МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П. Л. ШУПИКА

ГОРОБЕЦЬ НАТАЛІЯ МИХАЙЛІВНА

УДК 612.13:616.12-008.331.1:616.61-002.2.

ВАЗОРЕГУЛЮЮЧА ФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ ТА

СТАН ГЕМОДИНАМІКИ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ І ПРИ НЕФРОГЕННО ОБУМОВЛЕНІЙ АРТЕРІАЛЬНІЙ

ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті
ім. М.І.Пирогова

Науковий керівник:

Офіційні опоненти:

Провідна установа: | доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова, завідувач кафедри
факультетської терапії

доктор медичних наук, професор Швець Наталія
Іванівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри терапії;

доктор медичних наук, професор Никула Тарас
Денисович, Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2.

Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України,
м. Харків

Захист відбудеться “__6__” __грудня__2005р. о __11.00__годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий “__5__” ___листопада___ 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Артеріальна гіпертензія (АГ) являється складною медико-соціальною проблемою сучасності і належить до числа самих розповсюджених захворювань на сьогоднішній день. В Україні, за даними офіційної статистики, на 1 січня 2004 року АГ виявлено у 24,3% дорослого населення (Смірнова І.П., Горбась І.М., 2004). За результатами епідеміологічних досліджень, проведених Інститутом кардіології АМН України, від АГ страждають майже 13 млн. осіб, що складає приблизно 40% населення (Москаленко В.Ф., Коваленко В.Н., 2000).

В організмі людини існують багаточисельні механізми регуляції гемодинамічного гомеостазу, причому в основі багатьох патофізіологічних процесів лежать порушення судинного тонусу. Підвищення АТ можна вважати наслідком взаємодії складних механізмів, серед яких провідну роль грає ендотеліальна дисфункція (ЕДФ) – своєрідний дисбаланс між вазоконстрикторними та вазодилататорними системами організму (Бабак О.Я. и др., 2004; Визир В.А., Березин А.Е., 2000; Малая Л.Т. и др., 2000; L?scher Th. F., 2000; Ueno H. еt al., 2000). Результати експериментальних і клінічних досліджень останніх років підтвердили концепцію про важливий причинно-наслідковий взаємозв’язок між ЕДФ та розвитком і прогресуванням АГ (Cоболева Г.Н. и др., 1999; Harrison D.G., 1997; Hayakawa H., Raij L., 1999).

Ендотелій є одночасно мішенню і медіатором серцево-судинних захворювань (ССЗ), зміни його функцій спостерігають вже на ранніх стадіях захворювання. Ендотеліальні клітини, які вистилають внутрішній шар судин, вивільняють вазоактивні речовини як дилататорної - оксид азоту (NO), так і констрикторної дії – ендотелін-1 (ЕТ-1) (Патарая С.А. и соавт., 2000; Taddei S., Salvetti A., 1996). ЕТ-1 відіграє важливу роль в регуляції серцево-судинних функцій, включаючи системний і локальний тонус, серцевий викид і проникність судинного русла (Жаров Е.А. и соавт., 1990; Ciafre S.A. еt al. 1993). NO, дифундуючи з ендотеліоцитів до сусідніх клітин гладеньких м‘язів інтими, активує гуанілатциклазу, сприяючи накопиченню циклічного ГМФ у м’язах з наступним їх розслабленням (Han X. еt al., 1994).

Серцево-судинні порушення у хворих із захворюваннями нирок за даними European Dialisis and Transplant Association (Raine A.E.G., 1992) і United States Renal Data System (1992) за рахунок підвищеного АТ та хронічної ниркової недостатності (ХНН) зумовлюють близько 50% всіх випадків загальної смертності. Своєрідним пристосувальним механізмом серця при АГ ниркової етіології є ГЛШ, появу і розвиток якої багато авторів (Дядык А.И., Багрий А.Э. и др., 1994; London G.M., Fabiani F., 1992; Palmer B.F., Henrich W.L., 1992) пов’язують з маніфестацією та прогресуванням ХНН. Активація імунозапальних і аутоімунних процесів, вільнорадикального окислення ліпідів, нейрогуморальних регуляторних механізмів у хворих на хронічні хвороби нирок (ХХН) дають змогу передбачати у них можливість пошкодження ендотелію судин і наявність ЕДФ. При системному враженні ендотелію зміни його можуть спостерігатись в різних органах, в тому числі і в судинах нирок, що призводить до надмірної екскреції білку. Тому мікроальбумінурію, особливо в поєднанні з ГЛШ, вважають предиктором розвитку і прогресування ССЗ (Damsgaard E.M. et al., 1990; Weinstock B.W. et al., 2001).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом наукової теми “Порушення вазорегулюючої функції ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи” (№ державної реєстрації 0103 V005288), яка розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Мета роботи. Визначення ролі підвищення в плазмі крові рівня ЕТ-1 і метаболітів NO в прогресуванні АГ та в виникненні її ускладнень при ГХ і ХХН та оцінка зв’язку показників функції ендотелію з дисліпідемією, параметрами гемодинаміки і добового моніторингу АТ (ДМАТ).

Задачі дослідження:

1. Дослідити вазодилатуючу та вазоконстрикторну функцію судинного ендотелію на основі визначення рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту і ЕТ-1 в плазмі крові у хворих на ГХ і з ХХН.

