МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

Кітура Оксана Євгенівна

УДК: 616.12-008.46-053:615.225.1

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕНОСНОСТІ ТА ЕФЕКТИВНОСТІ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРІВ

У ХВОРИХ ІЗ ЗАСТІЙНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ

14.01.11- Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії, МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, кафедра кардіо-логії і функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної ос-віти імені П. Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Щуліпенко Ігор Михайлович, кафедра про-педевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри;

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єна Лариса Михай-лівна, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу клінічної та епідемі-ологічної кардіології.

Провідна установа:

Інститут кардіології імені акад. М. Д. Стражеска АМН України, відділ серце-вої недостатності.

Захист відбудеться "17" березня 2005 року о 1330 годині на засідан-ні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 01601, м. Київ-1, бульвар Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Національного ме-дичного університету імені О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий "15 " лютого 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.М. Барна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) – тяжкий клінічний синдром, який характеризується значною частотою госпіталізацій і високою смертністю. За даними Фремінгемського дослідження [Kannel W.B., 1996], частота встановлення діагнозу ХСН становить в середньому 2,5 – 2,7 % на кожні 1000 звернень хворих до лікаря на рік, а кількість пацієнтів з ХСН – до 2 відсотків всіх госпіталізованих. Встановлено, що захворюваність на ХСН залежить від віку і зростає від одного у віці 50 – 59 років до десяти відсотків у віці 80 – 89 років [Kannel W.B., 2000].

Прогноз виживання хворих з ХСН віком 65 – 74 років значно гірший, ніж у хворих до 65 років [Schocken D.D. et al., 1992]. У США до 92 % всіх випадків смерті від ХСН, припадає на осіб віком понад 65 років [Massie B.M., Shah N.B., 1997]. Отже, ХСН є важливою кардіологічною проблемою хворих похилого і старечого віку.

Найпоширенішою концепцією патогенезу ХСН у 90-х роках ХХ століття стала нейрогуморальна теорія, яка базується на уявленнях про надмірну активацію при ХСН ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем [Packer M., 1992; Levine T.B., Fransis J.S., Goldmith S., 1992]. Відповідно, сучасні стандарти лікування ХСН передбачають обов’язкове використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і -адреноблокаторів (-АБ) як найбільш ефективних, добре вивчених і взаємодоповнюючих засобів нейрогуморальної модуляції.

У кількох великих рандомізованих дослідженнях, здійснених у другій половині 90-х років (MERIT-HF, 1999; CIBIS II, 1998; COPERNICUS, 2000), доведена здатність селективних -АБ бісопрололу, метопрололу і карведилолу попереджати виникнення декомпенсації кровообігу, поліпшувати функціональний стан лівого шлуночка (ЛШ) та перспективи виживання хворих з ХСН ішемічної та неішемічної етіології. Але, за недостатньої кількості порівняльних досліджень ефективності означених препаратів, неможливо зробити доскональних висновків щодо клінічної ефективності кожного. У дослідженні СОМЕТ [Poole-Wilson P., 2003] встановлено, що застосування карведилолу дозволило на 17 % поліпшити прогноз виживання хворих з ХСН порівняно з метопрололу тартратом. Але ці дані недостатні для оптимального вибору певного -АБ для лікування ХСН і вимагають обережної оцінки, оскільки метопролол застосовувався в дозі, майже удвічі меншій від оптимальної. Крім того, до теперішнього часу не здійснено безпосереднього порівняння ефектів бісопрололу та інших -АБ при лікуванні ХСН.

Не менш актуальною проблемою застосування -АБ є вивчення їх ефективності залежно від тяжкості ХСН. У більшості рандомізованих досліджень ефективність -АБ переважно вивчалась у пацієнтів з ХСН ІІ – ІІІ функціональних класів (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) [US Carvedilol, 1996; CIBIS II, 1998; MERIT-HF, 1999]. У зв’язку з невеликою кількістю хворих з ІV ФК ефективність -АБ не була досконально вивчена. Втім, у дослідженні COPERNICUS (2000) була показана ефективність карведилолу в лікуванні пацієнтів з ХСН ІV ФК, що дає підстави для проведення подальших досліджень.

Сучасні стандарти використання -АБ визначають оптимальні дози цих препаратів [Рекомендації Європейського товариства кардіологів, 2001], хоча адекватних досліджень залежності ефекту лікування ХСН від досягнутої дози немає. Недостатньо вивчено вплив цих препаратів на асоційовану зі станом здоров’я якість життя (АСЗЯЖ) у хворих з ХСН. Нарешті, недостатньо вивчено ефективність і переносність генеричних форм -АБ.

Тому проблема подальшого вивчення клінічних аспектів застосування -АБ, особливо у осіб похилого віку, є актуальною і вимагає подальшого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Робота є фрагментом наукової теми Української медичної стоматологічної академії “Запальні та незапальні хвороби органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних, стресових, імунних, метаболічних та інфекційних факторів. Стан гемо- і гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних та нетрадиційних засобів лікування”, № державної реєстрації 0198V000134.

