати загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки.

5. Визначити показання до трансплантації нирки у хворих з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії на тлі вірусного гепатиту В.

Об'єкт дослідження – 239 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії, 150 з них – інфіковані вірусами парентерального гепатиту (у 60 – застосували тільки гемодіаліз, у 179 – здійснено трансплантацію нирки).

Предмет дослідження – супутня гепатит–вірусна інфекція у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії; фактори, які впливають на виникнення гепатиту; наслідки вірусного гепатиту В у реципієнтів ниркового алотрансплантата.

Методи дослідження – загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, морфологічні – для вивчення особливостей клінічного перебігу та наслідків вірусного гепатиту В у реципієнтів ниркового алотрансплантата.

Наукова новизна отриманих результатів. Дисертаційна робота містить новий підхід до вирішення наукової проблеми, що передбачає поліпшення результатів лікування реципієнтів ниркового алотрансплантата, інфікованих вірусом гепатиту В, шляхом оптимізації:–

їх відбору – проведення імунологічного дослідження з метою встановлення маркерів реплікаціі гепатит–вірусної інфекції а також виконання пункційної біопсії печінки для виявлення цирозу печінки і виключення цих пацієнтів з „листа очікування” на трансплантацію нирки; проведення навантажувальної проби з використанням імуносупресивної терапії до трансплантації нирки з метою прогнозування загострення хронічного гепатиту після втручання; –

підготовки – проведення імунізації (до трансплантації нирки) з використанням вакцини проти вірусного гепатиту В для попередження інфікування HBV; призначення реціпієнтам, інфікованим вірусом гепатиту В, противірусної терапії (до трансплантації нирки) з метою зниження реплікацшї вірусу й нормалізації біохімічних показників крові, які характеризують функціональний стан печінки; –

післяопераційного ведення кандидатів на трансплантацію нирки – оцінка функції печінки за біохімічними показниками крові, за наявності гіперферментемії, зокрема, підвищення активності АЛТ або гипербілірубінемії – зниження дози імуносупресивних препаратів, а при необхідності – їх відміна.

Вперше вивчені захворюваність та поширення вірусного гепатиту В у хворих, яким проведено замісну ниркову терапію в Трансплантаційному центрі Донецького обласного клінічного територіального медичного обєднання, що має статус міжобласного, за період спостереження в ньому здійснено трансплантацію нирки пацієнтам з 18 областей України, отже, результати отримані під час дослідження, можливо перенести на масштаби країни.

Вперше визначене місце гепатиту В у структурі захворювань печінки у пацієнтів з уремією. Встановлено, що вірусний гепатит В переважає серед інших форм вірусного гепатиту у кандидатів на трансплантацію нирки, його частота становить 84,7%.

Вперше в Україні встановлений вплив вірусного гепатиту В на наслідки трансплантації нирки. Доведено, що гепатит В є несприятливим фоном для якісного й тривалого функціонування ниркового трансплантата. Летальність після трансплантації нирки, здійсненої у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, значно вище, ніж у неінфікованих реципієнтів, і вірогідно не різниться від показника у пацієнтів, яким проводили гемодіаліз.

Вперше в Україні визначені показання і протипоказання до трансплантації нирки у хворих з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії на тлі вірусного гепатиту В в умовах їх лікування у Трансплантаційному центрі.

Вперше в Україні розроблений новий спосіб прогнозування загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки шляхом визначення активності трансаміназ у сироватці крові.

Розроблений новий спосіб прогнозування загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки шляхом визначення активності ферментів сироватки крові аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази з додатковим застосуванням імуноcупресантів до трансплантації нирки (патент України № 7603 від 15.06.05).

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено високу частоту інфікування вірусом гепатиту В хворих, яким проводять замісну ниркову терапію. Відзначено, що у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю переважають безсимптомні, безжовтяничні форми вірусного гепатиту В, перебіг гепатиту затяжний, з схильністю до переходу процесу у хронічний. У зв'язку з цим обґрунтовано необхідність обстеження усіх кандидатів на трансплантацію нирки на наявність HBV інфекції. За відсутності маркерів HBV–інфекції їм слід провести щеплення вакциною проти вірусного гепатиту В. HBV–інфікованим кандидатам на трансплантацію нирки, у яких виявлені маркери реплікації вірусу, зокрема, асоційований з внутрішньою оболонкою антиген (HBeAg ) або ДНК вірусу гепатиту В, необхідно провести повне обстеження з метою виявлення захворювань печінки, в тому числі біопсію печінки (при підвищенні активності аламінотрансферази) з метою уточнення ступеня активності хронічного гепатиту і стадії поширення фіброзу, оскільки вони належать до групи високого ризику прогресування захворювання печінки після трансплантації нирки. Кандидатів на трансплантацію нирки з цирозом печінки потрібно виключити з „листа очікування”.