2. Виявити взаємозв’язок між показниками ЕДФ і ліпідного спектру крові та оцінити ступінь пошкоджуючого впливу ліпідів на ендотелій судинної стінки.

3. Виявити вплив ЕДФ на добовий профіль АТ і на ступінь ураження органів-мішеней.

4. Вивчити можливість використання показників ЕТ-1 і стабільних метаболітів оксиду азоту для диференціальної діагностики АГ та оцінити діагностичну і прогностичну значимість рівня ЕТ-1 та вмісту метаболітів оксиду азоту у хворих на ГХ і ХХН.

5. Дослідити маркери мікроальбумінурії N-ацетил-бета-D-глюкозамінідазу (N-АГА) і бета-2-мікроглобулін (?-2-МГ) та можливість їх використання з метою визначення функціонального стану ендотелію судин.

Об’єкт дослідження _стан функції ендотелію у хворих на ГХ та ХХН.

Предмет дослідження _взаємозв’язок рівнів ЕТ-1 і стабільних метаболітів оксиду азоту, як критеріїв ЕДФ, з функціональним станом серцево-судинної системи, показниками ДМАТ в залежності від тяжкості ГХ та нефрогенно обумовленої АГ.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ, ДМАТ), біохімічні (ліпідний спектр крові, рівень ЕТ-1, метаболіти NO, N-АГА і ?-2-МГ), статистичні.

Наукова новизна дослідження. На підставі проведеного комплексного визначення ЕТ-1 та метаболітів NO як критеріїв ЕДФ встановлено дисбаланс між вазоконстрикторною і вазодилатуючою функцією ендотелію у хворих на АГ різного генезу, що може бути використано з метою диференціальної діагностики.

Виявлено взаємозв’язок біохімічних показників, що характеризують функцію ендотелію, з гемодинамічними параметрами і показниками ДМАТ (СНЗ АТ, індекс часу гіпертонії, середні величини АТ в денний і нічний періоди) у хворих на ГХ і ХХН.

Встановлено взаємозв’язок між критеріями ЕДФ і порушеннями ліпідного спектру крові у хворих на АГ різного генезу, що свідчить про пошкоджуючий вплив ліпідів крові на ендотелій судинної стінки.

Встановлено прогностичну значимість показників функції ендотелію у хворих на ГХ і ХХН і розроблені додаткові диференціально-діагностичні критерії ГХ і ХХН.

Практичне значення отриманих результатів. Доведена можливість використання визначення рівня ЕТ-1 та метаболітів NO в плазмі крові для оцінки прогнозу захворювання і з метою диференціальної діагностики АГ. Встановлення взаємозв‘язку між біохімічними критеріями ЕДФ і параметрами добового профілю АТ, а саме – СНЗ АТ, може бути підставою для використання цього показника при вирішенні питання про необхідність корекції ЕДФ. Показано, що при неможливості безпосереднього визначення вазорегулюючих ендотеліальних факторів є можливим використання визначення маркерів мікроальбумінурії – екскреції з сечею N-АГА і ?-2-МГ.

Впровадження результатів дослідження в практику.

Реалізацією дослідження являється використання методів визначення ЕДФ, встановлення взаємозв‘язку між показниками дисфункції ендотелію та ліпідно-транспортною системою крові і параметрами ДМАТ при обстеженні хворих на АГ, які знаходяться на стаціонарному лікуванні в кардіологічному і нефрологічному відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова.

Дані про роль ЕДФ в розвитку і прогресуванні АГ, її взаємозв‘язок з показниками ліпідно-транспортної системи крові і змінами добового ритму АТ використовуються у навчальному процесі на кафедрах факультетської і госпітальніої терапії в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова.

Рекомендації за результатами роботи впроваджені в практику обстеження хворих на АГ в терапевтичних, кардіологічних і нефрологічних відділеннях лікарень Вінницької, Хмельницької областей та м. Фастова.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація по темі дослідження, проведено підбір тематичних хворих. Проведено дослідження гемодинамічних параметрів серцево-судинної системи у хворих на ГХ та ХХН за допомогою ЕхоКГ та ДМАТ. Самостійно оцінено результати дослідження показників ліпідного спектру крові, рівня ЕТ-1 та метаболітів NO. Дана статистична інтерпретація отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і запропоновані практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в клінічну практику і відображення в опублікованих роботах.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації були представлені на конференціях молодих вчених (2003, 2004рр.) Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці”, Харків, 2003р., на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”, Івано-Франківськ, 2003, 2005рр., на XII щорічному Санкт-Петербургському нефрологічному семінарі, 2004р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, з них - 5 статей в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (1 стаття одноосібно), 5 тезів в матеріалах наукових конгресів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 159 сторінках машинописного тексту і складаються зі вступу, огляду літератури, розділу матеріали та методи, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, який включає кирилицею - 66, латиною - 213 джерел. Робота ілюстрована 42 таблицями та 13 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проведені у 151 пацієнта із серцево-судинною та нефрологічною патологією віком від 26 до 70 років, з яких 64 хворих на ГХ II ст. (за класифікацією ВООЗ) та 87 пацієнтів на ХХН, які проходили лікування на базі ВОКЛ ім. М.І. Пирогова в нефрологічному та кардіологічному відділеннях з 2002 по 2003р. Показники всіх обстежених осіб порівнювались з показниками 30 практично здорових осіб, що були репрезентативними за віком та статтю.

