ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Данилко Вероніка Олександрівна

УДК:619.3: 616. 379 – 008. 64: 616. 441 – 002

ПЕРЕБІГ ВАГІТНОСТІ, СТАН ПЛОДА
І ТИРЕОЇДНИЙ ГОМЕОСТАЗ

У ВАГІТНИХ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 1 ТИПУ

14. 01. 01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук

МЕДВЕДЬ ВОЛОДИМИР ІСАКОВИЧ

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення внутрішньої патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України ,

ВЕНЦКІВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук

МАНЬКОВСЬКИЙ БОРИС МИКИТОВИЧ

Український науково-практичний центр ендокринної хірургії та трансплантології ендокринних органів і тканин МОЗ України (м.Київ), заступник директора з наукової роботи

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” грудня 2005 року о годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “11 ” листопада 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема цукрового діабету (ЦД) залишається однією з найважливіших у клініці екстрагенітальної патології вагітних. Це обумовлено, з одного боку, високими темпами зростання захворюваності на цукровий діабет, в тому числі жінок молодого та середнього віку (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., 2003; Williams R. et al., 2003) з іншого – вкрай несприятливим впливом хвороби на перебіг вагітності, стан плода та новонародженого (Солонець М.І., 1998; Медведь В.І., 2003; Kinalski M. et al., 2004; McElduff A. et al., 2005). Перинатальна захворюваність при ЦД 1 типу дотепер залишається близькою до 100%, а перинатальна смертність у 3-5 разів перевищує загальнопопуляційну (Федорова М.В. и др., 2001; , 2005; Malinowska-Polubiec A. et al., 2005).

Механізми несприятливого впливу ЦД на стан плода, які інтенсивно вивчались упродовж останніх десятиріч, пов’язані з глибокими порушеннями вуглеводного метаболізму (гіперглікемія, кетоацидоз) та інших видів обміну речовин, дисциркуляторними чинниками (недостатність матково-плацентарного і плацентарно-плодового кровотоку внаслідок діабетичного ураження судин), гормональним дисбалансом у фетоплацентарному комплексі (Солонець М.І., Медведь В.І., 2000; Johnstone F.D. et al., 2000; Tan A.E. et al., 2005). Разом з тим, сьогодні вже очевидно, що повна компенсація вуглеводного та інших видів обміну протягом усієї вагітності, корекція гемодинамічних і гормональних зрушень не запобігають повністю цьому несприятливому впливу, тобто не ведуть до народження здорового потомства. Це стимулює науковий пошук інших невідомих механізмів порушення стану плода при ЦД, а відтак розкриття нових шляхів поліпшення наслідків вагітності за цієї патології.

Оскільки діабет 1 типу, що найчастіше зустрічається у молодих, є автоімунним захворюванням і, на думку деяких авторів (Браверманн Л.И., 2000; Кэттайл В.М., Арки Р.А., 2001; Fernantez-Castaner et al., 1999) нерідко складає компонент полігландулярного автоімунного синдрому, можна припустити наявність супутньої тиреоїдної патології у вагітних, хворих на дитячий та юнацький діабет. Поодинокі дослідження функції щитовидної залози під час вагітності у жінок з ЦД, продемонстрували певні порушення (Ларичева И.П. та ін., 2000; Lercher-Hartlieb А., 1997), але отримані дані не дають остаточної відповіді на питання про роль тиреоїдного дисбалансу у розвитку перинатальної патології.

У зв’язку з вищезазначеним важливим уявляється вивчення тиреоїдного гомеостазу у вагітних з ЦД у різні періоди вагітності та з'ясування внеску виявлених змін у несприятливі наслідки вагітності, оскільки це створить підґрунтя для пошуку шляхів їх попередження. Можна сподіватися, що розробка способів запобігання або корекції порушень функцій тиреоїдної системи сприятиме зниженню частоти ускладнень вагітності та патології плода при ЦД.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження, результати яких наведено у дисертації, є фрагментами НДР "Удосконалити систему спеціалізованої медичної допомоги вагітним з ЦД та поліорганними гемодинамічними порушеннями" (№ державної реєстрації 01.02.U01066) та НДР "Вивчити особливості функціонального стану печінки та нирок під час вагітності у хворих на ЦД і розробити систему заходів з профілактики та лікування перинатальної патології" (№ державної реєстрації 01.05.U000306) виконаних у відповідності до плану науково-дослідних робіт ІПАГ АМН України.

Мета дослідження: знизити частоту ускладнень вагітності і перинатальну захворюваність при ЦД 1 типу на основі вивчення стану щитовидної залози та тиреоїдного гомеостазу, розробки та впровадження комплексу лікувально-профілак-тич-них заходів, спрямованих на корекцію виявлених порушень.

Задачі дослідження

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – вагітність у хворих на ЦД типу 1.

Предмет дослідження ? стан тиреоїдної системи та роль її порушень у виникненні ускладнень вагітності та перинатальної патології при ЦД.

