АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ТРАВМАТОЛОГІЇ ТА ОРТОПЕДІЇ

ГУК ЮРІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 616.7 ? 006.38.03: 616 ? 091.8 ? 073.48

Патологія опорно-рухового апарату при хворобі реклінгаузена

14.01.21 — травматологія та ортопедія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті травматології та ортопедії АМН України, м. Київ

Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор Крись-Пугач Анатолій Павлович, завідувач відділу травматології і ортопедії дитячого і підліткового віку Інституту травматології та ортопедії АМН України, м. Київ

доктор медичних наук, професор Фіщенко Віталій Якович, завідувач відділу хірургії хребта з республіканським нейрохірургічним (спінальним) центром Інституту травматології та ортопедії АМН України, м. Київ

Офіційний опонент: доктор медичних наук, професор, двічі Лауреат державної премії, Заслужений діяч науки і техніки України, Скляренко Євген Тимофійович, професор кафедри ортопедії та травматології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ

Офіційний опонент: доктор медичних наук, професор Сулима Вадим Станіславович, завідувач кафедри травматології, ортопедії з курсом ВПХ Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України, м. Івано-Франківськ

Офіційний опонент: доктор медичних наук, професор Данілов Олександр Андрійович, завідувач кафедри дитячої хірургії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, м. Київ

Провідна установа: Науково-дослідний інститут травматології та ортопедії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України, м. Донецьк

Захист дисертації відбудеться 27.12.2005р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.606.01 при Інституті травматології та ортопедії АМН України за адресою: МСП 01601, м. Київ, вул. Воровського, 27.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту травматології та ортопедії АМН України за адресою: МСП 01601, м. Київ, вул. Воровського, 27.

Автореферат розісланий 23.11.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Страфун С.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Хвороба Реклінгаузена (синоніми: нейрофіброматоз першого типу, класичний нейрофіброматоз, периферичний нейрофіброматоз, НФ1) — одне з найбільш розповсюджених аутосомно-домінантних моноґенних захворювань людини: розповсюдженість НФ1 становить 1 випадок на 2500–3000 новонароджених (Von Deimling A., et al., 1995, Friedman J.M., 1999). Причиною захворювання є мутаційні зміни локуса НФ1 17 хромосоми (Ledbetter D.H., et al., 1990) з наступним формуванням дефіциту цитоплазматичного білку ? нейрофіброміну (Purandare S.M., et al., 1994). Дефіцит нейрофіброміну сприяє активізації клітинної проліферації оболонок нервової тканини та формуванню пухлин, що пояснює можливу їх локалізацію у всіх органах, де присутня нервова тканина, з найбільш частим ураженням у вигляді шкірних, підшкірних, поодиноких та плексиформних нейрофібром, шванном (Barone J.G., et al., 1995). Шкірні прояви, окрім нейрофібром та шванном, характеризуються присутністю численних плям типу “кави з молоком”, веснянок, у зв’язку з чим, за міжнародною класифікацією хвороб, НФ1 відноситься до факоматозів (з грец. – phakos – пляма) поряд з туберозним склерозом, синдромом Штурге–Веберга та нейроретинальним ангіоматозом Гіппеля–Ліндау.

На сьогоднішній день встановлено, що при НФ1 уражається не тільки шкіра, черепно-мозкові і периферичні нервові стовбури – захворювання характеризується полісистемним ураженням, широким діапазоном та спектром клінічного поліморфізму, навіть у межах однієї сім’ї, патологією багатьох органів та систем, високим ступенем ускладнень з ризиком злоякісного переродження нейрофібром, що сягає 7% у підлітковому віці і 20% у людей, старших за 21 рік (Menon, K.M., et al., 1990, Inowe I., et al., 1997). Окремі публікації свідчать про збільшення частоти, у порівнянні з загальною популяцією, феохромоцитом, пухлин Вільямса, менінгіом, рабдо-, ангіо- та нейросарком, лейкозів у хворих на НФ1 (Ligneau В., et al., 1997). Описана локалізація нейрофібром та ураження НФ1 внутрішніх органів: легень, шлунка, кишечнику, червоподібного відростка та підшлункової залози, нирок, ендокринної системи (Бойдік Р.И., Вакуленко Н.А., 1950., Jurecka W., 1987, Erlandson R.A., et al., 1988, Pereira P., et al., 1995). Множинність пухлинного ураження, полісистемність та поліорганність патології та найрізноманітніші клінічні прояви хвороби Реклінгаузена зумовлюють лікування даного контингенту хворих у спеціалістів різного профілю: дерматологів, хірургів, офтальмологів, ендокринологів, невропатологів, нейрохірургів та ін. (Крись - Пугач А.П., Гук Ю.М., 2002).

За даними Меморандуму ВООЗ (1992) "темною плямою" на фоні усіх досягнень у вивченні НФ1 та різноманіття наявних наукових публікацій залишаються питання, що стосуються стану опорно-рухового апарату.

Так, на сьогоднішній день причина ортопедичних проявів НФ1, на противагу іншим проявам захворювання, залишається не встановленою. Аналіз причинно-наслідкового зв’язку між ортопедичними та іншими проявами НФ1 свідчить про відсутність чітких тлумачень з цього приводу. Відсутня, з ортопедичної точки зору, чітка аргументована відповідь на наступні ключові теоретичні питання, провідне з яких – ортопедичні прояви зумовлені хворобою Реклінгаузена. Якщо так, то що за механізми визначають розвиток цих проявів – порушення іннервації кісткової тканини при виникненні пухлин периферичних нервів (Рейнберг С.А., 1964), утворення нейрофібром у кістках з наступним патологічним переломом та формуванням псевдоартрозу, порушення кровообігу кінцівки та кістки при компресії нейрофібромами магістральних судин?

