АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ

ім. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ

ХИЖНЯК Оксана Олегівна

УДК [612.661-071-092+616.692]-053.5/7

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ГІПОТАЛАМІЧНОГО СИНДРОМУ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРІОДУ У ПІДЛІТКІВ ЧОЛОВІЧОЇ СТАТІ

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Плехова Олена Ігорівна,

Інститут охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України, заступник директора з наукової роботи

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Бондаренко Володимир Олександрович,

Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України,

відділення патології статевих залоз, завідувач

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович,

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України,

відділення клінічної андрології, завідувач

доктор медичних наук Маньковський Борис Микитович,

Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин,

відділ профілактики та лікування цукрового діабету, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділу

Провідна установа:

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра ендокринології, м. Львів

Захист відбудеться "08" грудня 2005 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий "07" листопада 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У сучасному світі все більшу актуальність набуває проблема здоров‘я підлітків, показники якого з кожним роком погіршуються. Це зумовлено підвищеною чутливістю організму в пубертатному періоді до впливу несприятливих чинників, що викликають напруження адаптаційних механізмів, розвиток нейроендокринних порушень, а за умов спадкової обтяженості, формування захворювань. Вважають, що дисфункція гіпоталамо-гіпофізарної системи на тлі вікової нейроендокринної перебудови організму, що розвивається, є основою формування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду (ГСПП) – однієї з найбільш поширених ендокринопатій підліткового віку (Терещенко І.В., 1991; Панфілова А.В. із співавт., 2001; Бельгов А.Ю. 2001; Строєв Ю.І. із співавт., 2003). Соціальна значущість ГСПП визначається молодим віком хворих та прогресуючим перебігом захворювання, для якого характерні численні клінічні симптоми, гормональні та метаболічні порушення. ГСПП призводить до зниження якості життя, а у певної кількості хворих – і до зниження працездатності (Кузнецова І.В. із співавт., 1996; Коколіна В.Ф. із співавт., 1996, 1997).

Дотепер не існує єдиної думки щодо причин виникнення і подальшого перебігу захворювання. Наявність різних поглядів на дану патологію знаходить своє відображення у великій кількості назв, термінів, що застосовуються для позначення одного й того ж хворобливого стану. У літературі часто зустрічається назва “пубертатно-юнацький диспітуітаризм”, “юнацький базофілізм”, “юнацький гіперкортицизм”, в останні роки використовується термін “ожиріння з рожевими стріями”, “транзиторний ювенільний діенцефальний синдром” (Baracchini A., 1993; Строєв Ю. І. із співавт., 2003). Існують спроби визначити біохімічні та деякі гормональні зміни, що реєструються у хворих на ГСПП як “метаболічний синдром” (МС) (Міняйлова Н.Н. із співавт., 2002). Таке різноманіття термінології вказує на великий спектр клінічних, біохімічних, гормональних зрушень при ГСПП, на різні, досить неоднозначні уявлення щодо етіології захворювання, особливостей його перебігу, причин прогресування та виникнення ускладнень (Каюшева І.В. 1987; Калкун В.Р. 1986; Лящук П.М. із співавт., 1995; Строєв Ю.І. із співавт., 2003). Все це зумовлює актуальність вивчення даного захворювання.

ГСПП зазвичай дебютує у ранньому пубертатному періоді на тлі статевого дозрівання підлітків. Але якими є механізми запуску патологічних порушень? Чому саме в пубертаті маніфестує захворювання? Чому все-таки не у всіх підлітків, що перебувають в однакових умовах напруження нейроендокринної регуляції, формуються ознаки ГСПП? Ці та багато інших питань потребують свого вирішення, а тому вимагають глибоких наукових досліджень не тільки в галузі нейроендокринології, а і неврології, генетики, нейрофізіології.

Вважається, що ГСПП є поліетіологічним захворюванням. Є свідчення, що у формуванні ГСПП мають значення часті ангіни, хронічний тонзиліт (особливо декомпенсований), аденоїдити, черепно-мозкові травми, хронічні соматичні захворювання, гострі вірусні інфекції (Калкун В.Р., 1986; Бутрова С.А., 1996), а також патологічний перебіг пренатального періоду розвитку дитини та патологія вагітності матерів, зокрема хронічна фетоплацентарна недостатність (Бельгов А.Ю., 2001).

Обговорюється питання відносно спадкової схильності до даного захворювання (Строєв Ю.І. із співавт., 2003), однак у літературі воно висвітлено недостатньо. Дослідження проводилися переважно у осіб із конституційними варіантами ожиріння. Отримані ж дані у багатьох випадках суперечливі. Сімейна поширеність ожиріння не може бути надійним показником спадкової схильності, бо частково зумовлюється сімейними звичками харчування. Це обумовлює необхідність глибокого наукового вивчення зазначених проблемних питань.

Визнано, що одним із ключових механізмів розвитку ГСПП є порушення синтезу і метаболізму моноамінів, перш за все катехоламінів (КА) і серотоніну та нейропептидів (Лучицький Є.В., 1990; Губернаторов Е.Е., Герасимов Г.А., 1994), що призводить до гіперактивації гіпофізарно-надниркової системи (Лучицький Є.В., 1990) і формування порушень статевої функції (Панфілова А.В. із співавт., 2001). Проте дані літератури щодо порушень обміну моноамінів нечисленні, в більшості своїй стосуються осіб жіночої статі і не враховують стадій статевого розвитку, варіантів клінічного перебігу ГСПП. Залишається невивченою причетність гормону епіфіза мелатоніну (М) до формування ГСПП у підлітків чоловічої статі, в той час як його участь у функціонуванні наднирниркових залоз, статевої та тиреоїдної систем не викликає сумнівів (Gupta D., 1986; Плехова О.І., 1989, 2002; Reiter R.J., 1994; Бондаренко Л.О., 2004).