Серед хворих на ГХ було 36 чоловіків та 28 жінок у віці від 35 до 70 років; середній вік - 49,1±3,02 року. Діагноз ГХ був встановлений після ретельного клінічно-інструментального обстеження на основі критеріїв Комітету експертів ВООЗ і верифікований в умовах стаціонару із застосуванням допоміжних методів дослідження, що дозволяють з більшою вірогідністю виключити симптоматичні гіпертензії.

Група обстежуваних на ХХН включала в себе 87 чоловік. Серед них було 46 чоловіків та 41 жінка віком від 26 до 70 років (в середньому 48,0±2,6 року). Діагноз хронічного гломерулонефриту (ХГН) та хронічного пієлонефриту (ХПН-ту) встановлено після детального збору анамнезу, клініко-інструментального обстеження із застосуванням додаткових лабораторних методів дослідження. В залежності від рівня креатиніну, всі хворі з патологією нирок були розподілені на дві групи: з рівнем креатиніну менше 176 мкмоль/л (39 пацієнтів з ХГН (44,8%) і 20 пацієнтів з ХПН-том (23%)) і з рівнем креатиніну, що дорівнював або був більшим 176 мкмоль/л (24 пацієнта з ХГН (27,6%) і 4 - з ХПН-том (4,6%)).

Всім хворим, а також особам контрольної групи проводилось ДМАТ в реальних життєвих умовах, з використанням системи моніторингу тиску. Оцінку показників внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили за даними ЕхоКГ обстеження з використанням сканера “SIM 7000 CFM Challenge” (Італія). Вміст NO визначали за концентрацією його метаболітів – нітриту (NO2) та нітрату (NO3) в цитратній крові спектрофотометричним методом з реактивом Гріса, сульфаніловою кислотою і 1–нафтоламіном. Рівень ЕТ-1 в плазмі крові визначали імуноферментним методом з хроматографічними реагентами (буфер А: 1% розчин TFA (для HPLC) в дистильованій воді, буфер В: 60% ацетонітрил (для HPLC), 1% TFA і 39% дистильованої води). В якості маркерів мікроальбумінурії визначали екскрецію з сечею N-АГА і ?-2-МГ. Активність N-АГА (КФ 3.2.1.52) визначали за швидкістю гідролізу пара-нітрофеніл-N-ацетил-бета-D-глюкозамініду (Цветкова И.В., Козина А.Б., 1977). Вміст ?-2-МГ в сечі визначали імуноферментним методом (Sutton-Tyrrell K. et al., 1997) наборами фірми UBI MAGIWEL (США).

Вміст загального холестерину (ЗХС) та тригліцеридів (ТГ) в сироватці крові визначали на автоаналізаторі, рівень ХС в ЛПВЩ досліджували тим же методом в супернатанті після осадження ЛПНЩ і ЛПДНЩ гепарином в присутності іонів марганцю. Вміст ХС в ЛПДНЩ обчислювали за формулою Friedwald: ХС ЛПДНЩ = ТГ х 0,457 (ммоль/л), а ХС ЛПНЩ - за формулою: ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ). В якості інтегрального показника порушень ліпідно-транспортної системи крові вираховували індекс атерогенності (ІА) за формулою: ІА = (ЗХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995).

Для обробки первинного матеріалу використовували універсальні статистичні пакети програм для персонального комп’ютера “Statistica 5.0 for Windows 95”, “Exel 5.0”. Для оцінки міжгрупових розходжень застосовували параметричний t-критерій Ст‘юдента, для визначення зв’язків між показниками - лінійний кореляційний аналіз по Пірсону, при порівнянні частоти змін - критерій Фішера. Достовірними вважали розходження при р <0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. При оцінці рівнів NO у хворих з АГ було виявлено його зниження у хворих всіх груп, однак, різного ступеню вираженості (табл. 1). Найбільш суттєвими були зміни метаболітів NO у хворих на ГХ.

Таблиця 1

Рівень нітратів, нітритів і ЕТ-1 у хворих з АГ різного генезу (M±m)

Показники | Здорові (n=30) | Хворі на ГХ (n=27) | Хворі з ХХН, ХНН I (n=59) | Хворі з ХХН, ХНН ІІ i ІІІ (n=28)

NO2 мкмоль/л | 9±0,64 | 3,5±0,21*** | 6,2±0,89* | 8,2±0,72

NO3 мкмоль/л | 12,6±0,60 | 7,1±0,31*** | 9,4±0,97** | 11,9±0,74

NO2+NO3 | 21,6±0,64 | 10,5+±0,33*** | 15,6±1,21*** | 20,1±0,94

NO2/NO3 | 0,7±0,21 | 0,5±0,09 | 0,7±0,30 | 0,7±0,21

Доля NO2 в сумі NO2+NO3, % | 41,8±1,23 | 33,0±0,63*** | 40,0±1,75 | 40,9±1,24

ЕТ-1 пг/мл | 6,5±1,01 | 14,5±2,39*** | 44,51±2,95*** | 57,44±2,34***

Примітка. В цій таблиці та в наступних “*” - достовірність різниці в порівнянні зі здоровими при р<0,05; “**” - достовірність різниці в порівнянні зі здоровими при р<0,01; “***” - достовірність різниці в порівнянні зі здоровими при р<0,001.