Методи дослідження: клінічно-статистичні, радіоімунологічні, ультразвукові, допплерометричні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено наявність прихованого антитиреоїдного автоімунного процесу у майже половини вагітних з ЦД 1 типу і продемонстровано його клінічне значення у розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології. Встановлено особливості функціонального стану тиреоїдної системи та гормональної функції ФПК залежно від вираженості антитиреоїдного автоімунного процесу. Доведено зв’язок порушень тиреоїдного гомеостазу з автоімунним антитиреоїдним процесом у вагітних, хворих на ЦД. Обгрунтовано доцільність включення до комплексу обстеження вагітних з ЦД 1 типу визначення антитіл до тиреоїдної пероксидази та гормональних показників тиреоїдного гомеостазу. Визначено новий напрям попередження та лікування перинатальної захворюваності, що базуються на зменшенні інтенсивності автоімунного процесу, корекції тиреоїдного гомеостазу та порушень плацентарно-плодової гемодинаміки.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено додаткові критерії, які дозволяють передбачити високий ризик ускладнень вагітності (невиношування, прееклампсія, мало- та багатоводдя) та порушень стану плода (затримка утробного розвитку – ЗВУР, гіпоксія) у жінок з ЦД 1 типу. Серед усіх вагітних, хворих на ЦД, виділено групу з порушеннями тиреоїдного гомеостазу і високим титром антитиреоїдних антитіл та розроблено для них новий комплекс лікувально-профілактичних заходів, який дозволяє істотно покращити перебіг вагітності, стан плода та новонароджених. Практичні рекомендації, що випливають з результатів досліджень, є цілком придатними для застосування в родопомічних закладах, де спостерігають, лікують та розроджують хворих на ЦД.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи пологового будинку № м. Києва, родопомічних закладів Київської, Вінницької, Дніпропетровської, Тернопільської областей.

Видано інформаційний лист "Комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ЦД типу 1" (випуск № , 2005). Теоретичні положення роботи та практичні рекомендації включено до програми навчання лікарів на курсах інформації та стажування "Актуальні проблеми екстрагенітальної патології вагітних" при ІПАГ АМН України.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача полягає у виборі та обгрунтуванні теми роботи; проведенні інформаційно-патентного пошуку; постановці задач дослідження та виборі методів для їх вирішення; проведенні аналітичного огляду сучасної наукової літератури з проблеми ЦД та патології щитовидної залози, клініко-статистичного аналізу перебігу та закінчень вагітності, стану плода і новонародженого при ЦД; формуванні груп та підгруп хворих; статистичній обробці отриманих клініко-лабораторних результатів дослідження, їх аналізі та інтерпретації; формулюванні основних положень та висновків дисертації; патогенетичному обгрунтуванні та розробці комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних, хворих на ЦД з наявністю в крові патологічних титрів антитиреоїдних антитіл, вивченні його ефективності та впровадженні в практику роботи родопомічних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання сучасного акушерства" (Тернопіль, 2004); науковій конференції ІПАГ АМН України „Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології” (Київ, 2004); науково-практичній конференції і Пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України „Актуальні питання перинатології” (Львів, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових праць, серед яких 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України; 1 тези наукової конференції.

Структура та об'єм дисертації. Дисертація викладена на 140 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 30 таблицями та 13 рисунками, які займають 14 сторінок. Список літератури містить 440 джерел (з них 165 іноземних) і займає 34 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач було комплексно обстежено 130 вагітних, хворих на ЦД типу 1, і 30 здорових вагітних з фізіологічним перебігом вагітності, що склали контрольну групу.

Окрім комплексного клініко-лабораторного та інструментального обстеження, усім жінкам у I, II та ІІІ триместрах вагітності досліджували функціональний стан тиреоїдної системи, який оцінювали за концентрацією циркулюючих у крові тиреоїдних гормонів: вільного трийодтироніну (Т3в), вільного тироксину (Т4в) і тиреотропного гормону (ТТГ). У сироватці крові визначали також кількість тироксинзв'язувальнго глобуліну (ТЗГ) та концентрацію антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО). Дослідження проводили радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів виробництва фірми "Immunotech" (Чехія).

Для оцінки стану щитовидної залози проводили також ультразвукове сканування останньої. Ехографію здійснювали за допомогою ультразвукового апарата Aloka SSD-1700 за методом поліпозиційного "ковзного" сканування. При УЗД щитовидної залози визначали: положення залози; об'єм залози за методом Brunn; ехогенність паренхіми щитовидної залози щодо навколишніх тканин; рівномірність структури паренхіми залози; наявність чи відсутність вузлів.

У всіх хворих з урахуванням наявності і ступеня вираженості антитиреоїдного автоімунного процесу, а також проведених лікувально-профілактичних заходів проаналізовано перебіг вагітності, родів, стан плода і новонародженого. Стан плода оцінювали з використанням клінічних, лабораторних і інструментальних методів досліджень. Лабораторні методи включали радіоімунологічне визначення концентрації гормонів ФПК: плацентарного лактогену (ПЛ) і некон'югованого естріолу (нЕ3) з використанням стандартних наборів виробництва фірм "Biosource" (Бельгія) – для ПЛ і "Immunotech" (Чехія) – для нЕ3. Інструментальними методами оцінки стану плода були ультразвукове сканування за допомогою апарата "Aloka-SSD 256" (Японія), кардіотокографія на біомоніторі "BMT 9141" фірми RFT (Великобританія) і ультразвукова допплерометрія матково-плацентарно-плодового кровотоку на апараті Medison SA-9900.