В останні роки приділяється велика увага гіперінсулінемії, яка, на думку провідних дослідників в цій галузі, відіграє важливу роль у формуванні ожиріння та артеріальної гіпертензії. Гіперінсулінемія спричиняє порушення вуглеводного обміну, посилення ліпогенезу, анаболічних процесів, що призводить до нарощування жирової та білкової маси тіла (Бутрова С.А., 1996; Болотова Н.В. із співавт., 2003). Роботами останнього часу встановлено взаємозв‘язок між гіперінсулінемією та артеріальною гіпертензією (Caprio S. et al., 1996; Сергієнко О.О., 1998; Аметов А.С. 2002; Міняйлова Н.Н. із співавт., 2002; Варваріна Г.Н. із співавт., 2003; Маньковський Б.М., 2004). Вважається, що гіперінсулінемія викликає затримку натрію і води, впливаючи на дистальні відділи нефрону, дозозалежно стимулює симпатичну нервову систему, збільшуючи вміст катехоламінів у крові. Враховуючи, що одним із провідних і прогностичних клінічних симптомів ГСПП є артеріальна гіпертензія (АГ) та ожиріння, доцільним є вивчення цієї ланки патогенезу.

Відкриття гормону адипоцитів – лептину, який відіграє значну роль у регуляції енергетичного балансу організму і впливає на відчуття голоду, в значній мірі розширило існуючі уявлення щодо механізмів виникнення ожиріння (Considine R.V. et al., 1997; Diamond F.B.J. et al., 1999). Лептин є і маркером критичної кількості жирової тканини, необхідної для ініціації пубертату (Casanueva F.F. et al., 1999; Roemmich J.N. et al., 1999; Pankov I.A.. 1999; Faloia E. et al., 2000). Існують роботи, що показують підвищений вміст лептину в осіб з ожирінням (Lonnqvist F. et al., 1999; Солнцева А.В., 2000; Farooqi I.S. et al., 2000). Однак нам не вдалося знайти в доступній літературі робіт, які б відображали роль лептину в патогенезі ГСПП, в зв‘язку з чим дослідження вмісту цього гормону у хворих на ГСПП є пріоритетним науковим напрямком.

Вивчення еволюції ГСПП, особливостей його перебігу, а також довгострокове прогнозування мають велике медичне і соціальне значення, бо дозволяють своєчасно вибрати адекватну тактику лікування та запобігти формуванню ускладнень. Несприятливий характер еволюції захворювання в періоді пубертату може призводити в дорослому віці до формування гіпертонічної хвороби (ГХ) з її фатальними ускладненнями, цукрового діабету (ЦД) 2 типу, і, таким чином, до ранньої інвалідизації хворих на ГСПП і зниження якості життя.

Запобігти цьому можна шляхом визначення прогностично несприятливих критеріїв прогресування ГСПП, які дозволять вже на ранніх етапах захворювання призначити, можливо, більш адекватну патогенетичну терапію. Незважаючи на достатню кількість досліджень по проблемам терапії ГСПП (Терещенко І.В., 1991, 2001; Fendri S. еt al., 1993; Paolisso G.et al., 1998; Строєв Ю.І. із співавт., 2003), залишаються досить маловивченими питання патогенетичного лікування захворювання у залежності від стадій статевого дозрівання в осіб із обтяженою спадковістю, аліментарним ожирінням та інш. Сучасні методи лікування не завжди дозволяють досягнути стійку корекцію гормонально-метаболічних порушень і стабільного зниження маси тіла, особливо на ранніх стадіях маніфестації захворювання. Тому актуальність даного дослідження обумовлена і необхідністю пошуку нових комплексних схем терапії з урахуванням особливостей патогенезу ГСПП.

Отже, обраний напрямок роботи, присвячений визначенню клінічних проявів ГСПП на етапах статевого дозрівання, ролі спадковості у виникненні захворювання, поглибленню уявлень щодо нейрогормональних і метаболічних особливостей його розвитку, удосконаленню прогнозу формування ГСПП та розробці нових патогенетично обумовлених схем терапії, є своєчасним і перспективним.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в Інституті охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України (ІОЗДП АМНУ) відповідно до планів комплексних науково-дослідних робіт: “Визначити фактори ризику формування та механізми прогресування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду в хлопців” (номер державної реєстрації 0101U000155, шифр АМН02/01, 2001-2003 рр.), “Реабілітація підлітків із первинною артеріальною гіпертензією, профілактика її ускладнень” (номер державної реєстрації 0100U001127, шифр ВН.0025.49.2000, 2000 - 2003 рр.), “Розробити нові методи лікування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у хлопців з урахуванням механізмів прогресування захворювання” (номер державної реєстрації 0104U004251, шифр ДНТП 7199.4, 2004 – 2006 рр.).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - розробка алгоритму діагностики, прогнозу перебігу захворювання і обґрунтування підходів до лікування на підставі вивчення клінічних особливостей та механізмів розвитку гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі на етапах статевого дозрівання.

