МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Київська Медична академія післядипломної освіти

імені П.Л. Шупика

Копчак Оксана Олегівна

УДК:616.8-009.17-092:616.832-004.2-07-08

Механізми виникнення та прояви втоми у хворих на розсіяний склероз, методи діагностики та лікування

14.01.15-нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Віничук Степан Мілентійович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Западнюк Богдан Віталійович, Національна академія внутрішніх справ МВС України, м. Київ, начальник кафедри судової медицини

доктор медичних наук, професор Шевага Володимир Миколайович, Львівський Національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри невропатології і нейрохірургії

Провідна установа – Інститут геронтології АМН України (м. Київ),

відділ судинної патології головного мозку

Захист дисертації відбудеться 15.06.2005 р. о 9 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 у Київській медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 06.05.2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Усатенко О.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед хвороб нервової системи розсіяний склероз (РС) з його мінливим перебігом займає одне з провідних місць за поширеністю і відзначається особливою складністю щодо можливостей успішної терапії. У всьому світі нараховується близько трьох мільйонів хворих на РС (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003). Розповсюдженість цього тяжкого для курації захворювання, ураження осіб молодого віку, прогресуючий тип перебігу, що приводить до втрати працездатності та інвалідності хворих, зумовлюють необхідність подальшого удосконалення методів діагностики, патогенетичного та симптоматичного лікування (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Виничук С.М., 2003; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2003).

Фундаментальні дослідження в галузі імунології, біохімії, генетики зробили вагомий внесок в розуміння патологічної фізіології РС, визначення основних джерел і етапів пошкодження тканини мозку, уточнення механізмів розвитку окремих неврологічних симптомів і проявів розсіяного склерозу. Водночас патофізіологічні механізми виникнення деяких з них і дотепер невизначені та залишаються актуальним об’єктом дослідження. До таких клінічних проявів РС слід віднести хронічну втому. Втома є одним з найскладніших та найменш з’ясованих щодо механізму розвитку неврологічних симптомів, який виявляється у 76-92 % хворих (Engel C. et al., 2004; Krupp L.B., 2004), досить часто обмежує їх соціальну активність, впливає на якість їхнього життя, поглиблює інвалідизацію, погіршує перебіг інших симптомів захворювання (Bakshi R. et al., 2000; Amato M.P. et al., 2001; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002; Krupp L.B., 2003). Вважають, що втома не зв’язана з афективними порушеннями і неврологічним дефіцитом (Томпсон А. Дж. та співавт., 2001).

Існує багато клінічних доказів тісного зв’язку симптому втоми з патофізіологічними порушеннями, які зумовлюють розвиток РС. По-перше, у хворих на РС втома тісно взаємозв’язана з температурою тіла та навколишнього середовища, тобто існує температурна залежність. По-друге, вона може бути проявом РС і домінувати навіть за умови мінімальної неврологічної інвалідизації. По-третє, у пацієнтів з РС симптом втоми може бути передвісником типового загострення або навіть передувати основним його проявам (Sheean G.L. et al., 1997; Bakshi R., 2003).

Саме тому на сучасному етапі дослідження РС велика увага приділяється всебічному вивченню проявів втоми, уточненню механізмів розвитку цього складного симптому, його взаємозв’язку з іншими неврологічними ознаками захворювання (Kroencke D.C. et al., 2000). Дослідження останніх років з використанням новітніх методів діагностики функціональної магнітно-резонансної томографії, позитронної емісійної томографії, викликаних потенціалів, ЕЕГ- картування свідчать про гетерогенність механізмів виникнення симптому втоми у хворих на РС (Colombo B. et al., 2000; Leocani L. et al., 2001; Codella M. et al., 2002; Filippi M. et al., 2002). Тому виділення із комплексу патофізіологічних чинників основних, які сприяють, а відтак і зумовлюють виникнення втоми у хворих на РС, залишається наріжним камнем у подальших зусиллях, спрямованих на визначення механізмів розвитку хронічної втоми.

У дослідженнях останніх років визначена особлива роль центральних і периферичних механізмів у виникненні втоми у хворих на РС (Comi G. et al., 2001; Chaudhuri A, Behan P.O., 2004). Однак і дотепер лікарям-неврологам ще мало відомо про причини розвитку, особливості проявів і прогностичне значення симптому втоми у хворих на РС.

У літературі практично не висвітлений взаємозв’язок розвитку втоми з клініко-неврологічними проявами та клініко-психологічними характеристиками РС. Лише поодинокі роботи присвячені дослідженню зв’язку втоми з віком і статтю хворих, типом перебігу РС, ступенем інвалідизації, когнітивною дисфункцією, тривалістю демієлінізуючого процесу (Kroencke D.C. et al., 2000; Krupp L.B., Elkins L. E., 2000; Mendes M.F. et al., 2000; Schreurs K.M.G. et al., 2002; Lerdal A. et al., 2003; Parmenter B.A. et al., 2003). Проте результати цих досліджень здебільшого містять суперечливу інформацію, а деякі питання залишаються ще не з’ясованими. Тому поглиблене вивчення механізмів розвитку симптому втоми та його клінічних проявів у хворих на РС, взаємозв’язку проявів втоми з локалізацією вогнищ демієлінізації розширить наші уявлення щодо патофізіології демієлінізуючого процесу, а відтак і сприятиме удосконаленню методів лікування, спрямованих на уповільнення прогресування втоми.