При оцінці рівня NO у хворих з ХХН встановлено, що у більшості обстежених мало місце зниження показників, які характеризують метаболізм NO. Співставлення цих показників у хворих з ХХН, ХНН І ступеня, не виявило суттєвих відмінностей, в зв’язку з чим ми об’єднали в одну групу хворих із ХХН, ХНН І, і в другу групу - хворих з ХХН, ХНН ІІ і ІІІ ступеня. При порівнянні показників метаболізму NO в цих двох групах (табл. 1) були відмічені більш суттєві зміни при ХНН І ступеня: рівні NO2 та NO3 в цій групі були значно меншими, в порівнянні з групою контролю (на 31,1% і 26%, відповідно), в той час як у другій групі зменшення вмісту метаболітів NO було менш вираженим.

При визначенні рівня ЕТ-1 у хворих на ГХ II стадії (табл. 1) нами виявлено суттєве (більш ніж в 2 рази) підвищення середніх величин ЕТ-1, в порівнянні з групою практично здорових осіб. В зв’язку зі значною амплітудою коливань рівня ЕТ-1 у практично здорових осіб, в якості референтних величин нами були прийняті показники, отримані в результаті центильного аналізу (від 6,5 до 13,3 пг/мл). Підвищення концентрації ЕТ-1 вище референтної величини спостерігалось у 16 (59,3%) хворих на ГХ. У 8 осіб (29,6%) вона не перевищувала референтні величини, а у 3 (11,1%) - навіть була нижчою ніж референтні величини.

Загострення в перебігу ГХ проявляється гіпертензивним кризом. При співставленні вмісту ЕТ-1 у хворих з перманентним, стабільним перебігом ГХ і у хворих з частими гіпертензивними кризами виявлено, що при кризовому перебігу рівень ЕТ-1 був вищим, ніж при стабільному (15,6±2,25 пг/мл і 12,1±2,4 пг/мл, відповідно), що свідчить про те, що активація процесу супроводжується більшим ступенем ураження ендотелію. Можливо, саме більша вираженність ендотеліального пошкодження і обумовлює нестабільність перебігу захворювання.

На відміну від групи хворих з ГХ, де у частини пацієнтів рівень ЕТ-1 залишався в межах нормальних величин, у пацієнтів з ХХН підвищення рівня ЕТ-1 спостерігалось у 100% обстежуваних, причому воно було більш високим у хворих з ХПН-том (табл. 1). Однак, при порівнянні показників рівня ЕТ-1 з різнем ступенем вираженості ХНН, встановлено, що найбільш високий рівень ЕТ-1 (58,1±2,09 пг/мл) був при помірному підвищенні рівня креатиніну (менше 375 мкмоль/л), в той же час подальше наростання креатиніну (більше 375 мкмоль/л) не супроводжувалось наростанням вмісту ЕТ-1 (52,1±2,1 пг/мл). Можливо, менший ступінь підвищення рівня ЕТ-1 у пацієнтів з більш вираженою ХНН (рис. 1) свідчить про подальше ураження ендотелію з порушенням функції біосинтезу не тільки NO, але і ЕТ-1 і є несприятливим прогностичним предиктором. Загальновідомо, що АГ являється одним із ведучих факторів ризику розвитку атеросклерозу і ІХС, в патогенезі яких суттєву роль відіграють порушення ліпідно-транспортного балансу. На культурі клітин ендотелію був показаний пошкоджуючий вплив на них окислених ЛПНЩ. Проведене нами співставлення рівня ліпідів і ліпопротеїдів крові в залежності від ступеня підвищення рівня ЕТ-1 (табл. 2) показало, що більш високі рівні ЕТ-1 асоціювались з більш високими рівнями ХС ЛПНЩ. Цей факт може свідчити про те, що наявність гіперліпідемії при ГХ впливає не тільки на прогресування структурних змін при атеросклерозі, а й негативно впливає на функціональний стан ендотелію, викликаючи при цьому порушення механізмів ендотелійзалежної регуляції тонусу судин. Таким чином, порушення ліпідного обміну сприяє прогресуванню ЕДФ.

Рис. 1. Рівень ЕТ-1 у хворих на ХХН, в залежності від ступеню порушення функції нирок.

Таблиця 2

Зміни ліпідного спектру крові в залежності від рівня ЕТ-1

у хворих на ГХ (М±m)

Ліпіди крові | ЕТ-1

Норма до 13,28 пг/мл | Помірно підвищений (13,28-19 пг/мл) | Значно підвищений (19 пг/мл і більше)

ЗХС, ммоль/л | 5,7±0,83 | 6,1±0,95 | 6,9±1,05

ХСЛПНЩ, ммоль/л | 3,5±1,15 | 3,7±0,95 | 3,9±1,07

ХСЛПДНЩ, ммоль/л | 1,0±0,85 | 1,3±0,83 | 1,5±0,82

ХСЛПВЩ, ммоль/л | 1,5±0,80 | 1,2±0,62 | 1,5±0,65

ТГ,ммоль/л | 2,3±1,26 | 2,8±1,24 | 3,3±0,86

ІА, од | 3,1±0,98 | 4,3±1,37 | 3,8±1,11

Є окремі повідомлення (Логвиненко Н.Г. и др., 2001) про роль ліпідів крові в регуляції судинного тонусу у хворих з патологією нирок. При вивченні нами показників ліпідного спектру крові у хворих з ХХН (табл. 3) визначено, що найбільше підвищення ЗХС було в групі хворих з ХНН І ступеня.