Реалізація поставленої мети здійснювалася шляхом вирішення наступних завдань:

1. Дати характеристику клінічних проявів гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду (ГСПП) у хлопців.

2. Провести аналіз родоводів хворих та виділити найбільш інформативні спадкові фактори та фактори середовища щодо ризику виникнення ГСПП.

3. Вивчити патогенетичні механізми маніфестації та прогресування ГСПП з урахуванням перебігу та клінічних особливостей захворювання:

а) дослідити функціональний стан гіпофізарно-гонадної, надниркової, гіпофізарно-тиреоїдної систем у хлопців;

б) проаналізувати характер обміну катехоламінів та серотоніну у хлопців із ГСПП;

в) проаналізувати епіфізарно-гіпофізарні взаємовідносини та оцінити їх роль в патогенезі ГСПП у хлопців з урахуванням сезонів року, стадій статевого дозрівання та варіантів перебігу захворювання;

г) вивчити роль лептину в патогенезі ГСПП у хлопців з урахуванням клінічних особливостей захворювання та стадій статевого дозрівання;

д) встановити характер метаболічних розладів у хворих на різні клінічні варіанти ГСПП.

4. Розробити алгоритм діагностики і прогноз перебігу ГСПП у хлопців.

5. Обґрунтувати нові підходи до лікування ГСПП у хлопців.

Об‘єкт дослідження – гіпоталамічний синдром пубертатного періоду у хлопців.

Предмет дослідження – параметри фізичного і статевого розвитку хлопців, клінічні, генеалогічні, нейрогормональні, метаболічні показники перебігу ГСПП.

Методи дослідження - клінічні, рентгенологічні, ультразвукові, імуноферментні, радіоімунологічні, біохімічні, клініко-генеалогічні, статистичні (параметричні і непараметричні, факторний, дискримінантний, дисперсійний, регресійний аналізи).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведення комплексного дослідження визначено ключові механізми формування гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі в періоді статевого дозрівання, які зумовлюють клінічні прояви і характер перебігу захворювання. Ґрунтуючись на вивченні клінічних особливостей захворювання, характері гормонально- метаболічних порушень розроблено прогноз перебігу ГСПП.

Вперше визначено родинне накопичення гіпертонічної хвороби, ожиріння, ЦД 2 типу у хлопців, хворих на ГСПП, та встановлено, що до факторів ризику формування гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі в пубертатному періоді належать гестози першої і другої половини вагітності, патологія пологів, закриті черепно-мозкові травми, хронічні тонзиліти, обтяжена спадковість щодо ожиріння, артеріальної гіпертензії і ЦД 2 типу.

Розроблено математичні моделі гормонально-метаболічних перетворень з урахуванням віку обстежених та клінічного варіанта захворювання.

Вперше обґрунтовано концепцію щодо ролі гормону епіфіза мелатоніну у формуванні дисліпопротеїдемій (ДЛП) у хворих на ГСПП. Визначено роль порушень вуглеводного обміну та інсулінорезистентності у прогресуванні захворювання. Встановлено, що у певної кількості хлопців, хворих на ГСПП (52,7%), реєструються клініко-лабораторні ознаки - абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, атерогенні ДЛП, інсулінорезистентність, які є головними проявами МС у дорослих. Це дозволяє розглядати підлітків, хворих на ГСПП, як групу високого ризику щодо виникнення ГХ, атеросклерозу, ЦД 2 типу.

Встановлено, що розвиток ГСПП супроводжується підвищенням активності протеолітичних ферментів – колагенази та еластази, що впливає на характер перебігу захворювання.

Вперше доведено значне підвищення вмісту лептину у хлопців, хворих на ГСПП, яке не залежить від віку і характеру статевого дозрівання хворих, встановлено порушення зворотних зв‘язків у регуляції харчової поведінки хворих.

Поглиблення існуючих уявлень щодо патогенезу ГСПП дозволило науково обґрунтувати застосування у комплексному лікуванні хворих препаратів, спроможних усунути метаболічні порушення.

Практичне значення одержаних результатів. Описано чотири клінічні варіанти ГСПП і запропоновано спосіб їх диференціальної діагностики. На підставі вивчення клінічних проявів, механізмів формування і прогресування гіпоталамічного синдрому у дітей та підлітків запропоновано алгоритм обстеження цих хворих.

Визначено найбільш інформативні критерії щодо прогнозу перебігу захворювання у пубертатному періоді, складено прогностичні таблиці, які дозволяють розрахувати індивідуальний прогноз.

Обґрунтовано доцільність використання у хворих на ГСПП при порушеннях вуглеводного, ліпідного обмінів, формуванні інсулінорезистентності препаратів метформіну та альфа – ліпоєвої кислоти, які дозволяють усунути ці метаболічні порушення у переважної більшості хворих.

За результатами роботи отримано Патент України № 3282, А61К31/155 від 15.11.2004 р.

Нові способи діагностики та лікування ГСПП у хлопців впроваджено в ендокринологічних відділеннях: Інституту охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України (ІОЗДП АМНУ) (м. Харків), Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (м. Харків), Республіканської дитячої клінічної лікарні АР Крим (м. Сімферополь), обласних дитячих клінічних лікарень міст Харкова, Запоріжжя, Вінниці, Чернігова, Полтави, Сум, Львова.