На сьогоднішній день у літературі недостатньо досліджений також взаємозв’язок хронічної втоми, її вираженості та тяжкості з результатами додаткових методів обстеження, зокрема з патобіохімічними і метаболічними порушеннями (Bergamаschi R. et al., 1997). Тому поглиблене дослідження клініко-біохімічних аспектів розвитку симптому втоми у хворих на РС є актуальним.

Об’єктивна оцінка симптому втоми у хворих на РС і дотепер складне і остаточно не вирішене завдання. Оскільки за своєю природою втома - суб’єктивне відчуття, найбільш адекватним способом оцінки є визначення самим пацієнтом її кількісних проявів із застосуванням структурованих анкетних шкал (Томпсон А. Дж. та співавт., 2001). У вітчизняній літературі такий підхід до вивчення проявів втоми у хворих на РС практично не застосовувався.

Лікування хворих на РС з проявами втоми є одним з найскладніших і невирішених завдань клінічної неврології. У літературних джерелах останніх років містяться суперечливі дані стосовно методів та засобів лікування (Comi G. et al., 2001; Beenakker E. et al., 2001; Sutherland G. et al., 2001; Flesner G. et al., 2002; Mostert S. et al., 2002; Krupp L.B., 2004). Комплексна терапія хворих на РС з проявами втоми повинна передбачати, з одного боку, застосування засобів, що сприяють ремієлінізації уражених волокон, відновленню неврологічних функцій, а з іншого – усунення умов, які спричиняють розвиток і поглиблення втоми. Для зменшення або усунення проявів втоми використовують амантадин, який блокує глутаматні рецептори, впливає на центральні та периферичні механізми виникнення цього симптому (Freger D., Krieglstein J., 1996; Krupp L.B., 2004). Є повідомлення про ефективність застосування у лікуванні РС антиоксидантно-нейропротективної терапії з використанням еспа-ліпона (берлітіона), який проникає через гематоенцефалічний бар’єр і має широкий спектр саногенетичної дії (Одинак М.М. и соавт., 2002). Однак терапевтична ефективність препарату в лікуванні РС і вплив його на показники втоми у фізичній, когнітивній і соціальній сферах потребують подальшого уточнення з використанням сучасних неврологічних шкал, інших методів об’єктивізації проявів втоми.

Таким чином, сучасний стан поглядів на розвиток хронічної втоми у хворих на РС визначає актуальність і доцільність поглибленого дослідження патофізіології цього клінічного симптому, його проявів у взаємозв’язку з типом перебігу, стадією і тривалістю захворювання, удосконалення методів діагностики з використанням сучасних неврологічних шкал, клініко-психологічного і біохімічного дослідження, розробки і впровадження ефективних і доступних методів корекції проявів цього симптому.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно з планами наукових досліджень кафедри нервових хвороб НМУ ім. О.О. Богомольця „Визначити групи ризику та розробити критерії ранньої діагностики розсіяного склерозу, диференційовані підходи до його профілактики та лікування” (№ держреєстрації 0101V000628).

Мета роботи. Поліпшення ефективності лікування хворих на РС з проявами втоми за рахунок визначення механізмів її виникнення, підвищення точності діагностики на підставі використання структурованих анкетних шкал, клініко-нейропсихологічного, біохімічного та нейровізуалізаційного динамічного обстеження і обґрунтування адекватних підходів до лікування.

Завдання дослідження. Для досягнення поставленої мети в процесі виконання роботи необхідно вирішити наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження. Феномен втоми у хворих на розсіяний склероз.

Предмет дослідження. Патофізіологічні механізми виникнення втоми у хворих на РС, клінічні прояви втоми, особливості прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, стан когнітивних функцій у хворих на РС з втомою.

Наукова новизна роботи. Уперше на репрезентативному клінічному матеріалі визначені особливості клінічних проявів втоми у хворих на РС, розроблено метод об’єктивізації цього феномену за допомогою структурованих анкетних шкал.

На підставі даних клініко-неврологічного, електрофізіологічного, МР-томографічного досліджень проведена комплексна оцінка центральних механізмів розвитку втоми у хворих на РС; визначено, що симптом втоми частіше виникає у разі локалізації демієлінізуючого процесу у перивентрикулярно-субкортикальних ділянках півкуль головного мозку, перивентрикулярно-субкортикальній ділянці у поєднанні з мозолистим тілом або лобовими частками мозку чи мозковим стовбуром, що зумовлює дисфункцію численних провідних шляхів, порушення зв’язків кори півкуль великого мозку з підкіркою, ретикулярною формацією стовбура мозку, відповідальних за активацію кори, реалізацію моторної функції, поведінкову мотивацію, енергетичне та емоційне забезпечення.

Уперше встановлено, що механізми розвитку втоми пов’язані з патобіохімічними процесами, зумовленими дисбалансом прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, що супроводжується гіперпродукцією вільних радикалів та зниженням активності системи антиоксидантного захисту клітин у хворих на РС.

Визначені особливості прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у хворих на РС залежно від статі, типу перебігу, ступеня тяжкості та стадії захворювання.

Обґрунтований і впроваджений у клінічну практику спосіб лікування хворих на РС з втомою з використанням засобів антиоксидантно-нейропротективної терапії у поєднанні з похідним адамантану ? неомідантаном ? лікарських препаратів, що впливають на різні патофізіологічні механізми формування РС, виникнення втоми, сприяють ремієлінізації, стабілізації неврологічних функцій, відновленню енергетичного потенціалу.

