МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМЕНІ П.Л. ШУПИКА

ГУК-ЛЕШНЕВСЬКА ЗОРЯНА ОРЕСТІВНА

УДК 616.36-002.2-06:616.441-092:612.015.39-07

ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОКАЗНИКІВ

МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ І БІЛКІВ У ПАЦІЄНТІВ

З ХРОНІЧНИМИ УРАЖЕННЯМИ ПЕЧІНКИ ТА ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Панчишин Марія Володимирівна,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

професор кафедри сімейної медицини,

доктор медичних наук, професор Стародуб Євген Михайлович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України,

завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

м. Київ

Захист відбудеться „7” червня 2005 р. о 1100 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 у Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.)

Автореферат розісланий „6” травня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Причиною зростання хронічних захворювань печінки (ХЗП) в Україні є широке надуживання алкоголю, вплив токсичних чинників довкілля та виробництва, широке і часто неконтрольоване вживання ліків, висока інфікованість вірусами гепатитів (Голубчиков М.В., 2000; Харченко Н.В., 2004).

Ураження печінки часто є причиною розвитку патології інших внутрішніх органів (Сторожаков Г.И. и др., 1998). У випадку HBV- та HCV-інфекції це пов’язано зі здатністю вірусів проникати у позапечінкові клітини (Sene D. et al., 2004; Han S.H., 2004), при дії токсичних факторів – з пошкодженням клітин інших органів цими чинниками та їх метаболітами (Bloor J.H., 2001).

Певні біохімічні показники можуть інформувати про етіологічний чинник ураження печінки. Так, інфікування гепатоцитів HCV і HBV веде до порушення регуляції синтезу ліпідів печінкою (Barba G. et al., 1997). Алкоголь індукує перекисне окислення ліпідів у гепатоцитах і асоціюється з гіпертригліцеридемією (гіперТГ) та гіперхолестеринемією (гіперХС) (Hampl K., 2003).

Пошук маркерів гепатитів серед ліпідів є виправданим і завдяки наявності зв’язку між медіаторами запалення та ліпідним обміном (Kaul D., 2001). Всі білки гострої фази, бактеріальні полісахариди, ендотоксини транспортуються ліпопротеїнами низької (ЛНГ) чи високої густини (ЛВГ), змінюючи їх структуру та функції. В умовах in vitro показано, що прозапальні цитокіни (ПЦ) активують експресію на гепатоцитах рецепторів до ЛНГ (Dinarello C.A., 1996; Gierens H. et al., 2000), стимулюючи поглинання часточок ЛНГ клітиною.

Діагностичні можливості змін у метаболізмі ліпідів для етіологічної діагностики алкогольної хвороби печінки (АХП), хронічних вірусних гепатитів (ХВГ), хронічних неалкогольних і невірусних активних гепатитів (ХНАГ) залишаються практично не вивченими.

Важливим і мало вивченим є зв’язок патології щитоподібної залози (ЩЗ) із станом печінки. Печінка бере участь у метаболізмі тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3), в перетворенні Т4 у Т3 (Балаболкін М.І , 1998; Malik R. et al., 2002). Дисфункція ЩЗ може впливати на роботу печінки, а патологія печінки може стимулювати порушення у метаболізмі гормонів ЩЗ (Inoue K. et al., 1999). Участь печінки в трансформації гормонів ЩЗ, синтезі гормонотранспортних білків при ушкодженнях печінки може сприяти гіпердіагностиці тироїдитів. Серед хворих із автоімунними тироїдитами (АІТ) можуть бути пацієнти, які хворіють на ХВГ, оскільки віруси мають здатність інфікувати тироцити і лімфоцити (Ganne-Carrie N. et al., 2000). Частота інфікування HCV-інфекцією хворих з патологією ЩЗ в Україні залишається невідомою. Серед пацієнтів з алкогольним ураженням печінки також можливе ушкодження ЩЗ (Sher L., 2002).

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках комплексної НДР кафедри факультетської терапії Львівського національного медичного університету (ЛНМУ) ім. Данила Галицького “Клінічний перебіг, якість життя і особливості метаболізму ліпідів і системи зсідання крові у пацієнтів з внутрішньою патологією на фоні гіпохолестеролемії” (№ державної реєстрації 0101U009234).

Мета роботи: запропонувати діагностичні критерії для оцінки стану пацієнта на основі вивчення метаболізму ліпідів і білків при ХЗП та тироїдитах.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: хворі на ХВГ, АХП, ХНАГ і АІТ.

Предмет дослідження: клініка ХЗП, їх позапечінкові прояви, клініка АІТ, основні показники метаболізму ліпідів і білків, функціональний стан печінки, гормони ЩЗ, морфологічні зміни печінки при її невірусних ураженнях.

Методи дослідження. Загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні (ІФА), інструментальні, морфологічні; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що при ХВГ, АХП і ХНАГ метаболізм холестерину (ХС), ХС-ЛВГ і тригліцеридів (ТГ) пов’язані з білоксинтезуючою функцією печінки і продукцією гаммаглобулінів. Доведено, що клінічний перебіг ХЗП різної етіології при гіполіпідемії важчий, ніж при нормо- і гіперліпідемії. Підтверджено, що гіпохолестеринемія (гіпоХС) є ознакою ХВГ, а тироїдит – їх позапечінковим проявом. Описано морфологічні зміни у біоптатах печінки та відхилення у метаболізмі ліпідів у хворих з мінімальними клінічними ознаками ушкодження печінки. Обґрунтовано необхідність проведення підтверджуючих тестів – імуноблотингу та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у хворих на АХП і ХНАГ з гіпоХС для діагностики інфікування HCV і HBV. Сформульовано критерії надуживання алкоголю хворими на ХВГ та ХНАГ.