Особистий внесок здобувача. Автору належить визначення мети, завдань дослідження, методологічних основ виконання роботи, здійснено планування і організацію наукової роботи, аналіз даних вітчизняної та зарубіжної літератури за останні 25 років. Особисто дисертант виконала клінічне обстеження хворих на ГСПП та хлопців із групи порівняння, спостереження за хворими в катамнезі, аналізувала отримані лабораторні показники, проводила вибір осіб для запропонованих методів терапії, здійснювала клінічний нагляд за хворими в ході лікування. Автором самостійно сформовано комп‘ютерну базу даних, підготовлено матеріали до математичних розрахунків, проведено статистичну обробку результатів, інтерпретацію та теоретичне обґрунтування результатів дослідження, розроблено алгоритм діагностики клінічних варіантів захворювання на підставі створення дискримінантної статистичної моделі, розроблено критерії прогнозу формування патології, проведено апробацію отриманих результатів. При використанні багатомірного статистичного аналізу автором створено факторні моделі взаємозв‘язків гормональних та метаболічних показників при ГСПП, проведено впровадження результатів дослідження в практику в узгодженні з основними положеннями і висновками дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи було викладено на VІ з‘їзді ендокринологів України (м. Київ, 2001), III з’їзді медичних генетиків України (м. Львів, 2002), на Першому Українському конгресі з клінічної генетики з міжнародною участю “Проблеми клінічної генетики” (м. Харків, 2003), на ІІ з‘їзді радіологів України (м. Черкаси, 2004), на науково – практичних конференціях: присвяченій 150-річчю В.Я. Данилевського, (Харків, 2002), “Стан репродуктивного здоров’я в Україні та шляхи його покращання” (м. Київ, 2002), 46-й щорічній науково-практичній конференції (м.Харків, 2002), “Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (другі Данилевські читання) (м.Харків, 2003), “Сучасні проблеми ендокринологічної допомоги дітям” (м.Харків, 2003), на науковому симпозіумі „Нейроендокринне ожиріння у дитячому віці” (м.Харків, 2004), на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання порушення статевого розвитку у дітей” (м. Київ, 2005).

Крім того, матеріали дисертаційної роботи були висвітлені у доповідях та лекціях на регіональних конференціях дитячих ендокринологів у містах Сімферополь, Харків, Полтава, а також під час читання лекцій в 2000 – 2005 роках на кафедрі ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 49 наукових робіт, у тому числі: 22 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України (7 самостійних), решта – в матеріалах з‘їздів, симпозіумів, конференцій, 5 нововведень (2 самостійних), 1 Патент України.

Опубліковані матеріали в повній мірі відображають зміст проведених наукових досліджень.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 310 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, списку використаних джерел. Матеріал дисертації ілюстровано 61 таблицею, 47 рисунками. Список літератури (обсягом 38 сторінок) містить 372 джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилось 220 хворих хлопців 10-17 років, у яких при клініко-лабораторному обстеженні було діагностовано ГСПП. У катамнезі протягом 2,5-3 років були проведені спостереження за 80 хворими.

У всіх обстежених вивчався анамнез життя та хвороби з урахуванням спадковості, наявності супутніх захворювань. Об‘єктивне дослідження включало антропометрію з визначенням росту, маси тіла, обводу талії та стегон. Характер фізичного розвитку хворих визначався за лінійними діаграмами для оцінки фізичного розвитку школярів, розробленими в ІОЗДП АМНУ на підставі антропометричних вимірювань 3122 школярів м. Харкова (Даниленко Г.М. із співавт., 2002). Ступінь ожиріння та надлишкової маси тіла визначали за допомогою оціночних таблиць фізичного розвитку у дітей різного віку (Мостова Л.А. із співавт., 1982). Для оцінки типу ожиріння використовували індекс “обвід талії/ обвід стегон” (Беляков Н.А. із співавт., 2003). З метою адекватної оцінки маси тіла у підлітків, у яких були закриті зони епіфізарного росту за даними рентгенологічного дослідження, застосовувався індекс маси тіла (ІМТ).

Оцінка стадій статевого дозрівання (СТД) проводилась за класифікацією Таннер (Marshall W.A., Tanner J.M., 1970). Рівень СТД оцінювався за індексом маскулінізації (ІМ) (Демченко О.М. із співавт., 1978). При оцінці статевого розвитку хлопчиків використовувались нормативні показники, розроблені в ІОЗДП АМНУ (Плехова О.І. із співавт., 2004).

Хворі були оглянуті педіатром, неврологом, окулістом. Вимірювали артеріальний тиск (АТ) і визначали частоту серцевих скорочень у стандартних умовах. Використовували нормативні показники АТ для практично здорових дітей, розроблені в ІОЗДП АМНУ (Пономарьова Л.І., 2003). Вивчення стану серцево-судинної системи включало клініко-апаратні методи дослідження. Електрокардіографія проводилася на 6-канальному електрокардіографі 6-NEK-4CTD8 у 12 загальноприйнятих відведеннях. Було проведено ультразвукове дослідження серця і судин (ЕхоКГ). ЕхоКГ проводилася в “М” і “U” режимах із використанням датчика 3,5 Мгц на апараті “Sonoline SL-1” фірми “Siemens” (Німеччина) і “Logiс-400” фірми “General Еlесtrіс” (США) за стандартною методикою, рекомендованою Асоціацією фахівців з ехокардіографії.