Мета дослідження полягала в оптимізації застосування селективних ?-АБ метопрололу і бісопрололу у хворих з помірною і тяжкою ХСН ішемічного та неішемічного походження на основі вивчення особливостей їх переносності та ефективності, залежно від віку та наявності фібриляції передсердь (ФП).

Задачі дослідження:

1. Вивчити переносність тривалого (12 місяців) лікування метопрололом і бісопрололом у хворих молодого, середнього і похилого віку з ХСН III – IV ФК.

2. Встановити визначальні фактори переносності та ефективності метопрололу і бісопрололу у хворих різного віку з помірною і тяжкою ХСН.

3. Визначити та порівняти динаміку показників гемодинаміки, асоційованої зі станом здоров’я якості життя, морфофункціональних показників лівого шлуночка та вмісту катехоламінів на фоні застосування метопрололу і бісопрололу у хворих з ХСН ішемічного та неішемічного походження.

4. Оцінити динаміку показників гемодинаміки, асоційованої зі станом здоров’я якості життя, морфофункціональних показників лівого шлуночка та вмісту катехоламінів на фоні застосування метопрололу у хворих з помірною і тяжкою ХСН залежно від віку.

5. Вивчити переносність та ефективність метопрололу у пацієнтів з помірною і тяжкою ХСН залежно від наявності фібриляції передсердь та віку.

6. Оцінити ефективність метопрололу і бісопрололу у хворих із ХСН різних вікових груп з метою оптимізації їх застосування.

Об’єкт дослідження – хворі з хронічною серцевою недостатністю.

Предмет дослідження – клінічні симптоми, переносність доз -АБ, показники структури і функції лівого шлуночка, переносність фізичного навантаження, асоційована зі станом здоров’я якість життя, вміст катехоламінів до і під час лікування метопрололом і бісопрололом.

Методи дослідження – клінічне обстеження (анамнез, об’єктивні фізичні дані), артеріальний тиск за Коротковим, дистанція 6-хвилинної ходьби (ДШХ) по рівній поверхні, оцінка АСЗЯЖ, ехокардіографічне дослідження, вміст катехоламінів у сироватці крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що переносність ?-АБ залежить від віку. Цільових доз метопрололу тартрату і бісопрололу частіше досягали пацієнти молодого віку, пацієнти похилого віку швидше досягають цільових доз бісопрололу. Виявлено, що покращання АСЗЯЖ та ДШХ відбувається повільніше у хворих похилого віку. Уперше встановлено, що пацієнти з вищим рівнем артеріального тиску та нижчим рівнем норадреналіну легше досягають цільових та наближених до цільових доз ?-АБ. У хворих, які досягли цільових та наближених до цільових доз ?-АБ, була більш вираженою динаміка показників гемодинаміки, систолічної функції лівого шлуночка, рівня норадреналіну (НА). Наявність ФП не перешкоджає досягненню цільових доз метопрололу, а динаміка клініко-функціональних показників у пацієнтів із фібриляцією передсердь достовірно не відрізнялася від такої у пацієнтів із збереженим синусовим ритмом (СР). Ефективність метопрололу і бісопрололу не залежить від етіології ХСН (ішемічної та неішемічної).

Практичне значення результатів дослідження. Розроблено рекомендації щодо диференційованого застосування метопрололу і бісопрололу у пацієнтів із систолічною дисфункцію лівого шлуночка і тяжкою серцевою недостатністю залежно від віку. Обґрунтована необхідність досягнення цільових доз ?-АБ, у тому числі у пацієнтів літнього віку. Доведена доцільність диференційного підходу при титруванні ?-АБ залежно від віку, особливостей гемодинаміки, а також застосованого препарату. Встановлено, що ?-АБ показані хворим з ХСН як при синусовому ритмі, так і при ФП. Визначені критерії, які можуть застосовуватись для оцінки ефективності тривалого лікування ?-АБ.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати роботи впроваджені у практику кардіологічного відділення Полтавської обласної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, терапевтичного відділення Полтавської обласної лікарні №2, Чернігівського обласного кардіологічного диспансеру, кардіологічного відділення центральної клінічної лікарні м. Івано-Франківська, в навчальний процес кафедри госпітальної терапії та кафедри загальної практики і сімейної медицини Української медичної стоматологічної академії. Про це свідчать відповідні акти впровадження результатів дисертаційної роботи. Результати роботи використані в методичних рекомендаціях “Застосування -адреноблокаторів у лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю” (К.: КМАПО, 2001. – 24 с.).

