НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМіЯ НАУК УКРАЇНи

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХіМІЇ

УДК 547.732+544.412.3+546.18

КОВАЛЬОВА

Світлана Олександрівна

ФОСФОРИЛЮВАННЯ ПОХІДНИХ 2-АМІНОТІОФЕНУ

ГАЛОГЕНІДАМИ ФОСФОРУ (III)

02.00.08 — хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук

Толмачов Андрій Олексійович,

Науково-виробничий хіміко-біологічний центр Київського національного університету імені Тараса Шевченка,

м. Київ, директор

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Воловенко Юліан Михайлович,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук

Онисько Петро Петрович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “_22_”_грудня____ 2005р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5, факс (044)573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “10” листопада 2005р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.217.01

доктор хімічних наук Вовк М. В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність теми. Амінофосфонові кислоти та їх похідні є складовими багатьох біологічних об’єктів і ретельно досліджуються в останні 10 років. На теперішній час найбільш вивчені аміноалкілфосфонові кислоти - аналоги 2-аміноетанфосфонової кислоти, яка була виявлена в живих організмах. Біологічна активність похідних аміногетерилфосфонових кислот вивчена значно менше, що обумовлено, насамперед, відсутністю доступних методів їх синтезу. До початку 90-х років було відомо лише декілька прикладів C-фосфорильованих аміногетероциклів, одержаних багатостадійними синтезами, що включають на заключній стадії гетероциклізацію ациклічних фосфонатів. Зокрема, перші С-фосфорильовані похідні 2-амінотіофену були отримані у 1997 році гетероциклізацією фосфоровмісних тіоамідів карбонових кислот з -галогенкетонами. В 1996 – 2000 рр. співробітниками ІОХ НАН України був запропонований метод некаталітичного електрофільного С-фосфорилювання похідних ряду азотистих аміногетероциклів, таких як амінопіразол, амінотіазол та амінотіадіазол, галогенідами фосфору (III) в основних середовищах, що дозволило отримати відповідні похідні аміногетерилфосфонових кислот. Виходячи з цього, вивчення реакції С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (III) викликає інтерес як з теоретичної, так і практичної точок зору.

Мета і завдання досліджень. Мета роботи полягала у вивченні та розробленні методів прямого С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену із захищеною аміногрупою галогенідами фосфору (III) в основних середовищах.

Об’єкт дослідження – похідні 2-амінотіофену в реакціях з галогенідами тривалентного фосфору в основних середовищах

Предмет дослідження – С-фосфорильовані похідні 2-амінотіофену, синтез і вивчення їх хімічних властивостей.

Методи дослідження – органічний синтез, елементний аналіз, спектральні методи (ІЧ-, ЯМР-спектроскопія 31Р, 1Н, 13С), рентгеноструктурний аналіз.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках бюджетної теми відділу хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України “С-Фосфорильовані гідразони та формамідини в синтезі нових фосфороорганічних сполук” (1998 – 2000 рр.) (№ держреєстрації 0198U000312).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше здійснене пряме С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (III). Розроблені зручні препаративні підходи до C5- та С3-фосфорильованих похідних 2-амінотіофену з різними замісниками біля атома фосфору (III) та (V). Показано, що N,N-диметилформамідиновий замісник біля С2-атома тіофену в значній мірі активує гетероцикл по відношенню до галогенідів фосфору (III), залишаючись незмінним в умовах фосфорилювання. Знайдено, що регіоселективність фосфорилювання залежить від розташування інших замісників у вихідних сполуках. Гідролізом С5-фосфорильованих похідних 2-амінотіофену отримані С5-фосфорильовані 2-аміно-3-тіофенкарбонові кислоти. Встановлено, що наявність фосфорної функції біля атома вуглецю в положенні 5 похідних 2-аміно-3-алкоксикарбонілтіофену не перешкоджає реакціям гетероциклізації за участю азотовмісного та алкоксикарбонільного угруповань, що дозволило вперше отримати С-фосфорильовані тієно[2,3-b]піримідони.

