МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

Науково-дослідний інститут медичних ПРОБЛЕМ сім'ї

Єльська світлана миколаївна

УДК 618.2/5.+616.12–008–331.1:616–092:612.017.1

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ І ВЕДЕННЯ

ВАГІТНОСТІ та ПОЛОГІВ У ЖІНОК

з прееклампсією НА тлі патологічного

рівня антифосфоліпідних антитіл

14.01.01 – акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

чл.– кор. АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології з курсом дитячої гінекології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

потапов ВАЛЕНТИН олександрович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії
МОЗ України

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

ЗЕЛІНСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСІЙОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2 Одеського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “_7_” _вересня_2005 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, проспект Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

Автореферат розісланий “_5_” _серпня_2005 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.М. Рогова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Прееклампсія – найбільш розповсюджене і тяжке ускладнення вагітності, небезпечне для життя і здоров'я жінки, плода і немовляти, протягом багатьох років не утрачає своєї актуальності й залишається пріоритетним напрямком у сучасному акушерстві (Савєльєва Г.М., 1998; Коломійцева А.Г., 1999; Венцківський Б.М., 2003). Частота прееклампсії складає 8-21% від загальної кількості вагітностей. На долю цієї патології приходиться 11,8-14,8% серед причин материнської смертності (Гридчик А.Л., 1998; Токова З.З., 1998; Mattar F., Sibai B., 2000), перинатальна захворюваність складає 640-780‰, а перинатальна смертність – 18,0-30,0‰ (Макаров И.О., 1998; Зелінський О.О., 2002).

Єдиної точки зору на етіологію та патогенез прееклампсії дотепер не існує, що пов'язано з надзвичайною складністю механізмів розвитку даного ускладнення вагітності. Ряд дослідників вважають, що пусковим механізмом у розвитку прееклампсії є ендотеліальна дисфункція, що веде до спазму судин, підвищенню їхньої проникності, порушенню тканинної перфузії, а також активації згортаючої системи крові, з виникненням хронічного ДВЗ-синдрома (Mattar F., Sibai B., 1999; Іванюта Л.І., 2000; Шифман Є.М., 2002).

Останнім часом вчених усього світу цікавлять питання вивчення патогенезу прееклампсії, пов'язані з автоімунними порушеннями (Dekker G.A., Sibai B.,1998; Громико Г.Л., 1997; Рогова О.М., 2000). Незважаючи на те, що в літературі є відомості про вплив імунологічних розладів не тільки на розвиток прееклампсії, але і на ступінь її тяжкості, роль цих імунних порушень у патогенезі прееклампсії залишається дискутабельною. Висловлюється гіпотеза про схожість і односпрямованість патогенетичних механізмів розвитку прееклампсії й автоімунних патологічних процесів (Sibai B., 1999, Городнічева Ж.А., 1997; Мерзлякова А.А., 2003; Лісіцина Н.В., 2004; Банахевич Р.М., 2005). Тому більш детальне вивчення автоімунних порушень при прееклампсії здобуває особливу важливість для ранньої діагностики і профілактики, а також своєчасного призначення етіопатогенетичної терапії даного грізного ускладнення вагітності.

Науковий інтерес представляє вивчення особливостей перебігу вагітності і пологів у жінок із прееклампсією на тлі патологічного рівня АФА, особливостей клінічних проявів і ступеня тяжкості прееклампсії в залежності від рівня і спектра АФА. Актуальними залишаються питання доклінічної діагностики прееклампсії, обумовленої патологічним рівнем АФА, і формування групи високого ризику з розвитку прееклампсії на тлі автоімунних розладів. Особливої уваги заслуговує визначення найбільш значимих показників порушення системи гемостазу протягом усієї вагітності у жінок із групи високого ризику з метою своєчасної їхньої корекції.

Застосування різних видів медикаментозної терапії прееклампсії не дає очікуваного ефекту через відсутність впливу на всі патогенетичні ланки даного ускладнення вагітності. Це приводить до появи ознак ранньої тяжкої прееклампсії, що вимагає негайного розродження, і до перинатальних втрат.

У зв'язку з важкими наслідками автоімунних порушень при прееклампсії для матері і плода залишається актуальним пошук нових методів ранньої діагностики і терапії, ефективних і безпечних, які давали б можливість пролонгувати вагітність до терміну життєздатного плода. Літературні дані щодо цього питання суперечливі і вимагають подальшого вивчення, чому й присвячене наше дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР НДІ медичних проблем сім’ї, є фрагментом комплексної теми “Профілактика й інтенсивна терапія мультисистемної дисфункції при гестозах, обумовленої генералізованою внутрішньосудинною запальною реакцією” МОЗ України (№ держреєстрації 0102U4006788). Автор є відповідальним виконавцем даної теми. Завдяки проведеним дослідженням був розроблений комплекс заходів для діагностики і лікування прееклампсії на тлі автоімунних розладів.

Ціль дослідження: підвищити ефективність діагностики і лікування прееклампсії, знизити частоту її тяжких форм, перинатальної захворюваності і смертності у вагітних з прееклампсією на тлі патологічного рівня антифосфоліпідних антитіл шляхом розробки і впровадження науково–обгрунтованого комплексу лікувально-діагностичних заходів.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження – прееклампсія різного ступеня тяжкості у вагітних з патологічним рівнем антифосфоліпідних антитіл.