Практичне значення отриманих результатів. Виявлення гіпоХС і низького рівня ТГ в крові хворих з ознаками ураження печінки дає можливість з великою імовірністю допускати ХВГ.

ГіпоХС асоціюється з високою частотою гіпоальбумінемії, гіпергаммаглобу-лінемії та анемії. При низькому рівні ХС крові і відсутності скринінгових маркерів інфікування HBV та HCV для виключення вірусної етіології таким хворим слід провести підтверджуючі тести (імуноблотинг та ПЛР).

Поєднання гіперХС та гіпоальбумінемії, гіперХС та гіперТГ, гіперХС та індексу Рітіса (ІР) понад 1 у хворих на хронічні вірусні та токсичні гепатити вказують на надуживання алкоголю.

Серед хворих на АХП та ХНАГ інфікування HBV і особливо HCV може не виявлятись скринінговими методами. Критеріями відбору до проведення імуноблотингу та ПЛР у таких хворих є гіпоХС, гіпоальбумінемія, анемія та ІР до 1.

Основні результати дисертаційної роботи використовуються у практичній роботі терапевтичної клініки 1120 ЦВКГ, 1 МКЛ, ЛОЕД; у навчальному процесі на кафедрах нормальної фізіології, факультетської терапії, ендокринології ЛНМУ.

Особистий внесок здобувача. У дисертації наведені результати самостійних досліджень, проведених автором: повне клінічне обстеження всіх хворих, основні біохімічні дослідження, аналіз гістологічних препаратів; аналіз, систематизація та статистична обробка отриманих даних, підготовка рукопису та наукових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на засіданні кафедри факультетської терапії ЛНМУ 29 листопада 2004 року, протокол № 6. Основні положення дисертації викладено на міжнародному симпозіумі “Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы” (Київ, 2001), науковій конференції Львівського обласного товариства терапевтів і кафедри факультетської терапії “Гіпохолестеролемія: значення в нормі та патології” (Львів, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” (Вінниця, 2003), VII з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003), пленумі асоціації ендокринологів України, присвяченому 25-річчю кафедри ендокринології ЛДМУ ім. Данила Галицького (Львів, 2003), XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004), всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 18 друкованих робіт, з них 7 (у тому числі 2 – самостійних) – у фахових наукових виданнях, рекомендова-них ВАК, 1 стаття у збірнику та 10 тез в матеріалах з’їздів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації: дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, 4 розділів з викладенням отриманих результатів, узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел з 289 найменувань, 1 додатку. Основний текст займає 169 сторінок, дисертація ілюстрована 63 таблицями, 38 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 269 хворих. Клініко-лабораторні особливості перебігу ХЗП проаналізовані в 144 осіб. 66 хворих з АІТ обстежені на наявність патології печінки. Частоту ураження ЩЗ та її клінічні прояви аналізували в хворих на ХЗП і 20 хворих на гемофілію, інфікованих HCV.

Для вивчення зв’язків між морфологічними змінами у печінці і показниками метаболізму ліпідів ми скористалися біопсією печінки, яку з діагностичною метою проводили під час операції у 20 хворих з патологією органів травлення, які мали незначно підвищені амінотрансферази і/або сонографічні ознаки стеатозу печінки.

Пацієнтів з патологією печінки розділено на 4 групи. Перша (I) група вміщувала 54 хворих із ХВГ В і С, друга (ІІ) - 54 пацієнти з АХП. У третю (ІІІ) групу увійшло 13 хворих із ХВГ, які надуживали алкоголь. Четверту (IV) групу склали 23 особи з ХНАГ з ознаками жирової дистрофії (ЖД) при сонографічному дослідженні, які заперечували надуживання алкоголю, не мали маркерів вірусних гепатитів, гемохроматозу та інших хвороб печінки.

Алгоритм обстеження названих вище чотирьох груп пацієнтів включав аналіз скарг, анамнезу, результатів опитування за анкетою CAGЕ (Etter J.F., 2004), фізикальне обстеження і комплекс лабораторних та інструментальних методик, необхідних для верифікації діагнозу. В усіх хворих визначали інфікованість HBV і HCV: маркери вірусного гепатиту В (HBsAg, HBeAg, antiHBcor) та гепатиту С (antiHCV сумарні, antiHCV IgM) методом ІФА у вірусологічній лабораторії інфекційної клінічної лікарні м. Львова; якісне визначення ділянок вірусного геному - методом ПЛР із використанням тест-системи для визначення RNA HCV “Медбіосервіс”. Маркери віремії виявлені у 30 хворих ХВГ.

Серед біохімічних показників крові визначали активність аланінамінотрансфе-рази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) тест-системами фірми “KONE”, активність гаммаглутамілтранспептидази (ГГТП) - тест-системами фірми “Реагент” на автоаналізаторі “Kobas Emira“; загальний білок - реагентами фірми “KONE”, альбумін тест-системами фірми “Human” на автоаналізаторі Humalyser-2000. Білкові фракції розділяли електрофорезом на ацетаті целюлози з подальшою денситометрією. Гострофазовий білок ? С-реактивний протеїн (СРП) діагностували за аглютинацією сироватки крові з моноклональними антитілами проти людського СРП (тест-система „Humatex CRP” фірми „Human”).