З урахуванням даних окремих авторів на об’єднуючий початок усіх ортопедичних проявів НФ1 – системний генералізований остеопороз, що виявляється при рентгенологічному обстеженні хворих (Крись-Пугач А.П., Гук Ю.М., 2002), не менш важливим є з’ясування відповіді на наступне запитання: остеопороз чи остеопенічний синдром як метаболічна остеопатія (Корж Н.А., та ін., 2002) при НФ1 має локальний чи системний, вроджений чи набутий характер? Як наслідок – залишається патогенетично не розробленою медикаментозна терапія остеопорозу при НФ1.

На превеликий жаль, до цього часу в нашій державі і на теренах колишнього СРСР не виконано жодної дисертаційної роботи та відсутні публікації в доступній нам літературі, що присвячені фундаментальному вивченню структурно-функціонального стану кісткової тканини при НФ1. Обмаль публікацій з цього приводу і за кордоном. Аналіз літературних джерел щодо конкретних ортопедичних проявів НФ1 свідчить про значний хаос у розумінні етіологічного та патогенетичного підґрунтя локальних проявів захворювання, існування безлічі підходів до консервативного та оперативного методів корекції ортопедичної патології при хворобі Реклінгаузена. Ті прояви уражень опорно-рухового апарату при НФ1, що описані в доступній нам літературі на сьогоднішній день, не забезпечують своєчасного встановлення діагнозу, особливо на ранніх етапах розвитку хвороби, призводять до помилок у лікуванні та підлягають перегляду.

Це в рівній мірі відноситься до сколіозу, деформацій суглобів, витончення, викривлення, патологічних переломів з утворенням псевдоартрозу чи дефекту кістки на значному протязі, лізису кісток, кістозних уражень та ін. при НФ1.

Так, сколіоз при НФ1і відрізняється від диспластичного і описується як захворювання, що має прогресуючий і тяжкий перебіг, а деякі деформації хребта схожі на вроджений сколіоз. Спінальні ускладнення при НФ1 сколіозі складають 0,3-0, 5%. В.Я. Фіщенко та ін. (1999) відмічають швидко прогресуючий характер сколіозу при НФ1 та рекомендують хірургічне лікування вже при другій стадії хвороби з метою запобігання тяжких деформацій хребта.

Не висвітленими залишаються закономірності розвитку сколіозу при НФ1, особливості його ранньої діагностики та перебігу в дітей. Недостатньою мірою описано клінічну та рентгенологічну картину сколіозу при НФ1, не вирішені питання з термінами консервативного та оперативного лікування, можливими ускладненнями.

Не з’ясовані питання виникнення спонтанного лізису кісток, патологічних переломів та несправжніх суглобів кісток різної локалізації.

Потребують перегляду питання діагностики та лікування псевдоартрозів при НФ1. Ретроспективний аналіз методик, які застосовуються для ліквідації псевдоартрозів без втручання на ділянці псевдоартрозу (Ілізаров Г.А,. Грачева В.І, 1972), остеотомія через осередок несправжнього суглоба (Бабич В.Д.,1982), метод співставлення фрагментів великогомілкової кістки та зустрічно-бокової компресії за В.Л.Андріановим, А.П.Поздєєвим (1984), мікрохірургічні методики та різні варіанти застосування кісткової пластики не забезпечують відновлення опороздатності нижньої кінцівки та ліквідацію псевдоартрозу, особливо у віддалені терміни спостережень.

Потребують детального вивчення та опису такі ураження опорно-рухового апарату при НФ1 як псевдоартроз ключиці, кісток передпліччя та ін.

Таким чином, все вищевикладене зумовлює наукову і практичну актуальність та загальномедичне значення проблеми, що пов’язана з ортопедичними проявами хвороби Реклінгаузена, вимагає пошуку нових перспективних напрямків у вирішенні теоретичних і практичних питань з цього приводу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є результатом виконання планового наукового дослідження Інституту ортопедії та травматології АМН України "Діагностика та лікування уражень опорно-рухової системи при хворобі Реклінгаузена" за номером державної реєстрації 0102U002210.

Мета дослідження — покращити результати лікування хворих з ортопедичними проявами периферичного нейрофіброматозу шляхом вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини, удосконалення, розробки та впровадження сучасних методів діагностики, консервативного та оперативного лікування.

Задачі дослідження:

1. На ортопедичному контингенті хворих вивчити частоту виникнення та інформативність діагностичних ознак хвороби Реклінгаузена.

2. За клініко-рентгенологічними проявами НФ1 встановити достовірні діагностичні ознаки патології опорно-рухового апарату.

3. За даними рентген-денситометричних показників дослідити структурно-функціональний стан кісткової тканини.

4. З'ясувати біохімічні порушення основних показників метаболічного обміну кісткової тканини у хворих з ортопедичними проявами НФ1.

5. На підставі гістоморфометричного дослідження вивчити якісні і кількісні особливості кісткової тканини хворих на НФ1.

6. Встановити значення ультразвукового та електронейроміографічного дослідження в діагностиці ортопедичних проявів хвороби Реклінгаузена.

7. На ортопедичному контингенті хворих дослідити особливості змін імунного статусу.

8. 3’ясувати особливості перебігу психоневрологічної симптоматики у хворих з ортопедичними проявами захворювання.

9. Обґрунтувати тактику лікування пацієнтів з ортопедичними проявами НФ1, встановити диференційовані показання до проведення антиостеопоротичної медикаментозної терапії та розробити нові методи хірургічної корекції патології опорно-рухового апарату при хворобі Реклінгаузена.

Об’єкт дослідження — ортопедичні прояви НФ1.

Предмет дослідження — структурно-функціональний стан опорно-рухового апарату, комплексна діагностика та хірургічне лікування хворих з ортопедичними проявами НФ1.