Стан новонароджених оцінювали на підставі клінічного обстеження на першій і п'ятій хвилинах за 10-бальною шкалою Апгар, за даними фізичного розвитку (маса і зріст) і особливостями перебігу раннього неонатального періоду.

Усі одержані дані оброблено методами варіаційної статистики, прийнятими у медицині та біології, за допомогою комп’ютера Pentium IV з використанням стандартного пакета програм.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведеними дослідженнями встановлено, що у вагітних з ЦД мають місце суттєві порушення стану тиреоїдної системи. Так, якщо вміст вільних фракцій Т4 і Т3 у сироватці крові здорових вагітних упродовж усієї вагітності істотно не змінюється, то у хворих на ЦД виявлено зниження концентрації Т4в і Т3в та підвищення рівня ТТГ до кінця вагітності та порівняно з контрольною групою, що свідчить про гіпофункцію щитовидної залози (рис. 1).

Вміст ТЗГ у сироватці крові хворих на ЦД під час вагітності підвищується. Вже у I триместрі середні цифри ТЗГ становлять 31,4±2,1 МО/мл, що вірогідно перевищує показники здорових вагітних – 24,1±1,77 МО/мл (р<0,02). У подальшому в контрольній групі має місце значне підвищення концентрації ТЗГ до II триместру і підтримання її в цих межах до кінця вагітності, а на тлі ЦД рівень ТЗГ підвищується поступово і сягає максимальних значень лише наприкінці гестаційного процесу, як і раніше трохи перевищуючи середні значення цього показника у вагітних з групи контролю. Підвищене зв'язування тиреоїдних гормонів з глобуліновими фракціями білків крові у вагітних з ЦД зменшує їхню активність та гальмує метаболізм.

Визначення антитіл до ТПО (специфічного тиреоїдного ферменту, відповідального за йодизацію тиреоглобуліну та, зрештою, за синтез тиреоїдних гормонів) показало, що в 46 вагітних зі 100 хворих на ЦД 1 типу їх концентрація в крові перевищує 20 МО/мл, у 16 з них – 100 МО/мл. Оскільки, з одного боку в здорових людей, у тому числі у вагітних жінок, антитіла до ТПО в крові відсутні, чи їхня концентрація не перевищує 20 МО/мл, з іншого – вони є загальновизнаним чутливим маркером антитиреоїдного автоімунного процесу, ми дійшли висновку, що в 46% хворих на діабет вагітних наявний прихований субклінічний автоімунний процес. Залежно від концентрації антитіл до ТПО усіх вагітних з ЦД для подальшого дослідження було розподілено на три підгрупи: А – 54 жінки без антитіл у крові чи з концентрацією таких до 20 МО/мл; В – 30 вагітних з концентрацією антитіл від 20 до 100 МО/мл; С – 16 вагітних з кількістю антитіл вище 100 МО/мл.

У жодної з 30 вагітних контрольної групи концентрація антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) в крові не досягала 20 МО/мл.

Простежуючи динаміку показників тиреоїдного гомеостазу упродовж гестаційного періоду у хворих виділених підгрупи встановлено тенденцію до більш високих концентрацій ТТГ до кінця вагітності у жінок підгрупи А. Середній рівень ТТГ у пацієнток підгрупи В зі збільшенням терміну вагітності також зростав і у ІІІ триместрі був вірогідно більшим, ніж у групі контролю – 2,1±0,31 проти 1,4±0,36 (р<0,01). Водночас з деяким підвищенням ТТГ до III триместру у вагітних підгруп А та В незначно знижувалися і показники тиреоїдних гормонів, однак середні рівні вільних фракцій Т4 і Т3 вірогідно не відрізнялися від групи контролю і в жодної з пацієнток не виходили за межі нормативних показників. У хворих підгрупи С упродовж вагітності (рис. 2) вірогідно знижуються показники Т4в (з 17,9 пмоль/л у I триместрі до 12,9 пмоль/л у III триместрі) та Т3в (відповідно з 2,9 пмоль/л до 1,8 пмоль/л, р<0,05). Наприкінці вагітності у пацієнток підгрупи С зростає середній рівень ТТГ – до 3,7 мМО/л, що в 2,6 раза перевищує концентрацію цього гормону в III триместрі у здорових вагітних, у 2,2 раза – у вагітних з підгрупи А та в 1,8 раза в пацієнток підгрупи В.