Предмет дослідження – рівні і спектр АФА, стан системи гемостазу і фетоплацентарного комплексу у вагітних з прееклампсією у сполученні з АФС; особливості перебігу вагітності і клінічних проявів прееклампсії на тлі підвищеного рівня АФА; оцінка ефективності запропонованого комплексу діагностичних та лікувальних заходів.

Методи дослідження: клінічні, імунологічні, гемостазіологічні, біохімічні, біофізичні і статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Доповнені дані про фактори ризику з розвитку прееклампсії на тлі патологічного рівня антифосфоліпідних антитіл.

Уточнена провідна роль вовчакового антикоагулянту в розвитку тяжких форм прееклампсії на тлі АФС.

Доповнено дані про особливості перебігу вагітності і клінічних проявів прееклампсії у жінок в залежності від спектра і рівня АФА.

Доповнено знання про особливості системи гемостазу при патологічному рівні АФА і позитивній реакції на ВА у жінок з прееклампсією протягом вагітності.

Вперше на основі отриманих результатів розроблений диференційований підхід в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії і рівнів АФА до призначення патогенетично-обґрунтованої комплексної терапії, що включає корекцію імунологічних і гемостазіологічних порушень та плазмаферез. Вперше розроблені показання до включення плазмаферезу в комплексну терапію прееклампсії автоімунного генезу.

Вивчено ефективність запропонованого комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних заходів у лікуванні прееклампсії на тлі автоімунних розладів і доведено, що він дозволяє пролонгувати вагітність до терміну життєздатного плода за рахунок відновлення імунологічних та гемостазіологічних показників.

Практичне значення отриманих результатів. Вперше розроблені критерії для виявлення вагітних групи високого ризику з розвитку прееклампсії на тлі автоімунних порушень.

Запропоновано алгоритм обстеження і ведення пацієнток з I триместру вагітності при виявленні підвищеного рівня АФА чи ВА.

Розроблена патогенетично-обґрунтована комплексна терапія прееклампсії, яка включає поряд із загальноприйнятою терапією призначення імуноглобуліну, кортикостероїдів і плазмаферез.

Вперше розроблена тактика ведення вагітності і методи розродження жінок з прееклампсією на тлі патологічного рівня антифосфоліпідних антитіл.

Розроблений для практичної охорони здоров'я науково-обґрунтований комплекс діагностичних та лікувальних заходів, який дозволив підвищити ефективність діагностики і лікування прееклампсії автоімунного походження, знизити частоту ускладнень вагітності і пологів у жінок з прееклампсією і знизити частоту перинатальних втрат.

Результати дослідження були впроваджені в Донецькому регіональному центрі охорони материнства та дитинства, НДІ медичних проблем сім'ї, обласних клінічних лікарнях м. Донецька, міському пологовому будинку м. Кременчука Полтавської області. Дані, отримані в науковій роботі, використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології і перинатології з курсом дитячої гінекології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором визначені мета і задачі наукової роботи, сформульована концепція дослідження. На основі ретроспективного аналізу розроблені критерії для виявлення групи ризику з розвитку прееклампсії автоімунного характеру; проведений підбір пацієнток із прееклампсією і здорових вагітних у контрольну групу. Відповідно меті і задачам обрані методи дослідження й обстеження пацієнток до і після лікування. Проведено аналіз перебігу вагітності і пологів, клінічних проявів прееклампсії з метою виявлення її особливостей на тлі автоімунних розладів. Вивчена частота зустрічальності і спектр антитіл до фосфоліпідів і ?2-ГП I при прееклампсії, і визначена залежність між спектром і рівнем автоантитіл і ступенем тяжкості прееклампсії, а також відзначені особливості показників системи гемостазу при патологічному рівні АФА і позитивній реакції на ВА у жінок з прееклампсією. Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-діагностичних заходів у вагітних з прееклампсією автоімунного генезу. Самостійно описані результати дослідження, сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації і результати наукових досліджень повідомлені й обговорені на міжнародній науково-практичній конференції “Экстракорпоральные методы гемокоррекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии” (Донецьк, 2004), на 12 конференції Московського товариства гемаферезу, (Москва, 2004), IV Національному конгресі патофізіологів України, (Чернівці, 2004), на I Євро-Азіатському конгресі акушерів-гінекологів (м. Санкт-Петербург, 2004); на спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї і кафедри акушерства, гінекології та перинатології з курсом дитячої гінекології ДонДМУ ім. М. Горького МОЗ України (Донецьк, 2005); на засіданнях товариства акушерів-гінекологів Донецької області (Донецьк, 2005); на обласних науково-практичних конференціях акушерів-гінекологів.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 друкованих праць, з них 7 статей в журналах і збірниках, затверджених ВАК України, 2 тез. Отримано патент на винахід “Спосіб вибору лікування вагітних з прееклампсією” № А від 15.07.2004.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена російською мовою на 173 сторінках і складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатку. Текстова частина викладена на 155 сторінках. Літературний покажчик включає 188 джерел, з яких 122 – вітчизняних, 66 – іноземних авторів. Роботу ілюстровано 25 таблицями та 16 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до поставлених задач, нами було проведене комплексне клініко-лабораторне обстеження 300 жінок з прееклампсією з групи високого ризику з розвитку автоімунних порушень у терміні гестації 20-39 тижнів. Вони були обстежені на наявність у периферичній крові автоантитіл до фосфоліпідів, ?2-глікопротеїну I і вовчакового антикоагулянту.

