МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ГОНЧАРОВА Олена Сергіївна

УДК: 616.127-005.8-08-039.73-03971-07

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СИСТЕМИ ЦИТОКІНІВ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, академік АМН України,

професор Дзяк Георгій Вікторович,

Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Полівода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №2;

доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, Харківський інститут терапії АМН України ім. Малої Л.Т., завідувач відділу атеросклерозу.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, відділ

хронічної серцевої недостатності, м.Київ.

Захист відбудеться 21.12.2005 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 17.11.2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор М.А.Волошин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є найбільш частим ускладненням органічних захворювань серця, а також ряду хронічних захворювань легенів, печінки, нирок та ендокринних захворювань, таких як цукровий діабет, тиреотоксикоз, мікседема, ожиріння.

Прогноз для пацієнтів з ХСН залишається несприятливим: не більше 50% пацієнтів переживає п’ятирічний період, а серед хворих з ХСН III-IY функціонального класу приблизно половина вмирає упродовж року. Витрати на лікування хворих з ХСН складають приблизно 1% від загальних затрат на охорону здоров’я.

Незважаючи на переконливість сучасної нейрогуморальної теорії, згідно якій головною причиною розвитку синдрому ХСН є гіперактивація ренін-ангіотензін-альдостеронової та симпатоадреналової систем, в останні роки з’являється все більше клінічних фактів, які неможливо пояснити тільки підвищеною активністю нейрогормонів. Так, якщо головна причина ХСН – це вплив надлишку нейрогормонів, то блокада їхньої дії (наприклад, за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) повинна призводити до стовідсоткового позитивного клінічного результату. У реальному житті застосування інгібіторів АПФ дозволяє досягати зниження ризику смерті хворих з ХСН у середньому лише на 23%. Ці факти – відсутність стовідсоткового клінічного ефекту нейрогуморальних модуляторів та поступове зменшення ефекту інгібіторів АПФ після кількох місяців терапії можуть мати декілька пояснень. Найбільш популярні з них зазвичай пояснюють таким чином: жоден з існуючих нейрогуморальних модуляторів не спричинює повного блокуючого впливу на гормональні системи, що причетні до появлення та прогресування ХСН; нейрогуморальні модулятори втрачають свій ефект при тривалому застосуванні.

Іншим реальним поясненням цих фактів може бути те, що поряд з нейрогормонами центральну роль в патогенезі ХСН деякі інші (зокрема, імунні) механізми, причетність яких до ХСН і зумовлює “неповну компетентність” нейрогуморальної теорії.

Існує декілька взаємопов’язаних компонентів імунної системи , які можуть приймати участь в патогенезі ХСН, і головний з них – прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-?), ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8), молекули адгезії, аутоантитіла, окис азоту та ендотелін-1. Більшість дослідників ставлять експресію прозапальних цитокінів у ряд першопричин розвитку та прогресування ХСН. Прямі докази ведучої ролі цитокінів в патогенезі ХСН отримані в класичній експериментальній роботі Bozkurt та співавторів., в якій тривала дифузія ФНП? призводить не тільки до зниження скорочуваності міокарду, але і до необратимої дилатації шлуночків серця щурів [39]. Причому існують дані про те, що помірна експресія ФНП? у міокарді миші та людини, сполучена з класичними клінічними та морфологічними ознаками ДКМП, супроводжується мінімальними запальними змінами серцевого м’яза. Останній факт підкреслює незалежну роль цитокінів в патогенезі ХСН.

Слід відзначити, що імунозапальна концепція формування та прогресування ХСН ще не повністю відповідає всім вимогам класичної медицини. Однак актуальність цієї проблеми не підлягає сумніву, а результати, що отримані за останній час, безумовно, цікаві. Дослідження системної запальної реакції в патогенезі недостатності кровообігу розцінюється як перспективне, а блокада підвищеної активності імунної системи представляється важливою ланкою у лікуванні хворих з ХСН.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційну роботу виконано в межах науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії. Вона входить до тематичного плану кафедри як фрагмент комплексної науково-дослідної роботи: “Клініко-функціональна, імунологічна оцінка ефективності нових методів медикаментозної терапії найбільш поширених серцево-судинних захворювань – артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця”, затвердженої МОЗ України (номер державної реєстрації – 0199U001556). Автор є співвиконавцем комплексної теми (автором вивчений функціональний стан системи цитокінів у хворих з ХСН на тлі різних схем терапії, розроблені показання для призначення пентоксифіліну у цієї категорії хворих).

Мета і задачі дослідження.

Метою роботи є оптимізація лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю II-III функціонального класу за NYHA, що розвилася внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС), шляхом вивчення стану системи цитокінів на фоні застосування інгібітора АПФ, бета-адреноблокатора, та розробки показань для можливого призначення пентоксифіліну у цієї категорії хворих.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Вивчити стан системи цитокінів у хворих з ХСН II-III функціонального класів, що виникла на тлі ІХС.