Практичне значення одержаних результатів. Проведена систематизація клінічних проявів втоми у хворих на РС та супутніх чинників, що впливають на її вираженість, допоможе практичному лікарю своєчасно діагностувати симптом втоми при зборі анамнезу пацієнта, проводити корекцію факторів, які поглиблюють прояви втоми. Розроблений діагностичний алгоритм з використанням анкетних шкал бальної оцінки втоми розширить можливості практичних лікарів щодо виявлення відчуття втоми у хворих та визначення ступеня тяжкості останньої з метою проведення адекватної її корекції. Використання результатів роботи дозволить підвищити ефективність лікування хворих на РС з проявами втоми, зокрема з використанням засобів з антиоксидантними та нейропротективними властивостями.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи неврологічного центру Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, неврологічних відділень міських клінічних лікарень №4, №8, навчальний процес кафедри нервових хвороб і кафедри неврології та медичної реабілітації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України. Отримані результати можуть бути використані у подальших поглиблених наукових дослідженнях РС.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений збір даних, клініко-неврологічне обстеження хворих, обробка та заповнення первинної документації, вивчення сучасної вітчизняної та іноземної літератури за темою дисертаційної роботи. Здобувач оволоділа методикою біохімічних досліджень та брала участь у їх проведенні в лабораторії Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України. Особисто брала участь у проведенні та обробці даних електроенцефалографічного обстеження хворих на РС та здорових осіб. Здобувачем самостійно проводилась статистична обробка результатів дослідження, написання всіх розділів дисертації і оригінальних статей за темою дослідження.

Апробація результатів дисертації. Дисертація апробована і рекомендована до захисту апробаційною радою зі спеціальності „Нервові хвороби та психіатрія” НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на неврологічній секції 58-ої науково-практичної конференції студентів і молодих вчених з міжнародною участю „Актуальні проблеми сучасної медицини” (28-31 жовтня, 2003 р., м. Київ), 5-ій науково-практичній медичній конференції „Сучасні проблеми клінічної фармакології, імунопрофілактики та імунотерапії” (12 березня 2004р., м. Київ), Х Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (СФУЛТ) (26-29 серпня 2004 р., Чернівці, БДМА), на 20-му Європейському конгресі з проблем дослідження та лікування розсіяного склерозу (ECTRIMS) (6-9 жовтня 2004 р., Відень, Австрія).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, у тому числі 8 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 1 ? одноосібно), 2 ? тези неврологічних конгресів та конференцій. Отримані 2 деклараційні патенти на винаходи № 66297А Україна А61 В5/00. 15.04.2004. Бюл.№4; №68133А А61К31/23. 15.07.2004. Бюл. №7.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертаційної роботи викладений на 144 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 27 таблицями. До структури дисертації також входять список літературних джерел, що складається з 230 джерел (82 кирилицею, 148 латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ роботи

Матеріал і методи дослідження. Проведено клініко-неврологічне, нейропсихологічне, електрофізіологічне, МРТ-обстеження 150 хворих (61 чоловік та 89 жінок) віком від 19 до 57 років (у середньому 38,6+0,8 року) з достовірним діагнозом розсіяного склерозу за критеріями Poser C. M. et al. (1983) та McDonald W.I. et al. (2001). Залежно від наявності або відсутності симптому втоми обстежених хворих розподілили на дві групи. До 1-ї (основної) клінічної групи увійшли 120 (80%) пацієнтів віком від 19 до 57 років (у середньому ? 40,4+0,9 року) з проявами втоми. До 2-ї (контрольної) групи увійшли 30 (20%) хворих на РС з аналогічними демографічними характеристиками без проявів втоми.

Серед обстежених основної клінічної групи у 39 (33%) пацієнтів діагностовано ремітуючий перебіг РС, у 44 (36%) ? ремітуючо-прогресуючий або прогресуючо-рецидивуючий тип, у 37 (31%) хворих ? вторинно-прогресуючий тип перебігу. З урахуванням прийнятих Інститутом неврології РАМН критеріїв (Шмидт Е.В. и др., 1980) у 12 хворих (10%) діагностовано II ступінь тяжкості, у 80 (67%) ? ІІІ, у 28 (23%) пацієнтів ? IV ступінь тяжкості. У 54 (45%) хворих основної клінічної групи відзначали стадію загострення РС, у 66 (55%) стадію ремісії захворювання. Пацієнти контрольної групи були порівняні з хворими основної групи за типом перебігу, ступенем тяжкості і стадією РС. Тривалість захворювання у 28 (23,3%) хворих була до 5 років, у 32 (26,7%) ? від 5 до 9, ще у 50,0% випадків ? від 10 років і більше.