Таблиця 3

Показники ліпідного спектру крові у хворих з ХХН (M±m)

Показники | ХГН n=63 | ХПН-т n=24 | Всі хворі з ХХН n=87

ХНН I | ХНН ІІ і ІІІ | ХНН I | ХНН ІІ і ІІІ | ХНН I | ХНН ІІ | ХНН ІІІ

ЗХС, ммоль/л | 5,7±

1,2* | 5,0±

0,84 | 5,8±

1,27* | 4,9±

1,45 | 5,7±

1,27* | 5,4±

1,13 | 4,3±

1,7

ХСЛПНЩ, ммоль/л | 3,9±

1,1* | 3,4±

0,92 | 3,8±

1,1* | 3,1±

0,45 | 3,9±

1,22 | 3,6±

1,1 | 3,0±

1,72

ХСЛПДНЩ, ммоль/л | 0,8±

0,65 | 0,9±

0,55 | 0,9±

0,61 | 0,8±

0,56 | 0,8±

0,63 | 1,0±

0,54 | 0,4±

0,38

ХСЛПВЩ, ммоль/л | 1,2±

0,56 | 0,9±

0,44 | 1,2±

0,31 | 0,9±

0,71* | 1,1±

0,43 | 0,8±

0,38 | 0,9±

0,29

ТГ, ммоль/л | 1,7±

0,96 | 2,0±

0,81 | 2,1±

0,61 | 1,6±

0,83 | 1,8±

0,94 | 2,2±

08 | 0,9±

0,56

ІА, од | 3,7±

1,28* | 4,7±

0,68* | 4,2±

1,52* | 4,1±

0,78* | 4,2±

1,33* | 5,8±

1,22* | 3,9±

1,15*

В групах хворих з ХНН II i III ступеня звертає на себе увагу менший ступінь порушень ліпідного спектру крові. Таку категорію змін показників у важких хворих називають “помилкова норма“ (Смирнов А.В., 2000). При збільшенні рівня ХС ЛПНЩ у всіх групах відмічалась тенденція до його зниження у хворих з більш вираженою нирковою недостатністю. В той же час, мало місце зниження антиатерогенної фракції ХС ЛПВЩ, особливо виражене в групах хворих з ХНН II і III ступеня.

Вивчення кореляційних співвідношень між рівнем ЕТ-1 і показниками ліпідного спектру крові показало наявність доволі тісного взаємозв’язку між рівнем ЕТ-1 і інтегральним показником порушення ліпідного спектру крові – ІА у хворих на ГХ (r = 0,69), у хворих на ХГН і ХПН-т з ХНН І ступеня (відповідно r = 0,61 і r = 0,54), і помірний зв’язок у хворих з ХНН II і III (r = 0,34). Менш вираженою була залежність між рівнем ХС ЛПНЩ і ЕТ-1, причому, як і зв’язок з ІА, вона більш виражена у хворих на ГХ і у пацієнтів з ХХН, ХНН І ст. Наявність взаємозв’язку між рівнем ЗХС, ХС ЛПНЩ, ІА з одного боку і рівнем ЕТ-1– з іншого, може свідчити про роль ліпідів в регуляції тонусу судин.

Хоча ЕДФ розглядається як одна із ведучих причин виникнення і прогресування АГ, однак роль різноманітних вазорегулюючих факторів і взаємозв‘язок між ними у становленні АГ залишаються до цих пір неуточненими. В зв‘язку з цим ми проаналізували в різних групах обстежених взаємозв‘язки між NO і ЕТ-1 (табл. 4). При вивченні рівнів метаболітів NO в залежності від зміни рівня ЕТ-1 в плазмі (нормальний, помірно підвищений і значно підвищений) було відмічено, що найменша концентрація метаболітів NO була в групі хворих з найвищим ступенем підвищення рівня ЕТ-1 в плазмі, що свідчить про наявність зворотнього взаємозв‘язку між цими показниками.

Таблиця 4

Вміст стабільних метаболітів NO у хворих на ГХ, в залежності

від рівня ЕТ-1 (M±m)

Метаболіти NO | Рівень ЕТ-1

Нормальний | Помірно підвищений | Значно підвищений

NO2 | 3,5±0,19*** | 3,5±0,22*** | 3,4±0,22***

NO3 | 7,1±0,31*** | 7,1±0,31*** | 7,0±0,27***

NO2+NO3 | 10,6±0,34*** | 10,6±0,32*** | 10,4±0,25***

Вираженість кореляційних взаємозв‘язків у хворих з ХХН практично не залежала від етіології патологічного процесу в нирках і ступеня ХНН. Найбільш чітко у всіх групах був виражений зворотній взаємозв‘язок між рівнем ЕТ-1 і вмістом первинного метаболіту - NO2.

Одним із проявів ЕДФ судин нирок є поява мікроальбумінурії (Jensen J.S. et. al, 2002; Pontremoli R. et. al, 2002; Ruilope L.M., Rodicio J.L., 1999). Встановлено підвищення екскреції з сечею маркерів мікроальбумінурії (N-АГА і ?-2-МГ) по мірі збільшення рівня ЕТ-1 (табл. 5). Виявлено прямий кореляційний зв‘язок між рівнем ЕТ-1 і екскрецією маркерів мікроальбумінурії - N-АГА і ?-2-МГ. Зворотня залежність між показниками, що відображають ступінь мікроальбумінурії та рівнем стабільних метаболітів оксиду азоту була дещо меншою, але достовірною.