При сонографії печінки враховували ехогенність паренхіми печінки, ступінь візуалізації судин печінки, однорідність структури, розміри хвостової частки печінки, діаметр портальної та селезінкової вен, асцит (Капустин С.В. и др., 2003).

Функціональний стан ЩЗ вивчали за вмістом тироїдних гормонів: Т3, Т4 та тиротропного гормону (ТТГ) методом ІФА реактивами фірми “Human” на автоаналізаторі Stat Fax 303 Plus; антитіла до тироглобуліну (antiTG) та тиpеопероксидази (antiTPO) ? методом ІФА (тест-системи “Антитела к антигенам щитовидной железы – ИФА”). Об’єм, ехогенність та однорідність структури ЩЗ оцінювали сонографічно.

Рівень ХС та ТГ сироватки крові визначали ензиматичним методом, ХС-ЛВГ виявляли після преципітації ліпопротеїнів, що вміщують апопротеїни В, реактивами фірми „Human” на аналізаторі Humalyser-2000.

Кількість ХС ліпопротеїнів дуже низької густини та ХС-ЛНГ розраховували за формулою W.T. Fridewald et al. (1972 р.).

Морфологічне дослідження гепатобіоптатів проводилось за участю завідувача кафедри патологічної анатомії, д. мед. н., проф. Поспішіля Ю.О. Активність патологічного процесу оцінювали за індексом гістологічної активності R.G. Knodell et al. (1981), ступінь ЖД та фіброзу - за чотирибальною системою.

Результати опрацьовували за основними статистичними характеристиками з урахуванням критерію Стьюдента та коефіцієнта кореляції Пірсона.

Клінічна характеристика обстежених хворих. Пацієнти чотирьох груп з патологією печінки суттєво не відрізнялися за віком, лише у IV групі 39% осіб мали понад 60 років. У цій же групі була найбільша кількість жінок (44%), у перших трьох переважали чоловіки. Надуживання алкоголю за анкетою CAGE констатовано в пацієнтів ІІ і ІІІ груп. Фактори ризику інфікування HBV і HCV виявляли у хворих всіх груп, а найчастіше – у І і ІІІ групах. Третина хворих ІV групи мала в анамнезі тривалу інфузійну терапію.

За активністю синдрому цитолізу на першому місці - пацієнти з ХВГ (І та ІІІ групи), холестазу – ІІ і ІІІ групи. Гіпербілірубінемія зустрічалася майже у половини хворих І, ІІ, ІV груп і у 75% пацієнтів ІІІ групи.

Астенічний синдром діагностувався з частотою 86-96% пацієнтів І, ІІ і ІV груп, геморагічний - найчастіше спостерігався у пацієнтів з ХВГ (І група) – у 41%.

Група хворих на АІТ включала 9 чоловіків, 57 жінок віком 40±2 роки. Фактори ризику можливого інфікування вірусами гепатиту виявлялися у більшості хворих цієї групи. Симптоми, які могли б вказувати на хворобу печінки серед хворих на АІТ (астенічний синдром, дискомфорт у правому підребер’ї, гепатомегалія, відхилення у функціональному стані печінки) діагностовано у 25% хворих.

Група хворих на гемофілію, інфікованих HCV, мала клінічні ознаки АІТ: гіпоехогенність паренхіми ЩЗ у 22%, підвищені antiTG та antiTPO у 70% і 65% відповідно. Клінічні ознаки ХВГ у них, за винятком гепатомегалії, були відсутні.

Результати дослідження та їх обговорення. Отримані дані можна згрупувати наступним чином: значення позапечінкових проявів у діагностиці ХЗП; АІТ як позапечінковий прояв ХВГ; зміна вмісту гормонів ЩЗ в крові при ХЗП – результат їх метаболізму в печінці; значення відхилень вмісту ліпідів крові у діагностиці ХЗП, показники ліпідів крові як ознаки ЖД і фіброзу в печінці.

Позапечінкові прояви ХЗП. Патологія печінки в усіх групах хворих супроводжувалася ураженнями інших органів і систем (табл. 1). Хронічний панкреатит найчастіше діагностувався у пацієнтів тих груп (ІІ і ІІІ), які не приховували надуживання алкоголю. Кожен четвертий з І групи теж мав клінічні ознаки цієї хвороби. Виключити алкогольне ураження підшлункової залози в групах І і ІV, базуючись на даних анамнезу, не вдалося. Патологія серця діагностувалася у кожного третього пацієнта з АХП і четвертого – з ХНАГ. У кожного п’ятого пацієнта з АХП – цукровий діабет ІІ типу.

Анемія зустрічалася більше, ніж у третини хворих кожної групи, тромбоцитопенія – в 23–44% хворих.

Артралгії та висипання на шкірі вважаються позапечінковими проявами ХВГ. Однак у нашому дослідженні вони зустрічалися і у ІІ–ІV групах хворих.

