НАЦIОНАЛЬНА АКАДЕМIЯ НАУК УКРАЇНИ

ФIЗИКО-ХIМIЧНИЙ IНСТИТУТ iм. О.В. БОГАТСЬКОГО

КУЛIКОВ ОЛЕГ ВАЛЕНТИНОВИЧ

УДК 547.89+547.574+547.856

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА I ВЛАСТИВОСТІ ОКСИМIВ

2-АМIНОБЕНЗОФЕНОНIВ

ТА ПРОДУКТІВ ЇХ ПЕРЕТВОРЕНЬ

02.00.03 – органiчна хiмiя

АВТОРЕФЕРАТ

Дисертацiп ?а здобуття наукового ступеня

кандидата хiмiчних наук

Одеса – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконона на кафедрi органiчноi хiмiп ?деського нацiонального унiверситету iм. I.I. Мечникова МОН Украiни та у вiддiлi медичноi хiмiп ?iзико-хiмiчного iнституту iм. О.В. Богатського НАН Украiни

Науковий керiвник: академiк НАН Украiни, доктор хiмiчних наук, профессор Андронатi Сергiй Андрiйович, Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О.В. Богатського НАН Украiни, завiдувач вiддiлу медичноi хiмiп

Офiцiйнi опоненти: чл.-кор. НАН України, доктор хiмiчних наук, професор Лук'яненко Микола Григорович, Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О.В. Богатського НАН Украiни, завiдувач вiддiлу тонкого органiчного синтезу

кандидат хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник Водзiнський Сергiй Валентинович,

Одеський нацiональний унiверситет iм. I.I. Мечникова МОН Украiни, ПНДЛ-5

Провiдна установа: Інститут органічної хімії НАН України, м. Киiв

Захист вiдбудеться “ 27 ” жовтня 2005 року о 10 годинi на засiданнi спецiа-лiзованоi вченоi ради Д 41.219.02 в Фiзико-хiмiчному iнститутi iм. О.В. Богатського НАН Украiни (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).

З дисертацією можна ознайомитись у науковiй бiблiотецi Фiзико-хiмiчного iнституту iм. О.В. Богатського НАН Украiни (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).

Автореферат розiсланий “ 27” вересня 2005 р.

Вчений секретар спецiалiзованоi

вченоi ради, кандидат хiмiчних наук Литвинова Л.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть роботи. Похідні ?-амiнокарбонiльних сполук (2-амiнобензофенони, 2-амiнобензальдегiди), їх гiдразони, арилгiдразони, семiкарбазони та ін. широко використовуються як прекурсори у синтезі гетероциклiчних сполук, включаючи різноманітні мезо- і макрогетероцикли. Крім розвитку методів синтезу таких сполук дослідження в цій області переслідують своєю метою вивчення їх структури i біологічної активності. У проблемній лабораторії синтезу психотропних препаратів ОНУ та ФХI НАН України ім. О.В. Богатського роботи в даному напрямку ведуться протягом тридцяти років. Разом з тим оксими ?-амiнокарбонiльних сполук (похідні син- і анти-iзомерiв оксимiв 2-амiнобензофенонiв, а також мезо- і макрогетероцикли на їх основі) є менш дослiдженими. Окремі уривчасті відомості свідчать про специфіку, різноманіття властивостей як самих оксимiв ?-амiнокарбонiльних сполук та їх похідних, так і конденсованих мезо- та макрогетероциклiчних структур i, зокрема, дибензодiоксатетрааза-макрогетероциклiв (ДДТМГ).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя є частиною дослiджень ФXI iм. О.В. Богатського НАН Украiни за темою № 223 (№ держ. реєстрацiї 0197U008685, 1997-1998 р.), 234 (№ держ. реєстрацiї 0100U001145, 1999-2001 р.), 256 (№ держ. реєстрацiї 0102U001465, 2002-2004 р.).

Мета i завдання дослiдження. Мета дисертацiї – синтез, вивчення просторової структури, фiзико-хімічних властивостей та біологічної активності оксимiв 2-амiнобензофенонiв, їх похідних та продуктів їх перетворень (6-замiщених 1,2-дигiдро-4-фенiлхiназолiнiв, а також 16- і 18-членних ДДТМГ). Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання: 1) здійснити синтез стереоiзомерних оксимiв 2-амiнобензофенонiв, хiназолiн-3-оксидiв, вивчити їх просторову будову, антиагрегацiйну активність; 2) розробити методи синтезу 16- і 18-членних ДДТМГ; 3) дослідити хімічні перетворення 16- і 18-членних ДДТМГ (взаємодію з N-нуклеофiлами, метилування, гідроліз); 4) вивчити комплексоутворюючу здатність 16- і 18-членних ДДТМГ з іонами лантанiдiв (Eu3+, Yb3+); 5) вивчити протисудомну активність 16- і 18-членних ДДТМГ.

Об'єкт дослiдження: оксими 2-амiнобензофенонiв та їх похідни, 16- и 18-членнi ДДТМГ.

Предмет дослiдження: разробка методiв синтезу похідних оксимiв 2-амiнобензофенонiв, 16- и 18-членних ДДТМГ, вивчення особлiвостей їх будовi, властивостей та біологічної активності.

Методи дослiдження: спектроскопiя 1H ЯМР, IЧ, УФ, люмiнесцентна спектроскопiя, масс-спектрометрiя, РСА, елементний аналiз, методи фармакологiчного скринiнгу та органiчнiй синтез.