Методи дослідження. Полісистемний характер ураження при НФ1 та комплексність досліджуваної проблеми зумовила необхідність застосування відповідних до поставлених задач методів дослідження: клінічнічного, рентгенологічного, рентген-денситометричного, біохімічного, гістоморфометричного, сонографічного, електронейроміографічного, імунологічного, нейропсихологічного, комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії, статистичного методу.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Вперше на ортопедичному контингенті хворих отримано дані про частоту виникнення та інформативність діагностичних ознак НФ1, виявлені найбільш характерні особливості перебігу клініко-рентгенологічної картини хвороби, що дозволяє розподілити усі можливі ортопедичні прояви НФ1 на достовірні (облігатні) та можливі (ймовірні). Маніфестація патології опорно-рухового апарату при НФ1 припадає на 2 – 5 річний вік пацієнтів.

2. Вперше вивчений структурно-функціональний стан кісткової тканини при ортопедичних проявах захворювання з позицій рентген-денситометричних, біохімічних та гістоморфометричних показників, що поглиблює уявлення про механізм розвитку остеопоротичних проявів НФ1.

3. За даними рентген-денситометричних досліджень встановлено, що у 86% хворих з ортопедичними проявами НФ1 структурно-функціональний стан кісткової тканини характеризується розвитком остеопенії, помірно вираженого та значного остеопорозу.

4. Вперше, за результатами біохімічного дослідження, доведено, що структурно-функціональний стан кісткової тканини у хворих з НФ1 характеризується значним порушенням процесів ремоделювання кісткової тканини, а саме перевагою катаболічної фази в метаболізмі колагену та зниженням активності кісткового ізоферменту лужної фосфатази.

5. Вперше, за результатами гістоморфометричного дослідження губчатої кісткової тканини хворих на НФ1, встановлені зміни структурно-функціональних властивостей кісткової тканини у цього контингенту хворих.

6. Вперше, шляхом скринінгового ультразвукового дослідження периферичних нервів, встановлено, що ультразвукове дослідження, як один з методів променевої діагностики, є інформативним для візуалізації клінічно безсимптомних нейрофібром та шванном, оцінки їх розмірів, топографічного розташування, моніторингу росту.

7. За даними дуплексного ультразвукового дослідження судин та функціональних проб встановлено, що „участь” судинного компоненту у формуванні ортопедичних проявів захворювання з боку нижніх кінцівок не є провідною, а відображує компенсаторну реакцію кровопостачання нижніх кінцівок при їх деформації чи іншому ортопедичному прояву НФ1.

8. За результатами електронейроміографічного обстеження для хворих з ортопедичними проявами хвороби Реклінгаузена характерними є зниження значень амплітуди М-відповіді м'язів стопи без суттєвих змін швидкості поширення імпульсу по руховим волокнам нервів нижньої кінцівки, що вірогідно пов’язано з гіподинамією та атрофією м'язів кінцівки внаслідок локальної ортопедичної патології.

9. За результатами імунологічних досліджень на ортопедичному контингенті хворих з НФ1 доведено пригнічення Етфч-лімфоцитів, що відносяться до групи Т-лімфоцитів супресорів/кілерів, основним завданням яких є руйнування вірус інфікованих та пухлинних клітин.

10. Встановлені особливості перебігу психоневрологічної симптоматики у хворих з ортопедичними проявами захворювання.

11. Науково обґрунтована необхідність медикаментозної корекції остеопенії та остеопорозу.

12. Розроблені нові методи оперативних втручань: спосіб лікування прогресуючої деформації довгих кісток (патент № 73897 від 15.09.05); спосіб лікування деформації дистального метадіафіза кісток гомілки (деклараційний патент № 61027 від 15.10.2003); спосіб лікування деформації кісток гомілки у сагітальній площині у дітей та підлітків (патент № 74084 від 17.10.2005).

Практичне значення одержаних результатів. На ортопедичному контингенті хворих встановлена частота виникнення та інформативність діагностичних ознак НФ1 й облігатні клініко-рентгенологічні симптоми захворювання, що сприяє, з урахуванням маніфестації шкірних проявів та спадковості хвороби, вірному та своєчасному встановленню діагнозу НФ1 і зумовлює адекватне ортопедичне лікування. Доведена необхідність проведення скринінгового ультразвукового обстеження хворих на НФ1 з метою ідентифікації безсимптомних новоутворень периферичних нервів – нейрофібром (шванном) з наступним їх моніторингом та своєчасним видаленням новоутворення для профілактики неврологічних розладів та при підозрі на малігнізацію пухлини.

Результати вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини (СФСКТ) доводять необхідність проведення антиостеопоротичної терапії: у зв’язку з перевагою процесів кісткової резорбції у хворих з ортопедичними проявами НФ1 доцільно застосування антирезорбентів.

Виявлені в ортопедичних хворих при НФ1 психоневрологічні порушення потребують адекватного спостереження та лікування під наглядом неврологів.

Розроблені нові методи оперативного лікування найтиповіших ортопедичних проявів НФ1, які дозволяють стабілізувати деформацію кістки, потовщити її, в окремих випадках ? досягти регресу деформації; при лізисі малогомілкової кістки та зміщенні зовнішньої кісточки до верху ? усунути вальгусну деформацію гомілковостопного суглоба; при псевдоартрозах ? їх ліквідувати.

