АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ

КОМІНКО Лілія Василівна

УДК616.61:616.36-002

УРАЖЕННЯ НИРОК У ХВОРИХ
НА ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ

14.01.37 – нефрологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Головному військовому клінічному ордена Червоної Зірки госпіталі Міністерства оборони України, Українській військово-медичній академії Міністерства оборони України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Лапчинська Інна Ігорівна

Українська військово-медична академія

МО України, кафедра військової терапії,
професор кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Дудар Ірина Олексіївна, Інститут нефрології АМН України, відділ еферентних технологій, завідувач відділу;

доктор медичних наук, професор Лисенко Григорій Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, завідувач кафедри.

Провідна установа:

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2.

Захист відбудеться 15.12.2005 р. о_11__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при Інституті нефрології АМН України за адресою: 02125, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту нефрології АМН України за адресою: 02125, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а.

Автореферат розісланий 09.11.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Величко М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя поширилася інфікованість населення вірусами гепатитів В (HBV) і С (HCV): маркери HBV-інфекції виявляються у 2 млрд. населення світу, HCV інфіковано більше 500 млн. людей. Вірусні гепатити (ВГ) посідають четверте місце серед причин смертності населення. В Україні інтенсивний показник захворюваності на ВГ коливається від 60 до 380 на 100 000 населення (М.А. Андрейчин, 2001). Захворюваність на хронічні гепатити (ХГ) по Україні складала в 1999 році 440,7 на 100 000 населення. Розвитку ХГ сприяють систематичне вживання гепатотоксичних медикаментів, потрапляння в організм людини отрут та хімічних чинників, пов’язаних із забрудненням зовнішнього середовища (Ю.В. Белоусов и соавт., 2002).

Ураження нирок спостерігається в 14% випадків вірусних гепатитів В і може перебігати за типами: хронічна хвороба нирок І стадія: гломерулонефрит (ХХН І: ГН) (12,6%) і ХХН І: тубулоінтерстиціальний нефрит (ХХН І: ТІН) (1,4%) (Н.А. Мухин, 1999). Нирки в нормі відіграють неабияку роль у процесах зсідання і фібринолізу, їх ураження при ХГ призводить до виразних проявів внутрішньосудинного зсідання крові, що призводить до внутрішньоклубочкового мікротромбоутворення, заміщення капілярного русла ділянками гіалінозу і склерозу (И.Н. Бобкова и соавт., 1999; T. Yamaguchi et al., 2001). У доступній нам науковій літературі ми зустріли мало робіт, присвячених цьому питанню. Мало висвітлені зміни імунної системи при ХГ із ураженням нирок, хоча роль її у патогенезі останнього є безсумнівною. Зовсім не знайдено відомостей про зв’язок порушень водно-сольового обміну з ураженням нирок при хронічних алкогольних гепатитах (ХАГ). Не проведені чіткі клініко-лабораторні паралелі ураження нирок при ХГ та не розроблені схеми їх корекції залежно від типу ураження.

Враховуючи високу поширеність ХГ та часте ураження нирок на їх тлі, недостатність висвітлення даного питання в літературі, доцільно удосконалити діагностику, лікування і профілактику вторинних нефропатій у хворих на ХГ. Вирішенню даних питань присвячена ця робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри військової терапії Української військово-медичної академії МО України (УВМА) “Наукове обґрунтування удосконалення якості надання медичної допомоги військовослужбовцям на рівні медичних підрозділів військових частин” (УДК 616.12-008.1-07:61:355; номер держреєстрації 01014003887). Здобувач є співвиконавцем даного дослідження.

Мета дослідження. На основі вивчення клініко-лабораторних, біохімічних, коагулологічних, імунологічних показників, параметрів сольового обміну удосконалити діагностику, лікування і профілактику вторинних нефропатій у хворих на ХГ.

Завдання дослідження:

1. Вивчити типи клінічного перебігу вторинних нефропатій у хворих на вірусні, алкогольні, токсичні ХГ.

2. Вивчити зміни імунологічного статусу пацієнтів, хворих на ХГ, залежно від характеру ураження нирок.

3. Оцінити стан сольового обміну у хворих із ХАГ з нефропатією та без уражень нирок.

4. Провести комплексну оцінку змін системи гемостазу у хворих на ХГ з ураженням нирок і без нього.

5. Вивчити стан систем перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту (АОЗ) у пацієнтів з ХГ та ураженням нирок.

6. На основі комплексної оцінки виявлених змін розробити рекомен-дації щодо лікування і профілактики вторинних нефропатій у хворих на ХГ.

7. Розробити критерії ранньої діагностики нефротоксичності препаратів, що застосовуються в лікуванні ВГ.

Об’єкт дослідження: хворі на вірусні, токсичні, алкогольні ХГ з клініко-лабораторними ознаками ураження нирок.

Предмет дослідження: діагностика, лікування та профілактика вторин-них нефропатій на тлі ХГ; зміни імунологічного статусу, системи гемостазу, ПОЛ та АОЗ у хворих на ХГ різної етіології з ознаками ураження нирок.