Впровадження розробленого способу прогнозування загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки шляхом щоденного визначення активності в сироватці крові аланін– і аспартатамінотрансфераз на фоні призначення імуносупресивних препаратів протягом 10 діб до трансплантації, дозволило змоделювати загострення хронічного гепатиту у відносно короткі строки спостереження, визначити умови ведення післяопераційного періоду у реципієнта ниркового алотрансплантата з супутньою гепатит–вірусною інфекцією, маючи на увазі гепатотоксичну дію імуносупресивної терапії.

Застосування у практиці рекомендацій щодо доцільності трансплантації нирки реципієнтам з супутньою гепатит–вірусною інфекцією дозволило уникнути тяжких ускладнень у післяопераційному періоді, зокрема, печінкової недостатності, цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми, знизити захворюваність на гострий вірусний гепатит В з 31,4% – у 1998 р. до 3,4% – у 2002 р., а в 2003 – 2004 рр. – до 0; знизити летальність в групі реципієнтів ниркового алотрансплантата на 19,4%, збільшити показник виживання пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді з 80,6 до 100%; вірогідність прогнозування виникнення загострень хронічного гепатиту після трансплантації нирки становила –24%.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована наукова література, проведений патентно–інформаційний пошук за темою дисертації. Здобувачеві належить визначення задач, що відповідають меті дисертаційної роботи, і методологічної основи їх виконання. Самостійно відібрані пацієнти, у яких виявлені маркери вірусного гепатиту, проведене клініко–статистичне дослідження перебігу захворювання у 127 пацієнтів з вірусним гепатитом В на тлі хронічної ниркової недостатності у термінальній стадії, яким проведене лікування у вигляді гемодіалізу і трансплантація нирки. Здобувачем оцінений ступінь активності вірусного гепатиту на підставі аналізу даних гістологічного дослідження, біохімічних та імунних показників крові. Дисертантом особисто проведені аналіз, статистична обробка і наукова інтерпретація отриманих результатів дослідження, оформлені всі розділи дисертаційної роботи, сформульовані положення, висновки і практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в медичну практику, вони відображені в опублікованих роботах.

Здобувачем особисто вивчені найближчі та віддалені результати приживлення ниркового трансплантата у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В. Автором розроблений спосіб прогнозування загострення хронічного вірусного гепатиту після трансплантації нирки, на який отриманий патент України № 7603 від 15.06.05).

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали положення дисертаційної роботи викладені й обговорені на: II та ІІІ з'їздах трансплантологів України (Київ, 2000, Донецьк, 2004); VIII щорічному нефрологічному семінарі (Санкт–Петербург, 2000); I Всеукраїнській конференції студентів і молодих учених з питань трансплантології “Трансплантологія сьогодні” (Донецьк, 2000); I національному з'їзді нефрологів України (Донецьк, 2001); І і II Всеукраїнських конференціях студентів і молодих учених з питань трансплантології “Трансплантологія сьогодні”, (Донецьк, 2002); науково–практичних конференціях “Нове в хірургії і трансплантології” (Київ, 2002, 2003); II Всеросійському з'їзді з трансплантології та штучних органів (Москва, 2002); міжнародній науково–практичній конференції “Проблеми клітинної та тканинної трансплантології” (Івано–Франківськ, 2003); XIV Всеукраїнській науково–практичній нефрологічній конференції (Ужгород, 2003).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 36 таблицями і 16 рисунками, складається з вступу, огляду літератури, описання матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, заключення, висновків. Список використаних джерел включає 235 посилань (138 – кирилицею, 97 – латиною).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковані 16 наукових робіт, з них 11 статей – у фахових виданнях, включених до переліку видань, рекомендованих ВАК України (з них 1 – самостійна), 4 публікації – в вигляді тез доповідей у матеріалах наукових конференцій, з'їздів, пленумів. Отриманий патент України на винахід.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежені 239 хворих, у тому числі 150 чоловіків і 89 жінок віком від 12 до 74 років, у середньому (42,66 ± 1,85) року, яким проведено замісну терапію з приводу хронічної ниркової недостатності у термінальній стадії в Трансплантаційному центрі. Вірусний гепатит В, С і D діагностований у 150 пацієнтів, з них у 127 – виявлені маркери HBV–інфекції. Лікування з використанням гемодіалізу проведене усім хворим. У подальшому у 179 (74,9%) пацієнтів здійснено трансплантацію нирки. Період спостереження 1998 – 2004 рр.