Підвищений рівень антитіл до фосфоліпідів і/чи ?2-ГП I і/чи позитивна реакція на ВА були виявлені у 158 (52,672,88%%) вагітних із прееклампсією. Ці жінки склали I групу, яка в залежності від виду лікування і для оцінки його ефективності була розділена на 2 підгрупи методом випадкової вибірки. Підгрупа IA представлена 81 вагітною з прееклампсією, яким після одержання інформованої згоди в комплексній терапії прееклампсії застосовували глюкокортикоїди, імуноглобулін і лікувальний плазмаферез. Підгрупу ІБ склали 77 пацієнток із прееклампсією, що одержували загальноприйняту терапію згідно Наказів № 620 та 676 МОЗ України. До II групи ввійшли 142 (47,332,88%) пацієнтки з прееклампсією, у яких визначався фізіологічний рівень антитіл до фосфоліпідів і/чи ?2-ГП I, відсутність антитіл і негативний тест на ВА. Контрольну групу склали 30 здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності.

Здійснено спостереження за перебігом вагітності, пологів та перинатальних наслідків у всіх обстежених жінок. Проведено порівняльний аналіз клінічних, лабораторних даних, перебігу та наслідків вагітностей у хворих з прееклампсією на тлі підвищеного рівня АФА і/чи позитивною реакцією на ВА, що одержували загальноприйняте лікування і запропоновану нами схему терапії з включенням глюкокортикоїдів, імуноглобуліну і лікувального плазмаферезу.

Обстеження хворих проводилося комплексно, з ретельним збором анамнестичних даних, у тому числі аналіз наявності серцево-судинних, неврологічних, автоімунних захворювань, схильності до тромбозів периферичних судин, хвороб крові, порушень репродуктивної функції, особливо – звичного невиношування вагітності, що представляється важливим через можливу спадкоємну схильність до автоімунних розладів і прееклампсії. Особливу увагу звертали на перенесені інфекційні захворювання в дитинстві і підлітковому віці.

Аналізували менструальну, репродуктивну функції; кількість, перебіг і результат попередніх вагітностей, наявність антенатальної загибелі плода, прееклампсії, плацентарної недостатності, відшарування нормально розташованої плаценти, гіпотрофії плода в анамнезі, тромбозів у післяпологовому періоді.

Оцінка перебігу гестаційного періоду проводилася по триместрах: ускладнення, перші прояви гіпертензії, ефективність гіпотензивної терапії, клінічні ознаки і визначення ступеня тяжкості прееклампсії, ступеня виразності автоімунних і гемостазіологічних порушень, аналіз родового акту і наслідків пологів для матері і плода.

Лабораторно-інструментальне обстеження включало загальний розгорнутий аналіз крові з підрахунком тромбоцитів; біохімічний аналіз крові; гемостазіологічні методи дослідження (ПІ, АЧТЧ, ТЧ, концентрація фібриногену, а також ПДФ і РФМК, паракоагуляційні тести, агрегація тромбоцитів й активність антитромбіну III); загальний аналіз сечі; добова втрата білка в сечі; бактеріологічний посів з цервікального каналу і мазок з піхви на ступінь чистоти; дослідження клітин цервікального каналу на наявність ЦМВ, ВПГ, Chlamidia trachomatis, Ureoplasma urealyticum, Micoplasma hominis. Діагноз прееклампсії виставляли на підставі “Міжнародної класифікації хвороб X перегляду”. Всі вагітні обов'язково були оглянуті терапевтом, невропатологом й окулістом.

Для виявлення активації автоімунних порушень визначали наявність вовчакового антикоагулянту (BA) з використанням реактивів фірми “РЕНАМ” (Москва, Росія), а також визначення спектру автоантитіл до фосфоліпідів (кардіоліпіну, сумарних фосфоліпідів) і в2-?лікопротеїну I методом імуноферментного аналізу ELISA. Використовувалися стандартні набори для кількісного визначення антитіл класів Ig М, IgG до ?2-глікопротеїну I, кардіоліпіну і сумарних фосфоліпідів, які включають фосфатиділсерин, фосфатиділ-інозитол, фосфатиділову кислоту, фірми ORGENTEC Diagnostika GmbH (Німеччина).

Ультразвукове дослідження проводилося за допомогою апарата “Sonoline G50” фірми “Siemens” з використанням трансабдомінального і ендовагінального датчиків частоти 2-5 і 5-10 Мгц для визначення характеру плацентації, діагностики вад розвитку плода, змін у плаценті, кількості навколоплідної рідини, на пізніх термінах вагітності (ультразвукова фетометрія з метою визначення відповідності розвитку плода гестаційному строку.

Доплерометрія призначалася з 24 тижнів вагітності для вивчення матково-плацентарно-плодового кровообігу і його відповідності гестаційному віку за допомогою апарата “Sonoline G50” фірми “Siemens”.