Результати дисертаційного дослідження впроваджені в роботу клінік ортопедії та травматології дитячого віку, захворювань суглобів у дітей, хірургії хребта з республіканським нейрохірургічним (спінальним) центром Інституту травматології та ортопедії АМН України, ортопедії та травматології дитячого віку Харківського Інституту патології хребта та суглобів АМН України, багатьох лікувальних закладах нашої держави. Теоретичні аспекти наукової роботи, а також практичні напрацювання впроваджено в навчальний процес кафедр травматології та ортопедії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Львівського Національного медичного університету імені Д. Галицького та Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована вітчизняна та іноземна наукова література, проведений патентний пошук з проблеми, визначена тема, мета та завдання роботи, обґрунтована доцільність і різноспрямованість клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Йому належить пріоритет у систематизації рентгенологічних ознак НФ1, розподілу їх на облігатні та ймовірні, встановленні особливостей структурно-функціонального стану кісткової тканини з позицій денситометричних, біохімічних, гістоморфометричних показників; обґрунтуванні доцільності ультразвукового скринінгового обстеження; виборі оптимальної методики лікування з урахуванням клініко-рентгенологічних даних, показників СФСКТ, соматичного та локального ортопедичного статусу, власній участі у впровадженні розробок та аналізі їх ефективності; статистичному аналізі результатів дослідження, формулюванні висновків. Всі розділи роботи написані здобувачем особисто.

Автор висловлює щиру вдячність усім співробітникам наукових лабораторій та відділів Інституту травматології та ортопедії АМН України та окремо керівнику відділу рентгенології, провідному науковому співробітнику, д.мед.н. Н.О.Науменко, керівнику відділу біохімії, д.біох.н., професору О.О.Магомедову, старшому науковому співробітнику лабораторії ультразвукової діагностики, к.мед.н. Г.Я.Вовченко, провідному науковому співробітнику лабораторії клінічної імунології, к.мед.н. Н.О.Дяхтеренко, провідному науковому співробітнику відділу патоморфології з експериментально-біологічним відділенням, д.мед.н. В.В.Григоровському за цінну методологічну допомогу в роботі. Щиро вдячний співробітникам науково-практичного центру по заготівлі та зберіганню трупних тканин , а саме: керівнику Н.В Дмитренку., лікарям Л.М Шестерненій, Л.С Левіт, судмедексперту В.С Шуригіну за допомогу у заборі матеріалу для проведення гістоморфометричного дослідження.

Особлива вдячність фахівцям відділення психоневрології лікарні „ОХМАДИТ” м. Києва та їх консультанту, д.мед.н., професору, Л.А.Булаховій за допомогу у вивченні особливостей перебігу психоневрологічної симптоматики у хворих з ортопедичними проявами НФ1.

Апробація результатів дослідження. Матеріали, що складають зміст дослідження оприлюднені та обговорені на ХІІІ з’їзді ортопедів та травматологів України (Донецьк, 2002); вчених радах ІТО АМН України (Киів, 2002, 2003); наукових конференціях ІТО АМН України (Київ, 2002, 2003); Всесвітньому конгресі дитячої хірургії (Загреб, 2004); VII міжнародному конгресі сонографії м’язево-скелетної системи (Македонія, Охрід, 2004); 14 Всесвітньому конгресі Sicot (Будапешт, 2005); міжнародній науково-практичній конференції: „Кісткова тканина у дітей та підлітків” (Євпаторійський Міжнародний дитячий санаторний центр, 2001); міжобласній науково-практичній конференції, присвяченій 50 - річчю ортопедо-травматологічної служби Житомирщини (Житомир, 2002); конференції з актуальних питань остеопорозу (Інститут геронтології АМН України, Київ, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції з актуальних проблем ортопедії та травматології: „Спонділодез. Патологія стопи та гомілковостопного суглоба” (Харків, 2003); науково-практичній конференції ортопедів-травматологів України, що присвячена 40-річчю санаторія „Орлятко”, „Актуальні питання відновного лікування дітей з патологією опорно-рухового апарату” (Євпаторія, 2003); засіданнях товариства ортопедів-травматологів м. Києва та Київської області (2003, 2004); засіданні Українського Допплер клубу (м. Київ, 2004); науково-практичній конференції з міжнародною участю: "Захворювання і пошкодження суглобів у дітей" (м. Маріуполь, 2005); науковій Польсько-Українській конференції (Красічин, 2005).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 35 друкованих роботах, 23 з яких — у фахових виданнях, що затверджені ВАК України, отримано 3 патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 288 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, 9 розділів, висновків, списку використаних джерел (372 найменування, у тому числі, 141 кирилицею, 231 — латинським шрифтом). Робота ілюстрована 133 рисунками, містить 47 таблиць та 2 формули.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження виконано на основі аналізу матеріалу Інституту травматології та ортопедії АМН України, Інституту нейрохірургії ім. акад.. А.П.Ромоданова АМН України, Республіканської дитячої спеціалізованої лікарні „ОХМАТДИТ” м. Києва. Обстежено 156 хворих з різнобічними ортопедичними проявами НФ1 віком від 1 року до 18 років (хлопчиків ? 88, дівчаток ? 68). У всіх хворих діагноз НФ1 був встановлений з використанням клінічних ознак, запропонованих у 1987 році Національним інститутом здоров’я (NIH) США. При необхідності, хворих консультував невропатолог, педіатр, генетик та інші спеціалісти. При клінічному обстеженні особлива увага зверталась на характер шкірних змін: наявність пігментних плям та шкірних пухлин, їх розміри, кількість та локалізацію, їх вікову динаміку.

Для вирішення поставлених задач застосовані наступні методи дослідження: рентгенологічний, рентген-денситометричний, біохімічний, гістоморфометричний, сонографічний (УЗД), електронейроміографічний (ЕНМГ), імунологічний, психоневрологічний, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія.

Рентгенологічно всі хворі були обстежені на апараті Multux UP. Розмір плівки відповідав розміру об`єкта, тобто 18х20, 24х30, 30х40 см. Крім того, грудний відділ хребта знімали у вертикальному та горизонтальному положенні хворого.