Таблиця 1

Частота (%) ураження органів та систем у хворих на ХВГ (І), АХП (ІІ), ХВГ, що надуживають алкоголь (ІІІ), і ХНАГ (IV) |

I

(n=54) | II

(n=54) | III

(n=13) | IV

(n=23)

Хронічний панкреатит | 266* | 487* | 464 | 3910 | Патологія серця (ІХС, кардіоміопатії) | 135* | 336* | 2312 | 229 | Цукровий діабет ІІ типу | 63* | 205* | 87 | 269

Анемія | 377 | 457 | 3613 | 5610 | Тромбоцитопенія | 266* | 447* | 2913 | 239 | Артралгії | 487 | 577 | 3813 | 4810 | Еритематозні та петехіальні висипання на шкірі | 377* | 114* | 3113 | 2210 | Примітка. * розбіжність між І та ІІ групами істотна (р 0,05).

Автоімунний тироїдит і ХЗП. Ми вивчили частоту патології печінки у пацієнтів з АІТ і частоту ураження ЩЗ у хворих на ХЗП. 55% пацієнтів з АІТ мали дискомфорт у правому підребер’ї, 43% - гепатомегалію, 15% - геморагічні прояви, 16% - артралгії, 12% - епізоди жовтяниці. AntiHCV виявлено у 20% хворих.

Ознаки тироїдиту: гіпоехогенність паренхіми ЩЗ і підвищений титр антитироїдних антитіл у хворих на HCV-гепатит виявлено у 64% і 42% відповідно.

Інфіковані HCV хворі на гемофілію мали гіпоехогенність ЩЗ у 22%, а antiTG і antiTPO – у 70% і 65% відповідно. У пацієнтів з невірусними ХЗП 22% пацієнтів мали позитивні antiTG і 17% - antiTPO.

Розділивши усіх хворих з позитивними antiTG та antiTPO на дві підгрупи: хронічні вірусні і невірусні ураження печінки, ми продемонстрували, що пацієнти з ХВГ мали істотно вищу кількість лімфоцитів (34±4%) у порівнянні з хворими ІІ підгрупи (24±2%), тенденцію до збільшення гаммаглобулінів (32±4% і 28±3% відповідно) та зменшення фібриногену (2,9±0,5 і 3,9±0,4 г/л відповідно). У хворих на ХВГ виявили прямий корелятивний зв’язок між величиною антитіл до ЩЗ і гаммаглобулінами (r=0,308, p0,05), обернений - з протромбіновим індексом (ПІ) (r =-0,341, p0,05). Із збільшенням титру антитіл зростає кількість Т4 (r=0,699, p0,05) та ТТГ (r=0,689, p0,05). У хворих на невірусні ХЗП з позитивними антитілами до ЩЗ такі зв’язки не виявляються.

Слід відзначити, що пацієнти з ХВГ і позитивними антитілами до ЩЗ мали істотно нижчий рівень ХС, ніж хворі на невірусні ураження печінки (148±12 мг/дл і 216±21 мг/дл відповідно, p0,05), як і ТГ – 107±15 мг/дл і 196±29 мг/дл відповідно (p0,05). Чим більший вміст ?-ЛП і ХС-ЛВГ, тим менша величина антитіл до ЩЗ у хворих на ХВГ, кореляційний зв’язок між титрами антитіл і ?-ЛП, ХС-ЛВГ - істотний обернений (r = - 0,578 і r = - 0,612 відповідно).

Пацієнти з невірусними ураженнями печінки не мали ознак тироїдиту, в однієї п’ятої з них діагностовано підвищені титри антитіл до ЩЗ. Відомо, що неімунні хвороби ЩЗ теж супроводжуються позитивними antiTG і antiTPO: у 1 % осіб з гіперплазією ЩЗ, у 40% осіб з дефіцитом йоду діагностують навіть високі титри антитіл (Hasanat M.A. et al., 2000). Не можна виключити наявності, крім HCV, недіагностованих вірусів, які можуть бути індукторами противірусних антитіл, що як і антитіла до ЩЗ, відносяться до IgG (Ludewig B. et al., 2004).

Оцінити функціональний стан ЩЗ за визначенням її гормонів у крові пацієнтів з патологією печінки достатньо важко. Синтез печінкою транспортних білків для гормонів ЩЗ впливає на величину вільних Т3 і Т4 у крові (Schriber G., 2002, Palha et al., 2002). Запалення в будь-якому органі веде до зменшення синтезу транстиретину і альбуміну гепатоцитами (Sigal L.H., 1993). Алкоголь та інші стимулятори мікросомальних ензимів сприяють біліарній секреції Т4 (Vansell N.R. et al., 2001). Співвідношення Т3 до Т4 може залежати від синтезу Т4, перетворення Т4 у Т3 і використання останнього периферійними тканинами (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Серед хворих на ХВГ найнижча величина Т3 у 10% пацієнтів складала 136 ± 6 нг/дл, у хворих на АХП (15%) ? 36±2 нг/дл, ХНАГ (10%) – 33±3 нг/дл. Рівень Т4 у них був 7,8±1,2 мкг/дл, 7,4±2,3 і 4,4±0,7 мкг/дл, а коефіцієнт Т3/Т4 – 17,4, 4,8 і 7,6 відповідно. Отже, в певної частини хворих на АХП і ХНАГ є порушення у перетворенні Т4 в Т3.