Спостереження за серцевою діяльністю плода здійснювалося з використанням кардіотокографа “Feta Safe-6” (“Kranzbuhler”, Німеччина), починаючи з 30 тижнів вагітності з інтервалом 2-3 тижня.

Плазмаферез (ПА) здійснювали дискретним або безперервним мембранним способом. Для проведення ПА використовували центрифугу фірми “Биофизприбор” ЦЛП 3–3,5 (Москва, Росія), і контейнери з цитратним консервантом ЦФДА-1 фірми “Ravimed” (Польща). Під час вагітності курс лікування складав 1-3 сеанси ПА з інтервалами 2–3 дні в II і III триместрах вагітності. Показаннями для повторного курсу ПА були результати клінічного і лабораторного дослідження кожної хворої індивідуально.

Статистична обробка матеріалів проведена на РС АТ методами варіаційної статистики і рангової кореляції з використанням стандартного пакета прикладних програм Excel’2000 для Windows’XP’Professional. Вірогідність розходжень параметричних показників оцінювалася за допомогою t-критерія Ст’юдента, значимість розходження часткою оцінювалася методом кутового перетворення Фішера. Розходження між порівнюваними величинами визнавали статистично достовірними при рівні значимості р < 0,05.

Результати дослідження і обговорення. Вік обстежених пацієнток варіював від 17 до 38 років і в середньому склав 31,21,6 роки в групі вагітних з підвищеним рівнем АФА і/чи позитивним ВА, 28,71,4 роки в групі з фізіологічним рівнем АФА і негативним ВА і 23,61,8 року – у контролі. У I групі більше половини вагітних (62,033,86%) були старше 30 років, у той час як 70,423,83% пацієнток другої групи були у віці 30 років і молодше. Виявлено залежність продукції автоантитіл до фосфоліпідів від паритету: у першій групі більше ніж у 1,5 рази було більше повторновагітних, чим у другій. Це погоджує з даними Stone J.L., Lockwood C.J. (1994), Степанової Р.Н. (1996), Городничевої Ж.Н. (2000), які вважають, що кількість автоантитіл збільшується при стресі, вагітності, старінні і практично при усіх хворобах.

При аналізі репродуктивного анамнезу пацієнток звертала на себе увагу висока частота синдрому втрати плода, що у вагітних у I групі в анамнезі зустрічався майже в 3,2 рази частіше, ніж у другій групі. При цьому причина утрати вагітності в них найчастіше раніше не була встановлена. Плацентарна недостатність аж до ЗВУР плода при попередніх вагітностях у I групі відзначалася в 1,6 рази частіше, а передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у 2,6 рази частіше, ніж у вагітних II групи. Тяжка прееклампсія в попередніх пологах, а також переривання вагітності до 28 тижнів з приводу тяжкої прееклампсії, яка не піддавалася медикаментозній корекції, в II групі не зустрічалися зовсім.

Таким чином, висока частота звичного невиношування та перинатальних втрат, тяжкої прееклампсії і ФПН, тромбофілій в анамнезі свідчить про споконвічно присутні автоімунні порушення у вагітних з прееклампсією, які перешкоджають нормальному процесу імплантації, росту, розвитку плода. Це, можливо, пов’язано з патологічним впливом автоантитіл на стан системи гемостазу в мікроциркуляторному руслі, що виявлялося мікротромбозами або кровотечами.

У всіх вагітних були відзначені супутні екстрагенітальні захворювання, але частіше вони зустрічалися у жінок з I групи. Більшість пацієнток мали сполучення декількох видів захворювань. Це хвороби серцево-судинної системи (в I та II групах відповідно 47,473,97% і 29,583,93%), гіпертонічна хвороба (відповідно 31,643,70% і 29,583,83%), нейроциркуляторна дистонія за гіпертензивним типом (відповідно 29,113,61% і 26,763,72%). Ревматизм і вади серця майже в 2 рази частіше визначалися в I групі. Порушення функції нервової системи (мігрені, струси головного мозку, нейроінфекція, короткочасні порушення зору й тактильної чутливості та ін.) частіше (11,392,53%) виявлялися в I групі. Тромбоемболічні ускладнення в анамнезі і епілептоїдні стани зустрічалися тільки в I групі. Серед ендокринної патології виявлені порушення жирового обміну і цукровий діабет, захворювання щитовидної залози, зокрема – автоімунний тіреоїдит, що у I групі зустрічалися втроє частіше, ніж у II. Полівалентна алергія в першій групі визначалася в 1,5 рази частіше, ніж у другий. Отримані нами дані погоджуються з результатами досліджень Агаджанової А.А. (1999), Керчелаєвої С.Б. (2001), Мерзлякової А.А. (2003). Запальні захворювання різної етіології (особливо – вірусної) і локалізації в першій групі спостерігалися вірогідно частіше (p 0,05).

При аналізі особливостей перебігу даної вагітності в досліджуваних групах виявлено, що для вагітних з прееклампсією на тлі автоімунних розладів характерна висока частота: раннього токсикозу – 74,683,46% випадків, загрози переривання вагітності, що супроводжується відшаруванням хоріона – 76,583,37%, плацентарної недостатності – 71,523,59%, синдрому ЗВУР плода – 32,913,74%. Відшарування хоріона і первинна фетоплацентарна недостатність, можливо, були спровоковані патологічним впливом антифосфоліпідних антитіл на ендотелій судин матки і хоріона, що згодом привело до тяжких ускладнень вагітності.