Наукова новизна одержаних результатiв. Синтезовано оксими 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв. Показано, що син-iзомери оксимiв 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв та 2,2-диметил-1,2-дигiдрохiназолiн-3-оксиди мають вираженi антиагрегацiйнi властивості. Отримано нові представники ряду 16-членних ДДТМГ. Методом РСА встановлена кристалічна i молекулярна структура сполуки включення 8,18-дибромо-6,16-дифенiл-1,2,3,11,12,13-гексагiдродибензо[g,o][4,14,1,5,11,15]дiоксатетрааза-циклогексадецин-2,12-дiону з бензолом. Встановлено, що взаємодiєю 16-членних макроциклiв у присутності NaOH з N-нуклеофiлами (гідроксиламiном, гiдразином, семiкарбазидом і тiосемiкарбазидом) можуть бути отриманi вiдповiднi похiднi 6-заміщених 4-фенiлхiназолiн-2-карбальдегiдiв (оксими, гiдразони, семiкарбазони і тiосемiкарбазони). Уперше отримані 18-членни ДДТМГ, методом РСА вивчена кристалічна i молекулярна структура одного із представників ряду – 2,13-дибромо-11,22-ди(2-хлорофенiл)дибензо[h,q][5,14,1,6,10,15]дiоксатетрааза-6,15-цикло-октадекадiєн-6,17-дiону. Вивчені комплексоутворюючі властивості 16- і 18-членних макроциклiв з іонами Eu3+ та Yb3+ . Методом РСА встановлена кристалічна i молекулярна структура анти-iзомера ?-хлоропропiонiл-оксiiмiну 5-метил-2-(?-хлоропропiонiл)амiнобензофенону, а також син- і анти-iзомерiв оксиму 5-бромо-2-акрилоiламiнобензофенону.

Практичне значення отриманих результатів. Практична цінність проведених досліджень полягає в розробці методів синтезу ДДТМГ, які можуть знайти застосування в тонкому органічному синтезі при одержанні речовин зазначених класів, а також на їх основі інших гетероциклiчних структур. Вивчення фармакологічних властивостей ДДТМГ дозволяє зробити висновок про можливiсть пошуку антиагрегацiйних засобів серед аналогічних макрогетероциклiчних сполук.

Особистий внесок здобувача полягає в участі у постановцi завдань дисертаційної роботи, а також систематизацiї i аналiзi даних лiтератури. Синтез всіх сполук, комплексів ДДТМГ, вивчення їх структури методами IЧ і УФ спектроскопiї проведені особисто здобувачем. Інтерпретація й узагальнення даних РСА, спектрів 1H ЯМР, мас-спектрів, спектрів люмінесценції, вивчення біологічної активності отриманих сполук проведені разом зі співавторами публікацій за темою дисертації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на українських і міжнародних конференціях: Хiмiя азотовмiсних гетероциклiв (Харкiв, 1997, 2000, 2003); I, III, V Конф. молодих учених та студентiв – хiмiкiв пiвденного регiону Украiни (Одеса, 1998, 2000, 2002); XIII Сonf. “Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (Кишинiв, 1999); Наукова конф. професорсько-викладацького складу та наукових робiтникiв Одеського нацiонального унiверситету iм. I.I. Мечникова (Одеса, 1999); XIX, XX Укр. конф. з органiчноп хiмiп (Львiв, Одеса, 2001, 2004); XXVIII International symposium on macrocyclic chemistry (ISMC-2003) (Gdansk, Poland, 2003); International symposium on supramolecular chemistry with participation of Ukraine, Poland, Moldova (Киiв, 2003); International conf. on supramolecular science & technology (Prague, Czech Republic, 2004); XXX International symposium on macrocyclic chemistry (ISMC-2005) (Dresden, Germany, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 статей та тези 15 доповідей на міжнародних i українських наукових конференціях.

Структура i об'єм дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури (розд. 1), обговорення отриманих результатів (розд. 2-4), висновків, списку використаних джерел (240 найменувань) i додатка. Робота представлена на 157 сторінках, містить 18 таблиці, 47 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Оксими 2-амiнобензофенонiв та їх похідни

Оксими 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв привертають увагу дослідників як зручнi прекурсори для одержання хiназолiнiв, бенздiазепiнiв i азотистих макрогетероциклiв. Нами був синтезований ряд син- і анти-iзомерiв оксимiв 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв 1а,б-5а,б і на їх основі – 6-заміщені 4-фенiлхiназолiн-3-оксиди 6-10, а також 6-заміщені 1,2-дигiдро-2,2-диметил-4-фенiлхiназолiн-3-оксиди 11-15 (cхема 1).

З метою одержання проміжних речовин для синтезу 16- та 18-членних ДДТМГ нами було вивчено ацилювання син-iзомерiв оксимiв 5-заміщених 2-амiнобензофенонiв 1а-5a хлороацетилхлоридом та -хлоропропiонiл-хлоридом. Встановлено, що ацилювання син-iзомера оксиму 5-метил-2-амiнобензофенону 2а хлороацетилхлоридом у вiдсутностi основи приводить до утворення суміші відповідних дiацильних похідних 16а,б. Ацилюванням син-iзомерiв оксимiв 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв 1а–5а хлороацетил-хлоридом в умовах реакції Шоттен-Баумана з середніми виходами були отримані відповідні 2-хлороацетиламiнопохiднi 17-21 (cхема 2).

При ацилюваннi син-iзомерiв оксимiв 5-замiщених 2-амiно-бензофенонiв 1а–3а, 22 -хлоропропiонiлхлоридом у вiдсутностi основи утворюється суміш син-(23а-25а) та анти-(23б-25б, 26) ізомерів ?-хлоропропiонiл-оксiiмiнiв 5-заміщених 2-(?-хлоропропiонiл)амiнобензо-фенонiв (cхема 3).

На прикладі 2б вивчено ацилювання анти-iзомерiв оксимiв 2-амiно-бензофенонiв. Встановлено, що в цьому випадку також відбувається утворення суміші ізомерів 24а,б.

Відповідно до даних рентгеноструктурного аналізу молекула анти-iзомеру 24б має клiшневидну форму, стабілізовану внутрішньомолекулярним N(2)-H…N(1) водневим зв'язком i амiдна група має Е – конфігурацію.