Структурно-функціональний стану кісткової тканини хворих з НФ1 вивчали на підставі застосування рентген-денситометричних, біохімічних та гістоморфометричних досліджень. У 46 хворих, для вирахування індексу Barnett – Nordin (рис.1) або метакарпального індексу (МІ) виконана рентгенографія кистей та рентгенограми хребта в боковій проекції для розрахунку остеопоротичного індексу (рис.2).

Рис.1-Індекс Barnett-Nordin Рис.2-Остеопоротичний індекс

Для вирахування індексу Barnett – Nordin вимірювали товщину другої п’ясної кістки та ширину медулярного каналу в найвужчому місці з наступними розрахунками за формулою (1). |

TW-MW

IB | =——— | Ч | 100% | (1)

| TW

де ІВ — індекс Barnett-Nordin, TW — товщина другої п’ясної кістки, MW — ширина медулярного каналу.

За рентгенограмами грудного і поперекового відділу хребта вираховували остеопоротичний індекс (ОІ): за формулою (2). |

SI

R | =——— | (2)

SII

де R — остеопоротичний індекс, SI — площа прямокутника, що малюється в середині тіла хребця, SII — площа прямокутника, що малюється по зовнішній межі тіла хребця.

Ультразвукова денситометрія проведена на апараті “Achiless”+ (LUNAR Cоrp. Madison, USA). Обстежено 43 хворих. Досліджувались наступні параметри: швидкість поширення ультразвуку (ШПУ) через п’яткову кістку та широкосмугове ультразвукове ослаблення (ШОУ) (Н.А. Корж, 2002). На основі показників ШПУ та ШОУ за допомогою комп’ютера вираховували індекс міцності кістки ? ІМ (Stiffness). За допомогою комп’ютера вираховували величину стандартного відхилення (SD) показника міцності відносно норми піка кісткової маси (T-score) та вікової норми (Z-score). Діагноз остеопенії встановлювався (А.П.Крись-Пугач та ін., 2000) при значенні ІМ менше, ніж на одне стандартне відхилення (Z-критерій в межах від –1,0 SD до –2,5 SD), помірно вираженого ОП (Z-критерій в межах від –2,5 SD до –3, 0 SD), значного ОП (Z-критерій < –3,0 SD). Отримані дані порівнювалися з нормативними показниками фізичного розвитку та структурно-функціонального стану кісткової тканини в здорових дітей та підлітків України, що встановлені В.В.Поворознюком та ін.(2001).

Біохімічні методики дослідження. З органічних компонентів обміну кісткової тканини в сироватці крові, тканинах та сечі хворих з НФ1 вивчали активність колагенази за методом S. Lindy, J. Halme, (1973). Фракції гідpоксипpоліну вилучали із сироватки крові за S. Frey (1965), а гідpоксипpолін (білковозв’язаний та вільний) визначали в них за H. Stegemann, (1952). Сумарний зміст глікозаміногліканів (ГАГ) визначали за С.А. Кляцкіним та Р.И. Ліфшиць (1989). Колаген у тканинах визначали за H. Stegemann (1952). ГАГ у тканинах визначали за П.Н Шараєвим та ін. (1987). Загальний гідроксіпролін у сечі визначали за методом А.А.Креля и Л.Н.Фурцевої (1968).

З мінеральних компонентів обміну кісткової тканини в сироватці крові та сечі хворих з ортопедичними проявами НФ1 визначали активність лужної фосфатази (кісткового ізоферменту) та вміст неорганічного фосфору в сироватці крові і сечі проводили за методом А. Боданського (цит. за В.С. Камишніковим, 2000). Кальцій в сироватці крові визначали тригонометричним титруванням у присутності мурексиду за методом А.А.Крилова та ін. (1981) і добовій сечі за методом Грінблатта та Хартмана (цит. за В.С. Камишніковим, 2000). Креатинін визначали за кольоровою реакцією Яффе (цит. за. В.С. Камишніковим, 2000). Обстежено 50 хворих.

Матеріал та методи патоморфологічних досліджень. Патоморфологічне дослідження проведено в двох напрямках: перший ? морфологічне дослідження патологічно змінених кісткових та м'яких тканин, другий ? гістоморфометрія спонгіози (ГМС) ? комплекс методик кількісного морфологічного дослідження. Матеріалом морфологічного дослідження були патологічно змінені кісткові та м'які тканини, що утворювали несправжні суглоби кісток (біоптати від 26 хворих), розрощення патологічних тканин в осередках ураження опорно-рухового апарату з різною локалізацією (10 біоптатів) – всього від 36 хворих на НФ1.

Матеріалом ГМС послужили біоптати, одержані під час операцій шляхом відкритої біопсії клубової кістки та аналогічні за локалізацією фрагменти трупної кістки, одержані під час патологоанатомічних та судово-медичних розтинів. Весь матеріал ГМС розподілено на дві групи:

І група: особи, що загинули внаслідок гострої травми або померли від гострих нетривалих захворювань (кататравма, дорожна травма, механічна асфіксія, утоплення, гостре смертельне отруєння, гостра лейкемія з нетривалим перебігом, плевропневмонія, менінгоенцефаліт тощо: тобто „умовно нормальні” відносно стану кісткового апарату, 24 випадки).

ІІ група: особи, що мали клінічні ознаки НФ1 з певними локальними ураженнями опорно-рухового апарату та були оперовані за відповідними ортопедичними показаннями –10 випадків.

Гістоморфометрія спонгіози біоптатів або трупної тканини з клубової кістки включала визначення за стандартною системою ASBMR (США), (. Malluche H.H et al., 1982, Ревелл П.А.,1993) таких гістоморфометричних показників: кістковий об'єм BV/TV, у процентах, остеоїдна поверхня OS/BS, у процентах, товщина остеоїду O.Th., у мікрометрах (мкм), число багатоядерних остеокластів на одиницю площі вимірювання N.Oc/T.Ar (індекс остеокластів), в одиницях на кв. мм., відносна поверхня спонгіози BS/TV, кв. мм/куб. мм. Аналіз отриманих даних проведений з урахуванням віку та статі пацієнта.