2. Вивчити функціональний стан системи цитокінів у хворих з ХСН, що виникла на тлі ІХС, на тлі різних схем терапії:

· на тлі застосування інгібітора АПФ

· на тлі застосування інгібітора АПФ та бета-адреноблокатора

3. Визначити групи хворих з ХСН, що виникла на тлі ІХС, які потребують корекції стану системи цитокінів.

4.Оцінити ефективність корекції порушеного стану системи цитокінів у хворих з ХСН, що виникла на тлі ІХС.

Об’єкт дослідження – хворі з хронічною серцевою недостатністю II-III функціонального класу за NYHA, що розвинулася на тлі ІХС.

Предмет дослідження – функціональний стан системи цитокінів у хворих з ХСН II-III функціонального класу за NYHA, що розвинулася на тлі ІХС, на тлі різних схем терапії.

Методи дослідження

Для вирішення поставлених задач дослідження були застосовані загально-клінічні та лабораторно-інструментальні методи дослідження (загальний аналіз крові і сечі; біохімічне дослідження крові – функціональні проби печінки, нирок; визначення рівнів ФНП-?, ІЛ-1?, ІЛ-10; 6- хвилинна навантажувальна проба для визначення толерантності до фізичного навантаження; 12-канальна електрокардіографія; комплексне ехокардіографічне обстеження з визначенням лінійних, об’ємних показників та локальної скорочуваності лівого шлуночка, систолічної і діастолічної функції; холтеровське моніторування)

Наукова новизна одержаних результатів

На підставі комплексного клініко-експериментального дослідження встановлена наявність гіперактивації системи про- та антизапальних цитокінів у хворих з ХСН II функціонального класу, та пригнічення антизапальної активності системи цитокінів на фоні гіперактивації прозапальної ланки у хворих з ХСН III функціонального класу. Проведене дослідження дозволило продемонструвати зміну активності системи цитокінів на тлі різних схем терапії ХСН.

Доведено, що призначення комбінації інгібітора АПФ та в-адреноблокатора пацієнтам з ІХС та ХСН призводило до задовільної корекції активності системи цитокінів у пацієнтів з ХСН II функціонального класу достовірно знижувалась гіперактивація системи цитокінів. У пацієнтів з ХСН III функціонального класу призначена терапія знижувала активність прозапальних цитокінів, але не впливала на рівень антизапального цитокіна ІЛ-10. У той же час призначення тільки інгібітора АПФ не дозволяло достатньо пригнічувати гіперактивацію системи цитокінів у хворих з ХСН II ФК, та призводило до прогресування дисбалансу в системі цитокінів у хворих з ХСН III ФК. Визначені категорії хворих з ХСН, які потребують корекції стану системи цитокінів: пацієнти з ХСН III ФК на фоні базисної терапії ХСН .

Практичне значення одержаних результатів

Доведена необхідність дослідження стану системи цитокінів у хворих з ХСН для підбору та контролю проводимої терапії. Обгрунтовано використання пентоксифіліну як складової базисної терапії у пацієнтів з ХСН III ФК. Результати даної роботи можуть бути використані практичними лікарями та науковцями для оптимізації лікування хворих, які страждають на ХСН.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу Дніпропетровського обласного діагностичного центру, лікувальних закладів м.Дніпропетровська (Обласної лікарні ім. Мечнікова, міської клінічної лікарні №2, міської клінічної лікарні №11, лікарні Придніпровської залізниці, Обласного госпиталю інвалідів). Результати досліджень використовуються в навчальному процесі кафедр факультетської терапії та ендокринології, госпітальної терапії №1, госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача.

Дисертаційна робота виконана під час навчання в очній аспірантурі в Дніпропетровській державній медичній академії. Автором самостійно обгрунтовані актуальність і необхідність проведеного дослідження, його мета і задачі. Самостійно проведений аналіз наукової літератури, клінічні обстеження, холтерівське моніторування, 6-хвилинна навантажувальна проба з ходьбою для визначення толерантності до фізичного навантаження, лікування хворих. Автор брав участь у плануванні і проведенні експериментального дослідження. Особисто дисертантом виконані статистичне опрацювання, аналіз, узагальнення отриманих результатів та сформульовані виводи. Самостійно проведене підготування наукових даних до публікацій, написання і остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. З 6 друкованих праць 4 написано у співавторстві (дисертант забезпечував підбір та обстеження хворих, проводив математичну обробку отриманих даних, брав участь в обгрунтуванні положень та висновків, оформлював роботу).

Апробація результатів дисертації

Дисертаційна робота апробована на засіданні кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії (протокол №3 від 23 червня 2005 р.). Основні положення дисертаційної роботи викладені в матеріалах науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004), VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: Алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” (Харків, 2005).