Виявлена достатньо висока реакційна здатність С3-атома у 5-алкоксикарбонілзаміщених похідних 2-амінотіофену по відношенню до галогенідів фосфору (III). 3-Фосфорильовані похідні N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)формамідину використані для синтезу нової анельованої системи - тієно[2,4,1]діазафосфініну. Реакцією С-фосфорилювання бромідами фосфору (III) 5-заміщених похідних 2-амінотіофену, що містять два нуклеофільних центри, - ендоциклічний С3-атом тіофену та екзоциклічні N-, O- або С-центри у функціональному азотовмісному залишку, - вперше отримані нові анельовані системи: 1,2-дигідротієно[2,4,1]діазафосфінінова, 1,2-дигідротієно[2,4,1]оксазафосфінінова та 1,2-дигідротієно[4,1]азафосфінінова. Розроблені методи синтезу конденсованих фосфоровмісних гетеросистем носять загальний характер і також вперше були застосовані до похідних 2-амінофурану та 5-амінопіразолу.

Практичне значення одержаних результатів полягає у розробленні зручних препаративних підходів до C5- та С3-фосфорильованих похідних 2-амінотіофену з різними замісниками біля атома фосфору. Отримані невідомі раніше С5-фосфорильовані 2-аміно-3-тіофенкарбонові кислоти та С-фосфорильовані тієно[2,3-b]піримідони. Розроблені оригінальні методи синтезу похідних невідомих раніше фосфоровмісних гетероциклів, анельованих з ядром тіофену. Одержані сполуки є перспективними щодо подальших перетворень та біологічних досліджень.

Особистий внесок дисертанта. Дисертантом проведені експериментальні дослідження, які стосуються синтезу С5- та С3-фосфорильованих похідних N,N-диметиламіно-N’-(2-тієніл)формамідинів, фосфорилювання N-функціоналізованих похідних 5-алкоксикарбоніл-2-амінотіофену з екзоциклічним нуклеофільним N-, O- або С-центром в азотовмісному залишку, отримання перших представників нових анельованих фосфоровмісних систем на основі амінопохідних тіофену і фурану. Узагальнення одержаних результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови отриманих сполук та опрацювання літературних даних також здійснені особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником д.х.н. Толмачевим А. О. та д.х.н., професором Пінчуком О. М. Синтез С3-фосфорильованих похідних N,N-диметиламіно-N’-(2-тієніл)формамідинів здійснено у співпраці з д.х.н. Івоніним С. П., к.х.н. Кудрею Т. М., к.х.н. Чайковською О. О. та к.х.н. Меркуловим А. С. Синтез похідних 1,2-дигідротієно[2,4,1]діазафосфініну здійснено у співпраці з провідним інженером Чубарук Н. Г. Рентгеноструктурні дослідження виконані у співпраці з д.х.н. Чернегою О. М.

Апробація роботи. Результати роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: 1шій Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам’яті О. М. Коста, Суздаль, Росія, 19 – 23.09.2000 р.; XV Міжнародній конференції з хімії фосфору, Сендай, Япония, 29.07 – 3.08.2001 р.; Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів, Харків, 30.09 – 3.10.2003 р.

Публікації за темою дисертації. За матеріалами роботи опубліковано 3 статті у фахових хімічних журналах та тези 3 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 128 сторінках і складається з вступу, трьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що містить 117 найменувань. В роботі є 12 таблиць та 4 рисунків.

В першому розділі викладені, узагальнені та систематизовані літературні дані, присвячені методам С-функціоналізації похідних 2-амінотіофену. Результати власних досліджень автора викладено в другому та третьому розділах. У другому розділі розглянуті реакції фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (III) по атому вуглецю в положенні 5 гетероциклу, а також властивості отриманих 5-фосфорильованих 2-амінотіофенів. У третьому розділі представлені результати С3-фосфорилювання похідних 5-алкоксикарбонілзаміщених 2-амінотіофенів.

Основний зміст роботи

5-Фосфорильовані похідні 2-амінотіофену

Відомо, що 2-тієнілдихлорфосфін може бути отриманий фосфорилюванням тіофену трихлоридом фосфору в присутності тетрахлориду олова. Проте перебіг реакції у відсутності каталізатора, навіть з більш активним трибромідом фосфору, вимагає жорстких умов - нагрівання до 150-1600С в запаяній ампулі. Пізніше було встановлено, що С5-фосфорилювання N,N-диметилгідразону 2-тієнілкарбальдегіду, завдяки електронодонорним властивостям N,N-диметилгідразонового замісника, відбувається в значно м’якших умовах, а саме, при 20 0С в основних середовищах. Можна було очікувати, що електронодонорний N,N-диметилформамідиновий замісник біля С2-атома тіофену також полегшить фосфорилювання і дозволить проводити реакцію в м’яких умовах. Оскільки N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)формамідин та його похідні містять два реакційних центри по відношенню до галогенідів фосфору (ІІІ) - екзо- та ендоциклічні С-атоми - напрямок реакції був неочевидний.