Для морфологічного дослідження видалені тканини патологічних осередків фіксували у 10%-ному водному розчині формаліну, за наявності кісткової тканини – декальцинували. Для гістоморфометричного дослідження шматочки звичайно вирізали з цілих видалених фрагментів гребеня клубової кістки, далі не подрібнюючи. Проводили фіксацію формаліном, декальцинацію 5%-ною азотною кислотою, заливання шматочків у целоїдин, одержання зрізів товщиною 10 мкм, фарбування гематоксилін-еозином та гематоксилін-пікрофуксином за ван Гізоном. Дослідження проводилися на мікроскопах ЛЮМАМ-Р8 та МБС-2.

Ультразвукове та ЕМНГ дослідження. Враховуючи, що найбільш частою причиною смерті у хворих на НФ1 є саме малігнізація пухлин (Цимбалюк В.І та ін.,2003), сонографічно обстежено 32 пацієнти з ортопедичними проявами захворювання. Шляхом скринінгу досліджувались наступні нерви верхніх та нижніх кінцівок: n.radialis, n.ulnaris, n.medianus, n.ischiadicus, n.tibialis, n.peroneus com.. Режим дослідження ? Muskuloskeletal superfitial або інші Muskuloskeletal при частоті від 5 до 12 мГц. Встановлювалась "злоякісність" та масштаби пухлиноутворення, досліджувались клінічно безсимптомні нейрофіброми і шванноми, оцінювався їх розмір та топографічне розташування.

Поряд з УЗД дослідженням проводилася ЕНМГ. З'ясовувалась відповідь на наступне запитання: чи є порушення провідності по нервах верхніх і нижніх кінцівок та М-відповіді у хворих з ортопедичними проявами НФ1? Досліджували: швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по руховим волокнам n.tibialis, n.peroneus com., n.medianus; потенціал дії мязів (М-відповідь) m. extensor dig. brevis (n.peroneus com.), m.abductor hallucis (n.tibialis) на стопі та m.abductor pollicis brevis (n.medianus) на кисті. ЕНМГ дослідження проводили на електроміографі "Neuroscreen" фірми Tonnies (Німеччина). Для відведення викликаних потенціалів м’язів (М-відповіді) застосовували поверхневі електроди, а для стимуляції нервів — стимулюючий електрод у вигляді містка. Поріг інтенсивності для току стимуляції – від 1 до 70 мА. Дослідження проводили при чутливості 2000 мкВ/под. Розташування електродів стандартне. В якості контролю використовували результати аналогічних досліджень 18 пацієнтів віком від 7 до 18 років, які обстежені з іншого приводу при патології ОРА, яка не впливає на дані показники ЕНМГ (умовно здорові діти) та показники контрлатеральної неушкодженої кінцівки.

Дослідження регіонального кровообігу проведене у 17 хворих на НФ1 з патологією кісток гомілки та деформацією гомілковостопного суглоба: у 2 з них додатково вивчався кровообіг у ділянці пігментного невусу, що локалізований на спині, ще у 2 – зони плексимормної нейрофіброми внутрішньої поверхні гомілковостопних суглобів. Дуплексне УЗД виконували за допомогою апарату НDІ-3500 (США), фазованим лінійним датчиком 5 - 10 мГц. Вивчався кровообіг в наступних судинах: a. femoralis communis, a. poplitea, a. tibialis posterior, a. tibialis anterior. a. dorsalis pedis. Проводили якісну та кількісну оцінку. Визначали пікову систолічну швидкість кровообігу (ПСШ) пікову швидкість ретроградного кровообігу (ПШР); напівкількісні ? індекс пульсації (PI), при наявності в спектрі позитивної діастоли – індекс циркуляторного опору (RI). Результати досліджень порівнювались з аналогічними при обстеженні контлатеральної (здорової) кінцівки.

Імунологічне обстеження. Враховуючи потенційну можливу присутність значного пухлинного потенціалу при НФ1 у 27 хворих з ортопедичними проявами захворювання проведено обстеження імунологічного статусу. Абсолютний вміст лімфоцитів, моноцитів, Т-лімфоцитів (Е-РУК), активних Т-лімфоцитів (Еа-РУК) за методом спонтанного розеткоутворення. Аналіз субпопуляцій Т-лимфоцитів: ЕтфсРУК (теофілін стійких) та ЕтфчРУК-теофілін чутливих (Т-хелперів та Т-супресорів) проводили за методом спонтанного розеткоутворення, що модифікований за допомогою теофіліну. Вміст імуноглобулінів класів А, М, G визначали методом простої радіальної імунодифузії в агарі. Рівень циркулюючих імунних комплексів встановлювали за методом преципітації у поліетиленгліколі.

Методика психоневрологічного обстеження. Можливе утворювання пухлин з боку ЦНС та ускладнення перебігу основного захворювання склало підставу до проведення психоневрологічного обстеження хворих з ортопедичними проявами НФ1. Методика психоневрологічного обстеження включала огляд хворого неврологом за встановленою схемою з оцінкою загальномозкової, вогнищевої, рефлекторної та рухової сфери, проведенняя експериментально-психологічного аналізу (Булахова Л.А, 1968). При необхідності виконувалась комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія (23 хворих).