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт, з них 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тези в матеріалах конгресу кардіологів України і науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках друкованого тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, результатів власних спостережень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Список використаних джерел містить 160 джерел, з них 31 джерела на російській та українській мові, та 129 джерела закордонних авторів, що складає 127 сторінок. Дисертація ілюстрована і документована 11 таблицями та 40 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач в умовах кардіологічних відділень Дніпропетровського обласного діагностичного центру та терапевтичного відділення Обласного госпиталю інвалідів м.Дніпропетровська обстежено 96 пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК (36 осіб) та III ФК (60 осіб) за класифікацією NYHA у віці від 54 до 72 років (середній вік 64 + 3,4 роки), 30 пацієнтів з ІХС без проявів ХСН у віці від 45 до 69 років (контрольна група).

У всіх хворих основним етіологічним фактором ХСН була ІХС. У 78 пацієнтів з ХСН під час обстеження виявлено проявлення ІХС у вигляді стабільної стенокардії напруження II-III ФК. Тривалість ІХС у хворих ХСН була від 4,5 до 27 років (у середньому 7,6 + 0,8 років). 83 пацієнта перенесли у минулому один або більше інфаркт міокарду, у 25 пацієнтів сформувалася постінфарктна аневризма лівого шлуночка. Додатковою причиною розвитку ХСН у 56 хворих була артеріальна гіпертензія, у 15 – фібрилляція передсердь, у 12 хворих спостерігалось поєднання ІХС, фібрилляції передсердь та артеріальної гіпертензії.

З метою вивчення впливу медикаментозної терапії на рівні цитокінів у хворих з ХСН з числа обстежених були виділені наступні групи:

у I групу увійшли 36 хворих з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю II функціонального класу за класифікацією NYHA, що, у свою чергу, підрозділялися на дві підгрупи: Iа – 18 пацієнтів одержували так звану базисну терапію (аспірин (як правило, аспекард по 1 таблетці на добу), пролонговані форми нитратів, діуретик (як правило, гіпотіазид 25 мг щоденно вранці), антагоніст альдостерону (спіронолактон – по 25 мг щоденно вранці)) та інгібітор АПФ еналаприлу малеат (20 мг на добу у два прийоми) та Iб – 18 пацієнтів на тлі базисної терапії приймали еналаприл та селективний бета-адреноблокатор без внутрішньої симпатомиметичної активності бісопролол (схема титрації наведена у таблиці 1).

Таблиця 1

Схема титрації доз бісопрололу у пацієнтів основної групи

Тиждень лікування

1-2-й | 3-4-й | 5-6-й | 7-8-й | 9-10-й

2,5 мг/добу | 3,75 мг/добу | 5 мг/добу | 7,5 мг/добу | 10 мг/добу

II групу склали 40 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю III функціонального класу за класифікацією NYHA, що також були поділені на дві підгрупи: IIа – 20 пацієнтів одержували базисну терапію та інгібітор АПФ еналаприлу малеат (10 мг на добу у два прийоми); IIб – 20 пацієнтам була призначена базисна терапія, еналаприл та бісопролол (схема титрації наведена у таблиці 1).

Групи були порівняні за віком (серед хворих IA підгрупи середній вік склав 62,5 + 5,7 років, хворих IБ підгрупи – 63,8 + 5,2 років, хворих IIА підгрупи – 63,4 + 4,9 років, хворих IIБ підгрупи – 61,8 + 8,2 років), тривалістю ХСН (тривалість ХСН у хворих IA підгрупи в середньому становила 3,5 + 1,2 років, у хворих IБ підгрупи – 3,4 + 1,3 років, у хворих IIА підгрупи – 3,6 + 1,5 років, у хворих IIБ підгрупи – 3,4 + 1,1 років). Частота серцевих скорочень у спокої у хворих IA підгрупи в середньому дорівнювала 92,3 + 4,8 за хвилину, у хворих IБ підгрупи – 95,4 + 7,3 за хвилину, у хворих IIА підгрупи – 91,2 + 4,8 за хвилину, у хворих IIБ підгрупи – 92,8 + 6,4 за хвилину відповідно.

За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у хворих IA підгрупи середня дистанція склала 375,5 + 19,6 м, у хворих IБ підгрупи – 367,3 + 19,5 м, у хворих IIА підгрупи - 264,8 + 18,4 м, у хворих IIБ підгрупи - 254,8 + 18,4 м (за стандартами американської асоциації кардіологів, підтвердженими Н.Є. Айдаргілєвим, В.Г. Флоря, хворих, здатних здолати дистанцію від 300 до 425 м, можна віднести до II ФК ХСН, від 150 до 300 м - до III ФК ХСН за класифікацією NYHA).

Хворим, включеним у дослідження, проводили фізікальне обстеження, визначення лабораторних показників (загальний аналіз крові і сечі; біохімічні показники, що характеризували функціональний стан печніки та нирок, ліпідний обмін), визначення рівнів ФНП-альфа, інтерлейкіну 1-бета, інтерлейкіну 10, ектрокардіографію, ехокардіографію, добове моніторування електрокардіограми, навантажувальний тест з хідьбою. Період спостереження склав 3 місяці.