Хворі розподілені на чотири групи.

До І групи включені 24 пацієнти, у яких проводили гемодіаліз, не інфіковані вірусами гепатиту – ГД, ВГ (–);

до ІІ групи – 36 хворих, яким проводили гемодіаліз, інфіковані вірусами гепатиту – ГД, ВГ (+);

до ІІІ групи – 65 реципієнтів, яким здійснено трансплантацію нирки, не інфікованих вірусами гепатиту – ТП, ВГ (–);

до ІV групи – 114 реципієнтів, яким здійснено трансплантацію нирки, інфікованих вірусами гепатиту – ТП, ВГ (+).

Тривалість замісної терапії від 1 міс до 15 років, у середньому (53,2 ± 4,7) міс. Трансплантація нирки виконана у строки від 14 діб до 6 років, у середньому (14 ± 1,4) міс, від початку гемодіалізу.

Після трансплантації нирки всім пацієнтам проводили імуносупресивну терапію, використовуючи в основному трикомпонентну схему: сандіммун – неорал (8 мг/кг), імуран (1–2 мг/кг) або селл–септ (2 г/добу) і преднізолон (0,5 мг/кг). Поступово дозу препаратів зменшували до підтримуючої. При необхідності імуносупресивну терапію доповнювали препаратами, що містили антитіла до лімфоцитів.

Діагноз вірусного гепатиту В встановлювали на підставі аналізу скарг, даних огляду та епідеміологічного анамнезу. Функціональний стан печінки оцінювали шляхом визначення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, вмісту загального і прямого білірубіну в крові. Маркери вірусного гепатиту: HBsAg, anti–HВcor IgM, anti–HВcor Ig G, HВeAg, anti – HВe, anti– HBs, anti–HDV, anti–HGV, anti–HCV визначали імуноферментним методом (ІФА) з використанням тест–систем фірми “Abbot” (США), “Діапрофмед” (Україна), “Sanofi” (Франція). Рівень ДНК HBV і РНК HCV визначали методом ланцюгової реакції з полімеразного, з застосуванням реактивів тест–системи фірми “La Roche.”

З метою оцінки рівня сенсибілізації реципієнтів визначали титр передіснуючих антітіл (ПАТ) у сироватці крові не рідше одного разу на 2 міс з застосуванням кріоконсервованих лімфоцитів від 15 здорових донорів методом мікролімфоцитотоксичної реакції на планшетах Терасакі.

Для уточнення ступеня активності, і стадії хронічного вірусного гепатиту і вираженості фіброзу печінки проводили гістологічне дослідження біопсійного матеріалу і патологоанатомічне дослідження.

Статистичний аналіз проведений за допомогою ЕОМ з використанням пакету прикладних програм Excel 7 для Windows 98. Обчислювали значення середньої арифметичної (М), середнього квадратичного відхилення (?), помилку визначення середньої арифметичної (m), визначали вірогідність розбіжності (Р) порівнюваних групових середніх з використанням t–критерію Стюдента.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Під час аналізу клінічних проявів захворювання встановлено, що з 150 пацієнтів, у яких виявлені маркери вірусного гепатиту, у 54 (36%) – діагностований гострий вірусний гепатит В, у 96 (64%) – хронічний гепатит, що був наслідком раніше не знайденого (через відсутність жовтяничного періоду) гострого вірусного гепатиту. У 96,2% спостережень переважали безжовтяничні форми гепатиту В з субклінічним і легким перебігом, відзначено високу частоту вірусоносійства (29,9%).

При визначенні місця вірусного гепатиту В в структурі захворювань печінки у реципієнтів ниркового алотрансплантата вивчено частоту його виявлення у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії.

Встановлено, що частота виявлення вірусного гепатиту В найбільша – 84,6%, причому, власне вірусного гепатиту – 67,3%, 17,3% – мікст–гепатиту (В+С – у 15,3%, В+D – в 1,3%, В+С+D – у 0,7% спостережень).