Усім хворим проводили ультразвукове дослідження щитоподібної залози (ЩЗ) на апараті “Logic-400” фірми “General Еlectric” (США) датчиком 7,5 Мгц за методикою, запропонованою Інститутом ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України (1995).

Комплекс обстеження включав рентгенологічне дослідження черепа з метою діагностики ознак лікворної гіпертензії та патології гіпофізарної зони. Проводили визначення кісткового віку (КВ) хворих за допомогою рентгенологічного дослідження правої кисті. КВ визначали по таблицях, запропонованих Перепуст (1978), та порівнювали з нормативними показниками (Tanner J.M. et al. 2001).

З метою визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини використовували метод ультразвукової денситометрії. Дослідження проводили за допомогою ультразвукового кісткового денситометра “Achilles+” (Lunar Corp., Madison, W.I.). Вимірювання та аналіз отриманих результатів було проведені під керівництвом професора В.В. Поворознюка.

Клініко-генетичне обстеження включало проведення аналізу родоводів хворих на ГСПП та синдромологічного аналізу. Для встановлення факту спадкової схильності до ГСПП у пробандів було проведено аналіз 90 родоводів. Групою порівняння були родоводи 47 сімей хлопців-однолітків, учнів загальноосвітніх шкіл, у яких не було виявлено ознак ГСПП. Збирання генеалогічного матеріалу проводилося за П. Харпер (1989). Соматогенетичне дослідження виконувалося за схемою, розробленою на кафедрі клінічної генетики та ультразвукової діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти (Гречаніна О.Я. із співавт., 1992). Фенотип хворого оцінювався на основі описових малих аномалій розвитку з використанням прийнятих в тератології термінів і понять (Молодан Л.В. із співавт., 1998; Фогель Ф., Мотульски А., 1989).

При заборі крові і сечі для дослідження хворі протягом 3 діб не одержували ніяких фармакологічних препаратів і знаходилися на звичайній дієті. Забір крові в пацієнтів для дослідження проводився в ранковий час (у 8.00) натще з вени ліктьового згину.

Оцінка гормонального статусу проводилася на підставі визначення рівнів: лютропіну (ЛГ), фолітропіну (ФСГ), тиреотропіну (ТТГ), загального тироксину (Т4), загального трийодтироніну (Т3), лептину (Л) в сироватці крові методом імуноферментного аналізу на фотометрі “Humareader” (Німеччина) за допомогою стандартних комерційних наборів фірми “Human” (Німеччина). Вміст тестостерону (Т), естрадіолу (Е2), кортизолу (К), пролактину (ПРЛ) визначався в сироватці крові та імунореактивного інсуліну (ІРІ), альдостерону та реніну плазми радіоімунологічним методом із застосуванням стандартних наборів фірми “ХОПІБОХ” (Білорусь) та Immunotech” (Чехія). Дослідження проводили на приладі Гамма-800 “Наркотест”.

Дослідження екскреції сумарних 17-КС з сечею було проведено за допомогою колориметричного методу М.А. Крехової в модифікації Н.В. Самосудової та Ж.Ж.Басс. Дослідження фракційного складу 17-КС виконано в лабораторії Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України за методом М.А. Крехової із застосуванням одномірної тонкошарової хроматографії (Колб В.Г., Камишніков В.С., 1976).

У добовій сечі визначали вміст ДОФА, дофаміну (ДА), норадреналіну (НА) і адреналіну (А) за методом Е.Ш. Матліной із співавторами (1965). Визначення серотоніну (С) у цільній крові виконано флюориметричним методом Кулинського В.І і Костюковської Л.С. (1969). У добовій сечі визначали вміст основного метаболіту серотоніну 5-оксиіндолоцтової кислоти (5-ОІОК) колориметричним методом по реакції з -нітро--нафтолом (Колб В.Г., Камишников В.С., 1976) та вміст гормону епіфіза мелатоніну (М) за методом Друекса в модифікації Г.В. Зубкова (1974).

Нормативні показники гормонів і біологічно активних речовин отримано в лабораторіях Інституту охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України при обстеженні здорових школярів м. Харкова.

Стан вуглеводного обміну оцінювали за рівнем глікемії. Рівень глюкози крові визначали глюкозооксидантним методом, нормальними значеннями вважали 3,3 -5,5 ммоль/л. Усім хворим був проведений стандартний тест толерантності до глюкози (СТТГ). Для оцінки чутливості до інсуліну розраховували модифікований індекс інсулінорезистентності НОМА (homeostasis model assessment) (Maffies C. еt al., 2002).

Ферментативним методом визначали вміст у крові загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) з використанням наборів фірми “Cormay Multi” (Польща). За стандартною методикою проводили розрахунок вмісту в крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ), індексу атерогенності (ІА) (Клімов А.Н., Нікулічева Н.Г., 1999).

Про стан катаболізму колагену та еластину судили за активністю колагенази, еластази та її інгібіторів. Визначення колагенолітичної активності плазми крові було засновано на інкубації її з колагеном і наступним визначенням продуктів розпаду цього білка за оксипроліном (Шараєв П.Н. із співавт., 1987). Активність еластази оцінювали шляхом вимірювання кількості п-нітроаніліну, що звільняється з нітроанілідного субстрату (сукциніл-(аланін)3-паранітроаніліду) під дією ферменту, що міститься в сироватці (Веремеєнко К.Н. із співавт., 1992). Рівень інгібіторів еластази визначали за різницею між кількістю взятої на пробу еластази та еластази, що залишилася після інкубації із сироваткою (Веремеєнко К.Н. із співавт., 1992).