Особистий внесок здобувача. Подані в роботі наукові матеріали і фактичні дані становлять особистий внесок здобувача у розробку дослідженої теми. Автор самостійно виконала патентно-інформаційний пошук і аналіз літературних даних з теми дисертації, здійснила відбір та клініко-інструментальне обстеження пацієнтів на всіх етапах дослідження, зокрема, загальноклінічне обстеження, проведення тесту з 6-хвилинною ходьбою, ехокардіографічні дослідження та визначення рівня катехоламінів у сироватці крові. Автор самостійно підготувала базу даних і виконала статистичну обробку матеріалів, оформила наукові статті. Текст дисертаційної роботи і автореферату особисто написаний здобувачем.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідались і обговорювалися на об’єднаному пленумі правлінь Українських товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (Київ, 2002 р.), республіканській науково-практичній конференції молодих учених “Достижения и перспективы развития терапии в канун ХХI века” (Харків, 2000 р.), Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до практики” (Київ, 2001 р.), Республіканській науково-практичній конференції “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (Харьков, 2001 р.), пленумі Правління Українського наукового товариства кардіологів з міжнародною участю “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень” (Київ, 2003 р.), VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004 р.), а також 11-ій Європейській зустрічі з гіпертензії (Мілан, Італія, 2001 р.).

Публікації. Матеріали, які увійшли до дисертації, були опубліковані у 10 наукових статтях у виданнях, визначених ВАК України для публікації результатів дисертаційних робіт, а також у 8 тезах наукових доповідей.

Об’єм та структура дисертації. Дисертація складається із списку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал і методи дослідження”, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Текст дисертації викладений на 189 сторінках машинописного тексту, фактичні дані висвітлені в 95 таблицях та у 12 рисунках. Бібліографічний покажчик містить 178 джерела, із них 44 кирилицею та 134 латиною.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Матеріал і методи дослідження. У дослідження було включено 129 хворих віком від 38 до 74 років (в середньому 56,2 ± 9,4 роки) з ХСН ІІІ і ІV ФК за класифікацією NYHA. Залежно від віку, хворі були поділені на три групи. В першу групу увійшли 30 (23,2 %) пацієнтів віком до 44 років (в середньому 43,9 ± 2,1 року). Серед них було 12 (40 %) хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) і 18 (60 %) – на дилятаційну кардіоміопатію (ДКМП). У 10 (33,3 %) пацієнтів зареєстрована ФП. Співвідношення кількості пацієнтів з ІІІ і ІV ФК на момент госпіталізації становило 14/16.

У другу групу включено 46 хворих (35,6 %) віком 45-59 років (в середньому 52,6 ± 4,0 року). У 31 (67,4 %) хворого ХСН ішемічного походження, у 15 (32,6 %) – неішемічного походження. У 17 (36,9 %) хворих зареєстрована ФП. Співвідношення кількості пацієнтів з ІІІ і ІV ФК на момент госпіталізації становило 22/24.

У третю групу хворих ввійшли 53 (41,0 %) пацієнти віком 60-74 роки (в середньому 66,7 ± 4,5 року). У 43 (81,1%) пацієнтів діагностовано ІХС, у 10 (18,9 %) – ДКМП. У 31 (58,4 %) хворого зареєстрована ФП. Співвідношення кількості пацієнтів з ІІІ і ІV ФК на момент госпіталізації становило 24/29. У всіх пацієнтів фракція викиду (ФВ) не перевищувала 35 %.

До дослідження не залучалися хворі: з активними запальними захворюваннями, з синдромом слабкості синусового вузла чи атріовентрикулярною блокадою ІІ – ІІІ ступенів, синусовою брадикардією, на декомпенсований цукровий діабет, гострий інфаркт міокарда або гострі коронарні синдроми, інфаркт міокарда, що розвинувся протягом останніх 6 місяців, з вадами серця, з тяжкою патологією з боку легень, нирок, печінки.

Діагноз ХСН верифікували на основі даних анамнезу, фізичного обстеження, змін електрокардіограми, ехокардіографічних, рентгенологічних, лабораторних методів дослідження. Діагноз ІХС встановлювався за такими показниками: наявність типових нападів стенокардії, перенесений інфаркт міокарда, змін електрокардіограми під час навантажувальних проб. Через відсутність специфічних для ДКМП критеріїв діагностики при встановленні діагнозу виключали інші можливі причини ХСН [Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, 1995]. Групи хворих були порівняні за віком, статтю, клінічними показниками тяжкості ХСН, співвідношенням хворих із ХСН ішемічного і неішемічного походження.

Методи дослідження. У період перебування на стаціонарному лікуванні, при наступних амбулаторних візитах (через 3, 6, 12 місяців лікування) пацієнти проходили комплексне клінічне та ехокардіографічне обстеження. Клінічне обстеження включало оцінку суб’єктивного стану, динаміку клінічних об’єктивних показників, зокрема таких як частота і ритм пульсу, рівень артеріального тиску за Коротковим. Переносність ?-АБ вивчали на підставі оцінки кількості пацієнтів, які досягли цільових доз, кількості побічних подій, що сповільнювали титрування препарату або призводили до його відміни.