У 8 жінок з підгрупи С мав місце досить високий рівень ТТГ (5,3–6,14 мМО/л), що супроводжувалося клінічними симптомами гіпотиреозу (сухість шкірних покривів, ламкість нігтів, надмірне випадання волосся, брадикардія, закріп, ін.). У цих випадках спостерігалися відповідно низькі рівні тиреоїдних гормонів: Т4в був менше нижньої межі норми – 11,4 пмоль/л (9,1–10,7 пмоль/л), а Т3в – нижче 2,5 пмоль/л (1,83–2,1 пмоль/л). В інших 8 жінок цієї підгрупи тиреоїднї гормони були на нижній межі норми чи у межах норми. Проте у III триместрі у вагітних підгрупи С концентрація вільного Т3 була вірогідно нижчою як щодо контролю (р<0,01), так і у порівнянні з аналогічними показниками у підгрупах А та В (р<0,05). Рівень ТЗГ у вагітних усіх трьох підгруп перевищує середні значення цього показника у здорових вагітних, підвищується поступово від початку гестаційного процесу і сягає максимальних концентрацій до III триместру.

Результати ультразвукового сканування щитовидної залози у вагітних з ЦД 1 типу показали, що збільшення розмірів залози має місце у 32% пацієнток. Об'єм залози коливався у межах від 10,6 до 29,9 см3 і у середньому становив 19,4±1,83 см3, що вірогідно вище, ніж у вагітних контрольної групи ? 13,3±1,25 (р<0,05). Найчастіше збільшення розмірів щитовидної залози відмічено в пацієнток з найвищими титрами антитиреоїдних антитіл у крові (підгрупа С) – 87,5%. Середній об'єм залози в них становив 27,9±1,86 см3 і цей показник був вірогідно більше, ніж у здорових вагітних ? 13,3±1,25 (р<0,01). У підгрупі В збільшену щитовидну залозу виявлено у 40% пацієнток, у підгрупі А – у 11%. Середній об'єм залози в цих вагітних був відповідно 16,3±1,75 см3 і 14,1±1,48 см3 і вірогідно не відрізнявся від об'єму щитовидної залози вагітних контрольної групи.

Неоднорідну структуру щитовидної залози з наявністю дрібних (діаметром від 2 до 4 мм) гіпо- і гіперехогенних включень виявлено у 30% вагітних, що страждали на ЦД 1 типу. У пацієнток підгрупи А ехоструктура залози, в основному, була однорідна, зрідка (12,9%) визначалися поодинокі дрібні фіброзні вогнища й поодинокі дрібні анехогенні чи гіпоехогенні ділянки. У підгрупі В зміни в ехограмі відмічалися частіше, неоднорідність структури залози була наявна у 43,3% пацієнток. Ехоструктурі щитовидної залози вагітних з підгрупи С притаманна найбільш виражена неоднорідність, обумовлена наявністю в тканині гіперехогенних включень (фіброзних вогнищ). Така ехографічна картина була у всіх обстежених з підгрупи С (100%) і розрізнялася вона лише за ступенем вираженості неоднорідності ехоструктури. У 56,3% пацієнток цієї групи відмічено наявність чіткої капсули залози, яка ехографічно мала вигляд яскравого гіперехогенного контуру.

У хворих на ЦД у 22% випадків виявлено зниження ехогенності тканини залози. Ця ознака найбільш виражена в пацієнток підгрупи С, у яких зниження ехогенності констатувалося в 100% випадків і мало дифузний характер по усьому об'єму залози. На ехограмі в них відмічено ділянки тканини, що мають великий ступінь зниження ехогенності. У пацієнток підгруп В і А зниження ехогенності відмічали рідко, відповідно в 13,3% і 3,7%. Здебільшого ехогенність тканини в них була не змінена.

При ультразвуковому дослідженні щитовидна залоза у вагітних контрольної групи була нормальних розмірів, мала нормальну ехогенність і однорідну ехо-структуру.

Таким чином, щитовидна залоза вагітних з ЦД 1 типу і патологічним вмістом у крові антитіл до ТПО характеризується збільшенням розмірів, неоднорідністю ультразвукової структури і загальним зниженням ехогенності тканини, що є характерним для автоімунного ураження. Отже, результати ультразвукового дослідження щитовидної залози опосередковано свідчать про наявність у багатьох вагітних з ЦД 1 типу прихованого субклінічного автоімунного процесу.

З метою з'ясування значення порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на ЦД для виникнення ускладнень вагітності та родів, порушення стану плода і новонародженого проведено спеціальний аналіз частоти найбільш важливих і притаманних саме ЦД ускладнень вагітності та родів, а також аналіз стану плода у хворих з наявністю автоімунного антитиреоїдного процесу.

Порівняльний аналіз перебігу вагітності показав, що хворим на ЦД з високим титром антитиреоїдних антитіл притаманний розвиток тяжкої форми прееклампсії (25% проти 1,85% у жінок з антитілами в титрі до 20 МО/мл, р<0,01), перші ознаки якої відмічалися вже в терміні 22–24 тижні. Загрозу переривання вагітності констатовано в 100% випадків (проти 40,7%, р<0,05). Найвищий відсоток багатоводдя також відмічено у підгрупі С (87,5%), причому наявність цього ускладнення було констатовано в цих пацієнток ще до 28 тижнів вагітності, а у половині спостережень (50%) воно мало виражений характер. Найнижча частота багатоводдя була у вагітних підгрупи А, хоча й у них вона сягала 59,2%. При цьому виражене багатоводдя відмічено тільки в 18,5% хворих без антитіл. У двох випадках у вагітних підгрупи С виявлено маловоддя, чого не спостерігалося у хворих інших підгруп.