Встановлено, що N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)формамідин 2 реагує з дифенілбромфосфіном при 20 0С в основному середовищі по атому вуглецю в положенні 5 гетероциклу з утворенням фосфіну 3.

Третинний фосфін 3, утворення якого підтверджено методом спектроскопії ЯМР 31Р, взаємодією із сіркою був перетворений у фосфінтіоксид 4. На відміну від вихідного N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)формамідину 2 фосфінтіоксид 4 може зберігатися на повітрі тривалий час. У спектрі ПМР сполуки 4 хімічні зсуви та мультиплетність сигналів С3-Н-, С4-Н-протонів тіофену [Н3 = 6.50 м. ч.(3JH3H4 = 3.6 Гц, 4JH3Р = 2.7 Гц) та Н4 = 7.17 м. ч. (3JH4Р = 9.3 Гц, 3JH4H3 = 3.6 Гц)] відповідають представленій структурі.

Таким чином, N,N-диметилформамідиновий замісник біля С2-атома тіофену значно активує гетероцикл по відношенню до галогенідів фосфору (III), залишаючись незмінним в умовах фосфорилювання.

Електронодонорний вплив N,N-диметилформамідинового замісника біля С2-атома тіофену виявився достатнім для здійснення фосфорилювання навіть сполук 5a-c, що містять дезактивуючу алкоксикарбонільну групу біля С3-атома тіофену. Встановлено, що тіофени 5a-c легко фосфорилюються хлоридами та бромідами фосфору (III) по С5-атому тіофену. До одного атома фосфору послідовно можна вводити 1, 2, а при використанні триброміду фосфору, також 3 тієнільних залишки.

Утворення фосфорильованих похідних 2-амінотіофену 6 – 10 підтверджено методом спектроскопії ЯМР 1Н, 31Р. В спектрах ПМР сполук 6а, 10a сигнали С4-Н-протона резонують при 8.57 м. ч. та 8.13 м. ч., відповідно, та мають вигляд дублета з константою спін-спінової взаємодії 3JHP = 9.3 Гц. Встановлено, що об’ємні замісники в положенні 4 затруднюють фосфорилювання.

Використання арил- та гетерилдигалогенфосфінів при фосфорилюванні сполук 5a,b дозволило отримати змішані третинні гетерилфосфіни 11. Сполуки 6 - 11 - кристалічні речовини, охарактеризовані методами спектроскопії ЯМР 1Н, 31Р.

Майже всі одержані дигалоген- 6, 7, галогенфосфіни 8, 9 та третинні фосфіни 10a-c виявляють хімічні властивості, типові для похідних тривалентного фосфору. На їх основі синтезовані різноманітні сполуки три- та чотирикоординованого фосфору. Разом з тим, слід зазначити, що фосфіни 10b,c, які містять об’ємні замісники в положенні 4, на відміну від сполуки 10a, не реагують з арилазидами.

Виявлено також, що метилфосфонієві солі 12b,c, які отримані на основі фосфінів 10b,c, мають цікаві спектральні властивості, обумовлені просторовими ефектами арильних замісників в положенні 4 тіофену. В спектрах ПМР сполук 12b,с спостерігається значний зсув сигналів протонів Р-метильних груп в сильне поле у порівнянні зі сполукою 12a (табл.). Цей ефект обумовлений магнітним екрануванням Р-метильної групи арильними замісниками. Дослідження методом рентгеноструктурного аналізу кристалу сполуки 12b свідчать, що у просторі фенільні кільця утворюють „корону” навколо Р-метильної групи (рис. 1). Утворення просторово-об’ємної конфігурації “корона” в молекулі сполуки 12b обумовлено просторовою будовою вихідного фосфіну 10b, оскільки алкілування перебігає без обернення конфігурації. Розрахунки потенційної енергії молекули фосфіну 10b методом молекулярної механіки (ММ+) свідчать, що утворення конфігурації „корона” є більш енергетично вигідним в порівнянні з іншими конфігураціями.