Ступінь інвалідизації у хворих оцінювали за шкалою EDSS Куртцке (Expanded Disability Status Scale) (Kurtzke J.F., 1983). Легкий ступінь інвалідизації хворих за шкалою EDSS майже вдвічі 76 (63%) перевищував середній 44 (37%); пацієнтів із тяжким ступенем інвалідизації до груп дослідження не включали. Оцінку ступеня вираженості втоми у хворих на РС здійснювали з використанням структурованих анкетних шкал. З цією метою використовували: шкалу вираженості втоми - Fatigue Severity Scale /FSS (Krupp L.B. et al., 1989), шкалу, яка описує втому - Fatigue Descriptive Scale /FDS (Iriarte J. et al., 1999) та модифіковану шкалу впливу втоми - Modified Fatigue Impact Scale /MFIS (Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines, 1998). З метою виявлення депресії використовували анкетну шкалу депресії Бека Beck`s Depression Inventory/BDI (Beck A.T. et al., 1988). Для оцінки тяжкості депресії застосовували шкалу Гамільтона (Hamilton M., 1960). Стан когнітивних функцій хворих на РС з втомою оцінювали з використанням ряду сучасних нейропсихологічних тестів.

Всім хворим МРТ-дослідження проводили на магнітно-резонансному томографі ''Philips Gyroscan T5-NT'', що має резистивний магніт з індукцією основного магнітного поля 0,5 Тесла.

Досліджували спектральну потужність усіх ритмів ЕЕГ у контрлатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку (зони премоторної та моторної кори, яким відповідають ділянки під F3 та C3 електродами) у стані спокою (при закритих очах, фон) і при функціональних навантаженнях (при пробі з фізичним навантаженням у вигляді 3-х хвилинного накачування груші динамометра кистю правої руки та під час 3-х хвилинної реституції після проби з фізичним навантаженням). З метою об’єктивного дослідження вищих пізнавальних функцій у хворих на РС з втомою ми використовували методику когнітивних викликаних потенціалів (методику Р300).

Для біохімічних досліджень використовували гепарінізовану кров здорових і хворих на РС. У плазмі та еритроцитах визначали вміст глутатіону відновленого (Путилина Ф. Е., 1982), активність супероксиддисмутази (СОД) за ступенем інгібування відновленого нітросинього тетразолію у присутності феназинметасульфату та NADH2 (Чевари С.Т. и соавт., 1991). Дієнові кон’югати (ДК) визначали спектрофотометрично, реєстрували оптичну щільність гексан-ізопропанольних екстрактів в діапазоні від 220 до 300 нм (Костюк В. А. и соавт., 1984). У разі присутності ДК максимум поглинання спостерігався при 232-235 нм. Активність глутатіонредуктази визначали в плазмі у реакції відновлення окисленого глутатіону (Герасимова А. М. И соавт., 1976). В еритроцитах досліджували активність глутатіонпероксидази (Власова С. Н. И соавт., 1990), каталази (Чевари С. и соавт., 1991) та вміст малонового діальдегіду (МДА) у реакції вторинних продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) з тіобарбітуровою кислотою (Стальная И. Д. И соавт., 1977).

Визначення достовірності різниці середніх величин проводили за допомогою параметричного критерію Стьюдента. З метою з’ясування тісноти взаємозв’язку між показниками визначали коефіцієнти кореляції r та коефіцієнт рангової кореляції Спірмена . Достовірність різниці між відносними величинами, що пов’язані між собою певною ознакою, визначали з використанням показника відповідності 2 (Лапач С.Н. и соавт., 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз результатів проведеного клініко-неврологічного обстеження засвідчив, що хронічна втома, яку виявляли у 80% хворих, є суб’єктивним симптомом. Вона характеризується відчуттям зниження та/або втрати життєвого тонусу, енергії, не залежить від м’язової слабкості і суттєво знижує повноцінне функціонування хворих вдома і на роботі. Симптом втоми у пацієнтів з РС включає моторний та когнітивний компоненти. З огляду на те, що у значної частини хворих (47%) втома виявлялась одним з перших симптомів захворювання, її можна віднести до неспецифічних початкових проявів РС.

Проведений статистичний аналіз виявив достовірний зв’язок втоми з віком пацієнтів (r=0,3, p<0,01), типом перебігу РС (2=16,6, р<0,01) та тривалістю захворювання (r=0,2, p<0,02). Водночас ми не спостерігали достовірного зв’язку між тяжкістю втоми у пацієнтів з РС та статтю (2=3,7, р>0,05), а також тяжкістю захворювання (2=1,2, р>0,05). Симптом втоми виявлявся у хворих як в стадії загострення, так і в стадії ремісії РС.

Прояви втоми у пацієнтів з РС поглиблювали також супутні чинники: психоемоційні розлади, алгічні, больові відчуття, чутливі порушення (суб’єктивні парестезії), прийом антиконвульсантів та антиспастичних препаратів. Розлади настрою, зокрема, депресія інколи поєднувалися з проявами втоми у хворих на РС. Проте проведений статистичний аналіз не вияв достовірного кореляційного зв’язку між цими симптомами (r=0,11, p>0,05), що свідчить про відсутність спільних патогенетичних механізмів розвитку зазначених клінічних проявів.

Симптом втоми найчастіше виникав при ураженні демієлінізуючим процесом таких відділів головного мозку: перивентрикулярно-субкортикальних ділянок півкуль великого мозку (61%) та за умови ураження цих ділянок у поєднанні з мозолистим тілом (29%) або з лобовими частками півкуль мозку (18,3%), або з стовбуром мозку (17,5%). У переважної більшості пацієнтів з симптомом втоми (81%) виявлені множинні вогнища демієлінізації в різних ділянках головного мозку, водночас локальне ураження окремих мозкових структур спостерігалося значно рідше ? у 19% випадків. Проведений статистичний аналіз засвідчив, що тяжкість втоми була достовірно пов’язана з множинністю ураження ділянок головного мозку (?=0,23, р<0,05).