Методи дослідження: хворим на ХГ з нефропатією проводили клініко-лабораторне обстеження з визначенням активності амінотрасфераз, вмісту гамаглутамілтранспептидази (?-ГТП), виявленням маркерів вірусних гепатитів В і С; HВV ДНК та HСV РНК методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), УЗД печінки, нирок і сечовивідних шляхів. Визначали концентрацію в крові сечовини, креатиніну, сечової кислоти (СК), холестерину, екскрецію з сечею креатиніну, уратів, оксалатів. Вивчали імунний статус хворих, стан фібринолітичної системи, ПОЛ та АОС, ступінь ендогенної інтоксикації, сироватковий вміст цитокінів.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі отриманих результатів нами вперше виявлено, що при ХГ розвиваються ХХН І: ГН та ХХН І: ТІН, а при ХАГ із супутнім розладом сольового обміну ще і уратно-оксалатна кристалурія з ХХН І: пієлонефритом.

Вперше виявлені глибші порушення у системах зсідання і фібринолізу у хворих на ХГ з ураженням нирок, ніж у пацієнтів з ХГ без проявів залучення у процес нирок.

Вперше встановлено, що у хворих на ХГ з ураженням нирок спостерігається значна диспропорція субпопуляційного складу лімфоцитів крові та співвідношення про- і протизапальних цитокінів, що корелює із важкістю ураження нирок.

Виявлено, що у хворих на вірусні, алкогольні та токсичні ХГ з ураженням нирок значно активоване ПОЛ і пригнічена АОС.

Встановлено, що застосування амізону і реаферону при ураженні нирок на тлі хронічних HCV і HBV з нефропатією сприяє зменшенню протеїнурії, покращенню імунного статусу, активації АОС.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення клініко-лабораторних, біохімічних, коагулологічних, імунологічних показників ураження нирок, параметрів сольового обміну розроблені схеми лікування ураження нирок у хворих на ХГ. Доведена необхідність призначення препаратів урикодепресивної дії і цитратних сумішей за наявності порушень сольового обміну у хворих на ХАГ з ураженням нирок. Опрацьована доцільність призначення антиоксидантів пацієнтам з ХАГ та хронічними токсичними гепатитами (ХТГ) з ураженням нирок, уточнені схеми їх застосування. Доведена ефективність і придатність амізону для лікування нефропатій на тлі HBV і HCV при наявності протипоказань до терапії реафероном. Розроблені критерії прогнозування нефротоксичності реаферону на основі визначення активності в сечі ?-ГТП.

Впровадження в практику результатів дослідження. За результатами дослідження видано інформаційний лист. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-профілактичних закладах м. Києва: Головного військового клінічного госпіталю МО України (ГВКГ); поліклініці №2 Деснянського району м. Києва; комунальній інфекційній клінічній лікарні м. Львова, Городоцькій центральній районній лікарні Львівської обл., Великолюбінській міській лікарні Городоцького району Львівської області.

Особистий внесок здобувача. Рукопис дисертації є особистою науковою роботою дисертанта. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних даних, вибрано напрямок, об’єм та методи дослідження, сформульовані мета та завдання роботи. Дисертант самостійно провела набір і обробку матеріалу, разом із керівником узагальнила отримані результати. Автор підготувала до друку результати дослідження, написала всі розділи дисертації та автореферат. Здобувачем не використовувалися результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень оприлюднені в матеріалах ІІ міжнародної наукової конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 2002), конференції, присвяченій святкуванню 250-річчя з дня заснування ГВКГ (Київ, 2005), на міжкафедральних засіданнях кафедри військової терапії та загальної практики-сімейної медицини УВМА.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 тез.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 198 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, узагальнення результатів, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 18 таблицями та 5 рисунками. Бібліографічний покажчик містить 367 найменувань: 241 – кирилицею, 126 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 447 хворих та проаналізовано 65 архівних історій хвороб пацієнтів із ХГ та ураженням нирок, що лікувалися в нефрологічному, гастроентерологічному відділеннях, клініках інфекційних хвороб, загальнотерапевтичній та психіатричній ГВКГ з 1999 до 2004 року. Діагноз ураження нирок у авторефераті формулювався згідно до класифікації хвороб нирок, затвердженої на ІІ Всеукраїнському з’їзді нефрологів (Харків, 2005), встановлювався на підставі даних анамнезу, результатів об’єктивного обстеження, повторних загальних аналізів крові та сечі, визначення добової протеїнурії, вмісту креатиніну в крові та сечі за методом Яффе, сечовини – уреазним методом, кількісного дослідження сечового осаду за Нечипоренком, проби Зимницького, бакпосіву сечі з антибіотикограмою, визначення концентрації в крові та сечі СК (за методом Мюллера-Зейферта), оксалатів, фосфатів; визначення білкових фракцій, вмісту загального холестерину крові, УЗД нирок і сечовивідних шляхів.

Вираженість синдрому метаболічної інтоксикації оцінювали за рівнем середньомолекулярних олігопептидів (СМОП) (О.В. Лисенко і співавт., 2002). Для оцінки нефротоксичності реаферону було застосоване дослідження ?-ГТП в сечі за Л.П. Пашинцевою та співавт. (1989).