Нами були виявлені наступні особливості прееклампсії у вагітних з патологічним рівнем АФА і позитивною реакцією на ВА. По-перше, це гіпертензія, яка як найбільш частий симптом і ранній клінічний прояв прееклампсії визначалася в 78,483,27% випадків у I групі й у 56,344,16% – у II. На другому місті по частоті зустрічальності були набряки: у 40,513,91% і 36,624,04% вагітних з першої і другої груп відповідно. Протеїнурія виявлялася у 35,443,81% жінок у групі з підвищеним рівнем АФА і позитивним ВА й у 42,964,15% у групі жінок з негативним ВА і відсутністю або фізіологічним рівнем АФА. Тріада Цангемейстера була діагностована у вагітних з патологічним рівнем АФА і позитивним ВА в 21,523,27% випадків, що більш ніж у три рази частіше, ніж у пацієнток з нормальним вмістом автоантитіл і негативною реакцією на ВА – 6,832,12%.

Ранній початок прееклампсії в 20–25 тижнів зафіксовано у 65 (41,133,91%) вагітних з патологічним рівнем АФА і/чи позитивним ВА. Звертає на себе увагу той факт, що до 30 тижнів перші симптоми прееклампсії відзначені більш ніж у половини вагітних з патологічним титром автоантитіл – 74,043,49%, у той час як у хворих з фізіологічним рівнем АФА – тільки у 33,103,95%.Установлено, що для прееклампсії автоімунного походження характерний розвиток тяжких форм: у першій групі тяжка прееклампсія зустрічалася в 3,5 рази частіше, а легка прееклампсія – у 1,4 рази рідше, ніж у другій групі. В спектрі клінічних проявів переважали неврологічні і серцево-судинні порушення.

Для вагітних з підвищеним рівнем АФА і/чи позитивною реакцією на ВА характерний більш ранній початок і тяжкий перебіг прееклампсії. Вищевказані особливості перебігу прееклампсії на тлі патологічного рівня АФА можна пояснити односпрямованістю патогенетичних механізмів розвитку порушень гемостазу у пацієнток з АФС і прееклампсією. Наші результати збігаються з літературними даними Sibai B.M. (1991), Городничевої Ж.Н. (1997), Dekker G.A. (1998), Мальцевої А.А. (2003), які вивчали наявність автоантитіл до фосфоліпідів, нативної ДНК у вагітних з раннім тяжким гестозом. Банахевич Р.М. (2005) указував на зв'язок між тяжкою прееклампсією і АФС.

При вивченні частоти зустрічальності автоантитіл у вагітних із прееклампсією різного ступеня тяжкості виявлено, що самим розповсюдженим із всіх автоантитіл у даної категорії хворих був вовчаковий антикоагулянт, який визначався в 45,573,96% випадків, причому тільки при прееклампсії середнього і тяжкого ступеня (32,286,19% і 13,295,44% відповідно), що говорить про агресивність даного агента, його роль в розвитку хронічного ДВЗ-синдрома, поліорганної недостатності (табл.1).

Таблиця 1

Частота зустрічальності, спектр та середній рівень автоантитіл
у вагітних з прееклампсією

Досліджувані
показники | всього, n=158 | Прееклампсія легкого ступеня, n=62 | Прееклампсія середнього ступеня, n=57 | Прееклампсія тяжкого ступеня, n=39 | Середні рівні автоантитіл (Mm)

Вовчаковий

антикоагулянт | n | 72 | - | 51 | 21

Рр, % | 45,573,96 | - | 32,286,19 | 13,295,44

Антитіла до кардіо-ліпіну | Ig M | n | 21 | 12 | - | 9 | 11,20,4

Од/мл

Рр, % | 13,292,70 | 7,593,36 | - | 5,703,71

Ig G | n | 49 | 22 | 3 | 24 | 13,70,6

Од/мл

Рр, % | 31,013,68 | 13,924,40 | 1,901,81 | 15,195,75

Антитіла до сумарних фосфоліпідів | Ig M | n | 9 | 3 | 3 | 3 | 13,20,4 Од/мл

Рр, % | 5,703,71 | 1,901,73 | 1,901,81 | 1,902,19

Ig G | n | 21 | 12 | 3 | 6 | 13,80,4 Од/мл

Рр, % | 13,292,70 | 7,593,36 | 2,902,22 | 3,803,06

Антитіла до 2-ГП I | Ig M | n | 15 | 6 | - | 9 | 8,30,4 Од/мл

Рр, % | 9,492,33 | 3,802,43 | - | 5,703,71

Ig G | n | 41 | 8 | - | 33 | 12,60,5 Од/мл

Рр, % | 25,953,49 | 5,062,78 | - | 20,896,51

На другому місті по частоті зустрічальності у вагітних із прееклампсією були антитіла до кардіоліпіну. Підвищений рівень антикардіоліпінових антитіл виявлений у 61 (38,612,81%) жінки: IgG – у 49 (31,013,68%); IgМ – у 21 (13,292,70%). Сполучення позитивності по IgG і IgM відзначено в 9 (5,693,71%) випадках. Рівень антитіл до кардіоліпіну IgG коливався від 11,2 Од/мл до 21,6 Од/мл, у середньому склав 13,70,6 Од/мл. А рівень антитіл до кардіоліпіну Ig М коливався від 10,5 Од/мл до 17,3 Од/мл, середній рівень Ig М склав 11,20,4 Од/мл.