Спеціальні методи обстеження: дистанція 6-хвилинної ходьби; оцінка асоційованої із станом здоров’я якості життя пацієнтів з використанням Мінесотського опитувальника “Життя із серцевою недостатністю”; ехокардіографічна оцінка внутрішньосерцевої гемодинаміки з використанням апарату “Sim-5000 plus” з механічним датчиком 3,5 мГц в М- і В-режимах. Визначали наступні показники: кінцево-діастолічний розмір ЛШ, розмір лівого передсердя, товщину міжшлуночкової перетинки, товщину задньої стінки ЛШ в систолу та діастолу, кінцево-діастолічний об’єм (КДО) ЛШ та кінцево-систолічний об’єм (КСО) визначали за методом Simpson. Фракцію викиду визначали як відношення величин ударного об’єму (УО) і КДО. Для визначення маси міокарда ЛШ (ММЛШ) користувалися формулою B. Troy (1972). Індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ, г/м2) обчислювали як відношення ММЛШ до площі поверхні тіла (S), визначеною за стандартною номограмою: ІММЛШ=ММЛШ/S. Рівень катехоламінів (адреналін (А) і норадреналін) визначали в сироватці крові імуноферментним методом.

Методи лікування. Перед залученням до дослідження всі хворі отримували стандартизований лікувальний комплекс: фуросемід 60 – 100 мг на добу, при вираженій затримці рідини внутрішньовенно, деяким хворим в поєднанні з гідрохлоротіазидом в дозі 25 – 100 мг на добу, спіронолактон в дозі 25 – 100 мг на добу, еналаприл в дозі від 2,5 до 20 мг. За наявності показань 68 (52,7 %) пацієнтів отримували ізосорбіду динітрат у дозі 40 – 80 мг на добу, 101 (78,3 %) хворих – дигоксин у дозі 0,125 – 0,25 мг на добу та 12 (9,3 %) пацієнтів – аміодарон у дозі 200 – 300 мг на добу.

Після досягнення стану еуволемії через 7 – 8 днів від початку лікування додатково до стандартизованого комплексу призначали один з ?-АБ: 74 пацієнтам – метопролол (егілок, компанія Egis, Угорщина), 55 – бісопролол (бісопролол-ратіофарм, компанія Ratiopharm, Німеччина).

Дозу ?-АБ підбирали індивідуально, методом титрування, починаючи з 1/8 від середньої терапевтичної дози.

Метопролол: початкова доза становила 6,25 мг 2 рази на добу після їжі, із збільшенням на 12,5 мг через кожні 2 тижні, цільова доза – 100 мг. При задовільній переносності метопрололу допускалося подальше збільшення дози до 150 мг – рівня, рекомендованого робочою групою Європейського товариства кардіологів (2001 р.). Бісопролол: цільова доза становила 10 мг, початкова доза – 1,25 мг, кожні 2 тижні дозу збільшували на 1,25 мг.

Адекватною клінічною відповіддю на титраційні дози ?-АБ вважали відсутність таких проявів: зниження систолічного артеріального тиску (АТс) нижче 90 мм. рт. ст., частота серцевих скорочень (ЧСС) менше 55 на хвилину, поява задишки у спокої або явного її посилення при звичайному фізичному навантаженні, епізоди задухи, ортопное. За необхідності у хворих з тяжкою ХСН титрування ?-АБ проводили дуже повільно, із збільшенням інтервалів між черговими етапами титрування.

Методи статистичної обробки результатів дослідження. Статистична обробка результатів дослідження проведена з використанням табличного редактора “Exсel 7.0”, та статистичного пакету “Statistica 5”. Результати дослідження представлені в таблицях як середнє арифметичне ± середнє квадратичне відхилення (M ± m). Достовірність різниці отриманих результатів до та після лікування оцінювали з використанням критерію Ст’юдента. Оцінка достовірності динаміки непараметричних показників в обстежених групах на фоні лікування проводилася з використанням критерію хі-квадрат. Достовірною вважали відмінності при імовірності помилки р<0,05.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Переносність і ефективність тривалого лікування метопрололом. Групу метопрололу склали 74 хворих, віком від 38 до 75 років, в середньому 57,2 ± 9,4 року. У 31 (41,9 %) хворих причиною ХСН була ДКМП, у 43 (58,1 %) хворих – ІХС. Через 3 місяці середня добова доза метопрололу у 62 хворих досягла 72,3 ± 16,2 мг. У 32 (51,6 %) пацієнтів досягнута доза становила 100 мг, у 5 (8,1 %) – 75 мг. У 25 (40,3 %) пацієнтів середня добова доза була менше 75 мг. Через 6 місяців середня добова доза препарату у 53 хворих становила в середньому 81,3 ± 15,0 мг. Доза 150 мг була досягнута лише у 2 (3,7 %), 100 мг – у 29 (54,7 %), 75 мг – у 5 (9,4 %) пацієнтів. У 17 (32,0 %) пацієнтів середня добова доза була менше 75 мг. Через 12 місяців середня доза метопрололу у 43 хворих становила 76,4 ± 16,2 мг. 20 (46,5 %) пацієнтів продовжували терапію метопрололом в дозі 100 мг, 1 (2,3 %) – 150 мг, 5 (11,6 %) – 75 мг. У 17 (39,5 %) доза метопрололу була меншою 75 мг.