Інформативність (Інф) та прогностична значущість вихідних клініко- анамнестичних показників для запропонованих варіантів перебігу ГСПП у хлопців розраховували за допомогою неоднорідної послідовної статистичної обчислюваної процедури Вальда у модифікації Є.В. Гублера, А.А.Генкіна (1978). Для ранжирування ознак за їх інформативністю було застосовано інформаційну міру Кульбака: коли р < 0,05, а інформативність більше 0,25, то відмінності були статистично значущі. Відповідно отриманим значенням мір Кульбака прогностичні ознаки ранжирували в порядку зменшення інформативності. Прогностичне значення ознаки тим більше, чим більше абсолютне значення прогностичного коефіцієнта (ПК).

Був зроблений статистичний аналіз даних, отриманих у процесі роботи, за допомогою пакетів програм “Microsoft Office”, “Statgraphics Plus 3.0” (Manugistic Inc. USA) із визначенням основних статистичних показників ряду (M, m, Ме, SD). Для визначення значущості розбіжностей між ознаками, що порівнювались, використовувались критерії “t” Стьюдента, “u” Вілкоксона-Манна-Уітні, “F” Фішера, 2. Проводилися кореляційний (з визначенням рангового коефіцієнта Спірмена та коефіцієнта Пірсона), регресійний, факторний, дискримінантний та дисперсійний аналізи.

Результати досліджень та їх обговорення. Клінічна характеристика хворих на ГСПП. Підсумок даних проведеного дослідження дозволив визначити, що при обстеженні 220 хлопчиків 10-17 років найбільш частими скаргами при зверненні до лікаря були скарги на головний біль (93,24 %), половина хлопчиків відмічали підвищення артеріального тиску (50,24 %), підвищений апетит (50,72 %) та надлишкову масу тіла або ожиріння (39,61 %). Значно менше хворих скаржилися на носові кровотечі, запаморочення, кардіалгії (10,63 – 9,66 %).

Аналіз даних антропометрії дозволив встановити, що у 43,19 % хворих показники росту були вірогідно вище вікових нормативів (pf < 0,05), переважно у хлопчиків 10-13 років. Це свідчить про перевагу високорослості у хворих у період маніфестації захворювання і наявність пубертатного ростового стрибка у більш молодшому, ніж в популяції, віці, що підтверджує і дані, отримані іншими дослідниками (Терещенко І.В., 1991; Панфілова А.В. із співавт., 2001; Строєв Ю.І. із співавт., 2003). Також у цих хлопчиків було встановлено і найбільші розбіжності між показниками маси тіла в порівнянні з популяційними нормами. В цілому в групі обстежуваних у 71,98 % хворих діагностовано ожиріння, найбільш часто ІІ – ІІІ ступеня, а 28,02 % хлопчиків усіх вікових груп мали лише надлишкову масу тіла. Тяжку форму ожиріння IV ст. діагностовано тільки у 8,70 % підлітків старшого віку (15-17 років). Абдомінальний тип ожиріння відзначений у 73,83 % хворих і був найбільш характерним для підлітків 16-17 років, у яких він спостерігався у 73,41 % випадків. У хлопчиків препубертатного віку (10-11 років) цей тип ожиріння визначався тільки у 36,36 %, частота його було нижче, ніж у підлітків (p < 0,05).

Серед педіатрів та ендокринологів є думка, що при ГСПП практично у всіх хворих СТД прискорене. За нашими даними, прискорене СТД реєструвалось тільки у 41,85 % хворих, а майже у половини (50,58%) строки та темпи СТД не відрізнялись від вікових нормативів. У 7,47% хлопців темпи СТД були уповільнені, тобто рівень розвитку геніталій та поява вторинних статевих ознак на два або більш років відставали від вікових нормативів. Можна виділити чотири типи перебігу пубертату у хворих на ГСПП: терміни початку і темпи СТД не відрізняються від нормативних; прискорені темпи СТД при фізіологічних термінах його початку; терміни і темпи СТД випереджають нормативні; уповільнені темпи пубертату, у тому числі затримка статевого дозрівання.

Слід зазначити, що у підлітків 16 - 17 років рівень статевого розвитку вже відповідав показникам, характерним для здорових підлітків, вірогідних розбіжностей у розмірах геніталій та ІМ у порівнянні з контрольною групою не встановлено.

Незважаючи на те, що деякі автори вважають, що наявність гінекомастїї у хлопців із ГСПП - це досить розповсюджена клінічна ознака (Каюшева І.В., 1987), в нашому дослідженні тільки у 9,10 % виявлено справжню гінекомастію, і у 25,45% хворих відмічено надлишкове відкладення жиру в області грудних залоз.

Зміни на шкірі у вигляді смуг розтягнення різного ступеня давнини виявлено у 84,55 % хворих. Наявність стрій не залежала від віку хворих, але звертає на себе увагу той факт, що найбільш численні стрії відмічались у хлопців із прискореними темпами статевого дозрівання в період маніфестації захворювання. Поєднання блідих, “перламутрових” і рожевих стрій виявлено у 23,20 % хворих, що свідчить про рецидивуючий характер захворювання.