Стан системи ПОЛ вивчали за концентрацією малонового діальдегіду (МДА) в плазмі і мембранах еритроцитів, що визначалася за методом
І.Д. Стальної і Т.Г. Гаришвілі (1977), дієнових кон’югатів (ДК) – за С.В. Зиц (1991). Стан системи АОЗ досліджували шляхом визначення активності супероксиддисмутази (СОД), загальних тіолових груп (SH-груп) за С. Чевари і співавт. (1991), глютатіонредуктази (ГР), глютатіонпероксидази (ГП) та за С.Н. Власовою і співавт. (1990).

Вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали за R. Keller (1994); CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+ – за S. Steel. et al. (1974) та їх субпопуляцій за A. Shore et al. (1977); концентрацію імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G в сироватці крові за G. Mancini et al. (1965). Сироватковий вміст цитокінів, що досліджувалися, визначався спектрофото-колориметричним методом з використанням імуноферментного набору (Гамбург, Німеччина) (інтерлейкін-1-альфа (ІЛ-1?), інтерферон-гама (ІФ-?)) і Innogenetics N.V. (Бельгія) (фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-?)) на спектрофото-колориметричному аналізаторі Statfax фірми Labsystems (Фінляндія).

Дослідження фібринолітичної системи проводилося за допомогою тесту венозної оклюзії (ТВО) (И.Н. Бобкова и соавт., 1999). Функціональну активаторну активність плазми крові (ФААП) визначали за Astrup–Mullertz (1952), антиактиваторну активність плазми крові (АААП) за N.B. Bennett (1970); функціональну активаторну активність сечі (ФААС) за Astrup– Mullertz (1952) та урокіназну активність за J. Yamamoto (1974).

При статистичній обробці результатів дослідження використовувалися параметри варіаційної та кореляційної статистики, коефіцієнт парної рангової кореляції . Достовірність відмінностей між виборками вираховували за
t-тестом з визначенням числа ступенів свободи і рівня довірчої вірогідності (tm) за Стьюдентом. Усі підрахунки виконані на комп’ютері ІВМ РС на базі процесора Intel Pentium ІІ в ліцензійному пакеті Statistica for Windows, release 4.3 (Stat Soft Inc. 1993) із застосуванням модуля “Basic statistics and tables”, програмного пакету “STATGRAPHICS-2,0” (В.П. Боровиков, 1998).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Із обстежених хворих 80 мали хронічний HBV з ураженням нирок (26 – ХХН І: ГН з нефротичним синдромом (НС), 39 – ХХН І: ГН, 15 – з ХХН І: ТІН), 15 хворих – HBV без клініко-лабораторних ознак ураження нирок; 70 пацієнтів – хронічний HCV з ураженням нирок (26 мали ХХН І: ГН, НС, 44 – ХХН І: ГН), у 55 пацієнтів з HCV ознак ураження нирок не виявлено. Обстежено 142 хворих на ХАГ (15 з ХХН І: ГН, НС, 35 – з ХХН І: ГН, 32 – з уратно-оксалатною кристалурією, 20 – з ХХН І: ТІН та 40 – без ознак ураження нирок); 120 хворих на ХТГ (85 – з ХХН І: ТІН та 35 – без ознак нефропатії). Додаткову групу порівняння склали 30 хворих з ХХН І: ГН без ХГ. Основна група та групи порівняння були порівнювані між собою за віком, статтю, важкістю ХГ та ураження нирок. Групою контролю служили 15 здорових осіб (донорів).

Для вивчення змін імунограми у пацієнтів з HCV та нефропатією ми об-стежили 20 пацієнтів з HCV та ХХН І: ГН, 15 пацієнтів з HCV без ознак нефро-патії та 15 хворих на ХХН І: ГН без ВГ; група контролю – 15 здорових осіб.

При обстеженні хворих на HCV з ХХН І: ГН встановлене підвищення вмісту ЦІК (0,887±0,08 од.опт.щ.) порівняно з хворими на HCV без ознак ураження нирок (0,652±0,09 од.опт.щ.) (Р<0,05) та з групою здорових осіб (Р<0,001). Концентрація ЦІК у них недостовірно відрізнялася від такої у пацієнтів з ХХН І: ГН без HCV (Р>0,1). У пацієнтів з HCV та ХХН І: ГН виявлене підвищення вмісту IgA (4,5±0,8 г/л), IgG (32,6±4,2 г/л), IgM (1,9±0,09 г/л). У хворих на HCV без ознак ураження нирок відповідні показники становили: IgA – (3,6±0,7 г/л), IgG – (24,2±0,9 г/л), IgM – (1,6±0,08 г/л) (Р<0,05 порівняно з хворими на HCV з ХХН І: ГН); у хворих на ХХН І: ГН без ВГ IgA становив (4,2±0,6) (Р>0,1), IgG – (27,3±2,1 г/л), IgM – (2,51±0,7 г/л) (Р<0,05 порівняно з основною групою). Таким чином, було виявлено активацію гуморальної ланки імунітету у хворих з HCV та ХХН І: ГН порівняно з пацієнтами з HCV без ознак ураження нирок та здоровими особами.