Найчастішими побічними ефектами на фоні застосування метопрололу були гіпотензія, брадикардія, посилення ХСН. Залежно від ступеня вираженості вони зумовлювали або сповільнення титрування або відміну препарату. Через розвиток побічних ефектів у період до трьох місяців з дослідження вибуло 9 (12,1 %) пацієнтів, у період з 3-х до 6-ти місяців – 7 (11,2 %) (p>0,05), з 6 до 12 місяців – 4 (7,5 %) (p<0,05). Через 3 місяці терапії відмічено 33 (44,5 %) випадків розвитку побічних ефектів, які сповільнювали титрування метопрололу, в період з 3 до 6 місяців – 15 (24,1 %) (p<0,001), в період з 6 до 12 місяців – 7 (13,2 %) (p<0,001). За період спостереження померли 7 пацієнтів, 4 вибули через немедичні причини.

Таким чином, переносність терапії метопрололом залежала від тривалості часу титрування. З продовженням цього періоду збільшується кількість пацієнтів, які досягають цільових доз і зменшується кількість побічних подій.

Залежно від досягнутої дози метопрололу після трьох місяців титрування, визначилися дві підгрупи пацієнтів: А – пацієнти, які досягли доз 75 – 100 мг на добу, Б – пацієнти, у яких середня добова доза була меншою від 75 мг на добу. Виявлено, що у пацієнтів підгрупи А були вищими рівні систолічного і діастолічного (АТд) артеріального тиску. У пацієнтів підгрупи А початковий рівень АТс становив 134,6 ± 3,4 мм. рт. ст., у пацієнтів підгрупи Б – 119,5 ± 2,8 мм. рт. ст. (p<0,01). Рівень АТд, відповідно, становив 88,2 ± 3,2 мм. рт. ст. та 77,6 ± 2,9 мм. рт. ст. (p<0,05). У пацієнтів підгрупи Б був вищим рівень норадреналіну: у пацієнтів підгрупи А він склав 325,8 ± 9,4 пг/мл, у пацієнтів підгрупи Б – 359,2 ± 11,2 пг/мл (p<0,05). У пацієнтів, які досягли вищих доз метопрололу, виявлено кращий вплив на клінічний стан, показники гемодинаміки, систолічної функції та нейрогуморальний профіль. Так, приріст ФВ у пацієнтів підгрупи А через 3 місяці терапії був більшим на 3,7 % (p<0,05), порівняно з підгрупою Б, через 6 місяців – на 5,9 % (p<0,05), через 12 місяців – на 1,8 % (p>0,05).

Таким чином, імовірними предикторами переносності метопрололу є вихідний рівень артеріального тиску та НА в сироватці крові, а ефективність терапії залежить від досягнутої середньодобової дози препарату.

Лікування метопрололом забезпечувало покращання клінічного стану хворих незалежно від походження ХСН. Відмічено збільшення частки пацієнтів із меншим ФК ХСН, зменшення середньотижневої дози фуросеміду. Загальний індекс АСЗЯЖ у хворих з ДКМП зменшився протягом 12 місяців на 44,7 ± 2,4 % (р0,001); у хворих з ІХС на 43,0 ± 3,2 % (р0,001). ДШХ протягом спостереження зросла у хворих з ДКМП на 56,0 ± 3,8 % (р0,001), у хворих з ІХС – на 53,0 ± 3,6 % (р0,001). Через 6 місяців лікування спостерігали зниження ЧСС наприкінці визначення ДШХ та в спокої незалежно від етіології ХСН. Рівень АТс достовірно знижувався через 6 місяців у пацієнтів з ішемічною ХСН.

Різниці зміни показників кардіогемодинаміки залежно від походження ХСН не виявлено. Достовірну зміну показників відмічено через 6 місяців терапії. КДО ЛШ зменшився протягом спостереження у хворих з ДКМП на 13,4 ± 1,5 % (р0,001); у хворих з ІХС – на 12,8 ± 1,8 % (р0,001). КСО зменшилось протягом 12 місяців лікування у хворих з ДКМП на 20,3 ± 1,6 % (р0,001), у хворих з ІХС – на 19,9 ± 1,4 % (р0,001). УО зріс в групі ДКМП на 16,1 ± 1,4 % (р0,001), в групі ІХС – на 17,0 ± 1,6 % (р0,001). ІММЛШ зменшився у хворих з ДКМП за 12 місяців лікування на 14,8 ± 2,4 % (р<0,05), у хворих з ІХС – на 13,6 ± 1,6 % (р<0,05). ФВ зросла в групі з ДКМП на 31,1 ± 1,6 % (р0,001), в групі ІХС – на 27,8 ± 1,4 % (р0,01).

Зміни рівнів катехоламінів зауважили незалежно від походження ХСН: через 3 місяці НА зменшився на 15,9 ± 1,6 % (р0,001), А – на 19,8 ± 2,3 % (р0,01), через 6 місяців – на 25,2 ± 2,0 % (р0,001) та 25,3 ± 2,4 % (р0,01). Наприкінці спостереження рівень катехоламінів крові дещо підвищився, але, порівняно з вихідним, залишався достовірно нижчим: НА – на 18,8 ± 2,6 % (р0,001), А – на 19,4 ± 2,8 % (р0,05).