Відповідно до даних IЧ-спектрiв, при високих концентраціях молекули як син-, так i анти-iзомерiв оксимiв асоційовані за рахунок водневих зв'язків між гідроксильними групами. Крiм того, у молекулах анти-iзомерiв існує внутрішньомолекулярний водневий зв'язок між атомом водню амiногрупи та iмiнним атомом азоту. З урахуванням цих даних асоцiати син- і анти-iзомерiв оксимiв 2-амiнобензофенонiв можуть бути представлені в такий спосіб (cхема 4).

Нами були вивчені антиагрегацiйни властивості деяких отриманих речовин. Порівнюючи антиагрегацiйну активність двох пар оксимiв (сполуки 1а,б, 2а,б) треба зазначити, що син-iзомери оксимiв мають більшу активність, нiж анти-iзомери. Антиагрегацiйна активність хiназолiн-3-оксидiв 11-15 вище активності відповідних оксимiв, тоді як активність хiназолiну 6 нижче активності оксимiв. Вивчені в даній роботі сполуки у 2-3 рази активнішi за ацетилсаліцилову кислоту (IC50 = 11 . 10-4 моль/дм3), що широко використовується в медичній практиці як антитромботичний засiб. Тому вони становлять собою інтерес як у плані вивчення механізму їх антиагрегацiйної дії, так i у плані пошуку нових ефективних серцево-судинних засобів на основі вивчення залежності структура-активність речовин, що мають такi властивостi.

16- та 18-Членнi дибензодiоксатетраазамакрогетероцикли

Синтез 16-членних дибензомакроциклiв 27-31 здійснювали циклізацією сполук 17-21 у присутності NaOH (cхема 5).

Iз вищенаведеної схеми видно, що при синтезi макроциклiв 27-31 як побічні продукти утворюються 7-заміщені 1,3-дигiдро-3-гiдрокси-5-фенiл-2H-1,4-бенздiазепин-2-они 32-34. При цьому в слiдових кількостях утворюються також 8-заміщені 1,3-дигiдро-6-фенiл-2Н-4,1,5-бензокса-дiазоцин-2-они 35-37. Нами було встановлено, що циклізація 2-хлоро-ацетиламiнопохiднiх 17-19 у присутності K2CO3 також приводить до утворення сполук 35-37 з виходами 33-35%. При цьому, як домішки, відбувається утворення відповідних дибензомакроциклiв. Треба зазначити, що вихiд сполук 27-31, а також сполук 32-34 може бути незначним чином збільшений (на 5-15%) при використанні значно сильних основ, наприклад, MeONa або NaH.

З метою підтвердження структури отриманих дибензомакроциклiв нами були використані ще два незалежних зустрічних шляхи синтезу. Перший запропонований метод полягає у взаємодії син-iзомера оксиму 5-бромо-2-амiнобензофенону 1а з метилбромоацетатом у присутності MeONa з наступною циклізацією отриманого продукту О-алкiлування 38 у дибензомакроцикл 27 під дією п-толуолсульфокислоти (п-ТСК) (cхема 6).

Інший зустрічний шлях синтезу дибензомакроциклiв оснований на конденсації 5-метил-2-амiнобензофенону з хлороацетилхлоридом у присутності NaOH з наступною взаємодією отриманого 2-хлороацетиламiнопохiдного 39 з N-гiдроксисукцинiмiдом. Одержаний при цьому продукт 40 у ході гiдразинолiзу перетворюється з високим вихiдом у відповідне амiноксипохiдне 41, яке циклiзується під дією HCl у дибензомакроцикл 28 (cхема 7).

Взаємодією сполук (23а,б-25а,б, 26) з амiаком були отримані відповідні син- і анти-iзомери оксимiв 5-заміщених 2-(?-хлоропропiонiл)амiнобензо-фенонiв (42а,б-44а,б, 45) (схема 8).

У тих умовах, у яких із син-iзомерiв оксимiв 5-заміщених 2-(?-хлоропропiонiл)амiнобензофенонiв 42а-44а з майже кількісними вихiдами утворюються син-iзомери оксимiв 5-заміщених 2-акрилоiламiнобензо-фенонiв 46а-48а (1 екв. NaOH), відповідні анти-iзомери 42б-44б, 45 утворюють суміш продуктів конкуруючих реакцій ?,в-?егiдрогалогенування та мiжмолекулярного О-алкiлування (анти-iзомери оксимiв 5-заміщених 2-акрилоiламiнобензофенонiв 46б-48б, 49 i 18-членні 2,13-дизамiщенi 11,22-дифенiлдибензо[h,q][5,14,1,6,10,15]дiоксатетрааза-6,15-циклооктадекадiєн-6,17-дiони 50-53, відповідно. Виходи сполук 46б-48б, 49 підвищуються при використанні більш сильних основ (MeONa, трет-бутилат калію, NaH), тодi як виходи сполук 50-53 значно зменшуються. Показано, що альтернативним шляхом синтезу макроциклів 50-53 може бути циклізація сполук 46б-48б, 49 під дією NaOH.

З метою підтвердження будови сполуки 46а нами був запропонований незалежний зустрічний шлях синтезу, виходячи з 5-бромо-2-амiнобензофенону, що полягає у взаємодії останнього з -хлоропропiонiл-хлоридом, у результаті якого з середнім виходом був отриманий 5-бромо-2-(-хлоропропiонiл)амiнобензофенон 54. Дегідрогалогенування останнього дією NaOH приводило до утворення 5-бромо-2-акрилоiламiнобензофенону 55, на основі якого був отриманий відповідний син-iзомер оксиму 46а (схема 9).