Таким чином, збільшення рівня ЕТ-1, зниження рівня метаболітів NO, особливо NO2, збільшення екскреції маркерів мікроальбумінурії свідчить про вираженність ЕДФ у хворих на ГХ II ст. без клінічних проявів ускладнень захворювання.

Таблиця 5

Взаємозв‘язок рівня ЕТ-1 і маркерів мікроальбумінурії

у хворих на ГХ (M±m)

Маркери

мікроальбумінурії | Рівень ЕТ-1 | r

Нормальний | Помірно

підвищений | Значно

підвищений

N-ацетил-бета-D-глюкозамінідаза | 2,620,16 | 3,530,16* | 4,320,21* | 0,59*

бета-2-мікроглобулін | 268,28,6 | 367,216,4* | 448,627,3* | 0,62*

Примітка. * - достовірність коефіцієнту кореляції (р< 0,05)

Для характеристики вираженості дисбалансу вазорегулюючих ендотеліальних факторів нами було запропоновано коефіцієнт ЕТ-1/(NO2+NO3). У хворих на ГХ цей коефіцієнт дорівнював в середньому 1,38 проти 0,3 в контрольній групі, тобто був в 4,6 рази більше, ніж в нормі; у хворих на ХХН з ХНН І ступеня він складав 2,85, тобто в 9,5 разів більше, ніж у здорових осіб. Подальше прогресування ХНН суттєвого впливу на величину цього коефіцієнту не мало, можливо, за рахунок “псевдонормалізації” рівня стабільних метаболітів NO, що обумовлено підвищенням активності іNOS. Співвідношення ЕТ-1/(NO2+NO3) в цій групі дорівнювало 2,89, а ступінь збільшення, порівняно з контрольною группою, був аналогічним такому в попередній групі (в 9,6 разу). Таким чином, у пацієнтів з ХХН коефіцієнт, що характеризує співвідношення вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів був значно вищим, ніж у хворих на ГХ, що також може бути використано з метою диференціальної діагностики.

Персентильний аналіз вказаного коефіцієнту показав, що референтні значення його у здорових людей дорівнювали 0,17 – 0,52 од., у хворих на ГХ значення цього коефіцієнту були в межах 0,99-1,77 од., у хворих на ХХН – 2,12-3,58 од. Це дало змогу встановити чіткі диференціально-діагностичні критерії АГ: при величині коефіцієнта ? 2,0 у хворих з АГ слід думати про ХХН, при меншому коефіцієнті – про ГХ.

Вивчення добового профілю у 64 хворих на ГХ II ст. показало його порушення, яке характеризувалось зменшенням СНЗ САТ менш ніж на 10% (non-dippers) у 38 хворих (59,4%). У хворих на ГХ із зниженим СНЗ відмічались більш високі добові значення і показники навантаження тиском САТ і ДАТ, переважно в нічний час. Про це свідчить і достовірна негативна кореляція між СНЗ САТ з нічними показниками середніх значень і навантаженням тиском САТ і ДАТ. При співставленні показників ДМАТ у хворих на ГХ і ХХН з ХНН І ст., звертає на себе увагу більш виражене збільшення показників САТ як за добу, так і за денний і нічний періоди, більш виражене зменшення СНЗ АТ, особливо систолічного. Показники ДАТ мало відрізнялись в обох групах обстежуваних. Відмічені зміни можуть бути використані як допоміжні диференціально-діагностичні критерії ГХ і ХХН.

При вивченні стану органів-мішеней у підгрупах сформованих за наявністю чи відсутністю “нічної” гіпертонії і характеру добового ритму АТ, було встановлено, що при порушеному добовому профілі АТ, спостерігались більш високі індекси ММЛШ і більша частота розвитку ГЛШ. Це дає підстави припустити, що неадекватне нічне зниження АТ, являючись причиною “нічної” гіпертонії, і, створюючи додаткове пресорне навантаження в нічний час, може розглядатись як один із факторів ураження міокарду у хворих на ГХ. Проведені дослідження показали, що не всі показники добового профілю АТ корелювали достатньо тісно з ІММ ЛШ. Найбільш чіткою виявилась кореляція між СНЗ систолічного і, дещо в меншій мірі, діастолічного АТ, причому в різних групах обстежених вираженість взаємозв‘язків була неоднаковою.

Збільшення ММЛШ у хворих з ХХН розцінюється рядом авторів як прогностичний показник ризику ССЗ і смертності (Шутов А.М. и соавт., 2000). Як і у хворих на ГХ, в розвитку ГЛШ у хворих з патологією нирок важливу роль відіграє АГ, про що можуть свідчити і виявлені нами кореляційні зв‘язки між показниками ДМ АТ і ІММ ЛШ у хворих на ХХН. Значення ниркової недостатності як такої в патології серця при ХНН не визначена. Нами не виявлено впливу наростання ХНН на морфофункціональні показники міокарду.

При проведенні багатофакторного аналізу впливу показників ДМАТ на ступінь ГЛШ було також встановлено, що найбільшим фактором ризику розвитку ГЛШ у хворих на АГ різного генезу є СНЗ АТ, переважно систолічного. Показники ДМАТ, що характеризують денний АТ відігравали значно меншу роль.