Ознакою надуживання алкоголю вважають ІР понад 1 (Podolsky D.K. et al., 1998). У хворих на АХП, які мали ІР 1,51±0,14, рівні Т3 (167±8 нг/дл) та Т4 (9,33±0,59 мкг/дл) були істотно вищими у порівнянні з тими, у кого ІР був 0,60±0,04 - Т3 103±17 нг/дл і Т4 6,81±0,58 мкг/дл.

Цікаво, що пацієнти з ХНАГ і ІР 0,68±0,04, мали коефіцієнт Т3/Т4, такий же, як хворі на ХВГ, а у тих з них, у кого ІР був понад 1, коефіцієнт Т3/Т4 - істотно нижчий (13±1). Прямі істотні зв’язки між Т4, АСТ і ІР (r = 0,429, r = 0,670), Т3 і ІР (r = 0,302) вказують на вищу кількість гормонів ЩЗ у пацієнтів з більшим ІР.

Кожний п’ятий пацієнт з ХВГ мав підвищений рівень Т3 і Т4. Якщо пацієнт з ХВГ надуживав алкоголь, то підвищений Т4 зустрічався вдвічі частіше. Зниження та підвищення понад норму ТТГ спостерігалося лише в окремих хворих на ХВГ і АХП, що вказує на відсутність гіпо- чи гіпертирозу в хворих, а відхилення у кількості Т4 та Т3 є відображенням їх метаболізму, пов’язаного із змінами в гепатоцитах.

Лабораторно-гістологічні паралелі у пацієнтів з мінімальними клінічними ознаками ураження печінки. Гістологічні зміни в біоптатах: ЖД, фіброз, внутрішньочасточкові дегенеративні зміни (ВЧДЗ) виявлені у 18 пацієнтів з 20. Серед них виділили 5 підгруп: 1 з ознаками ЖД, підгрупу 2 – без ознак ЖД, підгрупу 3 – з ознаками фіброзу, підгрупу 4 – без ознак фіброзу та підгрупу 5 – пацієнти, які надуживали алкоголь (табл. 2).

У хворих істотно частіше діагностувалася гіпоХС, ніж гіперХС, незалежно від гістологічних знахідок. Рівень альбуміну в хворих з гіперХС – 56 г/л, а при гіпоХС – 40 г/л. Високий рівень ХС-ЛВГ був характерний для пацієнтів з відсутністю фіброзу. Низький вміст ТГ істотно частіше зустрічався у пацієнтів без ЖД. Високий ІР спостерігався у невеликого відсотка хворих, частіше серед тих, хто надуживав алкоголь.

Таблиця 2

Частота (%) деяких показників метаболізму і гістологічних

ознак ураження печінки

Показник | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | Стеатоз | 100– | 57 | 54 | 60 | Ознаки фіброзу | 50 | 62 | 100– | 20 | ХС < 180 мг/дл | 60 | 70 | 67 | 67 | 80 | ХС > 240 мг/дл | 20– | 17 | 8– | ХС-ЛНГ < 100 мг/дл | 70 | 56 | 58 | 67 | 60 | ХС-ЛНГ > 130 мг/дл | 10 | 22 | 17 | 17– | ХС-ЛВГ < 30 мг/дл– | 11– | 8– | ХС-ЛВГ > 60 мг/дл | 30 | 70 | 172 | 752 | 40 | ТГ < 60 мг/дл | 101 | 601 | 17 | 25 | 60 | ТГ > 200 мг/дл– | 11– | 24– | Альбумін < 40 г/л | 40 | 56 | 58 | 34 | 50 | СРП підвищений | 30 | 33 | 25 | 33 | 30 | Фібриноген > 4 г/л | 60 | 50 | 40 | 43 | 60 | Ступінь ЖД, бали | 1,44±0,181– | 1,0±0,18 | 0,75±0,16 | 1,7±0,41 | Інтенсивність ВЧДЗ, бали | 2,33±0,29 | 2,6±0,3 | 3,8±0,292 | 1,9±0,22 | 2,4±0,1

Примітки:

1. Розбіжність між групами 1 і 2 істотна (р<0,05).

2. Розбіжність між групами 3 і 4 істотна (р<0,05).

Як видно із рис. 1, із збільшенням ступеня стеатозу, зростає рівень ХС і ТГ крові, однак інтенсивність ВЧДЗ у печінці більша при гіпоХС.

Рис. 1. Ступінь ЖД, інтенсивність ВЧДЗ в печінці та показники ХС та ТГ, що цим змінам відповідають.

Даний фрагмент дослідження показав, що навіть мінімальні клінічні ознаки з боку печінки корелюють з рівнем ХС, ТГ та альбуміну крові. ГіперТГ (більше 200 мг/дл) діагностована у пацієнтів без ознак фіброзу в біоптаті.

Гіпохолестеринемія при ХЗП. Існують дані, що вміст ХС може розглядатися як індикатор здоров’я. І високий, і низький рівень ХС крові супроводжують прогресування різних хвороб, навіть із збільшенням смертності від них (Buchwald H., 1992). Часто гіпоХС супроводжуються хвороби, у розвитку яких етіологічну роль відіграє інфекція (Панчишин Ю.М., 2003).

Експериментально показано, що основним механізмом гіпоХС у хворих на ХВГ (при інфікуванні гепатоцитів HCV) є зменшення синтезу ЛДНГ (Perlemuter G. еt al., 2002).