Остаточне підтвердження тетраазамакроциклiчної структури сполук 27-31 було отримано методом РСА для 8,18-дибромо-6,16-дифенiл-1,2,3,11,12,13-гексагiдродибензо[g,o][4,14,1,5,11,15]дiоксатетраазацикло-гексадецин-2,12-дiону 27. Було встановлено, що макроцикл 27 утворює сполуку включення з бензолом у співвідношенні 1:1. Макрогетероцикл 27 зберігає син-конфигурацiю за зв'язком C=N, aмiдна група має Е-конфiгурацiю. Це забезпечує спрямованість атомів водню NH-груп усередину порожнини циклу. Два зв'язані центри інверсії молекули поєднуються в димер за рахунок ?-р ?заємодії двох ароматичних систем. З димерами за рахунок C-H…? взаємодії асоційована сольватна молекула бензолу. Проведено повне рентгеноструктурне дослідження сполук 46а i 46б. РCA підтвердив факт віднесення сполуки 46а до ряду син-iзомерiв, а 46б – до анти-. Отримано модель структури сполуки 53. Відповідно до даних РСА, C=N-O фрагменти в макроциклі мають анти-конфiгурацiю. Вона фіксована двома внутрішньомолекулярними N-Н…N водневими зв'язками. Слід також зазначити, що амiдна група має E-конфігурацію, що обумовлює спрямованість атомів водню NH-груп у середину порожнини циклу.

Нами були вивчені деякі хімічні перетворення 16-членних ДДТМГ (взаємодія з N-нуклеофiлами, метилування, гідроліз). Встановлено, що взаємодією макроциклів 27, 28, 56 з різними N-нуклеофiлами (гідроксиламiном, гiдразином, семiкарбазидом і тiосемiкарбазидом) у присутності NaOH можуть бути отримані відповідні похідні 6-заміщених 4-фенiлхiназолiн-2-карбальдегiдiв 57-59 (оксими 60-62, гiдразони 63-65, семiкарбазони 66-68 і тiосемiкарбазони 69-71) (Метод А) (схема 10).

Сполуки 60-71 також були отримані зустрічним синтезом, виходячи з відповідних 6-заміщених 4-фенiлхiназолiн-2-карбальдегiдiв 57-59 (Метод Б). Останні одержували термолiзом 7-заміщених 1,3-дигiдро-3-гiдрокси-5-фенiл-2H-1,4-бенздiазепiн-2-онiв 32, 33, 72.

Істотним обмеженням у вивченні можливостей використання ДДТМГ є їх досить незначна розчинність у переважній більшості органічних розчинників. Більш високу розчинність в органічних розчинниках мають диметилпохідні 73-75. Останні були отримані нами нерегiоселективним N-метилуванням макроциклів 27, 28, 56 диметилсульфатом у присутності MeONa. Було встановлено, що сполуки 73-75 не реагують з N-нуклеофiлами у вищеописаних умовах. Спроба синтезувати макрогетероцикл 73 методом зустрічного синтезу, виходячи з 5-бромо-2-метиламiнобензофенону 76, не увінчалася успіхом. При ацилюванні син-изомера оксиму 5-бромо-2-метиламiнобензофенону 77 хлороацетилхлоридом в умовах реакції Шоттен-Баумана спостерігалося утворення суміші описаного в літературі 1-метил-7-бромо-1,3-дигiдро-3-гiдрокси-5-фенiл-2Н-1,4-бенздiазепин-2-ону 78 і сполуки, якiй на підставі даних IЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу була приписана будова 1-метил-8-бромо-1,3-дигiдро-6-фенiл-2Н-4,1,5-бензоксадiазоцин-2-ону 79. Відповідне 2-хлороацетил-амiнопохідне оксиму 80, циклізацією якого в присутності NaOH сподівалися одержати макроцикл 73, за аналогією з описаним вище, з реакційної суміші виділено не було (схема 11).

Механізм процесу перетворення дибензомакрогетероциклiв 27, 28, 56 у сполуки 60-71 під дією N-нуклеофiлiв у рамках даної роботи спеціально не вивчався. Він, можливо, включає наступні стадії: 1. перехід дибензо-гетероциклу в 3-гiдроксибенздiазепiн у лужному середовищі, за аналогією з описаним для перегрупування бензоксадiазоцину в 3-гiдроксибенздiазепин; 2. взаємодія останнього з N-нуклеофiлами, що приводить до утворення похідних хiназолiн-2-карбальдегiдiв.

На прикладі сполуки 50 вивчено взаємодiю 18-членних ДДТМГ з N-нуклеофiлами. Встановлено, що взаємодією макроциклу 50 з сульфатом гідроксиламiну у присутності NaOH може бути отримана суміш син- та анти-iзомерiв оксиму 5-бромо-2-амiнобензофенону 1а,б (схема 12).

На прикладі 8,18-дибромо-6,16-дифенiл-1,2,3,11,12,13-гексагiдро-дибензо[g,o][4,14,1,5,11,15]дiоксатетраазациклогексадецин-2,12-дiону 27 нами було встановлено, що лужний гідроліз дибензомакрогетероциклiв приводить до утворення 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв. Вивчення кислотного гідролізу дибензомакроциклу 27 показало, що поряд iз 5-бромо-2-амiнобензофеноном також відбувається утворення син-iзомера N-(2-амiно-5-бромодифенiлметилен)амiнооксiоцтової кислоти 81. Очевидно, при гідролізі сполуки 27 спочатку відбувається розщеплення амiдного зв'язку (аналогічно описаному для лужного гідролізу бенздiазепiн-2-онiв), що приводить до утворення сполуки 81, а потім гiдролiтичний розрив азометинового зв'язку, у результаті чого утворюється 5-бромо-2-амiно-бензофенон. З метою підтвердження структури сполуки 81 остання була нами отримана омиленням сполуки 38 (схема 13).