Рис. 1. Фрагмент молекули сполуки 12b

Таблиця. Величини хімічних зсувів протонів Р-метильних груп у метил-трис-тієнілфосфоній йодидах 12a-c, (м. ч., ТМС), J (Гц).

R | 12a (R = H) | 12b (R = Ph) | 12c (R = 2-ClC6H4)

дН+P-Me | 2.76 (д, 3H, 3JHP = 19.2) | -0.14

(д, 3H, 3JHP = 14) | 0.23 (д, 1H, 3JHP = 14); 0.35 (д, 2H, 3JHP = 14)

У випадку метилфосфонієвої солі 12c в спектрі ПМР спостерігається більш складна картина. Протони Р-метильної групи виявляються у вигляді двох дублетних сигналів. Роздвоєння сигналу пояснюється неоднаковим розташуванням у просторі орто-хлорфенільных замісників. Серед трьох можливих варіантів взаємного розташування замісників дві комбінації, I та II, ідентичні (рис. 2). Отже, очікуване співвідношення інтегральних інтенсивностей становить 2:1, що і спостерігається експериментально в спектрі ПМР сполуки 12c.

Рис. 2. Можливі варіанти взаємного розташування орто-хлорфенільних замісників та Р-метильної групи в сполуці 12c (R = 2-ClC6H4).

ВЛАСТИВОСТІ С-ФОСФОРИЛЬОВАНИХ ПОХІДНИХ

2-АМІНОТІОФЕНУ

N,N-Диметилформамідинове угруповання в гетарилформамідинах не зачіпається в умовах фосфорилювання, але легко перетворюється на амінофункцію в умовах лужного гідролізу. Це дозволило одержати 2-амінопохідні невідомих до початку наших досліджень та перспективних в біологічному відношенні фосфорильованих 3-тіофенкарбонових кислот (13 – 15). Реакція легко перебігає як при наявності одного, так і трьох тієнільних залишків. Симетричний третинний фосфін 10a також гладко вступає в реакцію гідролізу з утворенням фосфорильованої 2-аміно-3-тіофенкарбонової кислоти 14 із збереженням С-Р-зв’язків.

Сполуки 16 та 17 в умовах кислотного гідролізу легко перетворюються на фосфорильовані 2-(N-форміламіно)-3-алкоксикарбонілтіофени 18 та 19 відповідно.

Кислотний гідроліз імінофосфіну 20 супроводжується розщепленням P=N-зв’язку з утворенням трис-тієнілфосфіноксиду 21.

Сполуки 13 - 21 – кристалічні безбарвні речовини, будова яких підтверджена методами спектроскопії ЯМР 31Р, 1Н.

Як відомо, похідні 2-амінотіофену, що містять алкоксикарбонільну та N,N-диметилформамідинову групи в сусідніх положеннях, широко використовуються в синтезі тієнопіримідонів, серед яких знайдені високоефективні медичні препарати. Нами встановлено, що наявність фосфорної функції в положенні 5 гетероциклу 16 не перешкоджає перебігу циклізації з утворенням С-фосфорильованого тієнопіримідону 22. Реакція проходить легко як при наявності одного, так і трьох тієнільних залишків з утворенням, наприклад, сполуки 24.

Незважаючи на досить жорсткі умови проведення реакції циклізації, фосфін 10b також перетворюється на похідну тієнопіримідону 23 із збереженням С-P-зв'язків.

Для іміно- 17 та фосфінотіоксидів 20 можлива циклізація з гідразином, що приводить до утворення С-фосфорильованих похідних 2-амінотієнопіримідону 25.

Однак, при наявності арильних замісників в положенні 4 тіофену циклізація з гідразином не відбувається. Замість очікуваних тієнопіримідонів утворюються похідні 2-амінотіофену.