Частота вірусного гепатиту С в структурі вірусного гепатиту у реципієнтів ниркового алотрансплантата становить 14,7%, вірусного гепатиту G – 0,7%.

За даними аналізу строків інфікування вірусом гепатиту В встановлено, що найбільш часто – у 82 (64,6%) хворих – воно відбувалося в 6 шість міс лікування з використанням гемодіалізу. Гемотрансфузію виконували у 94,4% хворих HBsAg (+), що свідчило про наявність зв'язку переливання крові з інфікуванням хворих вірусом гепатиту.

Це дозволило обґрунтувати необхідність проведення активної імунізації проти гепатиту В ще до початку діалізу. У 1999–2004 рр. 30 хворим без ознак HBV–інфекції проведено відповідну вакцинацію проти гепатиту, що дозволило знизити захворюваність на гострий вірусним гепатит В кандидатів на трансплантацію нирки з 31% – у 1998 р. до 3% – у 2002 р. і до 0 – у 2003 – 2004 рр.

В усіх хворих відзначений хронічний перебіг вірусного гепатиту В, у 3 (12,5%) з них – хронічний гепатит трансформувався у цироз печінки.

Оцінюючи титр ПАТ залежно від наявності маркерів вірусного гепатиту В, ми встановили, що у реципієнтів ниркового алотрансплантата, яким проводили лікування з застосуванням програмного гемодіалізу, титр ПАТ вірогідно збільшився у строки до 1 року після виявлення маркерів вірусного гепатиту з 25,6 до 38,6%. Титр ПАТ у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту В, протягом цього періоду спостереження не змінювався (табл. 1).

Таблиця 1

Зміни титру ПАТ залежно від тривалості лікування і наявності маркерів вірусу гепатиту В в крові

Тривалість лікування, міс | Титр ПАТ, % (М m)

ВГ(+) | ВГ(–)

0–1 | 25,58 4,74 | 19,56 2,8

1–6 | 21,84 1,2 | 15,75 0,97

6–12 | 30,15 4,4 | 19,55 1,45

12–24 | 31,75 4,2 | 20,92 2,9

Понад 24 | 38,60 4,54 | 19,96 5,03

Примітка. – різниця показників вірогідна у порівнянні з такими у неінфікованих пацієнтів (Р < 0,05–0,001).

За період 1998–2004 рр. померли 74 (31%) хворих. Причиною смерті 8 з них була гепатопатія, причому у 3 – кровотеча з варикозно–змінених вен стравоходу на тлі цирозу, у 8 – смерть настала при задовільній функції ниркового трансплантата.

За даними дослідження (рис. 1), показники п'ятирічного виживання у пацієнтів, у яких проводили гемодіаліз, становила 40,7%, реципієнтів ниркового алотрансплантата, залежно від наявності вірусного гепатиту – відповідно 50 і 87,5%.

Виживаність пацієнтів протягом 3 років –56,7, 94,4 та 58,6%; протягом 4 років – 48,3, 91,7 та 51,7%; протягом 5 років – 40,7, 87,5 та 50%.

Рис. 1. Показники виживання хворих залежно від виду замісної терапії та інфіковання вірусом гепатиту В. ГД – пацієнти, у яких застосований гемодіаліз; ТП ВГ (–) – реципієнти, у яких здійснено трансплантацію нирки, не інфіковані вірусом гепатиту В; ТП ВГ (+) – реципієнти, у яких здійснено трансплантацію нирки, інфіковані вірусом гепатиту В

Оптимізація відбору й підготовки кандидатів на трансплантацію нирки з супутньою гепатит–вірусною інфекцією в Трансплантаційному центрі, маючи на увазі тяжкість клінічного перебігу і можливість виникнення ускладнень вірусної інфекції (печінкової недостатності, цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми), дозволила поліпшити результати лікування: знизити летальність у реципієнтів ниркового алотрансплантата на 19,4%, збільшити показник виживання пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді з 80,6 до 100%. Всі 60 пацієнтів, яким здійснено перенесли трансплантацію нирки протягом останніх 2,5 року, живі.

На рис. 2 наведена частота виживання трансплантата протягом 3 років після пересадження нирки залежно від інфікованості пацієнтів вірусом гепатиту В.

У неінфікованих пацієнтів показник виживання трансплантата у строки до 1 року становив 80%, в інфікованих – 66,7%, до 2 років – відповідно 70,7 та 60,5%, до 3 років – 49,2 та 50%.

