Міністерство охорони здоров'я України

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика

Фломін Юрій Володимирович

УДК 616.831-005.4-036.1-037

Оптимізація лікувальної тактики при гострому ішемічному інсульті в каротидному басейні з урахуванням прогнозу 30-денних наслідків хвороби

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: кандидат медичних наук, професор Яворська Валентина Олексіївна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри невропатології та нейрохірургії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Боброва Валентина Іванівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Кузнєцова Світлана Михайлівна, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу судинної патології головного мозку.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ).

Захист відбудеться 14.12.2005 р. о _13___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (04112,

м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 11.11. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради ______________ Т.М. Каліщук-Слободін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Судинні захворювання головного мозку є актуальною медичною й соціальною проблемою, оскільки вони займають провідне місце в списку причин смертності та стійкої непрацездатності, призводять до значних моральних втрат і матеріальних збитків (І. С. Зозуля, В. І. Боброва, 2000; Ю. І. Головченко і співавт., 2001; В. Ф. Москаленко і співавт., 2001; Є. І. Гусєв, 2003; С. М. Кузнєцова, 2003; Т. С. Міщенко, 2004; П. В. Волошин і співавт., 2005; Ю. П. Зозуля і співав., 2005; J. Bogousslavsky і співавт., 2004 та інші). На фоні постаріння населення зростає захворюваність і смертність від гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) (R. Bonita і співавт., 2004). Щорічно в Україні реєструється понад 100 000 інсультів, ГПМК випередили злоякісні новоутворення й займають друге місце серед причин смерті, а до діяльності, що передувала інсульту, повертається не більше 10-20% хворих (М. Є. Поліщук, 2003; C. Weimar і співавт., 2002). За останні десятиріччя вивчення цереброваскулярних захворювань та, зокрема, їх найважчого прояву - інсультів - набуло значного розвитку (Н.М. Грицай, В.П. Міщенко, 2000; Є.Г. Дубенко і співавт., 2001; І.А. Григорова, 2002; С. М. Віничук, Т. М. Черенько, 2003; В.О. Яворська, 2003, 2004). Наразі з’явились нові відомості щодо етіології та патогенезу ГПМК, досліджуються сучасні особливості структури та факторів ризику інсультів, створюються нові засоби діагностики, лікування та реабілітації (С.М. Віничук, Т.А. Довбонос, 2002; Л.А. Дзяк, О.А. Зозуля, 2002; В.І. Дарій, 2003; В.І. Скворцова, 2004; З.О. Сусліна, 2004, 2005; C.P. Warlow і співавт., 2002; J. P. Mohr і співавт., 2004). Важливим досягненням стало висвітлення клітинно-молекулярних механізмів еволюції вогнищевої ішемії мозку, що мало велике значення як для більш глибокого розуміння перебігу патологічних процесів, так і для запровадження більш ефективних схем лікування (Є.І. Гусєв, В.І. Скворцова, 2001, 2003; А.І. Федін, С.О. Румянцева, 2004; U. Dirnagl і співавт., 1999; H.P. Adams Jr. і співавт., 2003; European Stroke Initiative, 2003). Втім, багато лікувальних і прогностичних аспектів ГПМК залишаються вивченими недостатньо.

Оскільки гострі ішемічні інсульти (ГІІ) становлять близько 80% ГПМК, а серед них переважають ГІІ в каротидному басейні (ГІІКБ), вдосконалення лікування саме цього ГПМК стало пріоритетом у ангіоневрології. Найбільш важливим для визначення клінічних наслідків ГІІКБ є його гострий період, який становить 28-30 днів. Саме протягом цього терміну відзначається найвищий ризик смерті, виникнення ускладнень і формування сталого неврологічного дефіциту. Тридцятиденні наслідки ГПМК отримали назву ранніх наслідків (РН) (K.C. Johnston і співавт., 2002; С.Weimar і співавт., 2002, 2004). Найефективнішим є підхід, що базується на обранні оптимальної лікувальної тактики (C.P. Warlow і співавт., 2002). Складовою оптимізації лікувальної тактики при ГІІКБ є оцінка прогнозу, яка пов’язує діагноз з наслідками хвороби і, таким чином, вдосконалює оцінку клінічної ситуації та визначає тактичні рішення (В.І. Дарій, 2003; C. Counsell і співавт., 2004). Можливість оцінити вірогідні наслідки хвороби дає змогу поінформувати близьких хворого щодо ймовірних перспектив, порівнювати ефективність різних втручань, створювати стандарти лікування ГІІКБ на різних стадіях, більш раціонально витрачати кошти (R.W. Evans і співавт., 2000; A. Szczudiik і співавт., 2000). Попри зазначені переваги, прогнозування не посіло належного місця у клінічній практиці, а загальновживані методи прогнозування наслідків ГІІКБ не запроваджені (M.R. Frankel і співавт., 2000; C. Weimar і співавт., 2002). Більшість лікарів-практиків не володіє методами прогностичних узагальнень або використовує лише емпірично-інтуїтивний синтез даних про хворого та можливі наслідки хвороби. Недостатнє поширення клінічного прогнозування наслідків ГІІКБ у великій мірі зумовлене тим, що існує обмаль вітчизняних даних про прогностично значущі показники (предиктори) щодо виживання хворих та відновлення їх функцій. Найбільш доцільним є систематичне дослідження комплексу клініко-інструментальних і лабораторних характеристик ГІІКБ поряд зі спектром його клінічних наслідків з подальшим застосуванням математичних методів, які дозволяють інтегрувати різні показники та розробити прогностичні моделі (М.С. Мисюк, 1987; Ю.Л. Шевченко і співавт., 1998; K.C. Johnston і співавт., 2003). Отже встановлення ознак, що впливають на прогноз, і оптимізація тактики лікування хворих на ГІІКБ з урахуванням прогнозу залишаються актуальними питаннями у неврології. Це визначило напрямок роботи, мету та завдання дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО) “Епідеміологія цереброваскулярних захворювань у популяції міста Харкова” (державна реєстрація № 0104 U 002510).