Таким чином, незалежно від етіології ХСН, метопролол позитивно впливав на клінічний стан, систолічну функцію, нейрогуморальний профіль. Подібно до інших досліджень [Л.Г. Воронков, Л.П. Паращенюк та співавт., 1997, О.М. Корж, С.З. Лурьє, 2000], тривала терапія метопрололом забезпечувала покращання якості життя, систолічної функції, зниження рівнів катехоламінів у пацієнтів з ХСН.

Переносність і ефективність тривалого лікування бісопрололом. В групу бісопрололу ввійшли 55 хворих віком 38-74 роки, в середньому 58,2 ± 4,2 року. Причиною ХСН у 22 (40,0 %) хворих була ДКМП, у 33 (60,0 %) – ІХС.

Через 3 місяці середня добова доза у 46 хворих становила 7,5 ± 1,8 мг. 24 (52,1 %) пацієнтів досягли цільової дози 10,0 мг, 5 (10,8 %) – 7,5 мг. У 17 (36,9 %) пацієнтів середня добова доза була менше 7,5 мг. Через 6 місяців середня добова доза у 39 хворих становила 8,39 ± 1,6 мг. 27 (69,2 %) пацієнти одержували 10,0 мг, 2 (5,1 %) – 7,5 мг. У 10 (25,6 %) пацієнтів середня добова доза була меншою 7,5 мг. Через 12 місяців терапії середньодобова доза у 35 хворих становила 8,5 ± 1,4 мг. 25 (71,4 %) пацієнтів досягли дози 10,0 мг, 2 (5,7 %) – 7,5 мг. У 8 (22,8 %) пацієнтів середньодобова доза була меншою 7,5 мг.

Протягом перших 3 місяців бісопролол відмінили в 7 (12,7 %) пацієнтів, через 6 місяців – в 5 (10,8 %) пацієнтів (p>0,05), через 12 місяців – у 2 (5,1 %) пацієнтів (p<0,001). Виникнення побічних ефектів, які сповільнювали титрування, зареєстровано в період до 3 місяців 22 (40,0 %) випадки, 3 – 6 місяців – 11 (23,9 %) (p<0,05), 6 – 12 місяців – 5 (12,8 %) (p<0,001). За період спостереження в групі бісопрололу померло 5 пацієнтів. 1 пацієнт вибув з немедичних причин.

Отже, переносність терапії бісопрололом залежала від тривалості періоду титрування. Збільшення періоду титрування до 6 місяців полегшувало досягнення цільової дози препарату і дозволяло зменшити частоту побічних ефектів.

Залежно від досягнутої через 3 місяці дози бісопрололу, всіх пацієнтів ретроспективно поділили на дві підгрупи: А – пацієнти, в яких доза становила 7,5 – 10 мг, Б – хворі, у яких середня доза була менше 7,5 мг. На початок спостереження у пацієнтів підгрупи А були вищими рівні АТс і АТд (р<0,05), нижчий рівень НА (р<0,05) порівняно з пацієнтами підгрупи Б. При порівнянні динаміки показників залежно від досягнутої дози бісопрололу виявлено кращий вплив на клінічний стан, показники гемодинаміки, систолічної функції та нейрогуморальний профіль у пацієнтів, які досягли більших середньодобових доз. Так, зменшення ЧСС у спокої у пацієнтів підгрупи А було більшим порівняно з підгрупою Б через 3 місяці на 14,6 % (p<0,001), через 6 місяців – на 9,8 % (p<0,05), через 12 місяців – на 12,1 % (p<0,01).

Таким чином, імовірними предикторами переносності бісопрололу є вихідний рівень артеріального тиску та НА в сироватці крові, а ефективність терапії залежить від досягнутої середньодобової дози препарату.

Вплив лікування бісопрололом на клінічний стан не залежав від походження ХСН. Із продовженням тривалості лікування відмічається збільшення частки пацієнтів із меншим ФК ХСН, зменшується середньотижнева доза фуросеміду. Загальний індекс АСЗЯЖ в загальній групі за весь період спостереження зменшився з 83,8 ± 6,6 до 47,8 ± 4,0 балу, тобто на 42,9 ± 2,8 % (р<0,001). ДШХ в загальній групі зросла з 210,4 ± 8,2 м до 355,8 ± 11,6 м, на 69,1 ± 4,0 % (р<0,001). Достовірне зменшення ЧСС, після проведення проби та в спокої відмічено через 6 місяців терапії незалежно від походження ХСН. ЧСС у спокої через 12 місяців лікування у хворих з ДКМП зменшилась на 29,5 ± 2,6 % (р<0,01), у хворих з ІХС – на 29,0 ± 2,0% (р<0,01).