Антитіла до сумарних фосфоліпідів визначалися у 23 (14,562,04%) пацієнток: IgG – у 21 жінки (13,292,70%), ІgМ – у 9 (5,703,71%). Одночасно позитивні результати по IgG і IgМ виявлені у 6 вагітних (3,803,06%). Рівень антитіл до сумарних фосфоліпідів IgG коливався від 12,6 до 18,3 Од/мл і в середньому склав 13,80,4 Од/мл. Рівень IgМ коливався від 11,3 до 17,8 Од/мл. Середній рівень IgМ до фосфоліпідів – 13,20,4 Од/мл.

Позитивні результати по визначенню антитіл до 2-ГП відзначені у 47 (29,752,64%) з 158 обстежених пацієнток із прееклампсією. Антитіла до 2-ГП IgG виявлені у 41 (25,953,49%), IgМ до 2-ГП були відзначені у 15 пацієнток (9,492,43%). Сполучення позитивності по 2-ГП IgG і IgМ відзначено в 9 (5,703,71%) спостереженнях. Рівень 2-ГП IgG коливався від 5,8 до 18,3 Од/мл, середній рівень 2-ГП-IgG склав 12,60,5 Од/мл, а рівень антитіл 2-ГП IgМ коливався від 5,2 до 12,6 Од/мл, середній рівень склав 8,30,4 Од/мл. Сполучення позитивності по вовчаковому антикоагулянту й антитілам до кардіоліпіну IgG виявлено в 6 випадках, що склало 3,803,06%. Одночасно з антитілами до сумарних фосфоліпідів ВА визначався також у 6 спостереженнях (3,803,06%). У 15 (9,492,43%) пацієнток зустрічалася наявність ВА й антитіл до 2-ГП.

Необхідно відзначити, що у всіх випадках при сполученні позитивної реакції на ВА і/чи наявністю автоантитіл до кардіоліпіну, сумарних фосфоліпідів і 2-ГП I мала місце тяжка, або довгостроково триваюча прееклампсія. Сполучення 2-ГП з АФА виявлене у 24 (15,195,75%) пацієнток, причому у всіх жінок визначалися антикардіоліпінові антитіла. З антитілами до сумарних фосфоліпідів збігів антитіл до 2-ГП I не спостерігалося.

При оцінці вмісту автоантитіл в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії відзначено, що у вагітних із прееклампсією легкого ступеня визначався повний спектр АФА у низькопозитивних титрах. ВА у них не зустрічався. При прееклампсії середнього ступеня тяжкості в найбільшій кількості спостережень (32,286,19%) визначався ВА і IgG до кардіоліпіну і сумарних фосфоліпідів у високих титрах. Тяжка прееклампсія розвивалася на тлі максимально високих рівнів антитіл до фосфоліпідів і 2-ГП I у сполученні з наявністю ВА.

Нами встановлена пряма кореляційна залежність рівня антитіл до кардіоліпіну IgM, IgG з наявністю серцево-судинних захворювань (r=0,38; 0,47 відповідно, p<0,05), неврологічних порушень (r=0,36; 0,39, p<0,05) і хронічних інфекцій (r=0,36; 0,39, p<0,05). Відзначено кореляційні зв'язки між рівнем антитіл IgG до 2-ГП, позитивною реакцією на ВА і ранніми коагулопатичними порушеннями, і, як наслідок, тяжкою прееклампсією (r=0,43, r=0,47, p<0,05).

При вивченні системи гемостазу нами було встановлено, що у вагітних з підвищеним рівнем АФА уже з I триместру відзначалася наявність гіперкоагуляції в судинно-тромбоцитарній і плазменній ланках гемостазу, яка розвивалася раніше, ніж при фізіологічному перебігу вагітності й у вагітних з фізіологічним рівнем АФА. У жінок з I групи, котрі не одержували раніше патогенетичну терапію, у II триместрі ознаки гіперкоагуляції прогресивно наростали, з'явилися ознаки хронічного ДВЗ-синдрому, які у III триместрі наростали відповідно до ступеня тяжкості прееклампсії. Отримані результати показали тісний взаємозв'язок між виразністю ДВЗ-синдрома, рівнем АФА і ступенем тяжкості прееклампсії.

Установлено, що антитіла до фосфоліпідів викликають зниження матково-плацентарно-плодового кровообігу, затримку внутрішньоутробного розвитку плода в результаті патологічного впливу на систему гемостазу і мікроциркуляцію в плаценті, що підтверджено даними КТГ і доплерометрії. Зниження всіх показників кардіотокограми, поява ранніх і пізніх децелерацій говорять про патологічний характер КТГ-кривих при вагітності, ускладненій прееклампсією різного ступеня тяжкості. Але у жінок з підвищеним рівнем АФА і/чи позитивною реакцією на ВА спостерігалися найбільш ранні виражені ознаки страждання плода.