Мета дослідження. Оптимізувати лікувальну тактику при гострому ішемічному інсульті в каротидному басейні на підґрунті оцінки індивідуального 30-денного прогнозу хворих за допомогою відповідних прогностичних засобів (моделей), які розроблені шляхом комплексного вивчення клініко-інструментальних і лабораторних характеристик хворих та ранніх клінічних наслідків хвороби.

Завдання дослідження:

1. Дослідити спектр показників хворих (клініко-анамнестичні відомості, дані інструментальних досліджень і лабораторних тестів впродовж перших 72 годин перебування в стаціонарі) і 30-денні клінічні наслідки гострого ішемічного інсульту в каротидному басейні.

2. Визначити особливості проявів та перебігу гострого ішемічного інсульту в каротидному басейні, а також виконати порівняльний аналіз клініко-інструментальних і лабораторних даних хворих, які вижили та які померли, й оцінити зв’язок усіх показників як між собою, так і з виживанням хворих.

3. Виділити найбільш впливові прогностичні показники для кожного з параметрів 30-денних наслідків гострого ішемічного інсульту в каротидному басейні (вірогідність виживання, доброго функціонального стану, клінічних погіршень).

4. Розробити математичні моделі для прогнозування 30-денних наслідків гострого ішемічного інсульту в каротидному басейні та оцінити ефективність (точність).

5. Вивчити значення прогнозу клінічних наслідків гострого ішемічного інсульту в каротидному басейні для обрання схем лікувальних заходів та вивести тактичний алгоритм ведення хворих в гострому періоді в залежності від їх прогнозу.

Об’єкт дослідження – Ішемічний інсульт у каротидному басейні протягом гострого (30-денного) періоду.

Предмет дослідження – початкові прояви ГІІКБ (медико-демографічні, клінічні, інструментальні та лабораторні показники хворих), патофізіологічні механізми еволюції та особливості перебігу захворювання, ранні клінічні наслідки (виживання, ступінь порушення функцій).

Методи дослідження: 1. Клінічні (загально-клінічне спостереження та детальне клініко-неврологічне обстеження хворих). 2. Інструментальні (магнітно-резонансна томографія, термометрія, електрокардіографія, сфігмоманометрія). 3. Лабораторні (визначення швидкості зсідання еритроцитів, кількості лейкоцитів, концентрації фібриногену, креатинину, глюкози та цитокінів у периферичній крові). 4. Статистичні (кореляційний та регресійний аналіз, порівняння й моделювання).

Наукова новизна отриманих результатів. Під час роботи розроблено новий метод систематичного вивчення й узагальнення даних, що характеризують спектр початкових проявів та клінічних РН ГІІКБ. Доведена наявність і з’ясована сила взаємозв'язку вивчених показників як між собою, так і з РН захворювання. Дістали подальшого розвитку вивчення ролі генералізованої (системної) реакції на інфаркт мозку та концепція щодо відмінностей вихідних характеристик ГІІКБ у хворих, що вижили, та тих, які померли. Вперше на вітчизняному матеріалі методом багатофакторного аналізу встановлена кількісна прогностична значущість кожного з комплексу показників та отримані докази впливу маркерів імунозапальної реакції на РН ГІІКБ. На основі обмеженого набору найбільш впливових предикторів розроблені нові засоби 30-денного прогнозу при ГІІКБ, що створює наукове підґрунтя для диференційованої оцінки хворих. Удосконалене використання прогностичної інформації та створена нова схема обрання лікувальної тактики при ГІІКБ, яка відрізняється можливістю більш надійно оцінити клінічну ситуацію з урахуванням вірогідних перспектив хворого й оптимізувати лікування.

Отримані дані про вміст і профіль прозапальних - інтерлейкін (ІЛ)-1?, фактор некрозу пухлин (ФНП)-?, ІЛ-6 - і протизапального (ІЛ-4) цитокінів у периферичній крові хворих на ГІІКБ. Вивчена залежність між концентраціями цитокінів та іншими показниками, а також РН захворювання.

Практичне значення отриманих результатів. Практичним результатом роботи є визначення узвичаєних клініко-інструментальних і лабораторних показників, що мають істотний зв'язок з виживанням і функціональним станом хворих на ГІІКБ станом на 30 добу від початку. Отримані відомості сприяли кращому використанню обмежених ресурсів і вдосконаленню лікування, адже для частини визначених показників (гіперглікемія, гіпертермія) існують ефективні засоби корекції. Крім того, отримані відомості дозволяли зосередити увагу на профілактиці, якомога ранній діагностиці й активному лікуванні прогностично значущих ускладнень, зокрема пневмоній, що, в свою чергу, сприяло зниженню летальності й тяжкості наслідків ГІІКБ. Створені прості й достатньо ефективні (точні) моделі для оцінки 30-денного прогнозу стосовно виживання, функціонального виходу та клінічних погіршень, які можуть бути використані клініцистами в умовах міської лікарні під час інтерпретації даних гетерогенної популяції хворих на ГІІКБ. Запропонований алгоритм оптимізації ведення хворих на ГІІКБ в стаціонарі є готовим до використання й має сприяти підвищенню ефективності лікування. В умовах зростання матеріальної та юридичної відповідальності за результати лікування застосування прогностичних моделей допомагає захистити лікаря у випадку передбачуваного поганого кінця хвороби.