При об‘єктивному обстеженні у 46,95 % хворих виявлено дифузний нетоксичний зоб (ДНЗ) І – ІІ ступенів, який спостерігався частіше, ніж у популяції (p < 0,05), переважав І ступінь збільшення залози (32,93 %). Слід зазначити, що найбільш часто збільшення розмірів ЩЗ відзначалося у підлітків у віці 13 - 15 років, тобто в період розвинутих клінічних проявів ГСПП і на піку пубертату. В усіх випадках збільшення ЩЗ в цих підлітків було виявлено вперше, і раніше хворі з цього приводу не лікувалися. Статистично значущої залежності між масою тіла хворих, ступенем ожиріння і частотою наявності ДНЗ не встановлено.

Вивчення кісткового віку (КВ) дозволило встановити, що у більшості підлітків (74,58 %) його випередження в порівнянні із паспортним, становило два-п‘ять років. Випередження КВ виявлено в молодшій віковій групі, тобто на тлі маніфестації захворювання. Адже при дослідженні функціонального стану кісткової тканини тільки в 15,7 % підлітків можна говорити про нормальний її стан. У 63,0 % обстежених був зареєстрований остеопенічний синдром. Отже, диференціація кісткової тканини в цих хворих відбувається більш інтенсивно, ніж формування піку кісткової тканини.

У результаті клінічного обстеження встановлено, що в 52,73 % хлопчиків із ГСПП виявлено підвищений АТ, частота якого залежала від віку хворих: в 14-17 років АГ визначено у 64,67 %, що вірогідно вище, ніж у хлопчиків 10 – 13 років (14,71 %, p< 0,01). У групі хворих із підвищеним АТ транзиторну АГ діагностовано у 55,12 % хворих, стійке або стабільне підвищення АТ - у 44,88 %. Частота АГ залежала від ступеня ожиріння (p = 0,0001). При цьому абдомінальний тип ожиріння також частіше (p < 0,05) діагностовано у хворих зі стійкою АГ (85,2%) у порівнянні з транзиторною АГ (56,1 %, p < 0,05).

На відміну від хворих із первинною АГ, при ГСПП найбільш часто відмічаються морфофункціональні порушення правих відділів серця: дилатація правого шлуночка (28,57 %), його вихідного тракту (69,64 %), що супроводжується гіпертрофією міокарда; рідше – розширення кореня аорти і порожнини лівого шлуночка (26,78 %), помірна гіпертрофія його і міжшлуночкової перетинки (17,86 %), а функціональна здатність міокарда шлуночків, їх діастолічна функція взагалі, в більшості випадків не страждали (92,86 %).

При оцінці неврологічного статусу в хлопчиків із ГСПП грубих неврологічних розладів не виявлено. Проте, привертає увагу, що в 43,96 % обстежених діагностовано лікворно-гіпертензійний синдром, який було верифіковано за допомогою додаткових методів обстеження. Офтальмологічне обстеження дозволило виявити початкові ознаки органічних змін судин сітківки - зміни очного дна виявлено в 89,59 % хворих, найчастіше спостерігалася ангіопатія сітківки (61,35 %),

Підсумовуючи отримані дані об‘єктивного обстеження хворих на ГСПП, слід відмітити велику варіабельність клінічних проявів захворювання. Тому було проведено систематизацію скарг хворих на ГСПП, даних об‘єктивного огляду та деяких інструментальних методів обстеження з метою виділення клінічних форм захворювання та розроблення алгоритму диференційної діагностики.

За допомогою дискримінантного аналізу було побудовано математичну модель розподілу об'єктів на чотири класи, що описується трьома дискримінантними функціями. У рамках цієї моделі правильно класифіковано 87,26 % об'єктів. У результаті лінійного перетворення вихідних ознак у дискримінантні функції були отримані стандартизовані коефіцієнти дискримінації і побудовано діаграму розподілу об'єктів на чотири класи або клінічні варіанти ГСПП (рис.1).

Рис. 1 Діаграма розсіювання об'єктів (клінічних варіантів ГСПП) у просторі дискримінантних функцій

Проведений системний аналіз довів, що такі клінічні прояви захворювання, як рівень АТ, наявність і ступінь ожиріння, рівень статевого розвитку, розміри ЩЗ, наявність підвищеного апетиту, цефалгій, гінекомастії та ангіопатії сітківки, наявність і характер шкірних стрій, є мінімальним набором адекватних діагностичних ознак для диференціальної діагностики клінічних варіантів ГСПП. Обраний метод дозволяє дати характеристику кожній підгрупі:

Перший варіант ГСПП – типова форма - характеризується максимальними проявами усіх провідних клінічних ознак: прискорені темпи СТД, ожиріння ІІІ–IV ст., підвищений апетит, транзиторна гіпертензія, ангіопатія сітківки, наявність багряних стрій на шкірі, справжня гінекомастія, ДНЗ І ступеня.

Другий варіант ГСПП – з провідним симптомом ожиріння, для якого поряд з ожирінням ІІ–ІІІ ст. вірогідно частіше відмічалась затримка СТД, відсутність шкірних стрій, нормальний АТ, підвищений апетит та надмірна спрага.

Третій варіант – з провідним симптомом АГ, для якого були характерні стійка АГ, прискорене СТД, помірне ожиріння І–ІІ ст. або надлишкова маса тіла, головний біль, ангіопатія сітківки, з однаковою частотою реєструвались білі та рожеві шкірні стрії.