Активність реніну плазми, рівні ангіотензину II та альдостерону плазми крові визначали методом імуноферментного аналізу з використанням наборів “DIACLONE” (Франція).

Електрокардіографічне дослідження виконували за допомогою 12-канального електрокардіографа “NIHON KOHDEN” (Японія) зі швидкістю 50 мм/с.

Ультразвукове обстеження серця проводили на ультразвуковому сканері “SONOS 100” (“HEWLETT PACKARD”) з механічним датчиком 3,5 МГц за загальноприйнятою методикою з визначенням кінцево-систолічного (КСР) та кінцево-діастолічного (КДР) розміру ЛШ, товщини задньої стінки в систолу (Тзс(с)) і діастолу (Тзс(д)), товщини міжшлуночкової перетинки в систолу (Тмп(с)) і діастолу (Тмп(д)) з вирахуванням їх ступеня систолічного вкорочення (?Тзс, ?Тмп). Кінцево-діастолічний (КДО, см3) і кінцево-систолічний (КСО, см3) об’єми ЛШ вимі-рювали за формулою L.Teicholz. Фракцію викиду (ФВ, %) обчислювали як співвіднощення різниці кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного об’ємів до кінцево-діастолічного об’єму ЛШ.

Добове моніторування електрокардіограми виконували амбулаторним цифровим самописцем “Cardiosoft Holter SEER® MC” виробництва фірми “Marquette Medical Systems”. У ході досліджування реєстрували максимальну, середню, мінімальну частоту серцевих скорочень на протязі доби, кількість епізодів тахікардії (ЧСС більш 90 у хвилину) і брадикардії (ЧСС менше 60 у хвилину), порушення ритму і провідності, кількість ектопічних скорочень у хвилину, у годину і за добу, час появи і кількість епізодів депресії сегмента ST, їхню тривалість і глибину, ЧСС у цей момент, тривалість інтервалу QT.

Статистичне опрацювання результатів проводилося на персональному комп'ютері типу “Pentium-II” з використанням програмної системи “Biostat”. Вираховувалися значення середньої величини (М), середньоквадратичного відхилення (SD), помилки середньої величини (m), критерію достовірності t і значення достовірності р. Для оцінки значимості відмінностей одержаних результатів в різних групах хворих був використаний тест Ст’юдента.

Результати дослідження і іх обговорення. У хворих з ІХС та ХСН II ФК за класифікацією NYHA до початку призначеної терапії рівні ФНП-альфа (рис.1), ІЛ-1-бета (рис.2) та ІЛ-10 (рис.3) у сироватці крові були достовірно вищими, ніж у осіб контрольної групи, що свідчить про гіперактивацію системи цитокінів у цієї категорії хворих. Слід зазначити, що у пацієнтів з ІХС та ХСН III ФК за класифікацією NYHA рівні ФНП-альфа (рис. 1) та ІЛ-1-бета (рис.2) у сироватці крові були достовірно вищими, ніж у осіб контрольної групи та хворих з та ІХС та ХСН II ФК за класифікацією NYHA;

Рис.1 Рівень ФНП-альфа у включених в дослідження пацієнтів.

Примітка. Достовірна різниця між рівнем ФНП-альфа у осіб контрольної групи та пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК (р < 0,01), у осіб контрольної групи та хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01), пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК і хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01).

а рівень ІЛ-10 у (рис.3) сироватці крові достовірно нижче, ніж у осіб контрольної групи та хворих з та ІХС та ХСН II ФК за класифікацією NYHA, що свідчить про гіперактивацію прозапальних цитокінів та пригнічення протизапальних цитокінів у цієї категорії хворих.

Рис.2 Рівень ІЛ-1-бета у включених в дослідження хворих.

Примітка. Достовірна різниця між рівнем ІЛ-1-бета у осіб контрольної групи та пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК (р < 0,01), у осіб контрольної групи та хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01), пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК і хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01).

Рис.3 Рівень ІЛ-10 у включених в дослідження хворих.

Примітка. Достовірна різниця між рівнем ІЛ-10 у осіб контрольної групи та пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК (р < 0,01), у осіб контрольної групи та хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01), пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК і хворих з ІХС та ХСН III ФК (р < 0,01).

Виявлений тісний кореляційний зв’язок між рівнями ФНП-альфа та ІЛ-1-бета, ФНП-альфа та ІЛ-10, а також ІЛ-1-бета та ІЛ-10 сироватки крові у включених в дослідження хворих. Необхідно відмітити, що ступень кореляції була залежна від тяжкості ХСН. Так, у пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК коефіцієнт кореляції (r) між рівнями ФНП-альфа та ІЛ-1- бета сироватки крові склав 0,663, між рівнями ФНП-альфа та ІЛ-10 сироватки крові – 0,621, між рівнями ІЛ-1-бета та ІЛ-10 сироватки крові – 0,598; у пацієнтів з ІХС та ХСН III ФК коефіцієнт кореляції між рівнями ФНП-альфа та ІЛ-1-бета сироватки крові склав 0,721, між рівнями ФНП-альфа та ІЛ-10 сироватки крові – - 0,612, між рівнями ІЛ-1-бета та ІЛ-10 сироватки крові – - 0,584 відповідно. Також при проведенні кореляційного аналіза досліджених показників виявлені наступні зв’язки: ФНП-? з ФК ХСН (r=0,54) та ФВ ЛШ (r=-0,36).