Оскільки клінічний перебіг вірусного гепатиту В характеризується переважно субклінічними і легкими формами, часто без змін показників, що визначають функціональний стан печінки (активність аланін– та аспартатамінотрансфераз, вміст білірубіну), для уточнення ступеня активності і стадії хронічного гепатиту вивчені морфологічні зміни у хворих трьох груп.

Рис. 2. Показник виживання трансплантата протягом 3 років після пересадження нирки залежно від на інфікованості пацієнтів вірусом гепатиту В

I група – 34 хворих з клінічними та біохімічними ознаками хронічного гепатиту, у яких виявлені маркери гепатиту В або В + С.

II група – 8 хворих без клінічних і біохімічних проявів хронічного гепатиту, у яких визначали маркери гепатиту В або В + С.

III група – 18 хворих, у яких в анамнезі відомостей про перенесений гепатит або безсимптомне вірусоносійство не було, маркери гепатиту не виявлені.

Отримані результати (табл. 2) свідчать, що відсутність клінічних симптомів, імунологічних і біохімічних змін, характерних для гепатиту, не є підставою для виключення діагнозу цього захворювання.

Для полегшення систематизації матеріалу спостереження, в яких виявляли мінімальну та слабку активність хронічного гепатиту, об'єднані в гістологічну групу I, помірну та виражену активність – у групу II; спостереження без портального фіброзу або з слабо вираженим процесом – в групу фіброзу I, з помірно вираженим фіброзом, наявністю порто–портальних септ, а також з тяжким фіброзом, наявністю порто–центральних септ та цирозом об'єднані у групу фіброзу II.

Хронічний гепатит виявлений в усіх хворих, хоча у більшості з них відзначали низьку гістологічну активність і вираженість фіброзу. Проте, безсимптомне вірусоносійство не виключає істотних морфологічних змін у печінці. Зокрема, в одного хворого за відсутності клінічних проявів гепатиту, але за наявності австралійського антигену (група II) під час патологоанатомічного дослідження виявлений тяжкий фіброз з порто–центральними септами. Частота виражених морфологічних змін у пацієнтів з клінічними, біохімічними ознаками хронічного гепатиту і маркерами гепатиту була більш ніж удвічі вища в порівнянні з такою у пацієнтів інших груп. Тому для визначення показань до трансплантації нирки навіть за незначної, але стійкої ферментемії і наявності маркерів гепатит–вірусних інфекцій у 5 пацієнтів здійснено пункційну біопсію печінки, у 2 – ми утрималися від трансплантації нирки.

Таблиця 2

Характеристика ступеня гістологічної активності і стадії захворювання у пацієнтів за різних форм клінічного перебігу вірусного гепатиту В або В + С

Показник | Кіль-кість хворих | Величина показника у групах

I | II | III

абс. | % | абс. | % | абс. | %

Гістологічна активність гепатиту і стадія фіброзу

Група гістологічної активності I, група фіброзу I | 47 | 25 | 73,5 | 6 | 75 | 16 | 88,9

Група гістологічної активності I, група фіброзу II | 5 | 2 | 5,9 | 1 | 12,5 | 2 | 11,1

Група гістологічної активності II, група фиброзу I | 4 | 4 | 11,8––––

Група гістологічної активності II, група фіброзу II | 4 | 3 | 8,8 | 1 | 12,5––

Разом | 60 | 34 | 100 | 8 | 100 | 18 | 100

За даними біопсії печінки встановлені абсолютні протипоказання до трансплантації нирки при виявленні хронічного активного гепатиту або цирозу печінки. Проте, наявність хронічного гепатиту з мінімальною гістологічною активністю і слабо вираженим фіброзом не є протипоказанням до виконання втручання за умови, що в післяопераційному періоді не виникне значне загострення процесу.

У зв'язку з цим вивчено можливість використання імуносупресивної терапії в період до здійснення трансплантації як навантажувальної функціональної проби, що має прогностичне значення. Проаналізовані зміни печінкових показників протягом перших днів після призначення імуносупресивних засобів. Паралельно вивчено імовірність загострення хронічного гепатиту у віддаленому періоді.

Спосіб визначення активності ферментів сироватки крові – аланін– (АЛТ) та аспартатамінотрансфераз (АСТ) використаний нами як прототип. У сироватці крові, взятої з вени хворого в обємі 3 мл, колориметричним методом визначають активність ферментів АЛТ, АСТ – індикаторів цитолізу гепатоцитів, що необхідно для діагностики та оцінки тяжкості запально–некротичного процесу в печінці.