Впровадження результатів дослідження охоплює навчальний процес і наукову роботу у ХМАПО (кафедри невропатології та дитячої неврології, невропатології та нейрохірургії) та клінічну практику в Центральній клінічній лікарні Укрзалізниці (м. Харків) і КУОЗ “Міська клінічна лікарня №7” м. Харкова.

Особистий вклад здобувача. Дисертація є самостійним науковим дослідженням автора. Дисертантом особисто проведені відбір, вивчення та аналіз наукової літератури, виявлені недостатньо досліджені напрями, сформульовані мета і завдання дослідження, сформовані клінічні групи, шляхом безпосереднього виконання та/або систематизації даних клініко-неврологічних, інструментальних та лабораторних досліджень зібрано фактичний матеріал, здійснено статистичну обробку та аналіз отриманих даних. Всі розділи дисертації написані здобувачем власноручно. Автором персонально сформульовані й обґрунтовані висновки та практичні рекомендації, забезпечені висвітлення результатів дослідження в наукових працях, їх оприлюднення на професійних зібраннях різного рівня, а також впровадження в медичну практику, навчальний процес та наукову роботу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях молодих вчених: ХМАПО, присвяченої 350-річчю м. Харкова (Харків, 2004), Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2003), V і VI Українських конференціях пам'яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2004, 2005), - а також на засіданні Харківського неврологічного товариства (Харків, 2005), 6-й Міжнародній конференції з інсульту та 3-й Конференції Середземно-морського інсультного товариства (Монако, 2003), 5-му Всесвітньому конгресі з інсульту (Канада, 2004) і 14-й Європейській конференції з інсульту (Італія, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 праць. З них 11 статей в наукових журналах, що рекомендовані ВАК України, та 7 тез у збірниках наукових праць і матеріалах науково-практичних конференцій (включаючи 3 міжнародні). Отриманий патент України № 70530А на винахід “Спосіб раннього прогнозування короткострокового, 30-денного, результату стаціонарного лікування гострого ішемічного інсульту у каротидному басейні” (у співавторстві з В. О. Яворською, М. В. Дьологом). Без співавторів надруковані 1 стаття та 4 тези.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 126 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, п’яти розділів основної частини (огляд літератури за темою і вибір напрямків дослідження; загальна методика та основні методи дослідження; два розділи, що присвячені отриманим результатам; аналіз та узагальнення власних результатів), висновків та практичних рекомендацій. Текст дисертації проілюстрований 22 малюнками і містить 23 таблиці. Список літератури містить 480 джерел, з них 128 кирилицею й 352 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для виконання поставлених завдань були обстежені хворі на ГІІКБ віком 50-78 років, які лікувалися у міській клінічній лікарні № 7 м. Харкова протягом 2000-2003 рр. З метою вивчення спектру проявів хвороби та їх прогностичної значущості було визначено набір з 14 кількісних та 9 якісних (табл. 1) показників. Кількісні (порядкові) показники охоплювали вік (ВІК), день від початку захворювання, коли госпіталізований (ДЗГ), максимальний розмір вогнища інфаркту (МРВІ, мм), вихідну суму балів шкали Оргогозо (ШО), вихідний рівень глюкози крові (Г-1, ммоль/л) , найвищий рівень глюкози, який встановлено за перші 48 годин в лікарні (Г-2, ммоль/л), рівень систолічного (САТ, мм рт. ст.) і діастолічного (ДАТ, мм рт. ст.) АТ, температуру тіла (ВИХТ, ?С), швидкість зсідання еритроцитів (ШЗЕ, мм/год) при надходженні до стаціонару, максимальну температуру тіла (ТТ) за перші 72 години (МАКТ, ?С), а також вихідні дані про число лейкоцитів (ВЧЛ, млрд/л), концентрацію креатинину (ВК, мкмоль/л), рівень фібриногену (ВФ, г/л) крові. Термін спостереження за хворими склав 28-30 діб. Відповідно до рекомендацій ВООЗ та Європейської агенції з оцінки продукції медичного призначення щодо результатів лікування інсульту РН ГІІКБ оцінювали за двома головними параметрами – виживання та функціональний стан. Функціональний вихід оцінювали за шкалою наслідків хвороби Глазго (ШНХГ) як добрий (4-5 балів) або поганий (2-3 бали). Хворих, що вижили, незалежно поділяли відповідно до наявності клінічно значущого неврологічного погіршення (зменшення оцінки за ШО > 5 балів, яке виникло після позитивної динаміки чи стабілізації).

Критеріями виключення були нетиповий дефіцит, який можна розцінити як не-

Таблиця 1.