У пацієнтів з HCV та ХХН І: ГН відмічалося зниження CD3+ до 51,6±2,1%, CD4+ до 30,6±0,7%, підвищення CD8+ до 32,9±0,8%, зниження коефіцієнта CD4+/CD8+ до 1,34±0,05 (Р<0,05) і рівня CD16+ до 7,7±0,8 (Р<0,01). У хворих на HCV без клініко-лабораторних ознак ураження нирок рівень CD3+ становив 58,0±2,4%; CD8+ – 31,4±0,09% (Р<0,05); CD4+ – 37,2±1,2% (P>0,1); CD16+ – 8,9±0,3% (Р<0,01). У пацієнтів з ХХН І: ГН без ВГ рівень CD3+ становив 55,2±3,2%; CD4+ – 35,2±0,8%; CD8+ – 29,9±0,08% (Р<0,05); CD16+ – 9,2 ±0,2% (Р<0,01 порівняно з нормою). Таким чином, пригнічення клітинної ланки імунітету найбільш виражене у групі хворих на HCV з ХХН І: ГН порівняно з групами порівняння та контролю.

Для вивчення змін імунної системи у хворих з ХАГ ми обстежили 50 хворих віком 27-54 роки: основна група – 20 пацієнтів на ХАГ з ХХН І: ГН; І група порівняння – 15 хворих на ХАГ без ознак ураження нирок; ІІ група порівняння – 15 хворих на ХХН І: ГН без ХАГ. За особливостями клінічної картини ХХН І: ГН пацієнти розподілялися на: групу хворих на ХАГ з ХХН І: ГН, НС – 7 пацієнтів; ХХН І: ГН – 13 пацієнтів; у ІІ групі порівняння з ХХН І: ГН, НС було 5 хворих, ХХН І: ГН – 10 хворих.

При порівнянні змін гуморальної ланки імунітету у вищевказаних груп найвищі рівні ЦІК, IgA, IgM, IgG виявлено у хворих на ХХН І: ГН без ХАГ (Р<0,001) (у деяких хворих рівень ЦІК досягав 1,34±0,08 од.опт.щ.). Серед гру-пи хворих на ХАГ, ХХН І: ГН підвищення рівнів ЦІК, IgA, IgM, IgG було дещо менш виражене (максимальне підвищення ЦІК 0,926±0,029 од.опт.щ. у окремих хворих на ХАГ, ХХН І: ГН, НС). У групі хворих на ХАГ без ознак нефропатії підвищеним був тільки вміст IgM і IgG (Р<0,05 порівняно з групою контролю).

Зміни клітинної ланки імунітету найбільш вираженими були у групі хворих на ХАГ з ХХН І: ГН порівняно з групами хворих на ХХН І: ГН без ХАГ та ХАГ без ознак ураження нирок. Так, у даній групі хворих було вияв-ле-не зниження вмісту CD4+ (37,5±1,2%), CD16+ (9,7±0,2%), CD22+ (11,2±0,8%), коефіцієнту CD4+/CD8+ за рахунок підвищення вмісту CD8+ (31,4±0,8%) (Р<0,05). У групі пацієнтів з ХАГ без ураження нирок був знижений тільки вміст CD4+ (30,2±0,6%) і CD16+ (9,7±0,2%) (Р<0,05). У групі хворих на ХХН І: ГН без ХАГ вміст вміст CD4+ і CD16+ був знижений відповідно до 32,2±0,8% і до 7,4±0,8%, а CD8+ – підвищений до 32,6±0,7% (Р<0,05 порівняно з контрольною групою), решта показників були наближені до норми.

Ми провели співставлення вмісту в сироватці крові цитокінів і клінічного перебігу нефропатії при ХАГ та ХТГ. У 60 хворих (30 пацієнтів з ХАГ (з них 15 – з ХХН І: ГН, НС, 15 – з ХХН І: ГН) та 30 хворих на ХТГ з ХХН І: ТІН) визначали рівень вмісту в сироватці крові ІЛ-1?, ФНП-? і ІФ-?. Групу порівняння склали 20 пацієнтів з ХГ без ознак ураження нирок. Рівні запальних цитокінів у сироватці крові залежали від важкості перебігу нефропатії на фоні ХАГ та ХТГ.

Так, у хворих на ХАГ, ХХН І: ГН, НС вміст ФНП-? в крові був значно підвищеним (227,9±75,96 пг/мл) (Р<0,01), при ХАГ, ХХН І: ГН відмічено лише помірне його підвищення (117,6±38,45 пг/мл) (Р<0,05), а при ХХН І: ТІН на фоні ХТГ рівень ФНП-? був подібним до такого під час ремісії ХГ (86,91±14,61 пг/мл). При аналізі рівня ІЛ-1? в сироватці крові: при ХАГ, ХХН І: ГН, НС відмічено його підвищення порівняно з фазою ремісії ХГ (354,2±152,9 пг/мл) в 10 разів (Р<0,01), при ХАГ, ХХН І: ГН – втричі (108,2±60 пг/мл) (Р<0,05). Рівень ІФ-? при ХАГ та ХТГ був знижений: при ХАГ, ХХН І: ГН, НС він становив 84,71±10,25 пг/мл, при ХАГ, ХХН І: ГН – 87,18±17,51 пг/мл і при ХТГ, ХХН І: ТІН – 84,98±18 пг/мл (Р<0,01), у групі порівняння (127,8±94,05 пг/мл).