При оцінці параметрів доплерометрії було встановлене зниження матково-плацентарно-плодового кровообігу у 96 (60,763,88%) вагітних з патологічним рівнем АФА й у 60 (42,254,15%) жінок з фізіологічним рівнем АФА і негативною реакцією на ВА. Тяжке порушення матково-плацентарно-плодового кровообігу (III ступеня) майже в 3 рази частіше зустрічалося в першій групі. Зниження кровообігу II ступеня в I групі відзначалося більше ніж у 2 рази частіше, ніж у II групі. Варто підкреслити, що у всіх даних випадках мала місце тяжка прееклампсія чи довгостроково триваюча прееклампсія середнього ступеня.

У вагітних з прееклампсією на тлі патологічного рівня АФА синдром ЗВУР плода відзначений у 32,913,74% випадків, а в групі жінок з фізіологічним рівнем автоантитіл – у 14,792,98% випадків, що більше ніж у 2 рази рідше, ніж у I групі.

Таким чином, антитіла до фосфоліпідів грають патогенетичну роль у порушенні повноцінного функціонування матково-плацентарного комплексу, викликаючи зниження матково-плацентарно-плодового кровообігу, затримку внутрішньоутробного розвитку плода в результаті патологічного впливу на систему гемостазу. Отримані нами в ході роботи результати порівняні з літературними даними Зелінського О.О. (2002), Потапова В.О. (2004).

Виявлені зміни у вагітних із прееклампсією на тлі патологічного рівня АФА з'явилися підставою для розробки комплексу діагностичних і лікувальних заходів.

З огляду на участь автоімунних механізмів у патогенезі прееклампсії, запропонована нами схема лікування цього ускладнення вагітності, крім загальноприйнятого комплексу, згідно Наказів № 620 і 676 МОЗ України, включала корекцію імунологічних і гемостазіологічних порушень:

1.

2.

3.

4.

В результаті проведеного комплексного лікування прееклампсії легкого ступеня у вагітних обох підгруп відзначене зниження рівнів антитіл до усього спектра фосфоліпідів до норми, але в підгрупі ІБ менш значимо. У вагітних із прееклампсією середнього ступеня після проведення курсу лікувального плазмаферезу відзначена відсутність ВА в 78% випадків, а у 22% пацієнток позитивна реакція на ВА стала слабопозитивною. Рівень автоантитіл до сумарних фосфоліпідів знизився в 1,5 рази. Даний ефект був стійким протягом місяця після закінчення терапії, що дало можливість пролонгувати вагітність. У підгрупі ІБ реакція на ВА стала слабопозитивною тільки в 50% випадків, а IgG до кардіоліпіну – незначно знизилися. У вагітних з прееклампсією тяжкого ступеня з ІА підгрупи максимальні рівні АФА і антитіл до 2-ГП вірогідно знизилися, але не досягли норми. Реакція на ВА у 50% випадків стала слабопозитивною, у 50% випадків – залишалася позитивною. Стан хворих стабілізувався, що давало можливість підготувати матір і плід до розродження. У підгрупі ІБ істотного ефекту від проведеного лікування не спостерігалося.

Запропонований метод лікування у вагітних підгрупи ІА з легким ступенем прееклампсії дозволив нормалізувати параметри гемостазіограм практично у всіх жінок. При прееклампсії середнього ступеня тяжкості у 80% вагітних відзначалася нормалізація параметрів гемостазіограми. У вагітних з тяжкою прееклампсією спостерігалася позитивна динаміка, але показники системи гемостазу не досягли нормальних рівнів. У підгрупі ІБ у вагітних з прееклампсією легкого і середнього ступеня тяжкості гемокоагуляційні параметри мали тенденцію до нормалізації, але вірогідно не відрізнялися від вихідних до лікування, а у вагітних з тяжкою прееклампсією не відбулося істотних змін у системі гемостазу (табл.2).

При аналізі КТГ у вагітних з підгрупи ІА виявлені значні поліпшення показників. У підгрупі ІБ показники КТГ мали позитивну динаміку, але в більшості випадків вірогідно розрізнялися з даними вагітних з ІА підгрупи.

Частота порушень матково-плацентарно-плодового кровообігу в підгрупі ІА знизилася на 22,22%. У підгрупі ІБ частота порушень скоротилася на 11,69%. Ефект від запропонованої нами комплексної терапії прееклампсії практично в 1,5-2 рази перевищував ефект від загальноприйнятої. Динаміка частоти зустрічальності порушень кровообігу в маткових артеріях (IA) і в артеріях пуповини (IB) у процесі лікування в обох групах вірогідно не розрізнялася. Показовою є зміна показників частоти зниження кровообігу одночасно в маткових артеріях і артеріях пуповини (II ст.) в ході лікування. У вагітних із прееклампсією на тлі підвищеного рівня АФА з IБ групи цей показник не змінився, тобто ефекту від традиційної терапії не спостерігалося. А у вагітних із прееклампсією, що лікувалися за запропонованою нами схемою, частота порушень кровообігу II ступеня знизилася на 30,77%. Варто підкреслити, що порушення матково-плацентарно-плодового кровообігу III ступеня у вагітних із прееклампсією з обох досліджуваних груп було прямим показанням для ургентного розродження в будь-якому терміні.