Результати клініко-електроенцефалографічного дослідження виявили гіперактивацію кіркових структур лобових часток головного мозку, що відповідають за моторне програмування довільних рухів. Водночас у хворих на РС з втомою не виникало зростання впливу інгібіторних механізмів у сенсомоторних ділянках кори головного мозку, які у пацієнтів без втоми та здорових осіб посилювались після припинення рухів. Такі зміни біоелектричних процесів підтверджують роль центральних механізмів у виникненні втоми у хворих на РС.

Згідно даних нейропсихологічного обстеження, у хворих на РС з втомою виявлені достовірно нижчі показники уваги, швидкості сенсомоторних реакцій, розумової працездатності, об’єму негайної та відстроченої пам’яті (p<0,001) порівняно з пацієнтами без втоми та здоровими особами. Виявлено достовірний зв’язок між тяжкістю проявів втоми та ступенем зниження вищезазначених когнітивних функцій (=0,32, р<0,001). Зі збільшенням ступеня вираженості симптому втоми посилювався негативний вплив її на стан когнітивних функцій у хворих на РС.

Застосування методики викликаних когнітивних потенціалів Р300 не виявило достовірних порушень вищих пізнавальних функцій у хворих на РС з втомою. Метод кореляційного аналізу не виявив взаємозв’язку між показниками Р300 та параметрами нейропсихологічних тестів у хворих на РС з втомою (=0,24, р>0,05). Отже, зареєстровані з використанням нейропсихологічних тестів порушення вищих кіркових пізнавальних функцій у хворих на РС обумовлені самою втомою. Вираженість когнітивної втоми не залежала від віку, що підтверджує факт існування когнітивного компоненту втоми у хворих на РС.

Аналіз результатів клініко-біохімічного дослідження виявив у хворих на РС з симптомом втоми значно глибші, порівняно з пацієнтами без такого, розлади прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, які супроводжувалися переважанням продуктів ПОЛ над здатністю антиоксидантних систем їх елімінувати, тобто виявлялися явні ознаки оксидантного стресу. У пацієнтів з проявами втоми спостерігалось суттєве підвищення первинних і вторинних продуктів ПОЛ дієнових кон’югатів у плазмі крові (33,9+5,9 мкМл-1; р<0,05) та рівня малонового діальдегіду в еритроцитах (37,6+2,6 нМг-1гемоглобіну; р<0,05). Водночас у хворих основної групи зареєстровано істотне зниження активності глутатіонпероксидази в еритроцитах (579,4+15,9 мкМг-1гемоглобінухв-1; р<0,05). Внаслідок цього порушилось використання відновленого глутатіону в циклі знешкодження первинних і вторинних продуктів вільнорадикального окиснення, що і призводило до підвищення його вмісту (64,5+7,2 мкМг-1 білка; р<0,05) у плазмі крові. Це в свою чергу поглиблювало існуючі розлади прооксидантно-антиоксидантої рівноваги у хворих на РС із втомою. У пацієнтів без втоми також виявили підвищення рівня вторинного продукту ПОЛ малонового діальдегіду в еритроцитах (25,7+2,9 нМ.г-1 гемоглобіну; p<0,05); вміст первинних продуктів вільнорадикального окиснення дієнових кон’югатів ? був значно нижчим (14,3+2,8 мкМл-1; p<0,05) порівняно з таким у пацієнтів із втомою (33,9+5,9 мкМл-1). У хворих на РС без втоми не зареєстровано також зниження активності ферменту глутатіонпероксидази в еритроцитах (663,6+19,9 мкМг-1гемоглобінухв-1) порівняно з пацієнтами з втомою (579,4+15,9 мкМг-1гемоглобінухв-1). Активінсть антиоксидантних ферментів глутатіонредуктази, каталази та супероксиддисмутази у хворих на РС із втомою та без такої істотно не відрізнялись.

Вільнорадикальне пошкодження клітин у разі трансформації ремітуючого РС у ремітуючо-прогресуючий і особливо у вторинно-прогресуючий тип перебігу поглиблювалось. Зокрема, у пацієнтів з вторинно-прогресуючим РС зареєстроване достовірне підвищення вмісту дієнових кон’югатів у плазмі крові (42,8+10,6 мкМл-1; p<0,05), малонового діальдегіду в еритроцитах (44,2+6,2 нМг-1 гемоглобіну; p<0,05), водночас знижувалась ефективність системи антиоксидантного захисту, про що свідчило зменшення активності ферменту глутатіонпероксидази (522,7+31,5 мкМг-1 гемоглобінухв-1; p<0,05) в еритроцитах. Виявлено також зниження активності таких ферментів антиоксидантної системи як СОД (відповідно: 1,7+0,16 ум.од.мг-1 білкахв-1; 1,6+0,5 ум.од.мг-1 білкахв-1) і каталаза еритроцитів (відповідно: 1,3+0,14 ум.од.мг-1гемоглобінухв-1; 1,2+0,3 ум.од.мг-1 гемоглобінухв-1).