Результати досліджень та їх аналіз. Враховуючи "зацікавленість" у патологічному процесі багатьох систем та поліорганність уражень при хворобі Реклінгаузена, на ортопедичному контингенті хворих встановлювалась частота виникнення та інформативність діагностичних ознак НФ1, особливості клініко-рентгенологічних проявів захворювання, масштаби пухлинного ураження та провідність по нервах верхніх і нижніх кінцівок, регіональний кровообіг та стан гемодинаміки кінцівок як одне з можливих складових першопричини ортопедичної патології, що відрізняє дане дослідження від відомостей стосовно НФ1 взагалі.

Так, встановлена наступна частота виникнення та інформативність діагностичних ознак НФ1: пігментні плями на шкірі кольору „кави з молоком” відмічались у 143 (91,6%), веснянки – 78 (50,0%), спадковість шкірних проявів — 61 (39,1%) із 156 хворих з ортопедичними проявами хвороби Реклінгаузена. Нейрофіброми (шванноми) виявлені у 36 (23,07%) хворих. У 35 з 36 хворих нейрофіброми (шванноми) локалізувалися в шкірі, носили поодинокий характер у 20, множинний — у 9 та плексиформний ? у 5 хворих; в одного хворого діагностована шваннома сідничного нерва значних розмірів. Пухлини ЦНС та черепно-мозкових нервів виявлені у 6 (3,84%) (гліома зорового нерва – 5, пухлина стовбурового відділу мозку – один) із 156 ортопедичних хворих. У 71 (45,5%) пігментні плями на шкірі спостерігалися з моменту народження і протягом значного проміжку часу були єдиною ознакою хвороби Реклінгаузена. Пік ортопедичних проявів НФ1 у 58,9% хворих припадав на вік від 3 до 5 років, що свідчить про відставання ортопедичних проявів хвороби від шкірних. Частота розповсюдженості гліоми зорового нерва, як діагностичної ознаки НФ1, у ортопедичних хворих становила менше, ніж 3,1% при розповсюдженості гліом у загальній популяції НФ1 від 5 до 25% (Inowe I. et al., 1997). Типові радіологічні прояви захворювання з боку головного мозку ?„яскраві об’єкти”? констатовані нами у 3 (13% ) з 23 пацієнтів з ортопедичними проявами НФ1 при розповсюдженості даного симптому на TW2 зваженому зображенні в загальній популяції хворих з НФ1 до 50-75% (Ferner R.E. et al., 1993).

Отже, ортопедичний контингент хворих, в аспекті персистенції діагностичних критеріїв НФ1, характеризується значною діагностичною інформативністю таких ознак як плями на шкірі кольору „кави з молоком”, веснянки та їх спадковість з незначним процентом розповсюдженості нейрофібром (шванном) шкіри, пухлин ЦНС та черепно-мозкових нервів. Тобто, у хворих на НФ1, в клінічній картині яких є ознаки ураження багатьох органів та систем, переважають патологічні прояви з боку однієї системи, у даному випадку або нервової, або кісткової, що зумовлено, напевно, різними механізмами реалізації генних змін.

Інтерпретація результатів обстеження усього масиву хворих спонукала до систематизації рентгенологічних ознак захворювання. За рентгенологічними ознаками ортопедичні прояви НФ1 розподілені на достовірні (облігатні) та можливі (ймовірні), що дозволяє ортопедам своєчасно встановити діагноз НФ1, а у випадках відсутності типових рентгенологічних ознак захворювання – запідозрити НФ1 та при співставленні з клінічною симптоматикою (відсутність травмуючого фактора, шкірні прояви захворювання, спадковість та ін.) підтвердити або спростувати діагноз хвороби Реклінгаузена. Так, встановлено, що у 113 (72,4%) пацієнтів ортопедичні прояви хвороби Реклінгаузена характеризувалися типовою клініко-рентгентгенологічною картиною хвороби, а саме: важкою сколіотичною деформацією хребта з дисплазією тіл хребців: 26 (16,6%) хворих, з них ІІІ?ІV ступеня – 23 (88,5%) пацієнта, деформаціями, патологічними переломами та несправжніми суглобами кісток, лізисом кісток: 87 (55,7%) спостережень, 74 (85,0%) з яких стосуються кісток гомілки.

Фізичний розвиток хворих на сколіоз на підґрунті НФ1 відставав від належного вікового розвитку дітей та підлітків. Для них характерним був астенічний тип статури, інфантильність, сповільнення статевого дозрівання тощо. Клінічно деформація хребта при НФ1 виникала в перші 10 років життя дитини, мала схильність до невпинного прогресування з формуванням гострокінцевого реберного горба з локалізацією у верхньогрудному чи грудному відділі хребта, досягнувши у 10–12 річному віці ІІІ–ІV ступеня тяжкості. Дуга основного викривлення хребта була короткою та складалася з 3–4 хребців з раннім розвитком гострої ангуляції гібусу, який є “візитною карткою” сколіозу при НФ1. У хворих з верхньогрудним сколіозом компенсаторна дуга не формувалася, з грудним сколіозом ? розвивалася тільки в частини хворих, а з грудопоперековим та поперековим – була незначною. Недорозвинення компенсаторних дуг призводило до формування клінічної декомпенсації сколіозу в бік основного викривлення з утворенням високого реберного горба різноманітної конфігурації

Рентгенологічна картина хребта у хворих на сколіоз на підґрунті НФ1 мала типовий характер. Це, насамперед, системний остеопороз усіх елементів хребта із сітчастою структурою кісткової тканини, в першу чергу тіл хребців. Кортикальний шар кісткової тканини був витонченим і нагадував “яєчну шкаралупу”. Контури вершинного хребця набували значної клиноподібної форми, що нагадували вроджений клиноподібний хребець. Вище та нижче розташовані хребці нагадували трапецію. По краям тіл хребців як з увігнутого, так і з випуклого боку сколіотичної дуги, спостерігались дзьобоподібні вирости. У замикальних пластинах тіл хребців на місці зміщеного пульпозного ядра спостерігались глибокі вдавлення. Ребра були остеопоротичні, частково витончені, часто з фестончастим нижнім контуром, а міжреберні проміжки розширені. Міжхребцеві диски мали типову клиноподібну деформацію, яка виникала одночасно з формуванням основної кривизни.