Аналіз стану системи цитокінів у пацієнтів, що страждають на ішемічну хворобу серця та хронічну серцеву недостатність, на фоні різних схем лікування приведений нижче.

У хворих Ia групи (особи з ІХС та ХСН II функціонального класу, що приймали базисну терапію (аспірин, пролонговані форми нитратів, діуретик, антагоніст альдостерону) та інгібітор АПФ еналаприлу малеат, рівень ФНП-? декілька збільшився з 53,84 + 2,78 пг/мл до 60,99 + 2,82 пг/мл, рівні ІЛ-1? та ІЛ-10 в сироватці крові практично не змінилися: рівень ІЛ-1? зменшився з 24,96 + 2,9 пг/мл до 22,29 + 2,48 пг/мл, рівень ІЛ-10 збільшився з 24,81 + 3,64 пг/мл до 27,08 + 3,17 пг/мл. Частота серцевих скорочень через 3 місяці спостереження суттєво не змінювалась: з 92,3 + 4,8 до 89,2 + 4,2 за хвилину. На фоні проведеної терапії виявлена тенденція до зменшення товщини задньої стінки лівого шлуночка (з 1,22 + 0,24 см до 1,18 + 0,177 см) та розміру ЛП (з 3,79 + 0,42 см до 3,71 + 0,32 см) та тенденція до збільшення ФВ (з 48,35 + 6,3 % до 53,24 + 5,3 %). Слід зазначити, що на тлі лікування інгібітором АПФ декілька зменшувались кількість епізодів ішемії за добу, середня тривалість больових нападів, тривалість безбольової ішемії міокарду та сумарна добова тривалість ішемії. За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у хворих IA підгрупи середня дистанція до лікування склала 375,5 + 29,6 м, а після - 402,3 + 31,6 м. Слід відзначити, що у цієї категорії хворих зареєстровано недостовірне зменшення ІММЛШ (з 124,31 + 9,51 г/м2 до 120,26 + 9,32 г/м2

У хворих з ІХС та ХСН II функціонального класу, якім на тлі базисної терапії призначали еналаприлу малеат та селективний бета1-адреноблокатор бісопролол (Iб група), рівні досліджуваних цитокінів достовірно зменшувалися: рівень ФНП-? з 60,3 + 3,86 пг/мл до 44,19 + 3,22 пг/мл (р < 0,05), рівень ІЛ-1? - з 23,3 + 1,93 пг/мл до 15,49 + 1,74 пг/мл, рівень ІЛ-10 - з 26,91 + 2,04 пг/мл до 21,22 + 1,3 пг/мл.. ЧСС у хворих Iб групи на фоні проведеної терапії суттєво зменшувалась: 91,2 + 4,5 за хвилину до лікування та 78,2 + 4,3 за хвилину після лікування відповідно (р < 0,05).

На фоні проведеної терапії виявлена тенденція до зменшення розміру ЛП (з 3,83 + 0,42 см до 3,7 + 0,32 см), достовірне зменшення товщини задньої стінки лівого шлуночка (з 1,2 + 0,02 см до 1,13 + 0,02 см, p < 0,05), достовірна різниця між розмірами КСО (достовірне зменшення з 83,11 + 7,21 до 60,37 + 6,01, p<0,05) та КДО (достовірне зменшення зі 155,09 + 4,3 до 141,09 + 3,9, p<0,05), суттєве покращення ФВ (достовірне збільшення з 46,41 + 3,4% до 57,24 + 3,1%). Достовірно зменшувались кількість епізодів ішемії за добу (з 4,8 + 0,5 до 2,95 + 0,4, p<0,05), середня тривалість больових нападів (з 7,5 + 0,7 хв до 5,0 + 0,6 хв, p<0,05), тривалість безбольової ішемії міокарду (з 16,5 + 3,3 хв до 7,4 + 2,9 хв, p<0,05) та сумарна добова тривалість ішемії (з 64,2 + 10,5 хв до 23,4 + 9,3 хв, p<0,05). За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у пацієнтів IБ підгрупи суттєво збільшилась толерантність до фізичного навантаження (середня дистанція ходьби достовірно збільшилася з 367,3 + 19,5 м до 426,2 + 20,3 м, р < 0,05).

Крім того, зареєстровано недостовірне зменшення індексу маси міокарду лівого шлуночка (з 126,19 + 10,11 г/м2 до 119,96 + 9,41 г/м2).