При з‘ясуванні кореляційних зв‘язків між рівнем метаболітів NO найбільш значимих в прогностичному відношенні показників ДМАТ в різних групах обстежених встановлено, що найбільший ступінь зв‘язку був між СНЗ САТ і рівнем NO2 у хворих на ГХ, дещо меншим для цих показників він був при ХХН. Виявлено доволі суттєвий взаємозв‘язок між рівнем ЕТ-1 в плазмі і САТн і ДАТн, СНЗ САТ і СНЗ ДАТ. Найбільшим був зворотній кореляційний зв‘язок між СНЗ АТ і рівнем ЕТ-1 в плазмі. Звертає на себе увагу найбільш виражений взаємозв‘язок показників ЕТ-1 і параметрів ДМ АТ у хворих на ГХ, в порівнянні з хворими на ХХН. Можливо, менший ступінь взаємозв‘язку параметрів ДМ АТ і показників ЕДФ у хворих з патологією нирок зумовлений переважним впливом на розвиток АГ інших факторів, в тому числі РААС.

Аналогічно змінювались і взаємозв‘язки між ступенем ГЛШ і біохімічними критеріями ЕДФ. Найбільш чітким був зворотній кореляційний взаємозв‘язок між рівнем стабільних метаболітів NO і ІММ ЛШ у хворих на ГХ, дещо меншим – у хворих на ХХН з ХНН І ст. Зв‘язок критеріїв ГЛШ з рівнем ЕТ-1 в плазмі був менш вираженим (табл. 6).

Таблиця 6

Коефіцієнти парної кореляції біохімічних показників ЕДФ і ІММЛШ у хворих на ГХ і ХХН

Показники ЕДФ | ГХ | ХХН, ХНН І | ХХН, ХНН I і ІІІ

NO2 | -0,52* | -0,37* | -0,34*

NO3 | -0,42* | -0,30 | -0,38*

NO2+NO3 | -0,40* | -0,30* | -0,26

ЕТ-1 | 0,30* | 0,31* | 0,28

Примітка. * - достовірність коефіцієнту кореляції (р< 0,05)

Таким чином, зміни біохімічних показників, які характеризують вазорегулюючі фактори ендотелію тісно асоціюються із змінами добового профілю АТ, особливо з СНЗ АД. Розвиток ЕДФ впливає певним чином на ступінь і вираженність ГЛШ, причому більший вплив мало зниження рівня вазодилатуючих факторів. Вплив ЕТ-1 на розвиток і прогресування ГЛШ був дещо меншим. Розвиток ЕДФ судинного русла супроводжується суттєвими змінами ендотелію судин нирок і проявляється збільшенням екскреції з сечею N-АГА і ?-2-МГ, що відображають вираженість мікроальбумінурії.

ВИСНОВКИ

В роботі визначена роль підвищення рівня ЕТ-1 і зниження рівня метаболітів NO як факторів ризику прогресування АГ і виникнення її ускладнень при ГХ та ХХН, зроблена оцінка зв’язку показників функції ендотелію з дисліпідемією, параметрами гемодинамики і ДМАТ.

1. У хворих на ГХ та нефрогенно обумовлену АГ відмічається дефіцит NO в організмі, про що свідчить зниження показників, які характеризують метаболізм нітроксиду. Ступінь зменшення рівня нітритів і нітратів, в порівнянні із практично здоровими, була найбільшою у хворих на ГХ (на 61,11% і 43,65%, відповідно). Характер захворювання у пацієнтів із ХХН суттєво не впливає на продукцію вазодилатуючих судинних факторів. Ниркова недостатність сприяє ЕДФ, а подальше прогресування ХНН (ХНН ІІІ ст.) не викликає подальшого зниження рівня пулу метаболітів NO.

2. У хворих на ГХ II стадії виявлено суттєве (на 123,17%) підвищення середніх величин ЕТ-1, в порівнянні з групою практично здорових осіб. Рівень ЕТ-1 у хворих на ХГН з ХНН I ступеня був значно вищий (на 532,3%) і збільшувався при прогресуванні ХНН - на 775,3%, в порівнянні з контрольною группою. У хворих на ХГН з ХНН ІІІ ступеня рівень ЕТ-1 був меншим, ніж при ХНН ІІ ст. (52,19±1,71 і 58,87±1,26 пг/мл, відповідно, р <0,05), що свідчить про подальше ураження ендотелію з порушенням функції біосинтезу не тільки NO, але і ЕТ-1 і є несприятливим прогностичним предиктором.

3. Більш високі рівні ЕТ-1 асоціюються з більш високими рівнями ХС ЛПНЩ, ЗХС (коефіцієнт кореляції, відповідно дорівнює 0,54 при ГХ, 0,49 при ХХН з ХНН І, p<0,01; 0,32 при ХХН з ХНН ІІ і ІІІ, 0,33 при ГХ, 0,30 при ХХН з ХНН І і 0,27 при ХХН з ХНН ІІ і ІІІ, р<0,05). Наявність гіперліпідемії при АГ впливає не тільки на прогресування структурних змін при атеросклерозі, але і негативно впливає на функціональний стан ендотелію, викликаючи при цьому порушення механізмів ендотелійзалежної вазоконстрикції і вазорелаксації. Таким чином, порушення ліпідного обміну сприяє прогресуванню ЕДФ.

4. Більш високий рівень ЕТ-1 у хворих на ГХ з частими гіпертензивними кризами (15,6±2,25 пг/мл), в порівнянні із хворими з перманентним, стабільним перебігом (12,1±2,4 пг/мл), свідчить про те, що саме вираженість ендотеліального пошкодження обумовлює нестабільність перебігу захворювання.