Четвертий варіант – стерта форма, при якій вірогідно частіше відмічалось ожиріння І ст, наявність “змішаних” шкірних стрій, справжньої гінекомастії, ДНЗ ІІ ст., уповільнені темпи або затримка СТД, нормальний АТ.

Розроблений математичний алгоритм прийняття діагностичного рішення дозволяє поряд з удосконаленням постановки діагнозу ГСПП у хлопців застосовувати надалі і диференційовані підходи до терапії цих хворих.

Роль спадкових факторів і факторів середовища у виникненні ГСПП у хлопців. Визначено негативні чинники, які мають місце в родоводах хлопців із ГСПП: патологічний перебіг вагітності (сумісні гестози I і II половини вагітності - 16,67 проти 6,38 % в групі контролю, р < 0,05; нефропатія у матерів в період вагітності – 11,11 і 2,22 % в групі контролю, р < 0,05), ускладнений перебіг пологів (слабкість пологової діяльності) встановлено у 44,44 % матерів проти 21,28 % в групі порівняння, р < 0,01. У 25,56 % хворих (в групі порівняння – 6,38 %, p < 0,01) в анамнезі був хронічний тонзиліт, 25,56 % хворих перенесли тяжкі бронхіти (в групі порівняння - 8,51 %, p < 0,01) і у 30,0 % хлопців із ГСПП були закриті черепно-мозкові травми (проти 10,6 % у групі порівняння, p < 0,05).

За останні роки в результаті проведених фундаментальних досліджень по проблемі ожиріння були виявлені генетичні механізми, що детермінують порушення процесів метаболізму вуглеводів і жирів у тканинах, а також зв'язок ожиріння з ЦД 2 типу і ГХ (Friedman I.E. et al., 1997; Tsigos C. et al., 2002). У той же час, ці клінічні симптоми є найбільш характерними і для ГСПП.

Отримані результати співпадають певною мірою із даними літератури (Беневоленська Л.І. із співавт., 1989; Курило Л.Ф. із співавт., 1989, Терещенко І.В., 1991). При аналізі структури спадкової схильності в родоводах хворих визначено, що спадкова схильність до ГХ реєструвалася в 83,33 % сім’ях, до ожиріння – в 72,22 %, до ЦД 2 типу – в 32,22 %, до захворювань ЩЗ - в 16,67 %, до порушень репродуктивної функції – в 11,11%, до онкологічних захворювань – в 44,44 % сім’ях.

Вивчення частоти патології у родичів першого, другого та третього ступеня спорідненості свідчило про наявність родинного накопичення ГХ, ожиріння та інш., з переважанням у родичів по материнській лінії. Проведений аналіз дає підставу стверджувати, що характер перебігу ГСПП залежить від кількості і сполучення патогенних факторів, схованих за обтяженою спадковістю та умовами пре- і постнатального розвитку.

Патогенетичні механізми маніфестації та прогресування ГСПП з урахуванням перебігу та клінічних особливостей захворювання. Вивчення вмісту статевих гормонів у сироватці крові хлопців-підлітків із ГСПП дозволило встановити, що на тлі маніфестації ГСПП у віці 11-15 років середній рівень Т у хворих був вірогідно вище показників у контрольній групі (pu < 0,05) (табл.1). Так, у пацієнтів 11-12 років середній рівень гормону майже вдвічі перевищував вікові показники.

Таблиця 1

Вміст статевих гормонів у крові хлопців, хворих на ГСПП, в залежності від віку

Вік,

роки | Статис-тичний показник | Показник, група спостереження | Основна група | Контроль | Основна група | Контроль | тестостерон ( Т )

нмоль/л | естрадіол ( Е2 )

нмоль/л |

10 |

n

M m

Me | 8

2,33 0,45

2,33 | 25

2,27 0,04

2,50 | 8

0,11 0,02

0,1 | 20

0,10 0,01

0,1 | 11 | n

M m

Me | 11

4,25 1,27

4,4 u22

2,34 0,38

2,29 | 11

0,10 0,02

0,10 | 15

0,10 0,01

0,10 | 12 | n

M m

Me | 15

4,03 1,37

2,5 u23

2,32 0,47

1,20 | 15

0,14 0,02

0,10 | 20

0,12 0,01

0,10 | 13 | n

M m

Me | 29

7,26 1,45

4,7 u30

5,02 0,45

3,45 | 19

0,17 0,01

0,10 | 25

0,13 0,01

0,10 | 14 | n

M m

Me | 35

9,65 1,01

9,8 u23

7,11 0,42

7,03 | 35

0,21 0,02

0,18 u20

0,10 0,01

0,11 | 15 | n

M m

Me | 43

13,89 1,32

11,9 u33

8,56 0,92

6,89 | 40

0,18 0,02

0,15 | 29

0,2 0,03

0,20 | 16-17 | n

M m

Me | 32

13,11 1,22

13,80 | 34

15,260,56

14,98 | 29

0,16 0,20

0,13 | 26

0,10 0,02

0,10 |

Примітка. u – pu < 0,05 вірогідність розходжень в порівнянні з контрольною групою за критерієм Вілкоксона - Манна - Уітні.

Зі збільшенням паспортного віку частота виявлення високих (у порівнянні з віковими нормативами) показників гормону знижується. Якщо у хлопчиків 13- 14 років високий рівень Т зареєстровано у 38,3 % хворих, то в 15-17 років - вже тільки у 14,67 %. Навпаки, у 41,7 % (13-14) - річних і 17,6