Тяжкість захворювання достовірно впливала на рівень первинних продуктів ПОЛ у хворих на РС із втомою ? вміст дієнових кон’югатів у плазмі крові підвищувався до 75,4+8,8 мкМ. л-1 (p<0,05). Крім того, у пацієнтів з IV ступенем тяжкості за умови тяжчого перебігу захворювання спостерігали достовірне зниження активності глутатіонпероксидази в еритроцитах до 566,5+32,4 мкМг-1 гемоглобінухв-1 (p<0,05). Що стосується інших показників ПОЛ і системи антиоксидантного захисту, то вони істотно не відрізнялись у хворих з РС різного ступеня тяжкості.

Загострення демієлінізуючого процесу поглиблювало прояви симптому втоми у хворих на РС, що супроводжувалося достовірним підвищенням рівня дієнових кон’югатів у плазмі крові (62,8+7,0 мкМ л-1; p<0,05), вмісту малонового діальдегіду в еритроцитах (41,3+3,7 нМ г-1гемоглобіну; p<0,05) порівняно з ремісією. У стадії загострення захворювання спостерігалося зниження показників системи антиоксидантного захисту: глутатіону відновленого (21,1+5,5 мкМ г-1гемоглобіну), глутатіонпероксидази в еритроцитах (564,4+21,4 мкМг-1гемоглобінухв-1), ферменту СОД у плазмі (0,9+0,3 ум.од.мг-1 білкахв-1) та еритроцитах (1,1+0,18 ум.од.мг-1 гемоглобінухв-1). Отримані дані дають підставу припустити, що активація вільнорадикального окиснення і розвиток оксидантного стресу тісно взаємопов’язані з запаленням у ЦНС, що могло бути однією з причин поглиблення втоми у хворих на РС. Останнє підтверджується результатами кореляційного аналізу, який виявив статистично достовірний зв’язок між вмістом дієнових кон’югатів у плазмі крові та тяжкістю втоми у хворих на РС у стадії загострення (коефіцієнт кореляції r=0,45; p<0,01). Натомість у стадії загострення РС, враховуючи нетривалість цього періоду, зниження активності важливих показників системи антиоксидантного захисту у плазмі крові та в еритроцитах було помірним. Отримані дані свідчать про роль вільнорадикального окиснення у розвитку симптомів РС, а також підтверджують значення дисбалансу прооксидантно-антиоксидантної рівноваги у виникненні втоми.

Застосування шкал бальної оцінки втоми сприяло поліпшенню об’єктивізації та уніфікації її проявів у хворих на РС, уточненню зв’язку з іншими симптомами захворювання, а також визначенню ступеня тяжкості феномену втоми. Ми виділили наступні градації ступеня тяжкості втоми у хворих на РС: у разі виявлення втоми у межах 3-4 балів за шкалою FSS, 15-21 балів за шкалою MFIS, 5-6 балів за шкалою FDS ступінь її оцінювали як легкий; вираженість втоми 4,1-4,9 балів ? за FSS, 22-42 балів ? за MFIS, 7-11 балів ? за FDS оцінювали як середнього ступеня тяжкості; втому 5 та більше балів за шкалою FSS, 43-63 балів ? за MFIS, 12-17 балів ? за FDS вважали тяжкого ступеня. За умови вираженості симптому втоми 0-2,9 за шкалою FSS, від 0 до 14 балів за шкалою MFIS та від 0 до 4,9 балів за шкалою FDS втому у пацієнтів вважали діагностично незначимою (відсутньою).

Найчутливішою щодо діагностики втоми у хворих на РС та її кількісної оцінки була шкала FSS. Використання її сприяло найбільш точному визначенню взаємозв’язку втоми з іншими клінічними симптомами захворювання, оцінці її впливу на якість життя пацієнтів. Найінформативнішою стосовно вираженості окремих складових компонентів втоми виявилася шкала MFIS. Зокрема, у майже половини хворих (45%) переважала фізична втома, в інших обстежених фізична втома поєднувалась з розумовою (32% ) або домінував розумовий компонент втоми (23%). Вираженість проявів втоми у хворих на РС була слабко, проте достовірно пов’язана зі ступенем інвалідизації пацієнтів за шкалою EDSS Куртцке (коефіцієнт кореляції r=0,3, p<0,05). Це свідчить, що прояви втоми поглиблюють інвалідизацію хворих на РС. Результати обстеження пацієнтів з використанням шкали FDS свідчать, що втома негативно впливала на якість їхнього життя: обмежувала виконання роботи у 50,7% хворих, повсякденних обов’язків ? у 41%, самообслуговування ? у 8,3% обстежених. Для втоми у всіх пацієнтів був притаманний „температурний феномен”, тобто її прояви посилювалися за умови підвищення температури тіла, оточуючого середовища або після гарячої ванни.

Враховуючи виявлений істотний взаємозв’язок між проявами втоми у хворих на РС і дисбалансом прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, ми вважали доцільним включення до програми терапії лікарських засобів з антиоксидантною, нейропротективною та метаболічною дією ? берлітіону та солкосерилу у поєднанні з неоміданатном. Ці препарати сприяють процесам ремієлінізації, нормалізації порушень прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, відновленню неврологічних функцій, енергетичного потенціалу пацієнта (Одинак М.М. и др., 2002; Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003; Gilgun-Sherki Y. et al., 2004). Оцінку терапевтичної ефективності берлітіону та солкосерилу в поєднанні їх з неомідантаном у лікуванні 60 хворих на РС з проявами втоми дослідили за даними клініко-електрофізіологічного та біохімічного обстеження.