Співвідошення вмісту в сироватці крові ІФ-? і ІЛ-1? було зворотньо пропорційним залеж-но від важкості нефропатії у хворих на ХАГ та ХТГ. Так, якщо в періоді ремісії вищевказаних ХГ коефіцієнт кореляції був наближеним до одиниці (?=0,949) (Р<0,001), то при ХХН І: ТІН і ХХН І: ГН на тлі ХГ він становив відповідно 0,726 (Р<0,05) та 0,59 (Р<0,05), а при ХАГ, ХХН І: ГН, НС ?=0,369 (Р<0,05).

Таким чином, про ступінь важкості ураження нирок свідчить підви-щення в сироватці крові прозапальних цитокінів – ІЛ-1? та ФНП-?; знижений вміст ІФ-? може відображати недостатність протизапальних факторів.

Для визначення характеру порушень сольового обміну у пацієнтів з ХАГ та розробки методів їх корекції нами обстежено 42 пацієнти віком від 38 до 55 років з ХАГ. Розлади обміну СК (рівень урикемії понад 0,35 ммоль/л та урикурії понад 0,69 г/доб) встановлено у 32 хворих (76,2%) (основна група). Лейкоцитурія (до 30% вище норми) була виявлена у 8 хворих (25%), клінічної картини інфекції сечовивідних шляхів не спостерігалося у жодному випадку. До групи порівняння увійшли 10 пацієнтів з ХАГ (23,8%), з нормальними показниками вмісту СК у крові та в сечі.

У 12 з хворих з ХАГ та порушенням обміну пуринів (37,5%) реєструвалася ізольована гіперурикурія (1,03±0,02 г/добу), у 8 (12,5%) – поєднання її з гіперурикемією – відповідно 1,2±0,05 г/добу і 0,62±0,02 ммоль/л (Р<0,05 порівняно з групою порівняння) – метаболічний тип розладу обміну уратів. У решти 37,5% хворих на ХАГ основної групи гіперурикемія (0,56±0,03 ммоль/л) супроводжувалася нормальним рівнем екскреції уратів з сечею (0,49±0,09 г/добу) (Р>0,1), що характерно для змішаного типу розладу уратного гомеостазу.

Виконані дослідження дозволили визначити групу хворих на ХАГ з розладами пуринового обміну, яким доцільно призначати урикодепресанти і цитратні суміші. Блемарен в дозі 5-10 г тричі на добу протягом місяця на фоні гіпопуринової дієти дав позитивний ефект у всіх пацієнтів з порушеннями пуринового обміну: після курсу підвищується рН сечі, знижується вміст СК в крові на 25±3%, в сечі на 18±2% незалежно від типу порушень пуринового обміну, однак ефект зберігався протягом місяця, тоді як при призначенні аллопуринолу в дозі 100 мг тричі на добу протягом місяця пацієнтам з вмістом СК у крові >0,6 ммоль/л рівень СК у крові знижувався на (32±4%) в середньому по основній групі, і його ефект зберігався до 3 місяців.

Оцінку фібринолітичних резервів системного судинного русла і нирок у хворих із різними формами ураження нирок на фоні ХГ ми проводили за допомогою ТВО. Нульовими ФААП і ФААС ми вважали аномально низькі рівні активаторів плазміногену, що не визначаються застосовуваними нами методами.

ТВО проведено 65 пацієнтам із ХГ (20 жінок, 45 чоловіків віком від 19 до 68 років). В основну групу входили: 30 пацієнтів із HBV з (15 – з ХХН І: ГН, 15 – з ХХН І: ТІН); 20 хворих основної групи мали ХАГ з ХХН І: ТІН, 15 – ХТГ з ХХН І: ТІН. У 4 пацієнтів діагноз ХХН І: ГН верифікований біопсією нирки (у 2 хворих – мембранозний ГН, у 2-х – мезангіокапілярний ГН). Групу порівняння склали 60 осіб без ознак ураження нирок (11 жінок, 49 чоловіків віком від 21 до 71 року): 15 – з HBV, 15 – з HCV, 15 – з ХАГ та 15 – з ХТГ.

ТВО дозволив виявити наявність резерву ФААП в групі здорових осіб (354% від вихідного рівня, Р<0,05), в меншому ступені – у групі порівняння (HBV – 314%, ХАГ – 322%, ХТГ – 320%), ще менше – в основній групі за на-явності ураження нирок (HBV, ХХН І: ГН – 105%, HBV, ХХН І:ТІН – 114%, ХАГ, ХХН І: ТІН – 129%, ХТГ, ХХН І: ТІН – 132%). У 2 пацієнтів із ХХН І: мезангіокапілярним ГН на тлі HBV та ще у 3 хворих основної групи (ХТГ, ХХН І: ТІН) після ТВО спостерігалося зниження вихідної низької ФААП (до 42%). Після ТВО АААП підвищувалася у здорових осіб (208% від вихідного рівня), не змінювалась у хворих групи порівняння (HBV без ураження нирок, ХАГ, ХХН І: ТІН) і зменшувалась у пацієнтів з HBV, ХХН І: ГН (69%), HBV, ХХН І: ТІН (72%), ХТГ, ХХН І: ТІН (94%), у останніх 3 підгруп – до норми.