Другою причиною гіпоХС може бути активація ароВ-рецепторів під впливом ПЦ. Останні вивільнюються при запаленні у будь-якому органі і стають стимуляторами продукції СРП (Gordon B.R. et al., 2001), фібриногену (Schumacher A. et al., 2002), зменшують синтез гепатоцитами альбуміну, апопротеїнів (Bologa R.M. et al., 1998).

ГіпоХС зустрічалася істотно частіше у хворих на ХВГ (І), на другому місці були хворі на ХВГ, які надуживали алкоголь (ІІІ) (табл. 3).

Таблиця 3

Частота (%) порушень у метаболізмі ліпідів в пацієнтів з хронічними ураженнями печінки

Показник | Групи

І | ІІ | ІІІ | ІV

ХС < 180 мг/дл | 741,3 | 471 | 54 | 443

ХС > 240 мг/дл | - | 34 | 31 | 17

ХС-ЛНГ < 100 мг/дл | 721,3 | 381 | 50 | 393

ХС-ЛНГ > 130 мг/дл | 171,2 | 421 | 502 | 26

ТГ < 100 мг/дл | 423 | 29 | 36 | 43

ТГ > 200 мг/дл | 41,3 | 351 | 18 | 223

ХС-ЛВГ < 30 мг/дл | 46 | 40 | 45 | 64

ХС-ЛВГ > 45 мг/дл | 27 | 35 | 36 | 9

Примітки:

1.Розбіжність між І і ІІ групами істотна (р < 0,05).

2.Розбіжність між І і ІІІ групами істотна (р < 0,05).

3.Розбіжність між І і ІV групами істотна (р < 0,05).

Однією з ознак порушення метаболізму ліпідів у хворих на ХВГ є низький вміст ТГ. ГіперТГ спостерігалася лише у 4% хворих. Частота гіперТГ була вищою у хворих ІІІ групи і, ймовірно, була обумовлена надуживанням алкоголю.

Низький вміст ХС-ЛВГ зустрічався з однаковою частотою у хворих І, ІІ і ІІІ груп, частота його у ІV групі була дещо більшою. Вищий, ніж у нормі, вміст ХС-ЛВГ спостерігався рідше в І, ІІ, ІІІ групах, особливо в ІV групі.

За середніми показниками концентрації ХС в крові істотно відрізнялися пацієнти ІІ (215±13 мг/дл) і ІV груп (185±10 мг/дл) у порівнянні з хворими на ХВГ (152±6 мг/дл, р<0,05). 73% хворих на ХВГ з гіпоХС мали віремію.

Низький рівень ТГ теж є характерною ознакою ХВГ. Істотно вищі показники ТГ були у ІІ (173±14 мг/дл) і ІV групах (166±18 мг/дл) порівняно з І групою (115±7 мг/дл). ГіперТГ за нашими та даними літератури є типовою для надуживання алкоголю (групи ІІ і ІІІ).

ГіпоХС у хворих на ХВГ поєднувалася з істотно вищим рівнем АЛТ, ніж при нормоХС (129±16 МО/л і 86±17 МО/л, р<0,05).

У пацієнтів з ХВГ і гіпоХС спостерігався найнижчий рівень ІР – 0,59±0,04. ІР до 1 був і у хворих ІІІ групи (0,83±0,11). Пацієнти ІІ і ІV груп з гіпоХС мали ІР 0,82±0,16 і 0,96±0,19 відповідно. Хворі з гіпоХС І і, особливо ІІІ груп, мали істотно нижчий рівень альбуміну (34±1 г/л і 27±4 г/л) порівняно з тими, у кого діагностовано вищий вміст ХС (38±1 і 37±2 г/л).

Стан хворих на ХВГ був кращий при більшому рівні ХС: у них виявлено вищий рівень гемоглобіну, альбуміну, менший - білірубіну, глобулінів і гаммаглобулінів, менший цитоліз (за АЛТ), більшу кількість тромбоцитів. Треба зазначити, що важча інтоксикація, висипка на шкірі, васкуліт, геморагічний синдром, нижчий рівень тромбоцитів були характерними для ХВГ, які асоціювалися з гіпоХС.

Клініко-біохімічні прояви АХП і ХНАГ, що поєднувалися з гіпоХС, були подібними до ознак хворих на ХВГ з гіпоХС. Однак, синдром цитолізу в них за АЛТ був виражений менше (АХП – 77±18 МО/л, ХНАГ – 73±14 МО/л, ХВГ – 129±16 МО/л, р<0,05), ІР був неістотно вищий порівняно з ХВГ. Суттєвого зменшення АСТ у пацієнтів з АХП і ХНАГ з гіпоХС не спостерігалося. Найвищий ІР був у хворих на АХП при гіперХС. Цей же коефіцієнт став у середньому дещо більший за 1, у хворих на ХВГ, які надуживали алкоголь.

Альбумін крові був істотно нижчий у хворих на ХНАГ і АХП, ніж у пацієнтів І і ІІІ груп. Кількість глобулінів і гаммаглобулінів при гіпоХС була вищою, ніж при гіперХС у хворих на АХП і ХНАГ. Як і у хворих І і ІІІ групи, в ІІ і ІV групі при гіпоХС спостерігався нижчий вміст гемоглобіну і тромбоцитів, порівняно з підгрупами таких хворих з гіперХС.