3-Фосфорильовані похідні 2-амінотіофену

Наступним етапом наших досліджень було вивчення С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену, що містять алкоксикарбонільний замісник в положенні 5 гетероциклу. Встановлено, що N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)-формамідин 26 реагує з трибромідом фосфору селективно по С3-атому тіофенового кільця. Виявлена менша активність амідину 26 в порівнянні з його 2,3-ізомером 5a. Завершення реакції сполуки 26 з трибромідом фосфору потребує 12 год., тоді як 2,3-ізомер перетворюється на дибромфосфін 23 протягом 1.5 год. Крім того, у випадку С3-фосфорилювання до одного атома фосфору не можна ввести 2 або 3 тієнільних залишки. Утворення дибромфосфіну 27 підтверджено методом спектроскопії ЯМР 31Р. На основі дибромтієнілфосфіну 27 отримані похідні три- та чотирикоординованого фосфору 28, 29.

Фосфорилювання N,N-диметиламіноформамідинової похідної 2-аміно-5-алкоксикарбонілфурану 30 галогенідами фосфору (ІІІ) також відбувається по С3-атому гетероциклу з утворенням С3-фосфорильованих похідних 2-амінофурану, на основі яких отримані різноманітні сполуки трикоординованого 30 та чотирикоординованого 31, 32 фосфору. Встановлено, що 2-(N,N-диметиламінометиліденаміно)-5-алкоксикарбонілфуран в реакціях С3-фосфорилювання галогенідами фосфору (ІІІ) виявляє більшу активність, ніж його тіофеновий аналог 26. Наприклад, N,N-диметиламіно-N’-(фурил-2)-формамідин з трибромідом фосфору, на відміну від N,N-диметиламіно-N’-(тієніл-2)формамідину, легко реагує з утворенням симетричного фосфіну 33.

Наявність у сполуці 28 фосфорної функції в сусідньому положенні до N,N-формамідинової дозволило використати її в синтезі нової анельованої фосфоровмісної системи. Послідовною обробкою сполуки 28 гексахлоретаном та аміаком здійснено синтез тієно[2,4,1]діазафосфініну 36. Всі перетворення відбуваються в досить м’яких умовах, а саме, при 20 0С.

В спектрі ПМР (CDCl3) цієї сполуки С3-Н-протон резонує при 8.06 м. ч. (3JНР= 44.7 Гц).

Просторова будова сполуки 36 досліджена методом рентгено-структурного аналізу (рис. 3). Знайдено, що система майже планарна, двогранний кут між шести- та п’ятичленним гетероциклами становить 4.40. Слід зазначити також, що в молекулі спостерігається суттєва делокалізація електронної густини в системі зв’язків N1-C1=N2-C2-C3=C4=C5.

Рис. 3. Загальний вигляд молекули сполуки 36 з нумерацією атомів.

Представлений метод синтезу тієно[2,4,1]діазафосфініну 36 був також застосований до похідної 2-амінофурану 31, що дозволило отримати першого представника 37 нової фосфоровмісної анельованої системи фурано[2,4,1]діазафосфініну.

В спектрі ПМР (CDCl3) сполуки 37 сигнал С3-Н-протона резонує при 7.89 м. ч. (3JНР= 48 Гц). Таким чином, константа спін-спінової взаємодії С3-Н-протона з ендоциклічним атомом фосфору 3JНР знаходиться в межах 45 - 48 Гц і є характерною для [2,4,1]діазафосфінінів, конденсованих з п’ятичленним гетероциклом.

Враховуючи високу нуклеофільність С3-атома в 5-алкоксикарбонілзаміщеному 2-амінотіофені по відношенню до триброміду фосфору, можна було очікувати, що в реакції фосфорилювання N-заміщених похідних тіофену з екзоциклічними нуклеофільними атомами братимуть участь обидва реакційних центри, що зробить можливим одностадійний синтез нових анельованих фосфоровмісних гетеросистем.

Дійсно, похідна 2-амінотіофену 38, що містить N-нуклеофільний центр в екзоциклічному залишку, реагує з бромідами фосфору (III) за участю двох реакційних центрів з утворенням нової анельованої 1,2-дигідротієно[4,2,1]діазафосфінінової системи 39. Реакція перебігає в досить м’яких умовах, а саме, в середовищі піридину або бензену в присутності триетиламіну при 20 0С.