При ТВО встановлено низький рівень приросту вихідної нульової ФААП у хворих з нефропатіями на тлі ХГ по мірі наростання важкості ураження нирок (ХАГ, ХХН І: ТІН < ХТГ, ХХН І: ТІН < HBV, ХХН І: ТІН < HBV, ХХН І: ГН). У пацієнтів з ураженням нирок середній рівень ФААС не корелював із важкістю нефропатії. Після ТВО резерв ФААС виявлявся в усіх групах, окрім пацієнтів з ХТГ, ХХН І: ТІН. Максимальний приріст ФААС відзначався у хворих на HBV, ХХН І: ГН (184% від вихідного рівня). У хворих на ХТГ, ХХН І: ТІН після ТВО спостерігалося зниження ФААС до 45% від вихідного рівня. ТВО дозволив виявити низький рівень приросту ФААС у хворих на ХАГ, ХХН І: ТІН, HBV, ХХН І: ТІН та відсутність приросту у пацієнтів із HBV, ХХН І: ГН та ХТГ, ХХН І: ТІН. Урокіназна активність сечі у здорових і хворих на ХГ з та без втягнення нирок після ТВО значуще не змінювалась.

При проведенні ТВО виявлені фібринолітичні резерви в системному судинному руслі у хворих на ХГ без ураження нирок та на ХАГ, ХХН І: ТІН. У хворих на HBV, ХХН І: ГН та ХТГ, ХХН І: ТІН ТВО призводив до виснаження низької вихідної ФААП та зниження резерву антиактиваторів. Максимальний приріст ФААП після ТВО спостерігався у хворих на HBV, ХХН І: ГН, що можна пояснити дією тканинного активатора плазміногену ниркового походження. У пацієнтів із ХГ, ХХН І: ТІН ТВО не підсилював, а різко знижував вихідну ФААС (виснаження функціональних резервів нирок). Вихідна висока ФААС у хворих на ХГ, ХХН І: ТІН є результатом максимальної мобілізації фібринолітичної активності ниркового ендотелію і відображає межу резервних можливостей нирок.

У комплексній терапії хворих на хронічні ВГ з ураженням нирок ми застосовували амізон та реаферон (Росія). Були обстежені 50 хворих з хронічним HBV і 50 з хронічним HСV з ураженням нирок віком від 19 до 58 років. 25 пацієнтів із HBV (13 – з ХХН І: ГН, НС, 12 – з ХХН І: ГН) і 25 з HСV з нефропатією (13 – з ХХН І: ГН, НС, 12 – з ХХН І: ГН) отримували 0,25г амізону 4 рази на добу протягом півроку. 25 пацієнтів із HBV (13 – з ХХН І: ГН, НС і 12 хворих з ХХН І: ГН) та 25 пацієнтів з HCV (13 – з ХХН І: ГН, НС, 12 – з ХХН І: ГН) лікувалися реафероном півроку по 3 млн МО тричі на тиждень. Оцінку результатів проводили щомісячно. Критеріями ефективності терапії були зникнення або зменшення титру ДНК НВV, РНК НСV, HBsAg, сероконверсія від НВе до анти-НВе, нормалізація рівня білірубіну, активності АЛТ, АСТ, ?-ГТП, поліпшення самопочуття хворих.

У хворих на HBV зникнення ДНК НВV і зниження її титру в ПЛР досягнуті при реаферонотерапії у 12 із 25 випадків (48%), при терапії амізоном – в 10 із 25 випадків (40%) (Р<0,05 порівняно з групою лікованих реафероном). Сероконверсія НВеАg, нормалізація активності АЛТ, АСТ,
?-ГТП, рівня білірубіну також частіше реєструвалися в групі пацієнтів із HBV, лікованих реафероном (відповідно 28%, 28%, 32% і 36% проти 12%, 12%, 28% і 32% серед хворих, лікованих амізоном).

При лікуванні HСV реаферон значно переважає за ефективністю амізон (52% зникнення РНК НСV після курсу проти 12% лікованих амізоном) (Р<0,001 при порівнянні між групами).

Реаферон і амізон позитивно впливали на клінічну картину захворювання. Астенічний синдром зменшився у 32% хворих з HBV та у 60% пацієнтів з HСV при лікуванні реафероном (при застосуванні амізону відпо-відно 32% і 48%). Після завершення курсу лікування 64% хворих на HBV і 52% пацієнтів з HСV і ураженням нирок досягли стійкої ремісії; у 80% і 70% відповідно зникла болючість в епігастральній ділянці та правому підребер’ї вже на 18-20 добу терапії амізоном і на 14-16 добу лікування реафероном.

При лікуванні реафероном астенічний синдром з’явився у 16% хворих з HBV і 8% із HСV; гіпертермія – у всіх лікованих пацієнтів, у 34% – артралгії і міалгії; головний біль – у 12% хворих. Серед пацієнтів, що отримували амізон, частота появи побічних ефектів була значно нижчою: астенічний синдром – у 20% хворих, артралгії – у 12%. У процесі лікування реафероном у 44% хворих спостерігалося транзиторне підвищення активності АЛТ, АСТ, причому при позитивному ефекті – у 32%, а серед тих, що не відповіли на терапію – лише у 12%.