За функціональними параметрами печінки пацієнти з ХНАГ, АХП були подібні до пацієнтів ІІІ групи, однак вони мали вищий рівень ТГ, ніж в ІІІ групі, і нижчий вміст АЛТ, ніж хворі з ХВГ. Пацієнти з АХП та ХНАГ і гіпоХС мали нижчий рівень Т3, ніж хворі з ХВГ з гіпоХС та хворі на АХП і ХНАГ з гіперХС. У групах хворих на АХП і ХНАГ з гіпоХС функціональний стан печінки – гірший. У них також діагностується порушення перетворення Т4 в Т3. Стан хворих цих двох груп є кращий при гіперХС: у них вищий вміст альбуміну, гемоглобіну, менш виражений геморагічний синдром, менша кількість гаммаглобулінів, немає порушень у співвідношенні гормонів Т4 і Т3.

Низький рівень ХС-ЛВГ у більшості пацієнтів асоціювався з вищою ГГТП, вищим відсотком глобулінів і гаммаглобулінів, фібриногену і СРП, нижчим рівнем гемоглобіну, альбуміну, ПІ. У 43 % пацієнтів з низьким ХС-ЛВГ були підвищені титри antiTg та antiTPO. Отже, крім гіпоХС, маркером важчого ступеня запалення, зниженої білоксинтезуючої функції печінки, вищого титру антитіл до TG і TPO був знижений рівень ХС-ЛВГ. Більша величина СРП асоціювалася з гіпоХС, зниженим ХС-ЛНГ, ХС-ЛВГ, ТГ, підвищеною АЛТ у пацієнтів всіх груп. Хворі на ХНАГ з вищим СРП мали нижчий рівень альбуміну і вищий - гаммаглобулінів.

Гіпергаммаглобулінемія асоціювалася з гіпоХС у І групі, низьким рівнем ХС-ЛВГ у І - ІІІ групах, низьким рівнем гемоглобіну, особливо у ІІ і ІІІ групах, вищим рівнем СРП і фібриногену в усіх групах.

Між фібриногеном і ліпідами в загальних групах не виявлено корелятивних зв’язків, лише при гіпоХС між ним і ?-ЛП зв’язок був прямий та істотний. Фібриноген був підвищений лише у третини хворих. Останні мали вищий рівень АЛТ (І група), вищий ІР (ІІ, ІІІ, ІV групи).

Як видно із рис. 3 серед усіх хворих з гіпоХС переважають пацієнти на ХВГ (56%), а між хворими з гіперХС – пацієнти на АХП (69%). За клінічними даними ті пацієнти з АХП і ХНАГ, які мали гіпоХС (30% і 14% відповідно) були подібні до хворих на ХВГ.

Рис. 3.Частота ХВГ, АХП, ХНАГ у хворих з гіпоХС та гіперХС.

Саме тому їх слід спрямовано обстежити за розширеною програмою для виключення чи підтвердження інфікування HCV чи HBV. Пацієнти з ХВГ і ХНАГ, які мали гіперХС, могли приховувати надуживання алкоголю. У випадку наявності ХВГ не виключена комбінована дія інших чинників, які подібно до алкоголю, впливають на гепатоцити.

ВИСНОВКИ

1. Традиційне клініко-лабораторне обстеження дає можливість диференціювати ХВГ, АХП та ХНАГ. Для ХВГ характерними є позапечінкові вияви інфікування, в тому числі АІТ. Біохімічними маркерами ХВГ можна вважати гіпоХС, низький рівень ХС-ЛНГ і ТГ, гіпергаммаглобулінемію, дуже низький ІР. Ознаками надуживання алкоголю у хворих на ХВГ можуть бути супутній хронічний панкреатит, вищий рівень ХС і ТГ, ІР>1. У 73% хворих на ХВГ з гіпоХС діагностується віремія. Зміни коефіцієнта Т3/Т4 для хворих на ХВГ не характерні.

2. Супутня патологія (хронічний панкреатит, кардіоміопатія, цукровий діабет ІІ типу) частіше зустрічаються у хворих на АХП. Вищий рівень ХС, ТГ, вищий ІР – ознаки надуживання алкоголю в цій групі хворих. У частини хворих на АХП є зменшений коефіцієнт Т3/Т4 (< 6); у тих, хто має вищий ІР виявлено більші Т3 і Т4, але у межах норми. Частина хворих на АХП (47%) мають гіпоХС, низький рівень альбуміну, вищий вміст гаммаглобулінів та ІР до 1, що може вказувати на недіагностовану скринінговими методами HCV чи HBV-інфекцію.

Хворі з ХНАГ в анамнезі мають вживання гепатотоксичних ліків, професійні шкідливості; у клініці в одних можна виявити симптоми АХП, в інших – клінічні ознаки вірусного ураження при відсутності серологічних маркерів вірусних гепатитів В і С.

3. Ушкодження ЩЗ може бути обумовлене хронічною HCV- чи HBV-інфекцією. Серед пацієнтів, які лікувалися з приводу АІТ у 44% спостерігалася гепатомегалія, у 20% були позитивні маркери хронічної HCV-інфекції з помірними ознаками порушення функції печінки при відсутності тиротоксикозу. Серед хворих на ХВГ підвищені титри antiTG та antiTPO зустрічалися в 42% хворих і поєднувались з відносним лімфоцитозом. Величина титру антитироїдних антитіл була в прямому істотному кореляційному зв’язку з гаммаглобулінами, Т4, ТТГ і оберненому з ХС-ЛВГ, ?-ЛП, ПІ. У пацієнтів з невірусними ХЗП і підвищеними антитироїдними антитілами не спостерігався лімфоцитоз, вище названі зв’язки були відсутні.