В спектрах ЯМР 31Р сполук 39 спостерігаються сигнали при 107 м. ч. (R = Br) та 35 м. ч. (R = Ph). Сполука 39 (R = Br) реагує з вторинними амінами, наприклад, морфоліном з утворенням 1-(4`-морфолініл)-3-феніл-13-тієно[3,2-е][2,4,1]-діазафосфініну 40. Сполуки 39 (R = Ph) та 40 проявляють характерні властивості похідних тривалентного фосфору - легко окиснюються сіркою та перекисом водню з утворенням похідних чотирикоординованого фосфору 41a,b.

Сполуки 41a,b - кристалічні речовини, охарактеризовані методами спектроскопії ЯМР 31Р, 1Н, 13С. Просторова будова похідної 41b досліджена методом рентгеноструктурного аналізу (рис. 4)

.

Рис. 4 Загальний вигляд молекули сполуки 41b

З’ясовано, що молекула сполуки 41b майже планарна. Двогранний кут між шести- та п’ятичленним циклами становить 7,80. Бензенове кільце C(7-12) утворює з цією площиною двогранний кут 33.7о. Атом N(1) має плоскотригональну конфігурацію зв’язків, атом N(3) - слабкопірамідальну (сума валентних кутів при цих атомах 360.0(3) та 352.3(3)о). Ефективне спряження неподіленої пари електронів атома N(1) з -системою зв’язку N(1)=C(1) приводить до помітного скорочення зв’язку N(1)-C(1) 1.374(2) Е та до скорочення зв’язку C(1)-N(2) 1.304(2) Е в порівнянні з величинами 1.43-1.45 і 1.27 Е, що характерні для чисто одинарного та подвійного зв’язків N(sp2)-C(sp2). Розподіл міжатомних відстаней в системі зв’язків N1-C1=N2-C2-C3=C4=C5 свідчить про суттєву делокалізацію електронної густини. Інші геометричні параметри молекули не виходять за межі відомих величин.

Розроблений нами метод синтезу 1,2-дигидротієно[2,4,1]діазафосфінінів 39 - 41 також був застосований для отримання перших представників 43, 44 нової гетеросистеми – піразоло-1,2-дигідродіазафосфініну на основі 5-піразоліламідину 42.

В спектрі ЯМР 31Р сполуки 43 спостерігається сигнал при 120 м. ч. Будова похідних 44 доведена методами спектроскопії ЯМР 31Р,1Н.

Фосфорилювання 2-ариламідо-5-алкоксикарбонілтіофену 45 також відбувається за участю двох реакційних центрів - ендоциклічного С- та екзоциклічного О-центрів - з утворенням фосфоровмісної системи - 1,2-дигідротієно[2,4,1]оксазафосфініну 46. На основі сполуки 46 отримані похідні три- 47 та чотирикоординованого фосфору 48. Будову сполуки 48 доведено методами спектроскопії ЯМР 31Р, 1Н.

Фосфорилювання трибромідом фосфору похідної 2-амінотіофену 49, що містить в своїй структурі екзоциклічний єнамінний фрагмент, також перебігає за участю двох С-нуклеофільних центрів з утворенням – 1,2-дигідротієно[4,1]азафосфініну 50. На основі сполуки 50 отримані похідні три- 51 та чотирикоординованого фосфору 52.

Сполуки 52 – кристалічні речовини, будова яких доведена методами спектроскопії ЯМР 31Р, 1Н. В спектрах ПМР сполук 52 значення констант 3J С4-Н протона тіофену та СН=N-протона становлять 4.8 Гц та ~ 24 Гц, відповідно, тоді як в спектрі вихідної сполуки 49 константам 3J цих протонів відповідають величини 3.9 Гц та 10.5 Гц.

Висновки

1. Розроблено метод прямого селективного С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (ІІІ), який, в залежності від структури замісника біля атома азоту, дозволяє отримувати ациклічні або анельовані фосфоровмісні сполуки.

2. Похідні 2-(N,N-диметиламінометиліденаміно)тіофену, в залежності від розміщення інших замісників у гетероциклі, селективно реагують з галогенідами фосфору (III) по положеннях 5 або 3. У випадку С5-фосфорилювання до одного атома фосфору послідовно можна вводити 1, 2 та 3 тієнільних залишки.

3. Показано, що гідроліз С5-фосфорильованих похідних 2-(N,N-диметиламінометиліденаміно)-3-алкоксикарбонілтіофену є новим зручним методом одержання перспективних в біологічному плані С5-фосфорильованих похідних 2-аміно-3-тіофенкарбонових кислот.