У пацієнтів з HBV, ХХН І: ГН, НС, лікованих реафероном, протеїнурія зменшилася на 47% в середньому по групі, а у хворих з HBV, ХХН І: ГН після терапії реафероном вона була на 32% нижче вихідного рівня. Після лікування амізоном у пацієнтів з HBV, ХХН І: ГН, НС протеїнурія знизилася на 24% (Р<0,05), у хворих з HBV, ХХН І: ГН – на 22% (Р<0,05 порівняно з вихідною). Індивідуальний аналіз показав, що максимальне зниження протеїнурії зареєстроване у хворих на HBV зі зникненням ДНК HBV або зниженням її титру у ПЛР, і у пацієнтів з HCV зі зникненням РНК HCV після курсу терапії.

У більшості хворих на хронічні ВГ на обох видах лікування через 6 місяців відзначена чітка позитивна динаміка імунологічних параметрів після терапії реафероном та амізоном, причому показники клітинного імунітету у хворих HCV з нефропатією були достовірно кращими на тлі терапії реафероном порівняно з групою лікованих амізоном: після курсу лікування реафероном підвищилися рівні CD3+ на 16%, CD4+ – на 26% (Р<0,05), CD16+ – на 47% (Р<0,01), CD22+ – на 18% (Р<0,05); рівень CD8+ знизився на 21% (Р<0,05), коефіцієнт CD4+/CD8+ підвищився на 42% (Р<0,01); після курсу лікування амізоном в аналогічній групі хворих рівні CD3+, CD4+, CD16+ та CD22+ підвищилися відповідно на 14%, 14%, 38%, 18% (Р<0,05), рівень CD8+ знизився на 25% (Р<0,05), коефіцієнт CD4+/CD8+ збільшився на 35% (Р<0,01). У групах хворих HBV з ураженням нирок суттєвої різниці в динаміці показників клітинного імунітету між пацієнтами, лікованими реафероном та амізоном, немає.

Через 3 місяці терапії реафероном в групі пацієнтів, хворих HCV, ХХН І: ГН, НС рівні ФНП-? та ІЛ-1? знизилися на 70% та 90% відповідно (Р<0,001), рівень ІФ-? підвищився на 43% (Р<0,01). У групі хворих HCV, ХХН І: ГН рівні ФНП-? та ІЛ-1? знизилися на 45% та 80% відповідно, рівень ІФ-? підвищився на 44% (Р<0,01). Динаміка цитокінів та тлі терапії амізоном в аналогічних групах була менш вираженою: в групі хворих на HCV, ХХН І: ГН, НС рівні ФНП-? та ІЛ-1? знизилися на 67% та 88% відповідно (Р<0,001), рівень ІФ-? підвищився на 40% (Р<0,01); у групі хворих HCV, ХХН І: ГН рівні ФНП-? та ІЛ-1? понизилися на 41% та 78% відповідно та збільшився рівень ІФ-? на 39% (Р<0,01). У групах хворих на HBV, ХХН І: ГН, НС та HВV, ХХН І: ГН та обох видах лікування суттєвої різниці в динаміці про- та протизапальних цитокінів не виявлено. Рівень підвищення прозапальних цитокінів прямо корелював із важкістю нефропатії. Через півроку терапії реафероном та амізоном рівень цитокінів наблизився до норми.

Таким чином, амізон сприяв зменшенню тривалості інтоксикаційного синдрому, періоду перебування пацієнтів у стаціонарі: середній ліжко-день зменшувався на 7,9 доби порівняно з пацієнтами, що отримували базисну терапію. У всіх пацієнтів, лікованих реафероном, зменшились прояви інтоксикаційного синдрому (P<0,05) та час перебування пацієнтів у стаціонарі на 9 діб (Р<0,01) порівняно із пацієнтами, що отримували базисну терапію.

Спостереження за хворими обох груп протягом 2 років дозволило вия-вити, що стійкої клінічної ремісії в групі хворих на HBV з ураженням нирок, що приймали амізон, досягали у 2,4 рази частіше, а у пацієнтів з HСV та нефропатією – у 2,5 рази частіше, ніж під час застосування базисної терапії (відповідно для хворих на реафероні – 3,5 і 2,9 рази). Більш тривалою (на 5-6 місяців) була ремісія у хворих на HBV з нефропатією, лікованих реафероном.

Ми досліджували вплив реаферону і амізону на стан систем ПОЛ і АОЗ у хворих на HBV i HCV з ураженням нирок у пацієнтів попередніх груп (50 хворих з хронічним HBV і 50 з хронічним HСV з ураженням нирок віком від 19 до 58 років).

Рівень СМОП знижувався у хворих на HBV на 17-19 день лікування амізоном від 2,08±0,16 г/л до 1,06±0,3 г/л (Р<0,001) та на 14-16 день терапії реафероном від 2,1±0,18 г/л до 0,68±0,09 г/л (Р<0,001 порівняно з вихідним) (Р<0,05 порівняно з динамікою параметра на амізоні). У хворих з HСV динаміка була менш вираженою: зниження рівня СМОП відповідно від 2,2±0,2 г/л до 1,58±0,7 г/л (Р<0,05) на амізоні і від 2,1±0,15 г/л до 1,3±0,6 г/л, (Р<0,05) на реафероні.