Пацієнти з ХВГ і позитивними антитілами до ЩЗ мали гіпоХС і нижчий рівень ТГ, ніж хворі на невірусні гепатити. У хворих на ХВГ не було суттєвих відхилень у кількості Т4, Т3 і ТТГ в крові і коефіцієнту Т3/Т4. Частина пацієнтів з АХП і ХНАГ мали істотно нижчий Т3/Т4, ніж пацієнти з ХВГ.

4. Мінімальні клінічні ознаки ураження печінки у 18 з 20 обстежених асоціюються з макро- та мікровезикулярною інфільтрацією гепатоцитів, поодинокими їх некрозами, фокальною інфільтрацією портальних трактів, гіпертрофією клітин Купфера, ознаками фіброзу, ВЧДЗ. Неалкогольний стеатогепатит супроводжувався гіпоХС, ІР до 1, алкогольний – ІР понад 1. Більшому ступеню жирової дистрофії відповідав вищий рівень ХС і ТГ крові. У хворих з гіпоХС був важчий ступінь ВЧДЗ. Підвищений рівень ХС-ЛВГ спостерігався у більшості хворих без гістологічних ознак фіброзу.

5. Незалежно від чинника, який спричинив ураження печінки, клінічно стан хворих з гіпоХС був важчий, ніж з гіперХС. Вміст ХС був у прямому корелятивному зв’язку з альбуміном (r = 0,276), гемоглобіном (r = 0,387) та оберненому – з гаммаглобулінами (r  ,416), СРП (r  ,540). Низький вміст ХС-ЛВГ супроводжував анемію, виражений інтоксикаційний і цитолітичний синдроми, гіпоальбумінемію, гіпергаммаглобулінемію, вищі титри антитироїдних антитіл. ХС-ЛВГ був в прямому істотному корелятивному зв’язку з альбуміном (r = 0,407), гемоглобіном (r = 0,376) та оберненому з гаммаглобулінами (r = - 0,513).

6. Альбумінсинтезуюча функція печінки порушена у хворих всіх груп: гіпоальбумінемія виявлена у 53-65% пацієнтів. Альбумін знаходиться в прямому корелятивному зв’язку з ХС-ЛВГ (r = 0,407, р<0,05), протромбіновим індексом (r = 0,289, р<0,05), гемоглобіном (r = 0,454, р<0,05), Т3 (r = 0,446, р<0,05) та зворотному – з гаммаглобулінами (r = - 0,656, р<0,05), ШОЕ (r = - 0,398, р<0,05), ТТГ (r = - 0,242, р<0,05). Гіпоальбумінемія супроводжується анемією, вираженим запальним та цитолітичним синдромами, гіпергаммаглобулінемією і зустрічається частіше у пацієнтів з гіпоХС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Визначення рівня ХС і ТГ в крові хворих з ознаками ураження печінки дає можливість у випадку гіпоХС, низького рівня ТГ, ІР до 1 з великою ймовірністю допускати ХВГ. ГіпоХС у таких хворих асоціюється з високою частотою гіпоальбумінемії, гаммаглобулінемії та анемії.

Серед хворих на АХП та ХНАГ інфікування HBV і особливо HCV може не виявлятись скринінговими методами. Критеріями відбору хворих до проведення підтверджуючих тестів (імуноблотингу та ПЛР) на інфікованість вірусами В і С у таких хворих є гіпоХС, гіпоальбумінемія, анемія та ІР до 1.

У хворих на ХВГ і ХНАГ поєднання гіперХС та гіпоальбумінемії, гіперХС та гіперТГ, гіперХС та ІР понад 1 вказують на надуживання алкоголю.

Хворих з автоімунним тироїдитом необхідно обстежувати на предмет ураження печінки.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гук-Лешневська З.О. До питання етіології і діагностики автоімунного тироїдиту // Український медичний альманах. – 2002. – № 3. – С. 39-41.

2. Гук-Лешневська З.О. Стан ліпідного та білкового обміну при алкогольній хворобі печінки // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. – 2004. – № 2. – С. 74-83.

3. Панчишин М.В., Комариця О.Й., Гук-Лешневська З.О. Гіпохолестеролемія – ознака реплікаційної фази хронічних вірусних гепатитів? // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ, 2003. – С. 775-780. (Здобувач – набір тематичних хворих, аналіз отриманих даних).

4. Панчишин М.В., Панчишин Ю.М., Гук-Лешневська З.О. Неалкогольний стеатоз і стеатогепатит: причини, патогенез, клініка і наслідки // Український медичний альманах. – 2004. – Т. 7, № 4. - С. 114-117. (Здобувач – літературний пошук).

5. Павловський М.П., Гук-Лешневська З.О., Панчишин М.В. Морфолоґічні зміни в печінці при мінімальних клінічних ознаках її ураження // Галицький лікарський вісник. – 2004. - № 4. – С. 54-56. (Здобувач - набір тематичних хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка статті).

6. Панчишин Ю.М., Гук-Лешневська З.О. Клініко-гістологічні паралелі у хворих з ознаками гепатиту невірусної етіології // Запорожский медицинский журнал. – 2004. - №