4. Встановлено, що С5-фосфорильовані похідні 2-(N,N-диметиламінометиліденаміно)-3-алкоксикарбонілтіофену є доступними вихідними в синтезі невідомих раніше С-фосфорильованих тієно[2,3-b]піримідонів. Реакція циклізації при дії формаміду або гідразину легко перебігає як при наявності одного, так і трьох тієнільних залишків біля атома фосфору.

5. На основі С3-фосфорильованих похідних 2-(N,N-диметиламіномети-ліденаміно)тіофену розроблено метод синтезу нової фосфоровмісної анельованої системи - тієно[2,4,1]діазафосфініну.

6. Висока нуклеофільність С3-атома в 5-заміщених похідних 2-амінотіофену по відношенню до галогенідів фосфору (III) дозволяє використовувати його N-функціоналізовані похідні, що містять екзоциклічні нуклеофільні N-, O- або С-центри, в одностадійному синтезі невідомих раніше анельованих гетеросистем - 1,2-дигідротієно[2,4,1]діазафосфініну, 1,2-дигідротієно[2,4,1]оксазафосфініну та 1,2-дигідротієно[4,1]азафосфініну.

Основний Зміст дисертації викладено в РОБОТАХ

1. Svetlana A. Kovalyova, Sergey P. Ivonin, Anatoliy. S. Merkulov, Tamara N. Kudrya, Alexandra A. Chaikovskaya, Аndrey А. Tolmachev, Alexandr M. Pinchuk. Phosphorylation of 2-(3-Methyl-1,3-diazabuten-1-yl)-3-ethoxycarbonylthiophenes with Phosphorus (III) Halides // Heteroatom Chem. – 2001. – vol. 12 – No. 7- p. 641-651 (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, які стосуються фосфорилювання 2-(3-метил-1,3-діазабутен-1-іл)-4-арил-3-етоксикарбонілтіофенів та доказу будови синтезованих сполук).

2. С. А. Ковалева, Н. Г. Чубарук, А. А. Толмачев, А. М. Пинчук. 1,2-Дигидропиразоло(тиено)-15-[2,4,1]-диазафосфинины // ХГС –2001. – № 9. – с. 1287-1289. (Здобувачем синтезовані похідні 1,2-дигідротієно[2,4,1]діазафосфініну та здійснений доказ будови синтезованих сполук).

3. С. А. Ковалева, С. П. Ивонин, А. М. Пинчук, А. А. Толмачев. Фосфорилирование 5-(3`-метил-1`,3`-диазабут-1`-енил)-2-карбалкокси-тиофенов и -фуранов гало-генидами трехвалент-ного фосфора. // ХГС –2001. – № 9. – с. 1285 – 1287 (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, які стосуються синтезу 3-фосфорильованих похідних 2-амінотіофену та доказу їх будови).

4. Ковалева С. А., Меркулов А. С., Толмачев А. А. Электрофильное замещение в 2-аминотиофенах. //1ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. Тезисы докладов. - Суздаль, Россия. – 2000. - с. 217

5. Svetlana A. Kovalyova, Andrey A. Tolmachev, Sergey P. Ivonin, Alexander M. Pinchuk. Phosphorylation of 5-(N,N-Dimethylaminomethylidenamino)-thiophene and Furans with Phosphorus (III) Halides.//XV-th International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC 15). Abstract Book. - Sendai, Japan. - 2001. – p. 237

6. Volochnuk D. M., Pushechnikov A. O., Kovalyova S. A., Pinchuk A. M., Tolmachev A. A. The Synthesis of Fused Phosphorus Containing Heterocycle Systems Incorporating C-P Bond Starting from Derivatives of Electron Rich Aminoheterocycles, Anilines and Phenoles. // Міжнародна конференція по хімії азотовмісних гетероциклів. Тези доповідей. – Харків.- 2003. – с. 32.

АНОТАЦІЯ

Ковальова С. О. Фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (III). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2005.