Для характеристики стану ФПК нами вивчено концентрацію ПЛ, що є універсальним регулятором гомеостазу плода, і нЕ3 – гормону виключно плодового походження, що адекватно характеризує стан дитини, а також результати ультразвукового сканування плода і плаценти, допплерометрії матково-плацентарно-плодового кровотоку.

Зміни концентрацій ПЛ і нЕ3 у сироватці крові вагітних, які страждають на ЦД 1 типу, мали однакову спрямованість – обидва показники знижені порівняно зі здоровими вагітними. Найбільшою мірою це зниження виявляється у вагітних, що мають у крові підвищені титри антитіл до ТПО. З’ясувалося, що рівень ПЛ знижений уже від початку вагітності (табл.).

З II триместру відмічається поєднане зниження концентрації обох досліджуваних гормонів. Так, у II триместрі рівень ПЛ у вагітних з високим титром антитіл до ТПО нижче у порівнянні з пацієнтками без антитіл у 2,4 раза, а зі здоровими – у 3,4 раза, концентрація нЕ3, відповідно, в 1,4 і 2,03 раза. У III триместрі в хворих підгрупи С відмічається підвищення рівня ПЛ, що досягає значень здорових вагітних. Це пояснюється розвитком “діабетичної плаценти”, яка може маскувати плацентарну недостатність. Концентрація некон’югованого естріолу в III триместрі в цих пацієнток нижча, ніж у підгрупі А, в 1,38 раза і ніж у здорових – у 1,98 раза. Таким чином встановлено, що у вагітних з ЦД 1 типу й ознаками прихованого антитиреоїдного автоімунного процесу рано формується первинна плацентарна недостатність. Про наявність виражених порушень у ФПК свідчать дані ультразвукової фетометрії. Від II триместру практично в усіх плодів обстежених вагітних відмічається диспропорція основних біометричних показників. У підгрупах С, В та А її констатовано, відповідно, в 93,7%, 90% і 77,7% випадків. Це явище притаманне дітям, хворих на ЦД, і пояснюється нерівномірним ростом голівки, животика і грудної клітки плода. У наших спостереженнях відставання БПР голівки плода в 46% поєднувалося з випередженням порівняно з контролем СДЖ, що свідчило про аномальний розвиток печінки і селезінки плода – гепато- і спленомегалію.

Крім того, виявлено, що, починаючи з II триместру вагітності, в 15% плодів матерів з ЦД, відмічається поєднане відставання від контрольних показників БПР і СДЖ. Це свідчить про уповільнений ріст головного мозку і внутрішніх органів плода і є однією з характерних ознак синдрому ЗВУР. У підгрупі А гіпотрофію плода пренатально діагностовано в 2 (3,7%) хворих, у підгрупі В – у 6 (20%, р<0,01). Найбільша частота синдрому ЗВУР спостерігалася у вагітних з високим титром антитиреоїдних антитіл (підгрупа С) – 43,7% (рА-С<0,001, рВ-С<0,01), що свідчить про більш тяжку плацентарну недостатність.

Одним з механізмів формування плацентарної недостатності при ЦД є порушення гемодинаміки в третьому, матково-плацентарно-плодовому колі кровообігу. Оцінка стану матково-плацентарного і плодового кровотоку за даними допплерометрії показала, що в хворих на ЦД існують значні його порушення. Виявляються ці порушення підвищенням індексів судинного опору, насамперед в артерії пуповини: ПІ 1,143±0,083 і РІ 0,687±0,026 проти відповідно 0,935±0,026 і 0,626±0,025 (р<0,05). Надалі приєднуються порушення плодової гемодинаміки – підвищується резистентність судин у басейні середньої мозкової артерії (СМА): ПІ 1,635±0,047 та РІ 0,764±0,015 проти відповідно 1,353±0,040 та 0,722±0,032 (р<0,05), зростає максимальна лінійна швидкість кровотоку у венозній протоці: 60,8±1,34 проти 38,5±1,95(р<0,05). У вагітних з ЦД і високим титром антитиреоїдних антитіл у крові вищеописані показники істотно гірші, ніж у пацієнток без антитіл. Отримані дані свідчать про глибокі порушення адаптаційних можливостей плода, що призводить до розвитку тяжкої фетоплацентарної недостатності і, часто до затримки розвитку плода. Збільшення індексів судинного опору відбувається пропорційно до ступеня ЗВУР-синдрому, сягаючи значень в артерії пуповини ПІ 1,863±0,027, РІ 0,946±0,011 (порівняно з контролем відповідно 0,935±0,026, р<0,05 і 0,626±0,025, р<0,05) і в басейні СМА плоду ПІ 1,939±0,054, РІ – 0,844±0,011 (проти 1,353±0,040, р<0,05 і 0,722±0,032, р<0,05). Значення цих індексів зростали завдяки вірогідному зниженню діастолічного компонента кровотоку. У трьох пацієнток з тяжкою формою плацентарної недостатності було констатовано нульовий чи ретроградний кровотік в артерії пуповини. У двох хворих з підгруп В і С констатовано поєднання нульових значень діастолічного кровотоку одночасно в артерії пуповини та СМА. Такий кровотік свідчить про розвиток серцевої недостатності у плода внаслідок ішемії міокарда і є проявом критичного порушення плодово-плацентарної гемодинаміки.