Залежно від застосовуваної терапії хворих на РС розподілили на дві групи. До 1-ї групи увійшли 20 пацієнтів віком від 29 до 57 років (у середньому ? 42,8+1,8 року). З метою їх лікування призначали берлітіон. Спочатку проводили монотерапію берлітіоном в дозі 300-600 ОД внутрішньовенно крапельно в 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію протягом 5-7 днів; потім препарат призначали перорально по 1 таблетці (300 мг) тричі на добу і засоби традиційної терапії (пентоксифілін, вітаміни, антихолінестеразні засоби тощо). До 2-ї групи увійшли 20 хворих віком від 19 до 54 років (у середньому ? 36,5+2,2 року), яким спочатку призначали солкосерил по 10-20 мл внутрішньовенно крапельно в 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію протягом 7-10 діб, потім призначали засоби традиційної терапії. Пацієнтам 1-ї та 2-ї груп також призначали амантадину гідрохлорид (неомідантан) по 100 мг 2 рази на добу впродовж 2-3 тижнів. До контрольної групи увійшли 20 хворих з аналогічними демографічними характеристиками, типами перебігу РС, ступенем інвалідизації, тривалістю захворювання та втоми, які отримували лише традиційну терапію. У разі загострення РС перед лікуванням пацієнтам проводили премедикацію гормональною пульс-терапією з використанням метилпреднізолону.

Аналіз отриманих результатів показав, що у разі застосування у лікуванні хворих на РС берлітіону в поєднанні з неомідантаном помірне покращення відзначили у 45% пацієнтів, у яких спостерігали зменшення середніх показників інвалідизації за шкалою EDSS з 4,0+0,17 до 3,0+0,17 бала (р<0,001), вираженості втоми у за шкалою FSS ? з 4,6+0,26 до 3,4+0,24 бала (р<0,01) і за шкалою MFIS ? з 35,3+2,9 до 24,0+2,8 бала (р<0,01). У них також виявлено вірогідне підвищення коефіцієнту стійкості та швидкості переключення уваги, психічного темпу за таблицями Крепеліна з 0,85+0,03 до 1,1+0,01 (р<0,001), зростання швидкість сенсомоторних реакцій, розумової працездатності, об’єму активної уваги за таблицями Шульта з 315,2+11,6 до 267+15,6 (р<0,05), збільшення швидкості процесів обробки інформації, уваги за методикою the Stroop Color-Word Interference Test (Stroop) з 102,4+1,6 до 112,3+1,2 (р<0,001), об’єму негайної з 45,3+3,3 до 58,6+0,6 (р<0,01) та відстроченої пам’яті з 24,8+1,6 до 30,5+0,6 (р<0,01) за методикою the Paired Associates Learning Test (PALT). Незначне покращення зареєстроване у 40% хворих, яке визначалося неістотним зменшенням неврологічної інвалідизації за шкалою EDSS з 4,5+0,3 до 4,0+0,3 балів (р>0,05), але достовірним зниження рівня втоми в балах за шкалою FSS з 4,9+0,21 до 4,0+0,20 балів (р<0,01) і за шкалою MFIS ? з 44,8+4,1 до 31,8+3,1 балів (р<0,001), зростанням об’єму активної уваги за таблицями Шульта з 352,37+17,8 до 291,5+18,1(р<0,01). Лише у одного хворого на РС у стадії загострення ми зареєстрували значне покращення, яке наставало після комплексного лікування з використанням спочатку гормональної пульс-терапії. У 10% пацієнтів з вторинно-прогресуючим РС і тяжким ступенем втоми не виявлено істотного регресу неврологічного дефіциту, несуттєвими були також зміни проявів втоми та нейропсихологічного статусу.

Застосування берлітіону в поєднанні з неомідантаном у лікуванні хворих на РС сприяло достовірному зниженню первинних і вторинних продуктів ПОЛ дієнових кон’югатів у плазмі крові (з 47,3+8,6 до 18,5+5,4 мкМ л-1; р<0,05) та рівня малонового діальдегіду в еритроцитах (з 36,7+3,9 до 26,6+2,6 нМ г-1гемоглобіну; р<0,05). Крім того, на тлі терапії суттєво зменшувалась інертність глутатіонової системи антиоксидантного захисту внаслідок підвищення вмісту глутатіонпероксидази в еритроцитах (з 577,7+19,4 до 631,4+24,4 мкМ г-1 гемоглобінухв-1; р<0,05). Спотерігалось також зростання активності ферменту глутатіонредуктази в плазмі крові (з 5,6+0,76 до 10,7+2,7 нМг-1 білка хв-1; р<0,01), основна функція якого полягає у відновленні глутатіону, що сприяє нормалізації використання відновленого глутатіону для знешкодження продуктів ПОЛ.