5. У хворих з ХХН частіше ніж при ГХ зустрічалися патологічні типи добового профілю АТ (Non-dipper), частота яких збільшувалась при наростанні ХНН. Ступінь зниження насосної функції серця у пацієнтів з АГ був більший при ХХН. На відміну від пацієнтів з ГХ, де ГЛШ в більшій мірі була пов`язана з гіпертрофією МШП, у хворих з ХХН ГЛШ розвивалась переважно за рахунок ЗСЛШ, при цьому ІММ ЛШ був найбільшим у хворих з ХПН-том. Таким чином, етіологія процесу, що викликає АГ, в певній мірі впливає на зміни як показників ДМАТ, так і структурно-функціональних показників міокарду ЛШ.

6. В підвищенні АТ за рахунок судинного тонусу у хворих на ГХ в однаковій мірі відіграє роль як зниження вазодилатуючих, так і підвищення вазоконстрикторних факторів, про що свідчить приблизно однаковий ступінь змін рівнів метаболітів NO і ЕТ-1 в плазмі крові. У хворих з ХХН в розвитку АГ більш суттєве значення має перевага вазоконстрикторних факторів над вазодилатируючими факторами, що характеризується більшим ступенем збільшення рівня плазменного ЕТ-1 і меншою вираженістю зменшення вмісту в плазмі крові метаболітів NO. Співвідношення ЕТ-1/(NO2+NO3 ) характеризує певні відмінності в патогенетичних механізмах АГ у хворих на ГХ і при ХХН і може бути використано для диференціальної діагностики. Величина коефіцієнту ? 2,0 од. характерна для ГХ, а більше 2,0 од. – для ХХН.

7. Зміни біохімічних показників, які характеризують вазодилатуючі і вазоконстрикторні фактори ендотелію, тісно асоціюються із змінами добового профілю АТ, особливо зі СНЗ АТ і ураженням нирок, ЕДФ яких супроводжується змінами ендотелію судин, що проявляється збільшенням екскреції з сечею N-АГА і ?-2-МГ, які відображають вираженість мікроальбумінурії, а також вираженість ГЛШ, причому зниження рівня вазодилатуючих факторів було більшим.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для виявлення дисбалансу вазодилатуючих і вазоконстрикторних ендотеліальних факторів, як критерію ЕДФ у хворих з АГ, рекомендується використовувати коефіцієнт ЕТ-1/(NO2+ NO3). У хворих на ГХ цей коефіцієнт дорівнював в середньому 1,38 проти 0,3 в контрольній групі, у хворих з ХХН, ХНН І ступеня він складає 2,85. Таким чином, у хворих з ХХН коефіцієнт, який характеризує співвідношення вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів був значно вище, ніж у хворих на ГХ, що рекомендується використовувати з метою диференціальної діагностики.

Встановлення взаємозв‘язку між параметрами добового профілю АТ, переважно зі СНЗ АТ, і біохімічними критеріями ЕДФ може бути підставою для використання показника СНЗ АТ при вирішенні питання про необхідність корекції ЕДФ.

При неможливості безпосереднього визначення вазоконстрикторних і вазорелаксуючих ендотеліальних факторів для визначення стану функції ендотелію судин рекомендується визначати маркери мікроальбумінурії – екскрецію з сечею N-АГА і ?-2-МГ.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Горобець Н.М. Концентрація стабільних метаболітів оксиду азоту у хворих на артеріальну гіпертензію, яка обумовлена паренхиматозними захворюваннями нирок // Український журнал нефрології та діалізу.- 2005.- №2.- С. 49-51.

2. Сєркова В.К., Горобець Н.М. Рівень ендотеліну-1 в крові хворих на гіпертонічну хворобу та при артеріальній гіпертензії, зумовленій захворюваннями нирок // Український терапевтичний журнал.- 2005.- № 1.- С. 8-10. (Здобувач провела набір, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалу до друку).

3. Горобець Н.М., Сєркова В.К. Стабільні метаболіти оксиду азоту у хворих на артеріальну гіпертензію // Український терапевтичний журнал.- 2005.- №2.- С. 22-24. (Здобувач провела набір, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалу до друку).

4. Серкова В.К., Горобець Н.М. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертензий // Ліки України.- 2005.- №5.- С. 119-121. (Здобувач самостійно провела пошук джерел літератури, підготовку матеріалу до друку).

5. Сєркова В., Горобець Н., Андрушко І. Добовий ритм артеріального тиску й ураження органів-мішеней у хворих із артеріальною гіпертензією // Ліки України.- 2005.- № 7-8.- С. 112-114. (Здобувач провела набір, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалу до друку).

6. Сєркова В.К. Горобець Н.М. Ендотелін-1 в механізмах розвитку артеріальної гіпертензії при гіпертонічній хворобі // Галицький лікарський вісник. Тези. - Івано-Франківськ, 2003. – Т.10, №11.- С. 66. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку).

7. Сєркова В.К., Горобець Н.М. Ендотелін-1 як фактор ризику прогресування гломерулонефриту // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2003.- №7(1/1).- С. 178-179. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку).

8. Сєркова В.К., Горобець Н.М. Вазорегулююча функція ендотелію у хворих з хронічним гломерулонефритом // Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці: Тези Всеукраїнської науково-практичної конференції. – Харків, 2003. – С. 66-67. ( Здобувачеві належить ідея проведення