Вивчення антиагрегацiйної активності одного із представників дибензомакрогетероциклiв – cполуки 27 показало, що вона проявляє антиагрегацiйну активність IC50 = 1 . 10-4 моль/дм3, що в 10 разів перевищує антиагрегацiйну активність ацетилсаліцилової кислоти. Вивчення протисудомних властивостей отриманих макрогетероциклiв 27-29, 50-53 за тестом антагонізму з коразолом показало, що ці сполуки мають невисоку активність i у дозах 50-80 мг/кг на 33-50% захищають дослідних тварин від судом, викликаних коразолом. У зв'язку з цим можна прийти до висновку про можливiсть пошуку протисудомних та антиагрегацiйних засобів серед аналогічних макрогетероциклiчних сполук.

Вивчення комплексоутворюючої здатності 16- і 18-членних дибензодiоксатетраазамакрогетероциклiв з іонами лантанiдiв

Зростаючий в останні роки інтерес до люмінесцентних властивостей іонів лантанiдiв обумовлений їх високим потенціалом при використанні як міток та зондів біохімічного i бiомедичного призначення.

Нами вивчені спектрально-люмінесцентні властивості іонів Eu3+ i Yb3+ у комплексних сполуках з представниками рядів 16- і 18-членних ДДТМГ. Комплекси макроциклічних лiгандiв були отримані взаємодією еквiмолярних кількостей відповідних нітратів або хлоридів лантанiдiв і макроциклів 27-29, 50-53 в MeCN при 60°С протягом 24 годин. Слід зазначити, що в цiлому значення ? (квантовий вихід) і (час icнування) синтезованих комплексів відносно невеликі. Це свідчить про те, що процес переносу енергії порушення з триплетних рівнів лiгандiв, розташованих в області 21250 – 21800 см-1, на резонансні рівні іонів Eu3+ i Yb3+ недостатньо ефективний. Загальний характер спектрів люмінесценції (співвідношення інтенсивностей смуг i їх розщеплення) з максимумами при 580, 595, 619, 645, 694 нм для Eu3+ i 980 нм для Yb3+ в ряді вивчених комплексів зберігається. Флуоресцентним методом, а також елементним аналiзом було визначене співвідношення Ln:L, рівне 1:1. Вимірювання кінетики згасання люмінесценції дозволило встановити, що у внутрішню координаційну сферу комплексів можуть входити 2 або 4 молекули води. Ґрунтуючись на даних IЧ, УФ та люмінесцентної спектроскопії, а також беручи до уваги результати квантово-хімічних розрахунків та данi РСА для макроциклу 27, можна припустити, що у вивчених нами комплексах іон лантанiду не входить у порожнину азотистого макроциклу (незважаючи на те, що розмір порожнини перевищує діаметр катіонів Eu3+ i Yb3+), більш того, він не зв'язаний безпосередньо з макроциклічним лiгандом, однак останній входить в решiтку комплексу в результаті утворення водневих зв'язків з координованими молекулами води, тобто утворюються комлекси, що відповідають типу 4 за класифікацiєю Даллi.

У таких комплексах катіони металу координовані власними противоiонами (у даному випадку – бiдентатними нiтрато-групами) і молекулами води, що утворюють систему О-Н…О-зв'язків з “оксимними” атомами кисню макроциклічного лiганду. Очевидно, що участь молекул води в координації іона лантанiду перешкоджає входженню останнього у порожнину макроциклу. Нами було встановлено, що незважаючи на близькість значень квантового виходу люмінесценції в комплексах з 16- і 18-членними макроциклами, його величина в комплексах з останніми вище.

Насамкiнець необхідно відзначити сам факт уперше спостережуваної люмінесценції іонів Yb3+ у такого роду комплексних сполуках, що вимагає, мабуть, наступного детального вивчення.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено метод синтезу 18-членних дибензодiоксатетра-азамакрогетероциклiв, отримано нові похідні 16-членних дибензо-дiоксатетраазамакрогетероциклiв. Виявлено протисудомну дiю сполук даних класiв.

2. Показано (методом РСА), що амiдна група 16- та 18-членних макро-гетероциклiв має E–конфiгурацiю. Утворення 16- та 18-членних макроциклiв вiдбувається iз збереженням конфiгурацiп ?iдповiдних оксимiв 2-амiнобензофенонiв.

3. Встановлено напрям реакцiй гiдролiзу, метилування, відновлення та взаємодіi з N-нуклеофiлами 16-членних макрогетероциклiв.

4. Показано, що 16 та 18-членнi дибензодiоксатетраазамакрогетероцикли з iонами Eu3+ та Yb3+ утворюють комплекснi сполуки, якi можна вiднести до типу 4 за класифікацiєю Даллi.

5. Встановлено, що ацилювання син-iзомерiв оксимiв 2-амiно-бензофенонiв хлороацетилхлоридом та -хлоропропiонiлхлоридом при вiдсутностi основ супроводжується iзомерiзацiєю вiдмiнно вiд реакцiп ?цилювання оксимiв хлороацетилхлоридом за Шоттен-Бауманом, при якоi вiдбувається збереження конфiгурацiп ?ихiдного оксиму.

6. Встановлено, що для син- та анти-iзомерiв оксимiв 2-амiно-бензофенонiв i п? ацильних похiдних характерно утворення в розчинах мiжмолекулярних асоцiатiв; для анти-iзомерiв характерно утворення мiцного внутрішньомолекулярного водневого зв'язку між атомом водню NH-зв'язку та iмiнним атомом азоту.

7. Встановлено, що оксими 2-амiнобензофенонiв, хiназолiн-3-оксиди, а також 16- членнi дибензодiоксатетраазамакрогетероцикли проявляють антиагрегацiйну активність.