Показники біофізичного профілю плода (БПП) у III триместрі вагітності свідчили про помірну гіпоксію (оцінка БПП – 6–7 балів) у 42,6% випадків у підгрупі А, у 66,7% – у підгрупі В та в 68,8% – у підгрупі С. Виражену гіпоксію плода (оцінка БПП?5 балів) було констатовано відповідно в 7,4%, 10% і 18,7% спостережень. У нормоксичному стані перебували 50% плодів матерів підгрупи А, 23,3% – підгрупи В й лише 12,5% підгрупи С.

Несприятливий перебіг вагітності у хворих з ЦД і високим титром антитіл до ТПО зумовив гірші наслідки вагітності у цієї категорії хворих. Аналіз стану новонароджених показав, що в матерів з патологічним титром антитіл до ТПО всі діти народилися в стані асфіксії різного ступеня тяжкості, причому в 75% у них відмічено асфіксію тяжкого ступеня. З вираженими ознаками ЗВУР народилося 43,75% дітей у жінок з підгрупи С, у підгрупі А – лише 3,7% (р<0,01). Перинатальні втрати мали місце тільки в жінок з підвищеним титром антитиреоїдних антитіл у крові (підгрупи С та В), що склали 65,2‰ (два випадки).

Наведені вище результати свідчать про досить велике клінічне значення підвищення у крові вагітних з ЦД антитіл до ТПО. Такий стан ми позначили як прихований антитиреоїдний автоімунний процес, підкреслюючи цим терміном, що клінічних проявів автоімунного тиреоїдиту у наших хворих не було. Проте відсутність клінічних проявів хвороби не є відсутність хвороби. Як показали наведені вище результати ультразвукового дослідження, у вагітних підгруп В та С нерідко спостерігалися зміни, притаманні автоімунному тиреоїдитові – ехографічна гетерогенність паренхіми, гіпоехогенні ділянки, а також помірне збільшення розмірів щитовидної залози. У поєднанні зі значним титром антитіл до ТПО (>250 МО/мл, що ми спостерігали у 12 вагітних), а тим більше з підвищенням концентрації ТТГ (> 4 мМО/л, 8 хворих) це давало підстави для діагнозу хронічного лімфоцитарного тиреоїдиту або тиреоїдиту Хашімото. Такий діагноз після комплексного інструментально-лабораторного обстеження було встановлено вже у нас в клініці. Проте слід підкреслити, що усі хворі підгруп В та С, навіть за відсутності ознак тиреоїдиту, клінічно явно відрізнялися від жінок підгрупи А. Причому відрізнялися як за характеристиками основного захворювання, так і за перебігом в них вагітності та станом плода і новонароджених.

Намагаючись з’ясувати, чим саме обумовлені такі клінічні відмінності, ми зіставили низку доступних неспецифічних ознак синдрому системного неінфекційного запального процесу у вагітних підгрупи А (54 жінки) та підгруп В і С (46 жінок). З шести проаналізованих показників (частота анемії, кількість тромбоцитів крові, фібриноген, ШОЕ, ?2-глобулін, ?-глобулін) чотири відрізнялися вірогідно. Причому спрямованість відмінностей свідчила про наявність хронічного запального процесу. Так, у жінок зі значущими титрами антитиреоїдних антитіл у 1,7 раза частіше спостерігалася анемія, нижчою була кількість тромбоцитів у периферичній крові (179±35,5·109/л проти 288±40,3·109/л у хворих без антитіл, p<0,05), хоча й не досягала рівня істинної тромбоцитопенії, підвищувалися концентрація фібриногену (5,12±0,36 проти 4,21±0,31 г/л, p<0,05) та вміст ?2-глобуліну (14,6± 2,11 проти 10,3±0,92 %, p<0,05). Слід зазначити, що рівні останніх двох показників виходили за межі норми. Щодо такої досить типової ознаки, як прискорення ШОЕ, то, незважаючи на відсутність вірогідної різниці, тенденція простежувалася переконливо (39,4±9,21 у жінок з антитілами проти 26,5±7,31 мм/год у пацієнток без антитіл), причому середній рівень показника у хворих підгрупи В і С навіть перевищував норму для вагітних жінок.