Якісні (номінальні та категоріальні) показники - предиктори РН ГІІКБ

Показник | Шифр | Кодування

Стать | СТА | Чоловіки – 1, Жінки – 0

Величина вогнища інфаркту мозку | ВВІ | Дрібний – 1, Середніх

розмірів – 2, Великий – 3

Уражена півкуля мозку | УП | Ліва – 0, Права – 1

Вихідний рівень свідомості | ВРС | Ясна свідомість – 1, Сопор – 3,

Оглушення – 2, Кома - 4

Дисфагія | ДСФ | Немає – 0, Є – 1

Діагноз “цукровий діабет” (E 10 – E 14) | ЦД | Немає – 0,

Є – 1

Діагноз “ішемічна хвороба серця” (I 25) | ІХС | Немає – 0,

Є – 1

Аритмії серця під час госпіталізації (I 48 – I 49) | ЕКГ | Немає – 0,

Є – 1

Ранні важкі соматичні ускладнення | УСК | Немає – 0; Є – 1 (пневмонія J 13 – J 18, симптоматичні тромбози та емболії I80.3 и I26.9, гострий інфаркт міокарду I20 – I21)

Примітка. В дужках наведені шифри захворювань згідно з Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-X).

вогнищеві симптоми (ізольована дизартрія, атаксія), напад судом у дебюті ГПМК, ГІІКБ як ускладнення іншого відомого гострого захворювання чи операції, декомпенсація хронічних захворювань, наявність гострих інфекцій, злоякісних новоутворень, тяжких психічних розладів, автоімунних хвороб, а також геморагічний інсульт, тяжкий попередній неврологічний дефіцит, рівень глюкози крові менше 3 ммоль/л чи АТ нижче 90/60 мм рт. ст. або ТТ понад 39,0?С під час надходження, неможливість оцінити РН захворювання. При госпіталізації хворих оглядали невролог, анестезіолог, терапевт і нейрохірург, лікування проводилося у спеціалізованому відділенні анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ), палатах інтенсивної терапії та звичайних палатах ангіоневрологічних відділень. Призначалось узвичаєне лікування. Кожного хворого було ретельно досліджено впродовж 0-72 годин в стаціонарі з занесенням показників до спеціально створеної нами реєстраційної форми. Клінічне дослідження проводилося за стандартною схемою й охоплювало вивчення анамнезу, моніторинг неврологічного статусу (опис та бали за ШО), інструментальне та лабораторне обстеження. Діагноз усіх хворих групи 1 підтверджений магнітно-резонансною томографією (МРТ) на томографі “Образ-1” з магнітним полем 0,12 Т, групи 2 - даними МРТ та/або автопсії. Рентгенографію органів грудної клітини робили на 1-2 день перебування. Лабораторні тести виконувались у акредитованій лабораторії за стандартними методиками. Цитокіни досліджено в ліцензованій лабораторії за інструкціями виробника реагентів (“Протеїновий контур”, Росія). Статистична обробка матеріалу здійснена згідно з сучасними вимогами за допомогою пакетів програм для Windows: “Statistica” (StatSoft Inc., США) та SPSS 10.6. (SPSS Inc., США). Оскільки досліджені показники були сумішшю кількісних та якісних перемінних, прогнозування здійснювалось за допомогою бінарної логістичної регресії з прямою покроковою селекцією, під час якої відбувається послідовне включення у модель показників у порядку зменшення їх впливу на певний параметр РН. Кількість включених до відповідної прогностичної моделі предикторів визначалась принципом досягнення найбільшої точності за умови використання найменшої кількості показників. Вірогідність (P) кожного з параметрів РН ГІІКБ (Y) розраховано за формулою:

де ? ? 2,718, а z розраховують шляхом залучення даних хворого до рівнянь типу z = a + в1x1 + в2x2 + … + вnxn, де a – константа, ?1, в2 … вn – отримані під час регресійного аналізу коефіцієнти регресії (відбивають ступінь впливу вихідного показника на кінцевий результат), x1, x2 … xn – значення вихідних показників певного хворого. Ефективність (точність) прогностичних моделей оцінювалася шляхом визначення їх чутливості, специфічності та підрахунку загального відсотку вірних прогностичних оцінок - безпомилковості прогнозу.

Результати дослідження та їх обговорення. Було обстежено 336 хворих, середній вік яких склав 66,0±7,1 років, серед них 154 (45,9%) чоловіки та 182 (54,1%) жінки. У 148 (44,1%) хворих зареєстровано ГІІ у басейні правої, а у 188 (55,9%) – лівої внутрішньої сонної артерії. Найчастішими факторами ризику ГІІКБ були артеріальна гіпертензія (86,3%), церебральний атеросклероз (67,8%), їх комбінація (53,8%), а також фібриляція передсердь (36,0%) та цукровий діабет (16,7%). Початок у 323 (96,4%) був гострим. Скарги хворих вказували на слабкість у кінцівках за гемітипом (76,3%), порушення мови (48,1%), запаморочення (22,7%), нудоту (18,2%). Більшість (81,5%) хворих були досить обмежено доступними продуктивному контакту через важкість стану, когнітивні та/або мовні розлади. Під час госпіталізації 126 (37,5%) пацієнтів були притомні, решта мала пригнічену свідомість, зокрема 43,7% - оглушення, 13,1% - сопор та 5,7% кому. Початкова оцінка за шкалою Оргогозо (ШО) склала 32,4±22,8 (0-95) балів. Ішемічна хвороба серця (ІХС) була у 85,7% хворих, цукровий діабет (ЦД) – у 17,85%. За даними МРТ, у хворих було 37,2% великих (більше 1/2 території басейну внутрішньої сонної чи ? басейну середньої мозкової артерій), 40,7% середніх за розміром (басейн передньої мозкової чи гілок середньої мозкової артерій) та 22,1% дрібних (менше 20 мм) вогнищ інфаркту мозку. Гіпертермія (ГТР) протягом 72 годин після госпіталізації виявлена в 43,8% осіб. Серцеві аритмії при надходженні до лікарні відзначені на електрокардіограмі (ЕКГ) у 46,1% пацієнтів.