Основнi результати дослiджень викладенi в наступних роботах:

1. Павловский В.И., Куликов О.В., Карасева Т.Л., Кабанова Т.А., Мазепа А.В., Андронати С.А. Синтез и антиагрегационные свойства оксимов 2-амино-5-замещенных бензофенонов и 1,2-дигидрохиназолин 3-оксидов // Укр. хим. журн. – 1998. – Т. 64, № 12. – С. 123-128.

2. Кулiков О.В., Андронатi С.А., Павловський В.I., Мазепа О.В., Кабанова Т.А. Синтез дибензомакрогетероциклiв на основi о-ациланiлiнiв i вивчення їх структури // Вiсник Одеського нацiонального унiверситету. Сер. Хiмiя. – 2000. – Т. 5, вип. 2. – С. 68-76.

3. Андронати С.А., Павловский В.И., Куликов О.В., Симонов Ю.А., Гданец М. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура анти-изомера ?-хлорпропионилоксиимина 5-метил-2-(?-хлорпропионил)аминобензофе-нона // Журн. структур. химии. – 2001. – Т. 42, № 5. – С. 1035-1041.

4. Симонов Ю.А., Сувинска К., Павловский В.И., Куликов О.В, Ганин Э.В., Андронати С.А. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура соединения включения 8,18-дибром-6,16-дифенил-1,2,3,11,12,13-гекса-гидродибензо[g,o][1,5,11,15]тетрааза-4,14-диоксациклогексадецин-2,12-диона с бензолом // Доп. НАН України. – 2001. – № 6. – С. 140-146.

5. Куликов О.В., Павловский В.И., Мазепа А.В., Андронати С.А. Химические превращения 8,18-дизамещенных 6,16-дифенил-1,2,3,11,12,13-гекса-гидродибензо[g,o]-4,14-диокса[1,5,11,15]тетраазациклогексадецин-2,12-дионов // Химия гетероцикл. соединений. – 2003. – № 4. – С. 566-573. (Виконання синтетичного експерименту, аналiз i трактування отриманих результатiв).

6. Павловский В.И., Куликов О.В. 9,20-Диметил-7,18-дифенил-1,2,3,4,12,13,14,15-октагидродибензо[g,p]-2,11-диокса-1,6,10,15-тетрааза-циклооктадецин-2,13-дион // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Под ред. В.Г. Карцева. – М.: IBS PRESS, 2003. – Т. 1, – С. 580. (Виконання синтетичного експерименту).

7. Павловский В.И., Куликов О.В., Русакова Н.В., Андронати С.А., Коровин Ю.В. Комплексные соединения ионов лантаноидов с дибензодиокса-тетраазамакроциклическими лигандами // Изв. АН. Сер. хим. – 2004. – № 4. – С. 755-758.

8. Андронати С.А., Симонов Ю.А., Павловский В.И., Куликов О.В., Гданец М., Мазепа А.В. Взаимодействие син- и анти-оксимов 5-замещенных 2-(3-хлорпропаноиламино)бензофенонов с гидроксидом натрия // Журн. общ. химии. 2005. – Т. 75, № 6. – C. 969-977. (Виконання синтетичного експерименту, аналiз i трактування отриманих результатiв).

9. Русакова Н.В., Павловский В.И., Куликов О.В., Андронати С.А., Коровин Ю.В., Кость С.С. Комплексные соединения лантанидов с 16- и 18-членными дибензомакрогетероциклическими лигандами // Журн. неорг. химии. 2005. – Т. 50, № 10. – С. 1627-1631. (Аналiз i трактування отриманих результатiв).

10. Андронатi С.А., Кулiков О.В., Павловський В.I., Мазепа О.В. Синтез i будова дибензодiоксотетраазациклогексадецин-6,16-дiонiв // Укр. конф. “Хiмiя азотвмiсних гетероциклiв”. – Харкiв, 1997. – С. 14.

11. Куликов О.В. Разработка методов получения дибензотетра-азамакроциклов на основе ?-оксимов 2-амино-5-замещенных бензофенонов // I Конф. молодих учених та студентiв-хiмiкiв Пiвденного регiону України. – Одеса, 1998. – С. 25.

12. Simonov Yu.A., Suwinska K., Kulikov O.V., Ganin E.V., Pavlovsky V.I., Andronati S.A. Crystal and molecular structure of inclusion compounds of 2,12-bisubstituted 5,7,15,17-tetrahydro-10,20-diphenyl-6H,16H-dibenzo[d,l]-[1,9,2,6,10,14]dioxotetraazacyclohexadecine-6,16-diones with benzene // XIII-th International conf. “Physical methods in coordination and supramolecular chemistry”. – Chisinau, 1999. – P. 128-129.

13. Кулiков О.В. Синтез, кристалiчна i молекулярна структура анти-iзомера в-хлоропропiонiлоксиiмiна 5-метил-2-(в-хлоропропiонiл)амiнобензофе-нону // III Конф. молодих учених та студентiв-хiмiкiв Пiвденного регiону України. – Одеса, 2000. – С. 17.

14. Кулiков О.В., Павловський В.I., Мазепа О.В., Андронатi С.А. Хiмiчнi перетворення дибензомакрогетероциклiв на основi син-оксимiв 2-амiно-5-замiщених бензофенонiв // Miжнар. конф. “Хiмiя азотовмiсних гетероциклiв”. – Харкiв, 2000. – С. 32.

15. Pavlovsky V.I., Vlasiuk S.V., Kulikov O.V. Synthesis, structure and properties of heterocyclic nitrogen-containing compounds on the base of 2-amino-benzophenone and its derivatives // XIX-th Ukrainian conf. on organic chemistry. – Lviv, 2001. – P. 34.

16. Кулiков О.В. Спектрально-люмiнесцентнi властивостi ioнiв лантанiдiв у комплексних сполуках з 8,18-дизамiщеними дибензодiоксатетра-азациклогексадецин-2,12-дiонами // V Конф. молодих учених та студентiв-хiмiкiв Пiвденного регiону України. – Одеса, 2002. – С. 34.