Проте, метод має такі недоліки: трансамінази є неспецифічними ферментами підвишення їх активності спостерігають не тільки при захворюваннях печінки, а й при кардіологічних, урологічних, нефрологічних захворюваннях. Оцінюючи отримані результати, слід брати до уваги і фізіологічні зміни їх активності. Як правило, вірусний гепатит В або С характеризується латентним перебігом, нормальною або субнормальною активністю трансаміназ, що іноді не відображає вираженості морфологічних змін, які відбуваються у печінці хворого. Зміни цього показника виявляють дуже пізно (іноді через роки).

В основу винаходу покладене завдання розробити більш точний спосіб прогнозування загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки. Для цього протягом 10 діб до трансплантації хворим призначали імуносупресивні препарати. Це дозволило змоделювати загострення хронічного гепатиту у відносно короткі строки і визначити умови ведення післяопераційного періоду у реципієнта ниркового алотрансплантата. Слід зважати на те, що після пересадження нирки імуносупресивну терапію, яка є необхідною умовою для забезпечення нормального функціонування трансплантата, призначають пацієнтові на все життя, проте, при цьому збільшується вірогідність виникнення токсичного ураження печінки, що ускладнює перебіг хронічного гепатиту.

Реціпієнтам ниркового алотрансплантата, які перенесли вірусний гепатит В або С, за нормальної активності трансаміназ – АЛТ 0,10 – 0,68 ммоль/(г л), АСТ 0,10 – 0,45 ммоль/(г л) у сироватці крові протягом 10 діб до трансплантації нирки призначали імуносупресивні препарати: сандіммун–неорал у дозі 8 мг/кг на добу, імуран – 2 мг/кг на добу або селл-септ – 2 г/добу, преднізолон – 0,5 мг/кг на добу. Щодня у сироватці крові реціпієнта визначали активність трансаміназ. При підвищенні активності ферментів – АЛТ понад 0,75 ммоль/(г л), АСТ – понад 0,5 ммоль/(г л) на протягом 10 діб після проведення імуносупресивної терапії, з високою імовірністю можна очікувати загострення хронічного гепатиту і у віддаленому періоді (90 – 120 діб і більше) після пересадження нирки.

Частота виявлення підвищених біохімічних показників функції печінки у строки до 120 діб після трансплантації нирки, залежно від наявності маркерів гепатит–вірусних інфекцій і їх рівня в строки до 10 діб після операції подані в табл. 3.

Встановлено: якщо у пацієнта виявляли маркери вірусного гепатиту, і протягом 10 діб після трансплантації нирки біохімічні показники, що визначають функцію печінки, були збільшені, імовірність тривалого загострення хронічного гепатиту протягом наступних 4 міс становила 24%. Якщо маркерів гепатит–вірусних інфекцій не було, і протягом 10 діб біохімічні показники перебували у межах норми, імовірність підвищення їх у подальшому становила у середньому 4,4%. У цілому частота загострення гепатиту у реципієнтів ниркового трансплантата з гепатит–вірусною інфекцією у період до 4 міс після трансплантації вдвічі вища, ніж у неінфікованих хворих.

Таблиця 3

Зміни біохімічних показників функції печінки в ранньому періоді після трансплантації нирки

Строки дослід–ження, доба | Частота виявлення змін показників, абс./% у пацієнтів

з маркерами ВГ n = 111 (62%) | без маркерів ВГ n = 68 (38%)

підвищення | норма | підвищення | норма

До 10 | n = 56 | n = 55 | n = 19 | n = 49

підви–щення | норма | підви–щення | норма | підви–щення | норма | підви–щення | норма

15–та | 24/42,9 | 32/57,1 | 4/7,3 | 51/92,7 | 4/21,1 | 15/78,9 | 3/6,1 | 46/93,9

20–та | 20/35,7 | 36/64,3 | 7/12,7 | 48/87,3 | 2/10,5 | 17/89,5 | 2/4,1 | 47/95,9

30–та | 11/19,6 | 45/80,4 | 9/16,4 | 46/83,6 | 2/10,5 | 17/89,5 | 3/6,1 | 46/93,9