Усім хворим призначали базове та диференційоване (після підтвердження ішемічного типу ГПМК) лікування. Базова терапія охоплювала нормалізацію респіраторних та серцево-судинних функцій, корекцію водно-електролітного балансу, рівня глюкози, АТ, ТТ, за необхідності втручання з приводу підвищеного внутрішньочерепного тиску чи нападів судом, а також попередження та лікування системних ускладнень (тромбози, інфекції, пролежні тощо). Специфічна фармакотерапія включала антиагреганти, ноотропні та метаболічні препарати, антиоксиданти та інші засоби, призначені лікуючими лікарями. Більшість хворих (87,4%) одержувала антитромботичну терапію (антиагреганти, профілактичні дози нефракціонованого гепарину чи низькомолекулярних гепаринів).

З метою вивчення спектру проявів ГІІКБ, порівняння і аналізу клініко-інструментальних та лабораторних даних усіх хворих за 30-денними наслідками було поділено на 2 групи:

§ 1-ша група – хворі, що вижили та продовжували лікування в лікарні або амбулаторно – 156 чоловік;

§ 2-га група – хворі, які померли – 180 осіб.

До складу першої групи увійшли 156 (46,4% загальної кількості) пацієнтів: 77 (49,4%) чоловіків та 79 (50,6%) жінок, середній вік 63,9±7,4 (50-78) років. У віці 50-59 років було 40 (25,6%), 60-69 років – 71 (45,5%) і більше 70 років – 45 (28,9%) хворих. У 71 (45,5%) хворого мало місце ураження правої, а у 85 (54,5%) – лівої півкулі мозку. Клінічне погіршення стану відзначено у 38 (24,4%) хворих упродовж 2-24 доби лікування. Базові механізми розвитку неврологічних погіршень були не завжди ясні, як і в інших роботах (H. Tei і співавт., 2000; N. Vila і співавт., 2000). У хворих, що перенесли погіршення, частіше реєструвалися пневмонії, ГТР при надходженні і в перші 72 години лікування в стаціонарі, лейкоцитоз. Добрий функціональний вихід мали 93 (59,6%), поганий - 63 (40,4%) хворих. ЦД у анамнезі був у 15 (9,6%), а ІХС – у 116 (74,4%) представників групи 1. Під час надходження до лікарні 96 (61,6%) хворих були притомні, 51 (32,7%) – в оглушенні, 8 (5,1%) – у сопорі та 1 хворий у комі І ст.; оцінка за ШО склала 43,5±20,6 (0-90) балів. Вербальний контакт був обмежений або неможливий у 73,0% складу групи. Девіація погляду вбік ураженої півкулі або значне обмеження відведення очей у протилежний бік відзначена у 105 (67,3%) пацієнтів групи 1. Дисфагія (ДСФ) зареєстрована в 13 (8,3%), геміплегія чи тяжкий геміпарез – у 98 (62,8%), помірний парез - у 49 (31,4%), гемігіпестезія - у 117 (75,0%) хворих, що вижили. Серед хворих з вогнищами в лівій півкулі мозку порушення мови у вигляді тотальної афазії були присутні в 31 (19,9%), виключно чи переважно моторна дисфазія – в 47 (30,1%), а ізольована сенсорна дисфазія – в 4 (2,6%). ГІІ у правому каротидному басейні мали маніфестацію у вигляді анозогнозії в 57 (36,5%), аутотопагнозії – в 39 (25,0%), повної лівобічної геміагнозії - в 32 (20,5%) випадках.

Групу 2 склали 180 (53,6% загальної кількості) хворих, серед яких було 77 (42,8%) чоловіків та 103 (57,2%) жінки, що мали середній вік 67,7±6,3 (50-77) років, що на 3,8 років більше, ніж у представників першої групи (p<0,001). У другій групі було більше хворих за 70 років (47,8% проти 28,8%) і менше хворих до 60 років (9,4% проти 25,7%). ГІІ у правій півкулі мозку мав місце в 76 (42,7%) випадків, у лівій – у 103 (57,3%). Вік хворих другої групи, за статистичним тестом Мана-Вітні, достовірно вищий (р<0,001). Статистично значущі відмінності за статевим складом, частотою інфарктів правої та лівої гемісфер мозку, часом від початку хвороби до госпіталізації між групами відсутні. В 44 (25,7%) з них був присутній ЦД, а 172 (95,6%) – ІХС, що достовірно частіше, ніж у групі 1 (p<0,001). У приймальному відділенні лікарні 30 (16,7%) хворих були притомні, 96 (53,3%) - мали пригнічення свідомості на рівні оглушення, 36 (20,0%) – сопора та 18 (10,0%) – коми (структура порушень у групах достовірно відрізнялась, p<0,001). Середня вихідна оцінка за ШО становила 22,7±20,1 (0-95) балів, за тестом Мана-Вітні, різниця з групою 1 була значущою (р<0,001). Тяжкість стану або мовні порушення утруднювали чи унеможливлювали вербальний контакт у 88,9% пацієнтів. Горизонтальний парез погляду вбік неушкодженої гемісфери, включаючи примусовий поворот очей у бік вогнища, мав місце у 144 (80,0%) хворих. Порушене ковтання відзначено в 73 (40,6%) хворих групи 2, частота цих проявів у групах відрізнялась достовірно (р<0,001). Геміплегію або тяжкий геміпарез мали 131 (72,8%), помірний геміпарез - 43 (23,9%), гемігіпестезію - 145 (80,6%) хворих. Тотальна афазія зафіксована в 44 (24,4%), дефіцит експресивної мови на тлі незначних рецептивних порушень - в 51 (28,3%), виключно сенсорна дисфазія – у 2 (2,6%), нормальна здатність до спілкування – у 6 хворих групи 2, що мали інфаркти у лівій півкулі. Хворі з вогнищами у правій півкулі продемонстрували розлади вищих мозкових (кортикальних) функцій у вигляді анозогнозії в 64 (35,6%), аутотопагнозії – в 51 (28,3%), тотальну лівобічну геміагнозію - в 45 (25,0%) випадках.