Динаміка морфофункціональних показників та систолічної функції ЛШ не залежала від походження ХСН. Достовірну зміну показників відмічено через 6 місяців лікування. Протягом 12 місяців КДО зменшився у хворих з ДКМП на 12,2 ± 2,0 % (р<0,01), у хворих з ІХС – на 11,9 ± 2,2 % (р<0,01); КСО у хворих з ДКМП – на 18,4 ± 2,3 % (р<0,001), у хворих з ІХС – на 19,2 ± 2,5 % (р<0,01); ІММЛШ у хворих з ДКМП – на 15,3 ± 2,0 % (р<0,05); у хворих з ІХС – на 13,6 ± 2,2 % (р<0,05). УО через 12 місяців зріс у хворих з ДКМП на 14,2 ± 2,4 % (р0,01), у хворих з ІХС– на 18,7 ± 2,2 % (р0,01); ФВ зросла у хворих з ДКМП – на 32,6 ± 2,4 % (р<0,01), у хворих з ІХС – на 30,8± 2,2 % (р<0,01).

На початку терапії рівень катехоламінів був підвищеним і склав: НА – 341,3 ± 8,6 пг/мл, А – 135,8 ± 8,8 пг/мл. Через 3 місяці терапії бісопрололом незалежно від походження ХСН відмічено зниження НА на 15,5 ± 1,8 % (р<0,001), А – на 22,6 ± 1,9 % (р<0,05), через 6 місяців НА – на 25,1 ± 2,0 % (p<0,001), А – до 103,5 ± 8,4 пг/мл – на 23,7 ± 2,0 % (p<0,05) в порівнянні з початковим рівнем. Продовження терапії до 12-ти місяців мало впливало на рівень катехоламінів.

Дані про позитивні фармакодинамічні ефекти бісопрололу у пацієнтів похилого віку при тривалій терапії узгоджуються з результатами, отриманими іншими дослідниками [М.Г. Глезер, К.Е. Соболєв, та співавт., 2002].

Порівняльний аналіз переносності і ефективності довготривалої терапії метопрололом залежно від віку. В групу молодого віку ввійшло 16 хворих віком до 44 років. У 12 (75,0 %) хворих причиною ХСН була ДКМП, у 4 (25,0 %) хворих – ІХС. В групу середнього віку ввійшло 26 пацієнтів віком 45 – 59 років. У 14 (53,8 %) хворих причиною ХСН була ДКМП, у 12 (46,2 %) хворих – ІХС. В групу похилого віку ввійшло 32 пацієнти віком 60 – 74 роки. У 5 (15,6 %) хворих причиною ХСН була ДКМП, у 27 (84,4 %) хворих – ІХС. До призначення ?-АБ показники переносності фізичного навантаження (зменшення ДШХ та збільшення ЧСС після закінчення навантаження), а також погіршення АСЗЯЖ були подібними у всіх вікових групах. Порівняно з групою хворих молодого віку, у пацієнтів похилого віку ФВ була нижчою (р<0,05), вищими – ІММЛШ (р<0,05), рівень НА (р<0,01) та А (p<0,01) в сироватці крові. Наприкінці тримісячного періоду титрування цільових доз метопрололу досягли 10 (62,5 %) і 14 (63,6 %) пацієнтів відповідно в групах хворих молодого і середнього віку, 8 (33,3 %) пацієнтів – в групі хворих похилого віку (p<0,05). Із продовженням терапії збільшувалась кількість пацієнтів, які досягають цільових доз, а також середньодобові дози препарату.

Частота побічних ефектів, які перешкоджали збільшенню дози препарату, а також кількість випадків відміни метопрололу достовірно не відрізнялася в усіх вікових групах. При продовження терапії відмічено зменшення відносної частоти виникнення побічних подій, а також відміни препарату.

У всіх вікових групах був достовірно вищим був рівень АТс і АТд, нижчим рівень НА у пацієнтів з підгрупи А (пацієнти, що досягли середньодобових доз метопрололу 75 – 100 мг), порівняно з підгрупою Б (пацієнти, у яких середньодобова доза метопрололу була меншою від 75 мг). Досягнення цільових доз препарату асоціювалося з більш вираженою позитивною динамікою показників клініко-функціонального стану хворих з ХСН.

Призначення метопрололу у доповнення до базисних терапевтичних засобів вже через 3 місяці терапії забезпечувало покращання клінічного стану хворих всіх вікових груп. У пацієнтів похилого віку порівняно з групою молодого віку загальний індекс АСЗЯЖ був достовірно вищим через 3, 6 та 12 місяців спостереження у пацієнтів похилого віку, порівняно з групою молодого віку. Була менш виражена динаміка цього показника через 3 та 6 місяців лікування в даній групі: через 3 місяці на 7,3 % (p<0,05), через 6 місяців – на 13,2 % (p<0,01). Також в групі похилого віку була меншою ДШХ через 3, 6 і 12 місяців спостереження в порівнянні з групою молодого віку, і нижчим її приріст: через 6 місяців – на 18,7 % (p<0,001), через 12 місяців – на 15,5 % (p<0,05). Зменшення ЧСС після навантаження відмічено у всіх вікових групах через 6 місяців терапії.

Зниження ЧСС у спокої відмічено у всіх вікових групах: у пацієнтів молодого віку – через 3 місяці терапії, у пацієнтів середнього і похилого віку – через 6 місяців. У пацієнтів похилого віку АТс був достовірно вищим порівняно з групою молодого віку (p<0,05). Через 6 місяці лікування АТс достовірно зменшувався в групі пацієнтів середнього і похилого віку.