При вивченні впливу реаферону на систему ПОЛ у хворих на хронічні ВГ з ураженням нирок, найкращий ефект виявлено у групі хворих на НCV, ХХН І: ГН, НС (зменшення рівня МДА сироватки крові на 26,6%, МДА еритроцитів – на 26,8%, ДК – на 29% (Р<0,05), найменший – у групі пацієнтів з НВV, ХХН І: ГН (зменшення рівня МДА сироватки крові на 21%, МДА еритроцитів – на 22,6%, ДК – на 22,3% (Р<0,05). Зміни системи ПОЛ на тлі лікування амізоном в аналогічних групах хворих були дещо менш вираженими (максимальні зміни – у групі хворих на НCV, ХХН І: ГН, НС: зменшення МДА сироватки крові на 24%, МДА еритроцитів – 25,6%, ДК –25,8%; мінімальні – у групі пацієнтів з НВV, ХХН І: ГН: зменшення даних показників на 18,8%, 18,4% та 23,6% відповідно) (Р<0,05 порівняно з вихідними даними).

При вивченні стану АОС максимальні зміни виявлені у групі хворих на НCV, ХХН І: ГН, НС після курсу реаферону: рівень СОД збільшився на 7%, ГП – на 9,8% (P>0,1), загальних SH-груп – на 16,8%, , ГР – на 19,3% (Р<0,05); мінімальні – у групі хворих на HCV, ХХН І: ГН після курсу амізоном. У групі пацієнтів з HBV, ХХН І: ГН, НС після курсу реаферону рівень СОД, загальних SH-груп, ГП збільшився невірогідно, ГР збільшився на 13,4% (Р<0,05); після терапії амізоном невірогідно підвищилися рівні всіх показників. Зміни в групах хворих на HBV, ХХН І: ГН на обох видах терапії відрізнялися недостовірно.

Ми провели дослідження з метою порівняльної оцінки активності
?-ГТП, мембранозв’язаного ферменту щіткової облямівки епітелію проксимальних канальців нирки, у сечі та вмісту креатиніну та сечовини у крові для виявлення нефротоксичності реаферону у пацієнтів із хронічним HCV (25 чоловіків та 15 жінок віком 31,2±3,2 роки), які отримували даний препарат протягом року.

У пацієнтів груп, які раніше отримували терапію реафероном, середні величини активності ?-ГТП у сечі до лікування нижчі, ніж у нормі (Р<0,01), а після терапії активність ферменту у більшості випадків підвищувалася. При збільшенні тривалості лікування реафероном у пацієнтів на 8-11-му місяці прийому були виявлені дуже низькі величини активності ?-ГТП (0,7-1,6 ОД/ммоль креатиніну) без підйому у відповідь на прийом реаферону у подальшому, що може бути пов’язано з пригніченням синтезу даного ферменту. Особливо різке зниження активності ?-ГТП у сечі спостерігалося при порушенні видільної функції нирок після першого місяця лікування реафероном (у 3-4 рази порівняно з вихідним рівнем).

Порівняльна оцінка 3 біохімічних тестів показала, що першою й ранньою ознакою нефротоксичності можна вважати підвищену активність
?-ГТП в сечі, підвищення вмісту креатиніну та сечовини в крові розвивається пізніше. Критичним рівнем для судження про нефротоксичність реаферону слід вважати величину активності ?-ГТП в сечі >5,9 ОД/ммоль креатиніну, при якій можна очікувати підвищення креатинінемії. За наявності ознак нефротоксичності реаферону дозу препарату зменшували до 2,0 млн. ОД тричі на тиждень, якщо через тиждень ознаки нефротоксичності зберігалися (?-ГТП>5,0 ОД/ммоль креатиніну), дозу зменшували ще вдвічі, призначали антиоксидантну терапію. Активність ферменту <3,0 ОД/ммоль креатиніну, яка поєднується з підвищенням вмісту креатиніну та сечовини у крові, є пока-занням до проведення дезінтоксикаційної терапії та корекції доз реаферону.

Ми вивчали вплив глутаргіну та ессенціалє форте Н (далі - ессенціалє) на стан нирок та печінки у хворих на ХТГ з ураженням нирок за типом ХХН І: ТІН у 40 пацієнтів (25 чоловіків, 15 жінок віком 31,2±3,2 роки). 20 хворих (основна група) отримували глутаргін протягом місяця, 20 пацієнтів (група порівняння) отримували ессенціалє. Протеїнурія в середньому у основній групі складала (0,95±0,08) г/добу, у групі порівняння – (0,92±0,08) г/добу.

Глутаргін призначали пацієнтам по 0,25-05 г тричі на добу per os при незначному та помірному порушенні функції печінки у хворих на ХТГ, ХХН І: ТІН, надалі, залежно від досягнутого ефекту, дозу знижували до 0,25 г в 2-3 прийоми. При вираженому порушенні функції печінки 5 пацієнтам впродовж перших 5 діб глутаргін вводили у вигляді 4% розчину внутрішньовенно по 20 мл двічі на добу, після покращання клініко-біохімічних показників переходили на пероральне застосування препарату. Тривалість лікування глутаргіном складала 28-32 доби. Ессенціалє 5 пацієнтам з вираженим порушенням функції печінки у хворих на ХТГ, ХХН І: ТІН призначали по 5мл внутрішньовенно двічі на добу з одночасним пероральним прийомом препарату (по 2 капсули тричі на добу) впродовж 5 діб, далі – переводили на пероральний прийом у вказаних дозах. Термін прийому – 28-32 доби.

У пацієнтів з ХТГ, ХХН І: ТІН,