Таким чином, отримані дані дозволили охарактеризувати особливості ГІІКБ. Порівняння клініко-анамнестичних даних 1-ї та 2-ї груп виявило відсутність значущих відмінностей за статевим складом хворих, питомою вагою уражень лівої та правої півкуль, затримкою госпіталізації від початку захворювання. Разом з тим, хворі 2-ї групи мали більш тяжкі загальномозкові та вогнищеві симптоми під час госпіталізації. За цілою низкою показників (середній вік, частота та структура порушень свідомості, поширеність ДСФ, оцінка за ШО, присутність ЦД та ІХС) група 2 мала статистично значущі відмінності відносно групи 1.

Дослідження інструментальних та лабораторних показників виявило, що більшість залучених хворих мала підвищений АТ (систолічний АТ понад 140 мм рт. ст. був у 74,1%, діастолічний АТ більше 90 мм рт. ст. - у 57,2%), проте значущі відмінності між групами були відсутні. За даними МРТ, у хворих, що вижили (група 1), переважали дрібні (31,4%) та середні за розміром (50,0%) вогнища інфарктів. У групі 2 відзначено 65,7% великих та 26,5% середніх вогнищ, розбіжності були значущими (р<0,001). Аритмії були відсутні на вихідній ЕКГ у 65,4% хворих 1-ї групи, але були присутні (здебільшого фібриляція передсердь) у 56,1% зі складу 2-ї групи (р0,05). У 66,4% від загальної кількості хворих була помірна гіперглікемія (7,83±3,7 ммоль/л). У хворих групи 2 підвищення рівня глюкози (Г-1) зустрічалось частіше і було більш істотним (8,63±4,2 проти 6,91±2,8 ммоль/л, р0,05). Статистичний аналіз показників ТТ та лабораторних тестів мав результатом визначення достовірної різниці між групами за ВИХТ, МАКТ за 72 години у лікарні, ШЗЕ, ВЧЛ та ВФ (всі означені показники хворих 2-ї групи вищі, р<0,05). Медіани концентрацій досліджених у сироватці прозапальних та протизапального цитокінів, які відображують інтенсивність імунозапальних реакцій у відповідь на ГІІ, становили: ФНП-б - 92,5; ІЛ-1в - 101,7; ІЛ-6 - 74,1 та ІЛ-4 - 47,2 пг/мл. Результати виявилися підвищеними у 2,5-9,9 разів порівняно до здорових мешканців м. Харкова відповідного віку, але розбіжності між групами були статистично незначущими.

Кореляційний аналіз встановив силу та напрямок взаємозв’язків потенційних предикторів. Низка індикаторів прогнозу ГІІКБ (УП, стать, ДЗГ, ВИХТ, зміни на ЕКГ, рівень креатинину) не мала значущих кореляцій з іншими прогностичними показниками. Одночасно деякі пари предикторів (ВВІ і МРВІ, ШО і ВРС, САТ і ДАТ) мали дуже тісні зв’язки поміж собою і були дуже близькими за спектром та силою зв’язку з іншими дослідженими показниками, що робить недоцільним їх одночасне вживання. Найбільш важливими здаються помірні та сильні кореляції ВІК з ІХС; МРВІ з ВРС, УСК і МАКТ; ВРС з ВФ, ВЧЛ, Г-2, ДСФ та МАКТ; а також ДСФ з ВРС, ВЧЛ, МАКТ і УСК. Рівні прозапальних цитокінів мали позитивний лінійний зв'язок один з одним (для ІЛ-1в та ФНП-б r = 0,6285 при р<0,001; для ІЛ-6 та ІЛ-1в r=0,5897 при р<0,01) та з тяжкістю інсульту за шкалою Оргогозо (для ІЛ-1в r=0,6438 при р<0,05; для ІЛ-6 r=0,7329 при р<0,05). Рівень ФНП-? при інфарктах із залученням кори був істотно вищим (медіана 150,9 пг/мл), ніж при вогнищах у підкіркових та глибоких ділянках півкуль (відповідно 80,85 та 63,4 пг/мл, р<0,01). Отримані розбіжності рівнів цитокінів, на наш погляд, пов’язані з відмінностями в побудові кірково-підкіркових та глибоких ділянок, зокрема різним вмістом елементів глії та ендотелію судин, що зумовлює різну інтенсивність локального та генералізованого запалення, яке спричинене ГІІ та опосередковане цитокінами. При ГІІ у правому каротидному басейні медіана вмісту ФНП-? склала 127,8 пг/мл, що було достеменно вище, ніж при ураженні лівої півкулі (63,4 пг/мл, р<0,05). Цей феномен, напевно, пояснюється функціональною асиметрією півкуль мозку.