Таким чином, на підставі вищенаведених даних можливо припустити, що у вагітних, хворих на ЦД 1 типу, з наявністю у крові антитіл до ТПО має місце системний запальний процес, ймовірно автоімунної природи. Саме цим можна пояснити досить значні відмінності у частоті ускладнень вагітності та стані плода й новонароджених між хворими за наявності антитіл до ТПО та за їхньої відсутності. Оскільки ці відмінності лише частково можуть пояснюватися різницею у тиреоїдному гомеостазі, ми не виключаємо, що прихована автоімунна агресія має не тільки антитиреоїдну спрямованість. Тому уявляється слушним говорити саме про системний автоімунний процес, а наявність високих титрів антитіл до ТПО розглядати як маркер цього процесу. Проте, незважаючи на істинне значення антитіл до ТПО – маркерне чи дійсно патогенетичне, можна певно стверджувати, що наявність їх у сироватці крові хворих на діабет типу 1 свідчить про підвищений ризик несприятливого перебігу та наслідку вагітності.

На підставі результатів досліджень, які довели велике клінічне значення прихованого автоімунного процесу, що несприятливо впливає на перебіг як основного захворювання, так і вагітності, сприяє порушенню стану плода і новонародженого, розроблено додатковий комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ЦД 1 типу та наявністю антитіл до ТПО. Для виявлення цього контингенту хворих рекомендується жінкам з діабетом на етапі планування вагітності або у І триместрі визначати антитіла до ТПО (рис. 3).

У випадку виявлення антитіл у концентрації менше 20 МО/мл призначення додаткового комплексу непотрібне. Якщо рівень антитіл перевищує 20 МО/мл, а надто становить > 100 МО/мл, необхідно досліджувати функцію щитовидної залози і, у випадку підвищення концентрації ТТГ більше 4,0 мМО/л, слід призначати лівотироксин упродовж усієї вагітності.

Усім жінкам з наявністю антитіл до ТПО показаний комплекс, що включає дієту збагачену йодом, фітоконцентрат зі специфічною імуномодулюючою активністю, венотонічний засіб, здатний поліпшувати матково-плацентарний кровотік. Для впливу на автоімунний процес використано фітоконцентрат “Лізорм”, ефективність якого доведено при різних автоімунних захворюваннях. У комплексі лікування плацентарної недостатності у вагітних з ЦД 1 типу застосовано венотонік системної дії діосмін, що, як показали наші дослідження, є ефективним засобом корекції кровообігу в системі мати-плацента-плід.

Таким чином, до складу лікувально-профілактичного комплексу для вагітних з ЦД і антитілами до ТПО включено такі заходи:

1) збагачення раціону харчування продуктами з високим вмістом йоду ? упродовж всієї вагітності;

2) лізорм по 25 крапель за 30–40 хвилин до їди ранком та ввечері – з 13 по 20 тиждень вагітності і, після 8-тижневої перерви, з 29 по 36 тиждень;

3) лівотироксин у дозі 50 мкг 1 раз вранці – хворим з рівнем ТТГ у крові більше 4,0 мМО/л з ранніх термінів і до закінчення вагітності;

4) діосмін 600 мг 1 раз на день ранком після їди – протягом 4 тижнів у третьому триместрі вагітності.

Ефективність розробленого комплексу вивчено у 30 вагітних з ЦД, що мають у сироватці крові патологічні титри антитіл до ТПО (основна група). Групу порівняння склали 46 хворих з наявністю прихованого антитиреоїдного автоімунного процесу, що одержували традиційне лікування (відповідно до клінічного протоколу, затвердженого наказом МОЗ України № 582) .До групи контролю увійшли 30 здорових вагітних жінок.

Для оцінки ефективності запропонованого комплексу було проведено дослідження функціонального стану тиреоїдної системи та ФПК, а також вивчено частоту ускладнень вагітності, стан плода та новонародженого. Отримані результати зіставляли з показниками вагітних групи порівняння.

До призначення лікувально-профілактичного комплексу в I триместрі вагітності рівні гормонів щитовидної залози і ТТГ в основній групі та групі порівняння істотно не відрізнялися (у хворих основної групи ТТГ 0,9±0,22 мМО/л, Т4в 18,1±1,34 пмоль/л, Т3в 2,6±0,26 пмоль/л, відповідно у пацієнток групи порівняння відповідно 0,8±0,28 мМО/л, 17,6±1,16 пмоль/л і 3,0±0,18 пмоль/л, р>0,05). Після двох курсів прийому лізорму, дотримання під час усієї вагітності запропонованої дієти у вагітних основної групи в III триместрі відмічено тенденцію до підвищення відносно групи порівняння концентрації Т3в й, особливо, Т4в, а також тенденцію до зниження рівня ТТГ, але вірогідних відмінностей між показниками тиреоїдного гомеостазу в пацієнток порівнюваних груп немає. Проте, якщо концентрації усіх трьох основних гормонів тиреоїдного гомеостазу наприкінці вагітності у хворих групи порівняння вірогідно відрізняються від таких контрольної групи, то в жінок основної групи усі показники настільки наближені до здорових, що відмінностей між ними немає (у хворих основної групи ТТГ 1,9±0,31 мМО/л, Т4в 16,4±1,14 пмоль/л, Т3в 3,4±0,18 пмоль/л, у пацієнток групи контролю відповідно 1,4±0,36 мМО/л, 18,2±1,15 пмоль/л, 4,3±0,31 пмоль/л, р>0,05).