60–та | 14/25 | 42/75 | 4/7,3 | 51/92,7 | 1/5,3 | 18/94,7 | 3/6,1 | 46/93,9

90–та | 6/10,7 | 50/89,3 | 3/5,5 | 52/94,5 | 1/5,3 | 18/94,7 | 1/2 | 48/98

120–та | 4/7,1 | 52/92,9 | 4/7,3 | 51/92,7 | 1/5,3 | 18/94,7 | 1/2 | 48/98

При гепатиті з мінімальною або помірною гістологічною активністю і фіброзом І–ІІ стадії в ранньому післяопераційному періоді загострення хронічного гепатиту, спричинене інфекцією і токсичною дією лікарських засобів, спостерігали у 50,5% хворих. У неінфікованих хворих у ранньому післяопераційному періоді загострення гепатиту, зумовлене токсичною дією імуносупресивних лікарських засобів, відзначали з частотою в 27,9%. З певною часткою умовності можна вважати, що значення інфекційної складової у загостренні хронічного гепатиту в ранньому післяопераційному періоді становить 22,6%.

В перші 10 діб проведення імуносупресивної терапії при гепатиті з мінімальною або помірною гістологічною активністю і фіброзом І–ІІ стадії в ранньому післяопераційному періоді загострення хронічного гепатиту, спричинене інфекцією і токсичною дією лікарських засобів, виникало у 56 (50,5%) хворих, у 55 (49,5%) – біохімічні показники, що визначають функцію печінки, не змінилися. У неінфікованих пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді загострення гепатиту, зумовлене токсичною дією імуносупресивних засобів, відзначене у 19 (27,9%), у 49 (72,1%) – біохімічні показники, що визначають функцію печінки, не змінилися. З певною долею умовності можна вважати, що інфекційна складова в загостренні хронічного гепатиту в ранньому післяопераційному періоді становить 22,6%.

Встановлено, якщо у пацієнта є маркери вірусного гепатиту й у строки до 10 діб після трансплантації біохімічні показники, що визначають функцію печінки, підвищені, то ймовірність тривалого загострення хронічного гепатиту протягом наступних 4 міс становить 24%. Якщо маркери гепатит–вірусних інфекцій відсутні й у строки до 10 діб біохімічні показники в межах норми, ймовірність їх підвищення у подальшому дорівнює 4,4%. У цілому частота загострення гепатиту у реципієнтів з гепатит–вірусними інфекціями в строки до 4 міс після трансплантації вдвічі вища, ніж у неінфікованих хворих.

ВИСНОВКИ

Порівняльний аналіз даних клінічних, лабораторних, біохімічних, серологічних, імунологічних методів дослідження, ультразвукового дослідження і біопсії печінки у хворих, які перенесли вірусний гепатит В, дозволив правильно прогнозувати наслідки гепатиту після трансплантації нирки, розробити рекомендації щодо доцільності здійснення цього втручання у реципієнтів з супутньою гепатит–вірусною інфекцією і, отже, уникнути тяжких ускладнень у післяопераційному періоді (печінкової недостатності, цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми), знизити захворюваність на гострий вірусний гепатит В з 31,4% – у 1998 р. до 3,4% – у 2002 р., а у 2003 – 2004 рр. – до 0, знизити летальність у реципієнтів ниркового алотрансплантата на 19,4%, довести показник виживання пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді до 100%; вірогідність прогнозування загострення хронічного гепатиту після трансплантації нирки становила 24%.

1. Поширення вірусного гепатиту В у реципієнтів ниркового алотрансплантата в Україні надзвичайно велике – 53,1%. Вірусний гепатит В переважає в структурі захворювань печінки у кандидатів на трансплантацію нирки частота його виявлення становить 84,7%.

2. Найбільш імовірним механізмом інфікування хворих вірусом гепатиту В є проведення гемодіалізу і переливання крові. Особливістю клінічного перебігу гепатиту В у реципієнтів ниркового алотрансплантата є переважання субклінічних та легких форм без гострого початку, жовтяниці і значного цитолізу, а також висока частота вірусоносійства. Рівень сенсибілізації пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії на тлі вірусного гепатиту вірогідно вищий в порівнянні з таким у неінфікованих пацієнтів. Відсутність клінічних симптомів, біохімічних змін і маркерів гепатиту В не виключає виражених морфологічних змін у печінці при хронічній нирковій недостатності.

3. Трансплантація нирки, здійснена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту В, забезпечує значно кращі результати, ніж гемодіаліз. Гепатит В є несприятливим фоном для якісного і тривалого функціонування ниркового трансплантата. Показник виживання трансплантата протягом 1 року на 13,3 % вище в групі пацієнтів, у яких немає маркерів вірусного гепатиту В.