На тлі лікування солкосерилом у поєднанні з неомідантаном у 45% пацієнтів зареєстровано помірне клінічне покращення: зменшення ступеня інвалідизації за шкалою EDSS з 4,1+0,2 до 3,2 +0,2 балів (р<0,01), зниження проявів втоми у хворих за шкалою FSS з 4,5+0,15 до 3,5+0,16 балів (р<0,001), за шкалою MFIS з 38,5+3,5 до 24,8+3,2 балів (р<0,01). Після проведеного лікування відзначено достовірне поліпшення короткочасної пам’яті та уваги за методикою заучування 10 слів з 26,3+2,1 до 19,5+1,5 (р<0,05), підвищення швидкості сенсомоторних реакцій, розумової працездатності, об’єму активної уваги за таблицями Шульта з 281,1+15,3 до 237,0+10,5 (р<0,05); зростання швидкості процесів обробки інформації, уваги з 101,4+3,3 до 113,0+1,2 (р<0,01) за методикою the Stroop Color-Word Interference Test (Stroop); збільшенням об’єму негайної з 41,7+3,1 до 55,1+2,0 (р<0,01) та відстроченої пам’яті з 20,7+1,5 до 28,4+0,8 (р<0,01) за методикою the Paired Associates Learning Test (PALT). Ще у 45% хворих виявлено незначне клінічне покращення: зменшення неврологічного дефіциту за шкалою EDSS з 3,8+0,16 до 3,4+0,16 балів (р>0,05), проте зменшення проявів втоми за шкалою FSS було достовірним ? з 4,8+0,12 до 4,0+0,18 (р<0,01), за шкалою MFIS ? з 36,2+3,1 до 26,5+2,4 балів (р<0,05). Незначне клінічне поліпшення проявлялося достовірним зростанням швидкості процесів обробки інформації, уваги з 87,2+5,3 до 103,6+3,6 (р<0,05) за методикою Stroop, підвищенням об’єму негайної з 41,9+4,4 до 54,4+2,2 (р<0,05) та відстроченої пам’яті з 20,4+2,0 до 28,2+0,9 (р<0,01) за методикою PALT. У 10% пацієнтів з вторинно-прогресуючим РС суттєвих змін в неврологічному статусі не виявлено, хоча прояви втоми дещо зменшилися.

Лікування хворих з використанням солкосерилу в поєднанні з неомідантаном також сприяло нейтралізації первинних та вторинних продуктів вільнорадикального окиснення: знижувався вміст дієнових кон’югатів у плазмі крові (з 41,3+4,9 до 14,1+3,7 мкМ л-1; р<0,05), малонового діальдегіду в еритроцитах (з 31,4+1,4 до 23,3+0,8 нМг-1 гемоглобіну; р<0,001), що зменшувало їх участь у процесах вільнорадикального окиснення, запальної демієлінізації. На тлі терапії достовірно зростала активність глутатіонперокисидази в еритроцитах (з 555,2+26,5 до 638,4+28,1 мкМг-1гемоглобінухв-1; р<0,05), незначно збільшувалась активність глутатіонредуктази у плазмі крові (з 6,2+1,3 до 8,2+1,2 нМг-1 білка хв-1; р>0,05), що вказувало на підвищення функціонування глутатіонової антиоксидантної системи. Зазначені зміни активності ферментів системи антиоксидантного захисту супроводжувалися зниженням підвищеного вмісту глутатіону відновленого у плазмі крові (з 58,6+8,1 до 39,7+3,8 мкМг-1 білка; р<0,05) та еритроцитах (з 38,4+2,6 до 26,9+2,7 мкМг-1 гемоглобіну; р<0,05), що свідчило про інтенсифікацію його участі у знешкодженні активних продуктів ПОЛ. Водночас лікування солкосерилом несуттєво впливало на рівень інших ферментів системи антиоксидантного захисту (супероксиддисмутази у плазмі крові та в еритроцитах, каталази в еритроцитах).

Результати клінічного поліпшення після проведеної комплексної терапії з використанням берлітіону та солкосерилу зумовлювали позитивні зміни нейронального метаболізму та мозкової нейродинаміки за даними ЕЕГ: вірогідно зменшувалась потужність повільних дельта- та тета- ритмів, а також бета-ритму у більшості відведень обох півкуль головного мозку.

Ефективність лікування хворих на РС контрольної групи за традиційними методами була значно нижчою: помірне покращення відзначали у 25% пацієнтів, незначне – у 35%, без ефекту ? у 40% обстежених. Терапія з використанням традиційних засобів не сприяла вірогідному покращенню когнітивних функцій, зниженню в крові вмісту первинних та вторинних продуктів ПОЛ, показники антиоксидантного захисту також достовірно не змінювалися.

Аналіз результатів лікування хворих на РС з втомою та супутньою депресією з використанням селективного інгібітора зворотнього захоплення серотоніну (ципралексу) не виявив достовірного зменшення рівня втоми за даними шкал FSS (з 5,1+0,11 до 4,7+0,12 балів; р>0,05) та MFIS (з 48,2+2,9 до 43,4+3,1 балів; р>0,05). Водночас на тлі лікування знизився з 21,7±0,8 до 11,6±0,7 балів (р<0,001) сумарний показник вираженості депресії за шкалою Гамільтона. Проведена терапія сприяла також вірогідному зростанню вищих психічних функцій. Водночас лікування пацієнтів з втомою без супутньої депресії з використанням неомідантану супроводжувалося достовірним зменшенням проявів втоми за шкалою FSS з 4,7+0,15 до 3,5+0,16 балів (p<0,001) і за шкалою MFIS з 38,6+2,0 до 25,9+1,9 балів (p<0,001). На фоні терапії спостерігалися позитивні зміни когнітивних функцій: поліпшення вербальної та семантичної пам’яті, уваги. Отже, застосування неомідантану сприяє суттєвому зменшенню проявів втоми у хворих на РС без супутньої депресії. За умови поєднання втоми з супутньою депресією у комплексному лікуванні слід додатково застосовувати антидепресанти.

Дослідження катамнезу хворих на