У пацієнтів з ІХС та ХСН III функціонального класу яким була призначена базисна терапія та еналаприл (IIA група), виявлено достовірне зростання рівнів ФНП-? (з 131,5 + 11,07 пг/мл до 159,7 + 14,34 пг/мл, p<0,05) та ІЛ-1? (з 41 + 2,86 пг/мл до 52,2 + 3,86 пг/мл, p<0,05), рівень ІЛ-10 в сироватці крові цей групи хворих практично не змінювався (з 4,9 + 0,55 пг/мл до 3,96 + 0,28 пг/мл. ЧСС у хворих IIа групи на фоні проведеної терапії суттєво не змінювалась: 95,4 + 7,3 за хвилину до лікування та 86,3 + 4,2 за хвилину після лікування відповідно. На фоні проведеної терапії виявлена тенденція до зменшення розміру лівого передсердя (з 4,91 + 0,42 см до 3,71 + 0,32 см) та товщини задньої стінки лівого шлуночка (з 1,27 + 0,24 см до 1,22 + 0,16 см), тенденція до збільшення ФВ (з 38,46 + 6,3% до 43,24 + 5,3%). На тлі лікування інгібітором АПФ декілька зменшувались кількість епізодів ішемії за добу, середня тривалість больових нападів, тривалість безбольової ішемії міокарду та сумарна добова тривалість ішемії. За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у хворих IIА підгрупи толерантність до фізичного навантаження суттєво не змінювалася (середня дистанція збільшилася з 264,8 + 31,4 м до 281,3 + 32,1 м відповідно).

У хворих IIа групи спостерігалось недостовірне зменшення індексу маси міокарду лівого шлуночку на тлі застосування інгібітору АПФ (з 132,31 + 5,25 г/м2 до 124,26 + 4,78 г/м2).

Відзначалося достовірне зменшення рівнів ФНП-? (з 149,26 + 18,06 пг/мл до 98,83 + 5,97 пг/мл, р < 0,01), ІЛ-1? (з 40,98 + 2,35 пг/мл до 34,59 + 4,46 пг/мл, р < 0,01), рівень ІЛ-10 крові практично не змінився (з 6,84+ 0,88 пг/мл до 5,84 + 0,74 пг/мл) у хворих з ІХС та ХСН III функціонального класу, що приймали на тлі базисної терапії інгібітор АПФ еналаприлу малеат та селективний бета1-адреноблокатор бісопролол (IIб групи). Частота серцевих скорочень через 3 місяця лікування достовірно зменшилась (92,8 + 6,4 за хвилину до лікування та 76,1 + 3,2 за хвилину після лікування відповідно (р < 0,05). На фоні проведеної терапії виявлена тенденція до зменшення розміру лівого передсердя (з 4,95 + 0,42 см до 4,72 + 0,32 см), достовірне зменшення КСО (з 101,15 + 7,21 мл до 80,75 + 6,01 мл, p<0,05), КДО (з 163,12 + 2,3 мл до 156,02 + 1,9 мл, p<0,05) та товщини задньої стінки лівого шлуночка (з 1,31 + 0,03 см до 1,23 + 0,02 см, р < 0,05), достовірне збільшення ФВ (з 37,99 + 3,2% до 48,24 + 2,3%). Достовірно зменшувались кількість епізодів ішемії за добу (з 5,9 + 0,6 до 3,98 + 0,5, p<0,05), середня тривалість больових нападів (з 8,9 + 0,9 хв до 5,2 + 0,8 хв, p<0,05), тривалість безбольової ішемії міокарду (з 19,3 + 3,9 хв до 8,1 +3,5 хв, p<0,05) та сумарна добова тривалість ішемії (з 70,3 + 12,1 хв до 28,79 + 11,2 хв, p<0,05). За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у пацієнтів IIБ підгрупи достовірно збільшилася толерантність до фізичного навантаження (до лікування – 254,8 + 18,4 м, після лікування – 315,5 + 19,1 м, р < 0,05)

У хворих IIб групи спостерігалось недостовірне зменшення індексу маси міокарду лівого шлуночку на тлі застосування інгібітору АПФ та бета-адреноблокатору (з 134,19 + 4,35 г/м2 до 127,96 + 4,42 г/м2).
Як видно з вищезазначеного, адекватний контроль стану системи цитокінів спостерігався тільки у пацієнтів Iб групи (хворі на ішемічну хворобу серця та хронічну серцеву недостатність II функціонального класу за класифікацією NYHA, що приймали інгібітор АПФ та бета-адреноблокатор на тлі базисної терапії). Застосування лише інгібітора АПФ на тлі базисної терапії практично не впливало на рівні цитокінів у хворих на ішемічну хворобу серця та хронічну серцеву недостатність II функціонального класу за класифікацією NYHA (IA група), а прийом інгібітора АПФ на тлі базисної терапії хворими з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю III функціонального класу за класифікацією NYHA (IIA група), супроводжувався достовірним збільшенням рівнів прозапальних цитокінів, тоді як рівень протизапального – ІЛ-10 – не змінювався. Крім того, рекомендована терапія не викликала адекватної корекції системи про- та антизапальних цитокінів у осіб IIб групи (хворі на ішемічну хворобу серця та хронічну серцеву недостатність III функціонального класу за класифікацією NYHA, що приймали інгібітор АПФ та бета-адреноблокатор на тлі базисної терапії).