Летальність після трансплантації нирки, виконаної у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, значно вища, ніж у неінфікованих реципієнтів, і вірогідно не відрізняється від цього показника у пацієнтів, яким проводили гемодіаліз. Летальність в групі пацієнтів, у яких застосовували тільки гемодіаліз за наявності або відсутності інфікування вірусом гепатиту В вірогідно не різнилася.

4. Підвищення біохімічних показників (активності аланін– та аспартатамінотрансфераз, рівня білірубіну) у пацієнтів з гепатит–вірусною інфекцією в строки до 10 діб проведення імуносупресивної терапії є інформативним показником у прогнозуванні загострення хронічного гепатиту в більш пізньому післяопераційному періоді.

5. Для визначення показань до здійснення трансплантації нирки у пацієнтів за наявності маркерів гепатит–вірусної інфекції та стійкої ферментемії доцільним є проведення пункційної біопсії печінки. При виявленні уремії на тлі хронічного активного гепатиту перевагу слід віддавати гемодіалізу і противірусній терапії, а за її неефективності або наявності цирозу печінки від виконання трансплантації нирки необхідно утриматися. За низької гістологічної активності гепатиту, слабо вираженого фіброзу в печінці і виявленні у пацієнта ізольованих антитіл до HВcorAg, здійснення трансплантації нирки можливе після попереднього проведення навантажувальної проби з використанням імуносупресивних препаратів.

6. Якщо у кандидатів на трансплантацію нирки з супутньою гепатит–вірусною інфекцією на тлі проведення імуносупресивної терапії протягом 10 діб до операції спостерігають підвищення активності трансаміназ, прогнозується її підвищення й у віддаленому посттрансплантаційному періоді. За такої ситуації:*

доцільно утриматися від пересадження нирки і продовжити здійснення програмного гемодіалізу; *

при трансплантації нирки за життєвими показаннями (погане перенесення гемодіалізної терапії) після операції необхідно знизити дозу імуносупресивних препаратів з огляду на їх гепатотоксичну дію. Щоб уникнути кризу відторгнення трансплантата, необхідно обов'язково контролювати концентрацію сандіммуну в крові з частотою, яка залежить від показників, що характеризують функцію трансплантата (вмісту сечовини та креатиніну в крові). При загостренні хронічного гепатиту в післяопераційному періоді реципієнтові ниркового алотрансплантата слід провести противірусну монотерапію з використанням ламівудину.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Денісов В.К., Деменкова І.І. Клініко–епідеміологічні особливості гепатиту В у хворих до і після трансплантації нирки // Трансплантологія. – 2000. – Т. 1, № 1. – С. 117–119.

2. Денісов В.К., Деменкова І.І., Зубов О.Д. Клініко–морфологічні паралелі при гепатопатіях у реципієнтів ниркових алотрансплантатів // Трансплантологія. – 2002. – Т. 3, № 1. – С. 46–48.

3. Денісов В.К., Деменкова І.І. Рівень сенсибілізації кандидатів на трансплантацію нирки інфікованих вірусами гепатитів // Трансплантологія. – 2003. –Т. 4, № 1. – С. 213–215.

4. Пирков С.Г., Виговська О.М., Деменкова І.І. Якість життя хворих із хронічною нирковою недостатністю, у яких застосовують гемодіаліз // Клін. хірургія. – 2003. – № 4–5. – С. 99–100.

5. Денисов В.К., Деменкова И.И. Прогнозирование обострения хронического гепатита после трансплантации почки // Трансплантологія. – 2004. – Т. 7, № 3 (додаток). – С. 87–89.

6. Денисов В.К., Деменкова И.И. Клиническое течение и исходы вирусного гепатита В у реципиентов почечных аллотрансплантатов // Арх. клин. и эксперим. медицины. – 2005. – Т. 14, № 1. – С. 2–5.

7. Зубов А.Д., Деменкова И.И. Биопсия печени под УЗИ – контролем у больных вирусным гепатитом В при хронической почечной недостаточности // Променева діагностика, променева терапія: Зб. наук. робіт Асоціації радіологів України. – К., 2002. – Вип. 13. – С. 60 – 64.

8. Деменкова И.И. Уровень предсуществующих антител у пациентов в терминальной стадии хронической почечной недостаточности на фоне гепатит – вирусных