Для несправжніх суглобів кісток при НФ1 незалежно від їх локалізації притаманна наступна типова клініко-рентгенологічна картина: формування псевдоартрозів не було пов’язано з травмою, починалося з патологічного перелому на фоні витончення кістки, її деформації та звуження кістково-мозкового каналу з формуванням надалі атрофічного несправжнього суглоба з витонченням кінців кісток, в одному випадку – лізисом кісток передпліччя.

За результатами рентгенологічного обстеження СФСКТ хворих з ортопедичними проявами хвороби Реклінгаузена характеризувався розвитком системного остеопорозу та наступними показниками: індекс Barrnett-Nordin становив від 0,22 до 0,62 до і в середньому складав 0,31 (норма — 0,45 ум.од.), остеопоротичний індекс знаходився в межах від 0,48 до 0,83 (норма — 0,9-1,0 ум. од.), що свідчить про значний остеопороз. При цьому найнижчі показники спостерігались у хворих на сколіоз ІІІ-ІV ст., з деформаціями та псевдоартрозами кісток. З віком остеопоротичний індекс мав тенденцію до підвищення.

За даними ультразвукової денситометрії п’яткових кісток у 84,2% випадків захворювання (37 хворих) структурно-функціональний стан кісткової тканини хворих з ортопедичними проявами НФ1 характеризувався порушеннями у вигляді остеопенії (32 хворих, SD від –1,2 до –2,5), помірно вираженого остеопорозу (2 хворих, SD: від –2.5 до –3,0), значного остеопорозу (3 хворих, SD < –3,0). Основний контингент хворих з остеопенією та помірним остеопорозом склали хворі з деформацією та несправжнім суглобом кісток, протрузією кульшової западини та подовженням малогомілкової кістки. Значний остеопороз констатовано у хворих на тяжкі форми сколіотичної деформації хребта.

Результати біохімічного дослідження доводять, що структурно-функціональний стан кісткової тканини хворих з ортопедичними проявами НФ1 характеризується значним порушенням процесів ремоделювання (резорбції і утворення кістки) та метаболізму основних компонентів кісткового обміну. Стосовно органічного компонента ремоделювання кісткової тканини: встановлено підвищення активності одного з ключових ферментів у катаболізмі колагену – колагенази (на 43%), концентрації вільного гідpоксипpоліна (на 22%) при нормальних величинах рівня білковозв’язаного гідpоксипpоліна і ГАГ у сироватці крові хворих з ортопедичними проявами НФ1 та зниження вмісту колагену та ГАГ у тканинах (до 50%), що відображає перевагу катаболічної фази в обміні колагену над синтетичною. Стосовно показників мінерального обміну: нами вперше встановлено зниження активності лужної фосфатази, а саме ? зниження більш ніж у 5 разів рівня її кісткового ізоферменту, котрий характеризує „спроможність” остеобластів до мінералізації та активного синтезу колагену, та відображає занизькі потенційні можливості кісткової тканини до мінералізації у хворих з ортопедичними проявами НФ1. Встановлені порушення метаболізму, як органічної, так і мінеральної основи ремоделювання кісткової тканини у хворих з ортопедичними проявами НФ1 є новим джерелом інформації щодо вивчення патологічних процесів в опорно-руховому апараті дітей при НФ1 та вказують на метаболічний (посилена резорбція) ґенез остеопорозу.

Морфологічне дослідження тканин патологічних осередків від хворих на НФ1 встановило строкатість органопатології і значну неоднорідність гістопатологічних змін, що дає підстави розглядати НФ1, як захворювання, при якому спостерігаються множинні тканинні вади розвитку і насамперед - нейроектодермальних і мезенхімальних похідних. Очевидно, у даний час не можна розглядати патологію скелета при НФ1 тільки як наслідок внутрішньокісткових нейрофібром. Так, несправжні суглоби довгих кісток при НФ1 є наслідком однієї з багатьох локальних вад розвитку скелетогенної мезенхіми. Структурною особливістю цього ураження є проліферація в діафізі великогомілкової кістки (рідше – в інших кістках) незрілої фіброматозоподібної сполучної тканини, що, однак, не відповідає нейрофіброматозним проліфератам у м'яких тканинах. Наявність подібної патології передбачає проведення відповідного хірургічного та ортопедичного лікування.

Поряд з проявами персистенції похідних мезенхімальних дизембріоплазій, при НФ1 у м‘яких тканинах є характерними нейрофіброматозні проліферати, які повинні розглядатися як доброякісні пухлини, однак такі, що можуть призводити до факультативної малігнізації у формі злоякісних шванном, інакше - нейрофібросарком. Останні передбачають дотримання тактичних вимог злоякісної онкології ? обов‘язкове радикальне хірургічне лікування.

Морфологічне дослідження губчастої кісткової тканини крила клубової кістки у дітей та підлітків – як „умовно нормальних”, так і хворих на НФ1, встановило, що спонгіоза характеризується різнорідністю гістоархітектоніки та може бути як крупно-, так і дрібнокомірчастою, як товсто-, так і тонкотрабекулярною.

Гістоморфометричне дослідження спонгіози клубової кістки у хворих на НФ1 порівняно з „умовно нормальними” визначило такі відмінності середніх параметрів:

- кістковий об’єм у дівчаток, хворих на НФ1, вірогідно знижений порівняно з віковою нормою;

- у хлопчиків, хворих на НФ1, в обох вікових підгрупах (1-9