Таким чином, з огляду на вищезазначені результати, було зроблено висновок, що застосування лише інгібітора АПФ на тлі базисної терапії не призводило до корекції порушеного стану системи цитокінів у хворих на ішемічну хворобу серця та хронічну серцеву недостатність II – III функціонального класу за класифікацією NYHA. Навпаки, призначення комбінації інгібітора АПФ та бета-адреноблокатора на тлі базисної терапії суттєво впливало на стан системи цитокінів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю (слід зазначити, що нормалізація рівнів цитокінів не була достатньою у хворих з хронічною серцевою недостатністю III функціонального класу за класифікацією NYHA).

З метою корекції дисбалансу в системі цитокінів 20 хворим з ІХС та ХСН IIIФК призначали пентоксифілін у дозі 400 мг 3 рази на добу на протязі 1 тижня, а потім у дозі 200 мг 3 рази на добу на протязі 11 тижнів на тлі традиційної терапії (аспірин (як правило, аспекард по 1 таблетці на добу), пролонговані форми нитратів, діуретик (як правило, гіпотіазид 25 мг щоденно вранці), антагоніст альдостерону (спіронолактон – по 25 мг щоденно вранці) інгібітор АПФ еналаприлу малеат (20 мг на добу у два прийоми), бісопролол у середній дозі 6,25 мг). Ці хворі увійшли у III групу. Вихідні дані та зміни показників після лікування пацієнтів III групи порівнювали з даними пацієнтів IIБ групи (хворі з ІХС та ХСН III ФК, які на протязі 3 місяців приймали еналаприл та бісопролол на тлі базисної терапії).

На фоні прийому пентоксифіліну у пацієнтів III групи достовірно знизились рівні ФНП-? (з 150,39 + 18,12 пг/мл до 53,02 + 4,01 пг/мл, p<0,01), ІЛ-1? (з 42,92 + 3,75 пг/мл до 18,3 + 2,96 пг/мл, p<0,01), а рівень ІЛ-10 достовірно зростав (з 6,1 + 0,71 пг/мл до 13,35 + 2,33 пг/мл, p<0,01), причому відмічалась достовірна різниця рівнів ФНП-?, ІЛ-1?, та ІЛ-10 після лікування у хворих III та IIБ груп (p<0,05).

Через 3 місяці лікування ЧСС у хворих III групи достовірно зменшувалась (з 93,4 + 5,7 до 76,4 + 5,4 ударів за хвилину).

При ехокардіографічному обстеженні виявлено зменшення розміру ЛП, достовірні зміни КСО, КДО, товщини задньої стінки ЛШ, достовірне збільшення ФВ у хворих III групи, причому у порівнянні як з ФВ до лікування, так і з середньою величиною ФВ у хворих IIБ групи. Наприкінці періоду спостереження за даними суточного моніторування ЕКГ виявлено достовірне зменшення кількості епізодів ішемії за добу, середньої тривалості больових нападів, тривалості безбольової ішемії міокарду та сумарної добової тривалості ішемії у хворих III групи, більш істотне у порівнянні з хворими IIБ групи.

За даними 6-хвилинного навантажувального тесту з ходьбою у пацієнтів III групи достовірно (p<0,01) збільшилася толерантність до фізичного навантаження, причому ці зміни були більш суттєвими у хворих, які приймали пентоксифілін (p<0,01), у порівнянні з пацієнтами IIБ групи (середня дистанція у хворих III групи збільшилася з 245,7 + 19,1 м до 340,25 + 18,6 м, у хворих IIб групи – з 254,8 + 18,9 м до 315,5 + 19,1 м)

Через 3 місяці лікування індекс маси міокарду лівого шлуночка декілька зменшувався, причому більш істотні зміни спостерігались у хворих III групи.

Переносність призначеної терапії розцінювалась як добра – побічних ефектів, що призвели до відміни лікування, зареєстровано не було (у одного з пацієнтів IIб2 підгрупи після першого дня прийому пентоксифіліну виникла гіпотензія, дозу пентоксифіліну було зменшено з 1200 мг до 600 мг на добу, у подальшому доза препарата не змінювалася).

Таким чином, з огляду на те, що на фоні прийому пентоксифіліну у пацієнтів III групи рівні прозапальних цитокінів ФНП-?, ІЛ-1? в сироватці крові достовірно знизилися, а рівень протизапального цитокіна ІЛ-10 достовірно зростав, покращились ехокардіографічні показники, виявлене достовірно більше покращення ФВ у порівнянні з хворими IIБ групи, достовірно зменшились кількість епізодів ішемії за добу, середня тривалість больових нападів, тривалість безбольової ішемії міокарду та сумарна добова тривалість ішемії, збільшилась толерантність до фізичного навантаження, не зареєстровані побічні ефекти лікування пентоксифіліном, можна зробити висновок про ефективну корекцію дисбалансу в системі цитокінів та клінічну ефективність пентоксифіліну у цих хворих.