17. Kulikov O.V., Pavlovsky V.I., Mazepa A.V., Andronati S.A. The peculiarities of interaction of 5-substituted 2-(в-chloropropionyl)aminobenzophenone oximes (syn- and anti-isomers) with sodium hydroxide // International conf. “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. – Kharkоv, 2003. – P. 96.

18. Pavlovsky V.I., Kulikov O.V., Rusakova N.V., Korovin Yu.V. Spectral-luminescence properties of lanthanide ions in dibenzotetra-azacyclohexadecadienone complex compounds // XXIII-th International symposium on macrocyclic chemistry. – Gdansk (Poland), 2003. – P. 197.

19. Simonov Yu.A., Gdaniets M., Kulikov O.V., Pavlovsky V.I., Andronati S.A. Crystal and molecular structure of isomeric 5-bromo-2-acrylamidobenzophenone oximes and 9,20-dibromo-7,18-di(2'-chlorophenyl)-1,2,3,4,12,13,14,15-octahydrodibenzo[h,q]-5,16-dioxa-1,6,12,17-tetraaza-cyclooctadecine-2,13-dione // Ukrainian-Polish-Moldavian symposium on supramolecular chemistry. – Kyiv, 2003. – P. 155-157.

20. Andronati S.A., Kulikov O.V., Pavlovsky V.I., Simonov Yu.A., Gdaniets M. Oximes of o-acylanilines as syntones for the synthesis of dibenzo-dioxatetraazamacroheterocycles // Ukrainian-Polish-Moldavian symposium on supramolecular chemistry. – Kyiv, 2003. – P. 21-22.

21. Rusakova N., Pavlovsky V., Kulikov O., Korovin Yu., Kost S., Andronati S. Lanthanide complexes with dibenzosubstituted macrocyclic ligands // International conf. on supramolecular science & technology. – Prague (Czech Republic), 2004. – P. 6-7.

22. Андронати С.А., Павловский В.И., Куликов О.В., Мазепа А.В. Сравнительное изучение фрагментации под электронным ударом 16- и 18-членных дибензодиоксамакрогетероциклов // XX Укр. конф. з органiчної хiмiї. – Одеса, 2004. – С. 261.

23. Павловский В.И., Куликов О.В., Симонов Ю.А., Гданец М., Андронати С.А. Кристаллическая и молекулярная структура 1,2-дигидрохиназолин-3-оксидов // XX Укр. конф. з органiчної хiмiї. – Одеса, 2004. – С. 515.

24. Karaseva T.L., Kabanova T.A., Kostenko E.A., Kulikov O.V., Pavlovsky V.I., Andronati S.A. Evaluation of biological activity of 16- and 18-membered dibenzodioxatetraazamacrocycles // XXX-th International symposium on macrocyclic chemistry. – Dresden (Germany), 2005. – P. 117.

АНОТАЦIЯ

Кулiков О.В. Синтез, структура i властивостi оксимiв 2-амiнобензофенонiв та продуктiв їх перетворень. Рукопис.

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата хiмiчних наук за спецiальнiстью 02.00.03 – органiчна хiмiя. – Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2005.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу, дослідженню просторової структури, фiзико-хімічних властивостей та біологічної активності оксимiв 2-амiнобензофенонiв, їх похідних та продуктів їх перетворень (6-замiщених 1,2-дигiдро-4-фенiлхiназолiнiв, а також 16- і 18-членних дибензодiоксатетраазамакрогетероциклiв). Синтезовано оксими 5-замiщених 2-амiнобензофенонiв, а також хiназолiн-3-оксиди. Отримано нові представники ряду 16-членних 8,18-дизамiщених 6,16-дифенiл-1,2,3,11,12,13-гексагiдродибензо[g,o][4,14,1,5,11,15]дiоксатетраазациклоге-ксадецин-2,12-дiонiв. Методом РСА вивчена кристалічна i молекулярна структура сполуки включення 8,18-дибромо-6,16-дифенiл-1,2,3,11,12,13-гексагiдродибензо[g,o][4,14,1,5,11,15]дiоксатетраазациклогексадецин-2,12-дiону з бензолом. Вивчено деякі хімічні перетворення 16-членних макроциклiв: взаємодія з N-нуклеофiлами (гiдроксиламiном, гiдразином, семiкарбазидом та тiосемiкарбазидом), кислотний і лужний гідроліз, метилування, відновлення. Розроблено метод синтезу 18-членних 2,13-дизамiщених 11,22-дифенiлдибензо[h,q][5,14,1,6,10,15]дiоксатетрааза-6,15-циклооктадекадiєн-6,17-дiонiв, методом РСА вивчена кристалічна i молекулярна структура одного із представників ряду. Зроблено оцінку ефективності люмінесценції iонiв Eu3+ та Yb3+ у комплексних сполуках з представниками рядiв 16- та 18-членних макроциклiв. Дослiджено антиагрегацiйну активнiсть iзомерiв оксимiв 5-замiщених 2-амiно-бензофенонiв, хiназолiн-3-оксидiв, а також антиагрегацiйну та протисудомну активнiсть дибензомакрогетероциклiв.

Ключовi слова: оксими 2-амiнобензофенонiв, дибензодiоксатетра-азамакрогетероцикли, N-нуклеофiли, люмінесценція.