Відчутний позитивний ефект отримано з боку показника автоімунного процесу: титр антитіл до ТПО до кінця другого курсу прийому лізорму знизився в середньому на 40,9% (з 286±10,4 до 118±9,7 МО/мл, р<0,01).

Після проведеного лікування спостерігалося також істотне поліпшення гормональних показників ФПК у III триместрі вагітності, що виявлялося вірогідним підвищенням показників нЕ3 у зіставленні з групою порівняння (відповідно 12,4±0,78 нг/мл проти 9,9±0,46, p<0,05) і тенденцією до підвищення рівня ПЛ (8,8±0,64 мг/мл проти 8,2±0,32, р>0,05), що досягав значень контролю (8,9±0,57 мг/мл, р>0,05).

Аналіз показників допплерометрії в динаміці лікування показав, що індекси судинної резистентності в артерії пуповини й у басейні СМА істотно знижуються (ПІ артерії пуповини з 1,312±0,056 до 0,967±0,049, РІ артерії пуповини з 0,774±0,022 до 0,635±0,011, р<0,05; ПІ в басейні СМА з 1,778±0,051 до 1,512±0,048, РІ в басейні СМА з 0,822±0,026 до 0,734±0,012, р<0,05), відмічається також вірогідне зменшення максимальної лінійної швидкості кровотоку у венозній протоці (з 78,4±2,41 см/с до 47,3±1,89 см/с, р<0,05). Ці зміни свідчать про стабілізацію процесів як плацентарного, так і плодового кровообігу.

Позитивний ефект розробленого комплексу підтверджують і дані оцінки БПП (сумарна оцінка збільшилась з 4,6±0,32 до 8,8±0,28 балів, р<0,05) що вказують на його нормоксичний стан у жінок основної групи.

Не менш істотним був позитивний вплив комплексу на клінічні показники. Частота загрози переривання вагітності зменшилася в 1,9 раза, помітно рідше розвивалися багатоводдя (70% проти 84,8%) і прееклампсія (60% проти 78,3%). Гіпотрофія плода сформувалася лише в 2 випадках (6,7%), тоді як у групі порівняння була у 13 (28,3%, р<0,01). Щодо такого типового для ЦД внутрішньоутробного синдрому як діабетична фетопатія, то, незважаючи на відсутність вірогідної різниці з показником групи порівняння (73,3% проти 91,3%), простежується певна тенденція до його зниження.

Позитивні зрушення в перебігу вагітності і відносно задовільний стан плода дозволили пролонгувати вагітність у жінок основної групи до більших термінів. Передчасні пологи в хворих цієї групи мали місце в 23,3% випадків проти 43,5% у пацієнток групи порівняння (р<0,05). Одночасно удалося зменшити число операцій кесаревого розтину до 53,3% (у групі порівняння 91,3%, р<0,05). При цьому 10 операцій з 16-ти (62,5%) було проведено планово (33,3% у жінок групи порівняння), решту (37,5%) – в ургентному порядку (відповідно 66,7%).

Більш сприятливий перебіг вагітності і пологів на тлі стійкої компенсації ЦД у хворих, що одержували рекомендовану терапію, забезпечили кращий розвиток плода і менше його ушкодження. У жінок основної групи всі діти народилися живими, тоді як у групі порівняння було 2 випадки мертвонародження, а 1 дитина померла в ранньому неонатальному періоді.

Істотно покращився стан новонароджених. Так, якщо більше половини (59,1%) дітей хворих групи порівняння народилися в асфіксії тяжкого ступеня, то у пацієнток основної групи цей відсоток значно нижче (20%, р<0,05); оцінку 7 балів і вище мали 6,7% новонароджених в основній групі проти жодного у групі порівняння.

Усе викладене вище дає підстави рекомендувати розроблену схему лікувально-профілактичних заходів для широкого застосування в акушерській практиці при веденні вагітних, що страждають на ЦД 1 типу з явищами прихованого антитиреоїдного автоімунного процесу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – патогенетичне обгрунтування та розробка комплексу обстеження, профілактики і лікування вагітних, хворих на ЦД типу 1, який істотно поліпшує перебіг вагітності та стан плода за цієї патології завдяки корекції порушень тиреоїдного гомеостазу.

1. ЦД 1 типу призводить до суттєвого збільшення частоти ускладнень вагітності (загроза переривання 68% проти 8% у здорових; багатоводдя 71% проти 1,54%; пізній гестоз відповідно 72% і 18%; гестаційний пієлонефрит 25% проти 4,5%), родів (передчасний вилив навколоплодових вод 60,9% проти 12% у здорових; слабкість родової діяльності 28,6% проти 10%) та патології плода і новонародженого (гіпоксія плода 64% проти 1,65% у здорових; ЗВУР 13% проти 3,08%; діабетична фетопатія 94%; асфіксія новонародженого 81,6% проти 10%).

2. У хворих на ЦД типу 1 під час вагітності мають місце суттєві порушення функціонального стану тиреоїдної системи. Наприкінці вагітності ці порушення набувають характеру субклінічного гіпотиреозу, про що