Кореляційний аналіз показників та РН ГІІКБ дозволив виділити 15 предикторів, які істотно пов’язані з вірогідністю 30-денного виживання: ВІК, МРВІ, ВРС, ДИСФ, ЦД, ІХС, Г-1, Г-2, ЕКГ, ВИХТ, МАКТ, ВФ, ВЧЛ, ШЗЕ, УСК (для всіх r > 0,2 при р < 0,01). Ці показники заслуговують на особливу увагу в клінічній практиці, але з їх числа доцільно відокремити ті, що мають найтісніший зв’язок (r > 0,4 при р<0,001) з раннім летальним кінцем: порушення рівня свідомості, дисфагія, великий розмір вогнища інфаркту, гіперфібриногенемія, лейкоцитоз, гіперглікемія протягом перших 48 годин у лікарні, і особливо ГТР та важкі соматичні ускладнення в перші 3 доби лікування. Присутність будь-якого з означених предикторів, а особливо їх комбінації, становить загрозу життю хворого, а належна корекція даних показників, навпаки, підвищує шанси хворого вижити протягом 30 днів від початку ГІІКБ.

У якості показників, що аналізуються для створення прогностичних засобів, було взято всі кількісні та якісні показники, що означені вище. Задля полегшення процесу розрахунків за розробленими моделями кінцеве рівняння було трансформовано в програму на базі Microsoft Excel, що дозволяє автоматично отримати результат (вірогідність параметрів РН захворювання).

До моделі прогнозу виживання впродовж 30 днів від початку ГІІКБ увійшло 7 показників. Константа склала - 110,478. Коефіцієнти регресії (?) становили: ВІК 0,11; МРВІ 0,036; ВРС 1,508; МАКТ 2,574; ВФ 0,49; ВЧЛ 0,312 та УСК 4,764. Чутливість і специфічність є дуже високими й дорівнюють 97,4% та 95,1% відповідно. Безпомилковість 96,5% свідчить про високу точність оцінки ймовірності 30-денного виживання при ГІІКБ. Таким чином, найбільш вагомими предикторами виживання хворих протягом 30-денного періоду від початку ГІІКБ були вік, розміри інфаркту мозку (за МРТ), рівень свідомості, вміст маркерів запалення (ВЧЛ, ВФ), ТТ і виникнення важких соматичних ускладнень. Вік, розмір вогнища інфаркту, рівень свідомості та ускладнення як прогностичні критерії є в більшості робіт (Є. І. Гусєв і співавт., 1995; Б. С. Віленський і співавт., 2000, 2003; В. І. Дарій, 2003; Y. Wang і співавт., 2001; C. P. Warlow зі співавт., 2002). Натомість відомості щодо прогностичної ролі гострофазових показників і гіпертермії є лише в поодиноких роботах (Є. І. Гусєв і співавт., 1999, 2001). Визначення чинників, частина з яких успішно попереджується чи коригується, на практиці сприяло вдосконаленню схем лікувальних заходів при ГІІКБ. Для прогнозування вірогідності доброго функціонального виходу (бали 4-5 за ШНХГ) вистачило 4 показників. Константа склала 0,084, а коефіцієнти регресії (?) дорівнювали: МРВІ –0,021; ШО 0,057; ШЗЕ 0,045 та ВК –0,021. Чутливість даної моделі є високою (87,1%), специфічність – помірною (68,3%). Безпомилковість (79,5%) свідчить про достатньо високу точність прогнозу. Згідно з отриманими даними, першорядне значення для відновлення неврологічних порушень мають розміри інфаркту мозку (за МРТ), тяжкість інсульту (за ШО) і системні порушення, віддзеркалені показниками периферичної крові (ШЗЕ, ВК). Невелике вогнище та нетяжкий інсульт (високий бал за ШО) традиційно розглядаються як передумови доброго відновлення. Такий маркер гострофазової реакції як ШЗЕ, напевно, відбиває її роль у вторинному пошкодженні та вплив на пластичність мозку. Аналізуючи зворотну залежність між раннім функціональним виходом та рівнем креатинину (переважно у межах норми), можна припустити вплив дегідратації, міолізу у паретичних м’язах, побічної дії аспірину, ураження нирок внаслідок ЦД чи артеріальної гіпертензії, ураження ренальних артерій.