Показники кардіогемодинаміки достовірно змінювалися через 6 місяців терапії у пацієнтів всіх вікових груп. Зниження рівня катехоламінів зауважили вже через 3 місяці. За весь період спостереження рівень катехоламінів був достовірно вищим у пацієнтів похилого віку в порівнянні з групою молодого віку. Різниці динаміки показників кардіогемодинаміки та нейрогуморального профілю залежно від віку хворих виявлено не було.

Переносність та ефективність метопрололу у пацієнтів з помірною та тяжкою серцевою недостатністю із синусовим ритмом і фібриляцією передсердь. Обстежено 74 хворих, з них у 43 (58,1 %) діагностовано синусовий ритм (підгрупа А), у 31 (41,9 %) – ФП (підгрупа Б). Серед обстежених підгрупи А було 11 (25,5 %) хворих молодого віку, 17 (39,5 %) – середнього віку, 15 (34,8 %) – похилого віку; серед обстежених підгрупи Б було 5 (16,1 %), 9 (29,0 %), 17 (54,8 %) пацієнтів відповідних вікових груп. У хворих з ФП була вищою ЧСС в спокої (р<0,05), та наприкінці визначення ДШХ (р<0,05), більші розміри лівого передсердя (p<0,001), порівняно з пацієнтами із збереженим СР, більша середня добова доза дигоксину (p<0,01). Показники ДШХ та АСЗЯЖ були подібними у хворих із СР і ФП.

Через 3 місяці титрування дози 100 мг досягли 17 (48,5 %) пацієнтів з підгрупи А і 15 (55,5 %) – підгрупи Б (р>0,05), через 6 місяців, відповідно, 16 (57,1 %) і 15 (60,0 %) (p>0,05). Середня добова доза метопрололу через 3 місяці лікування в підгрупі А склала 70,0 ± 15,4 мг, в підгрупі Б – 75,4 ± 16,6 мг (p>0,05), через 6 місяців, відповідно, 80,0 ± 16,0 мг та 82,0 ± 14,8 мг (p>0,05), через 12 місяців 75,5 ± 14,8 мг та 77,5 ± 11,3 мг (p>0,05). Побічні події найбільше виникали протягом перших трьох місяців лікування.

Таким чином, переносність терапії метопрололом була задовільною у пацієнтів обох підгруп. Кількість пацієнтів, які досягали цільових доз метопрололу, величина середньодобової дози не залежали від фонового ритму серця.

Динаміка АСЗЯЖ не залежала від фонового ритму серця. Приріст ДШХ був більш вираженим у пацієнтів із ФП: через 3 місяці на 15,3 % (p<0,05), через 6 місяців – на 18,6 % (p<0,05), через 12 місяців – на 17,7 % (p<0,05). Приріст ДШХ супроводжувався зменшенням ЧСС наприкінці навантаження, що було більш виражене у пацієнтів із ФП: через 3 місяці на 9,5 % (p<0,01), через 6 місяців – на 7,4 % (p<0,05), через 12 місяців – на 14,6 % (p<0,01). Отримані результати можна пояснити більш виразною початковою тахікардією в групі ФП.

Зменшення ЧСС спокої через 3 місяці було подібним в обох групах, в подальшому було більш виражене у пацієнтів із ФП: через 6 місяців – на 9,8 % (р<0,05), через 12 місяців – на 7,9 % (р<0,05). Динаміка АТс та АТд залежно від фонового риму серця істотно не відрізнялася.

Не встановлено істотної різниці впливу метопрололу на морфофункціональні показники ЛШ та нейрогуморальний профіль залежно від фонового ритму серця.

Таким чином, ФП у хворих з ХСН не перешкоджала досягненню цільових доз метопрололу. Терапія метопрололом забезпечувала покращання функціонального стану, переносності фізичного навантаження, якості життя, зниження рівня катехоламінів у крові. Виразність цих ефектів достовірно не відрізнялася від такої в пацієнтів із СР.

Переносність та ефективність метопрололу і бісопрололу у хворих з хронічною серцевою недостатністю залежно від віку. Загальна кількість пацієнтів, в яких досягли цільових доз метопрололу і бісопрололу, достовірно не відрізнялася і відповідно через 3 місяці склала 32 (51,6 %) і 24 (52,1 %), через 6 місяців – 31 (58,4 %) і 27 (69,2 %) пацієнтів; відповідно, збільшились середньодобові дози препаратів. У пацієнтів похилого віку цільові дози швидше досягалися при застосуванні бісопрололу (табл. 1).

Таблиця 1

Досягнуті цільові дози -адреноблокаторів у хворих з ХСН залежно від віку

Період лікування | 3 місяці | 6 місяців | 12 місяців

абс. | % | абс. | % | абс. | %

До 44 років | Метопролол | 10 | 62,5 | 10 | 66,6 | 7 | 63,3

Бісопролол | 7 | 58,3 | 8