ВИСНОВКИ.

1. ХСН, що розвилася внаслідок ІХС, супроводжується змінами в системі цитокінів. Рівень секреції цитокінів залежить від важкості ХСН. У пацієнтів з ІХС та ХСН II ФК відзначено збільшення вмісту прозапальних (рівень ФНП-? дорівнював 56,84 + 4,28 пг/мл, а рівень ІЛ-1? – 24,19 + 2,48 пг/мл; у той же час у осіб контрольної групи ці показники дорівнювали 10,7 + 1,2 пг/мл та 7,2 + 0,8 пг/мл відповідно) та антизапальних (рівень ІЛ-10 склав 25,79 + 3,2 пг/мл, а у осіб контрольної групи – 11,7 + 0,93 пг/мл) цитокінів, що свідчить про гіперактивацію системи цитокінів у цих хворих. У пацієнтів з ІХС та ХСН III ФК виявлялися більші рівні підвищення ФНП-? (до 142,6 + 12,4 пг/мл) , ІЛ-1? (до 41,87 + 4,32 пг/мл) та спостерігався низький рівень ІЛ-10 (5,82 + 0,32 пг/мл), що свідчить про розвиток дисбалансу в системі цитокінів по мірі прогресування ХСН.

2. Динаміка рівнів цитокінів у хворих з ІХС та ХСН залежить від призначаємої терапії.

3. Застосування інгібітора АПФ не забезпечує адекватної корекції системи цитокінів у хворих з ІХС та ХСН (у хворих з ХСН II ФК рівні досліджуваних цитокінів практично не змінювалися; у хворих з ХСН III ФК відзначалось підвищення рівнів ФНП-? та ІЛ-1?, рівень ІЛ-10 не змінювався).

4. Призначення комбінації інгібітора АПФ та бета-адреноблокатора зменшує запальний компонент системи цитокінів – рівні ФНП-? та ІЛ-1? у хворих з ІХС та ХСН як II ФК, так і III ФК. Вміст ІЛ-10 зменшується у хворих з ХСН II ФК та не змінюється у хворих з ХСН III ФК, що, можливо, пояснюється недостатнім впливом традиційної терапії на протизапальний компонент системи цитокінів ІЛ-10, особливо при більш важкій ХСН.

5. Застосування пентоксифіліну (у дозі 400 мг 3 рази на добу на протязі 1 тижня, а потім у дозі 200 мг 3 рази на добу на протязі 11 тижнів) на тлі загальноприйнятої терапії хворих на ІХС та ХСН III функціонального класу зменшує прозапальний компонент (достовірно знизились рівні ФНП-? (з 150,39 + 18,12 пг/мл до 53,02 + 4,01 пг/мл, p<0,01) та ІЛ-1? (з 42,92 + 3,75 пг/мл до 18,3 + 2,96 пг/мл, p<0,01)), активує протизапальний (рівень ІЛ-10 достовірно зростав з 6,1 + 0,71 пг/мл до 13,35 + 2,33 пг/мл, p<0,01) компонент системи цитокінів, а отже запобігає прогресуванню дисбалансу в системі про- та антизапальних цитокінів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

1. Рівні ФНП-?, ІЛ-1? та ІЛ-10 можуть бути використані як критерії прогресування хронічної серцевої недостатності.

2. Хворі з ІХС та ХСН II-III функціонального класу потребують обов’язкового призначення комбінації інгібітора АПФ та ?-блокатора з метою корекції стану системи цитокінів та запобіганню подальшого прогресування ХСН.

3. Хворі з ІХС та ХСН III функціонального класу потребують додаткової корекції стану системи цитокінів на тлі загальноприйнятої терапії.

4. Ефективна корекція стану системи цитокінів у хворих з ІХС та ХСН III функціонального класу досягається прийомом пентоксифіліну у дозі 400 мг 3 рази на добу на протязі 1 тижня, а потім у дозі 200 мг 3 рази на добу на протязі 11 тижнів на фоні базисної терапії.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гончарова О.С. Стан системи цитокінів у хворих з ішемічною хворобою серця та хронічною серцевою недостатністю. // Медичні перспективи. – 2003. - №2. – Том YIII. – С. 44-47.

2. Дзяк Г.В., Гончарова О.С. Досвід застосування пентоксифіліну в лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю // Український терапевтичний журнал. – 2005. – №1. – С.4-7. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистичної обробці отриманих даних, формулювання висновків).

3. Дзяк Г.В., Гончарова О.С. Застосування селективного бета-адреноблокатора бісопрололу в лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю // Український кардіологічний журнал. – 2005. – №2. – C. 57-59. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, формулювання висновків).

4. Гончарова Е.С. Состояние