Оскільки погіршення стану при ГІІ негативно впливає на кінцевий результат лікування, ми проаналізували показники, пов’язані з ризиком погіршення у 1-ї групи хворих. Було визначено тільки одну ознаку, що сповіщала про загрозу погіршення - ГТР протягом перших 72 годин лікування ГІІКБ (коефіцієнт регресії ? = 2,488; константа = –92,379). Даній моделі властива низька чутливість (18,4%), але дуже висока специфічність (97,5%) при високій безпомилковості (78,2%). У результаті повторної процедури регресії після примусового відкидання МАКТ стала наявною роль УСК (коефіцієнт регресії ? =1,444; константа = -1,262). Окремо ми проаналізували тільки ті з показників, які можна було зареєструвати під час госпіталізації. Це дозволило встановити, що ризик погіршень пропорційний ВИХТ і ВЧЛ (? = 0,91 та 0,147 відповідно; константа = - 35,642. Однак при збереженні високої безпомилковості й дуже високої специфічності останніх моделей, чутливість їх не підвищилася. Моделі дозволили передбачити клінічне погіршення в невеликої кількості хворих групи 1 (у випадку підвищення ТТ, ускладнень і лейкоцитозу), але прогнозування відсутності погіршення було надійним. ГТР пов’язана з об’ємом та резорбцією некротичної тканини, інтенсивністю гострофазової реакції та/або приєднанням інфекцій. Гіпертермія підвищує потреби мозку, посилює метаболічні і трофічні порушення та сприяє збільшенню кінцевих розмірів інфаркту. Подібну інтерпретацію можна надати й лейкоцитозу. Тяжкі соматичні ускладнення, відповідно до отриманих результатів, тісно пов’язані з двома іншими предикторами погіршення (ГТР, лейкоцитоз) і, вочевидь, мають з ними причинно-наслідкові зв'язки на патогенетичному рівні.

Таким чином, виявлені прогностичні критерії ранніх наслідків гострого ішемічного інсульту (інфаркту мозку) в каротидному басейні стали підґрунтям для розробки відповідних прогностичних моделей, які є досить простими, економними (включають обмежений набір показників) і характеризуються достатньо високою чутливістю (за винятком моделі для оцінки ймовірності клінічного погіршення), специфічністю та безпомилковістю. Інформативність їх на практиці дозволила вдосконалити оцінку клінічних ситуацій у гетерогенної популяції пацієнтів з гострим ішемічним інсультом і підвищити точність прогнозу 30-денних (ранніх) наслідків захворювання, що є важливим чинником вибору оптимальної лікувальної тактики. Алгоритм диференційованого обрання схем лікувальних заходів, зумовленого прогностичною оцінкою, зображено нижче (Рис.). Тактична схема А наполягає на подовженні перебування у ВАІТ, моніторингу вітальних функцій, катетеризації центральної вени, суворому контролі та нормалізації фізіологічних параметрів, ранньому початку штучного годування, найактивнішій профілактиці й діагностиці ускладнень, розгляді питання про доцільність інтубації трахеї або ран-

Так Так

Ні

Ні

Так Ні Ні

Рис. Алгоритм оптимізації лікувальної тактики при ГІІКБ.

ньої трахеостомії та вентиляційної підтримки, комбінованої антибіотикотерапії, альтернативних методів лікування, а також дуже обережній але наполегливій реабілітації. Тактична схема Б передбачає швидку активізацію хворих в межах ліжка, збільшення терміну госпіталізації, пильність щодо виникнення соматичних ускладнень, заходи з метою покращення мікроциркуляції, антиоксидантного захисту, вторинної нейропротекції, обережне призначення антигіпертензивних препаратів (проміжний цільовий рівень АТ), меншу інтенсивність реабілітаційних втручань. Тактична схема В дозволяє ранню вертикалізацію та прискорене відновлення мобільності, скорочення курсу лікування в стаціонарі, швидке запровадження усіх заходів вторинної профілактики (один чи комбінація антигіпертензивних препаратів та антиагрегантів, непрямі антикоагулянти при кардіоемболічному ГІІКБ тощо), ранню активну комплексну реабілітацію, а також дослідження стану сонних артерій (при критичному стенозі – консультація судинного хірурга щодо доцільності оперативної корекції).

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведені теоретичні узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі - оптимізувати лікувальну тактику при гострому ішемічному інсульті в каротидному басейні шляхом оцінки індивідуального 30-денного прогнозу за допомогою відповідних прогностичних засобів (моделей), які розроблені на підґрунті комплексного вивчення клініко-інструментальних і лабораторних характеристик хворих та ранніх клінічних наслідків хвороби.

2. Клінічні особливості більшості хворих на гострий ішемічний інсульт в каротидному басейні охоплювали гострий початок захворювання вранці чи вдень, різке обмеження продуктивного контакту, помірну артеріальну гіпертензію та пригнічення свідомості при госпіталізації. Майже в половини пацієнтів відзначені серцеві аритмії й гіпертермія в перші дні лікування. Лабораторні тести виявили помірне (7,83±3,7 ммоль/л) підвищення рівня глюкози у 2/3 досліджених хворих та значне збільшення вмісту прозапальних (фактор некрозу пухлин-?, інтерлейкін 1-?, інтерлейкін-6) та протизапального (інтерлейкін-4) цитокінів у периферичній крові. Вихідні концентрації прозапальних цитокінів мали достовірний помірний зв'язок як один з одним, так і з оцінкою за шкалою Оргогозо. Медіани концентрацій фактор некрозу пухлин-? були достеменно вище у випадках інфаркту в правому каротидному басейні й кіркових вогнищ порівняно до інфарктів лівої гемісфери та глибоких ділянок півкуль мозку відповідно.

3. За результатами 30-денного спостереження, близько 60% хворих першої групи (які вижили) продемонстрували добрий (4-5 балів шкали наслідків хвороби Глазго) функціональний вихід. У 1/4 складу цієї групи відзначені клінічно значущі неврологічні погіршення (зменшення оцінки за