АННОТАЦИЯ

Куликов О.В. Синтез, структура и свойства оксимов 2-аминобензофенонов и продуктов их превращений. Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2005.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза, исследованию пространственной структуры, физико-химических свойств и биологической активности оксимов 2-аминобензофенонов, их производных и продуктов их превращений (6-замещенных 1,2-дигидро-4-фенилхиназолинов, а также 16- и 18-членных дибензодиоксатетраазамакрогетероциклов). Синтезированы оксимы 5-замещенных 2-аминобензофенонов, а также хиназолин-3-оксиды. Структура ряда хиназолин-3-оксидов подтверждена данными РСА. Показано, что син-изомеры оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов и 2,2-диметил-1,2-дигидрохиназолин-3-оксиды обладают выраженными антиагрегационными свойствами. Установлено, что для син- и анти-изомеров оксимов 2-аминобензофенонов и их ацильных производных характерно образование в растворах межмолекулярных ассоциатов; для анти-изомеров характерно образование прочной внутримолекулярной водородной связи между атомом азота азометиновой связи и атомом водорода N-H–связи. Получены новые представители ряда 16-членных 8,18-дизамещенных 6,16-дифенил-1,2,3,11,12,13-гексагидродибензо[g,o][4,14,-1,5,11,15]диоксатетраазациклогексадецин-2,12-дионов. Методом РСА изучена кристаллическая и молекулярная структура соединения включения 8,18-дибром-6,16-дифенил-1,2,3,11,12,13-гексагидродибензо[g,o][4,14,1,5-,11,15]диоксатетраазациклогексадецин-2,12-диона с бензолом. Изучены некоторые химические превращения 16-членных макроциклов: взаимодействие с N-содержащими нуклеофилами (гидроксиламином, гидразином, семикарбазидом и тиосемикарбазидом), приводящее к образованию, соответственно, оксимов, гидразонов, семикарбазонов, тиосемикарбазонов 6-замещенных 4-фенилхиназолин-2-карбальдегидов; кислотный и щелочной гидролиз, метилирование, восстановление. Изучены антиагрегационные свойства, а также противосудорожная активность некоторых представителей ряда 16- и 18-членных макрогетероциклов. Разработан метод синтеза 18-членных 2,13-дизамещенных 11,22-дифенилдибензо[h,q][5,14,1,6,10,15]диоксатетрааза-6,15-циклооктадекадиен-6,17-дионов (показано, что в тех условиях, в которых из син-изомеров оксимов 5-замещенных 2-(?-хлорпропионил)аминобензофенонов с почти количественными выходами получаются син-изомеры оксимов 5-замещен-ных 2-акрилоиламинобензофенонов (1 экв. NaOH), соответствующие анти-изомеры образуют смесь продуктов конкурирующих реакций ?,в-?егидрогалогенирования и межмолекулярного О-алкилирования (анти-изомеры оксимов 5-замещенных 2-акрилоиламинобензофенонов и 18-членные макрогетероциклы)). Методом РСА изучена кристаллическая и молекулярная структура одного из представителей ряда – 2,13-дибром-11,22-ди(2'-хлорфенил)дибензо[h,q][5,14,1,6,10,15]диоксатетрааза-6,15-ци-клооктадекадиен-6,17-диона. Произведена оценка эффективности люминесценции ионов Eu3+ и Yb3+ в комплексных соединениях с представителями рядов 16- и 18-членных макрогетероциклов. Отмечено, что спектрально-люминесцентные характеристики (время жизни, квантовый выход) комплексов 18-членных макроциклов превышают таковые для 16-членных аналогов.

Ключевые слова: оксимы 2-аминобензофенонов, дибензодиоксатетрааза-макрогетероциклы, N-нуклеофилы, люминесценция.

SUMMARY

Kulikov O.V. Synthesis, structure and properties of 2-aminobenzophenones oximes and their derivatives. The manuscript.

Thesis for a candidate degree by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – A.V. Bogatsky Physico-Chemical institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2005.

The thesis is devoted to the development of synthetic methods, investigation of structure, physico-chemical properties and biological activity of 2-aminobenzophenones oximes and their derivatives (6-substituted 4-phenylquinazolines, 16- and 18-membered dibenzodioxatetraazamacro-heterocycles). 5-Substituted 2-aminobenzophenones oximes and quinazoline-3-oxides have been prepared and characterized by spectral methods (including X-ray analysis) and their antiaggregative potency has been evaluated. Some new compounds from a class of 16-membered 8,18-disubstituted 6,16-diphenyl-1,2,3,11,12,13-hexahydrodibenzo[g,o][4,14,1,5,11,15]dioxatetraazacyclohexa-decine-2,12-diones have been synthesized. Crystal and molecular structure of inclusion compound of 8,18-dibromo-6,16-diphenyl-1,2,3,11,12,13-hexahydro-dibenzo[g,o][4,14,1,5,11,15]dioxatetraazacyclohexadecine-2,12-dione with benzene has been investigated by X-ray analysis. Some chemical properties of 16-membered macrocycles (interaction with N-nucleophiles such as hydroxylamine, hydrazine, semicarbazide, thiosemicarbazide; acidic and alkaline hydrolysis, methylation, reduction) have been studied. The method for the preparation of 18-membered 2,13-disubstituted 11,22-diphenyldibenzo[h,q]-[5,14,1,6,10,15]dioxatetraaza-6,15-cyclooctadecadien-6,17-diones has been developed. The crystal and molecular structure of the 2,13-dibromo-11,22-di(2'-chlorophenyl)dibenzo[h,q][5,14,1,6,10,15]dioxatetraaza-6,15-cyclooctadecadien-6,17-dione has been investigated by X-ray analysis. Efficiency of luminescence of europium and ytterbium ions in complex compounds with 16- and 18-membered macrocycles has been considered. Some of 16- and 18-membered dibenzo-dioxatetraazamacrocycles have been evaluated for their antiaggregative and anticonvulsant potency.

Key words: 2-aminobenzophenones oximes, dibenzodioxatetraazamacro-heterocycles, N-nucleophiles, luminescence.

Подписано в печать 15.09.2005

Формат 60х90/16. Усл. печ. листов 0,9.

Тираж 100 екз.

Печать типографии издательства “Екологiя”