Таблиця 2

Показники системи гемостазу у вагітних з прееклампсією
на тлі патологічного рівня АФА в процесі лікування (Mm)

Показники | Ступінь тяжкості прееклампсії | Досліджувані групи

контроль, n=30 | до лікування, n=158 | IA, n=81 | IБ, n=77

Число

тромбоцитів, Г/л | Легкий | 218,311,82 | 210,512,24 а | 216,231,45 b | 214,251,13a b

Середній | 218,311,82 | 203,342,67Є | 215,472,32 bс | 210,262,35 a

Тяжкий | 218,311,82 | 190,832,16 a | 210,12±2,17 bс | 180,172,12 a

Агрегація

тромбоцитів, сек | Легкий | 15,610,26 | 15,110,16 а | 15,640,13 b | 15,230,65 b

Середній | 15,610,26 | 13,060,58ab | 14,720,24 bс | 14,230,31а

Тяжкий | 15,610,26 | 12,390,16a | 13,830,32 аbс | 12,960,31 ab

АЧТЧ, сек | Легкий | 31,240,18 | 38,321,54 а | 34,481,14 | 36,141,17

Середній | 31,240,18 | 46,591,43Є | 41,891,14 аb | 44,631,34Є

Тяжкий | 31,240,18 | 45,471,32a | 39,871,32 bс | 42,111,24 a

Фібриноген, г/л | Легкий | 4,990,04 | 5,481,23 | 4,680,56 b | 5,040,07

Середній | 4,990,04 | 6,270,54Є | 5,210,28 bс | 5,790,24 Є b

Тяжкий | 4,990,04 | 6,381,24a | 5,120,75 b | 5,490,45 a

РФМК, Ч10-2 г/л | Легкий | 4,190,52 | 5,210,46 а | 4,200,26 b | 4,350,23 b

Середній | 4,190,52 | 7,561,38Є | 4,021,08 bс | 6,541,36 ab

Тяжкий | 4,190,52 | 13,571,24 a | 5,321,12 bс | 8,761,58ab

ПДФ, Ч10-3 г/л | Легкий | 10,462,8 | 11,232,56 | 10,671,52 | 11,061,46

Середній | 10,462,8 | 36,323,34Є | 17,381,72 abс | 21,161,32 ab

Тяжкий | 10,462,8 | 54,83,66 a | 20,131,45 abс | 42,212,54ab

Паракоагуляційні тести | Легкий | Негат. | Сл. позитив. | Негат. | Сл. позитив.

Середній | Негат. | Позитив. | Сл.позитив. | Сл. позитив.

Тяжкий | Негат. | Позитив. | Сл. позитив. | Позитив.

Антитромбін III | Легкий | 97,641,41 | 92,571,15а | 96,151,27 | 95,361,21

Середній | 97,641,41 | 81,361,26 а | 89,121,13 аbс | 85,461,32 ab

Тяжкий | 97,641,41 | 72,621,12 а | 85,241,15 bс | 81,151,25 ab

Примітки: a – розходження з контрольною групою достовірні при p<0,05;
b – розходження до і після лікування достовірні при p<0,05;
с – розходження в порівнюваних групах достовірні при p<0,05.

При аналізі наслідків вагітності і перебігу пологів у обстежених пацієнток було виявлено, що в підгрупі ІА своєчасні пологи відбулися в 60,495,43% випадків, а у вагітних з підгрупи ІБ – у 45,455,67% випадків. Основну масу пацієнток, що народили в строк, склали вагітні з легким ступенем прееклампсії. Більшість жінок, які народили передчасно, були з ІБ групи. Дострокове розродження з приводу тяжкої прееклампсії в терміні до 32 тижнів було проведене одній пацієнтці (1,231,22%), яка одержувала плазмаферез, і 9 жінкам, котрі лікувалися традиційно (11,697,57%). Оперативне розродження шляхом операції кесаревого розтину зроблено у підгрупі ІА в 56,795,50% випадків, а в ІБ – у 76,624,82%.

Аналіз перинатальних наслідків показав, що живими народилося в підгрупі ІА 98,771,22% дітей; у підгрупі ІБ – 88,313,66% дітей. Внутрішньоутробна загибель плода при тяжкій прееклампсії відзначена у 1 вагітної з підгрупи ІА й у 9 жінок з підгрупи ІБ. В усіх 10 випадках вагітності були перервані достроково шляхом операції малого кесаревого розтину. Рання неонатальна смертність відзначена також в обох групах. Протягом першого тижня вмерли 4 недоношених дітей від матерів із прееклампсією автоімунного походження тяжкого ступеня, незалежно від отриманого лікування. Перинатальні втрати в підгрупі ІА склали 3,692,09% випадків, а в підгрупі ІБ – 14,293,99% випадків.

Середня маса, ріст і оцінка за шкалою Апгар як доношених, так і недоношених немовлят від матерів з підгрупи IА були вірогідно вище, ніж від матерів з підгрупи IБ, але вірогідно нижче показників стану немовлят від здорових матерів.

Таким чином, запропонований нами комплекс лікувально-діагностичних заходів дозволив пролонгувати вагітність жінкам з прееклампсією і закінчити її народженням життєздатного плода в 98,771,22% випадків та знизити перинатальні втрати в 3,87 рази.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота присвячена рішенню однієї з важливих задач сучасного акушерства – удосконаленню діагностики і підвищенню ефективності лікування прееклампсії