Дисертаційна робота присвячена реакціям прямого С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену галогенідами фосфору (ІІІ) в основних середовищах. Детально вивчені реакції С-фосфорилювання похідних 2-амінотіофену, що містять амідиновий, амідний або імінний залишки біля С2-атома гетероциклу. Показано, що похідні N,N-диметиламіно-N’-(2-тієніл)формамідину, в залежності від розміщення інших замісників в гетероциклі, селективно фосфорилюються по С5- або С3-положеннях тіофену. На основі С5-фосфорильованих N,N-диметиламіно-N’-(2-тієніл)формамідинів розроблені методи синтезу невідомих раніше та перспективних в біологічному плані С-фосфорильованих похідних 2-аміно-3-тіофенкарбонових кислот та тієно[2,3-b]піримідонів. Встановлено, що С3-фосфорильований N,N-диметиламіно-N’-(2-тієніл)-формамідин є доступним реагентом для синтезу нової гетеросистеми - тієно[2,4,1]діазафосфініну. Висока нуклеофільність С3-атома в 5-алкоксикарбоніл-2-амінотіофені по відношенню до бромідів фосфору (III) дозволила використати його N-заміщені похідні, що містять екзоциклічні нуклеофільні N-, O- або С-центри в азотовмісному залишку, для отримання нових конденсованих систем - 1,2-дигідротієно[2,4,1]діазафосфініну, 1,2-дигідротієно[2,4,1]оксазафосфініну та 1,2-дигідротієно[4,1]азафосфініну.

Ключові слова: тіофен, 2-амінотіофен, галогеніди фосфору (III), амінофосфонати, фосфорилювання, фосфоровмісні конденсовані системи.

АННОТАЦИЯ

Ковалева С. А. Фосфорилирование производных 2-аминотиофена галогенидами фосфора (III). – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.08 – химия элементоорганических соединений. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена изучению реакций прямого C-фосфорилирования производных 2-аминотиофена галогенидами фосфора (III) в основных средах. Впервые предложен метод селективного С-фосфорилирования производных 2-аминотиофена, содержащих у С2-атома гетероцикла амидиновую, амидную или иминную группу, который, в зависимости от структуры заместителя у атома азота, позволяет получать ациклические или аннелированные фосфорсодержащие соединения. Найдено, что N,N-диметилформамидиновый заместитель у С2-атома тиофена значительно активирует гетероцикл по отношению к галогенидам фосфора (III), оставаясь неизменным в условиях фосфорилирования. Электронодонорный эффект N,N-диметилформамидинового заместителя у С2-атома тиофена позволяет осуществить фосфорилирование производных, содержащих также электроноакцепторную алкоксикарбонильную группу у С3- или С5-атома тиофена. Найдено, что 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)тиофен и его 3-алкоксикарбонильные производные реагируют с треххлористым и трехбромистым фосфором в присутствии основания селективно по С5-атому тиофенового кольца. К одному атому фосфора последовательно могут быть введены 1, 2, а в случае трехбромистого фосфора, и 3 тиенильных остатка. На основе С5-фосфорилированных производных 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)-тиофена синтезированы разнообразные производные трех- и четырехкоординированного фосфора. Обнаружены интересные спектральные свойства солей метил(трис-тиенил)фосфония, содержащие у С4-атома тиофена арильные заместители. В спектрах ПМР этих соединений наблюдается значительное смещение сигналов протонов Р-метильных групп в сильное поле (на 2 – 4 м. д.), обусловленное магнитным экранированием Р-метильных групп арильными заместителями. Данные рентгеноструктурных исследований подтверждают, что арильные заместители образуют “корону” вокруг Р-метильной группы. N,N-Диметилформамидиновая группировка в С5-фосфорилированных производных 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)тиофена легко превращается в аминофункцию в условиях щелочного гидролиза, что позволяет получать неизвестные ранее и перспективные в биологическом отношении фосфорилированные 2-амино-3-тиофенкарбоновые кислоты. Реакция легко протекает при наличии как одного, так и трех тиенильных остатков у атома фосфора. В условиях кислотного гидролиза С5-фосфорилированные 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)тиофены превращаются в производные 2-(N-формиламино)-3-алкоксикарбонилтиофена. Найдено, что С5-фосфорилированные производные 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)-3-алкоксикарбонилтиофена также являются доступными реагентами в синтезе неизвестных ранее С-фосфорилированных тиено[2,3-b]пиримидонов. Реакция циклизации при действии формамида или гидразина легко протекает при наличии как одного, так и трех тиенильных остатков у атома фосфора. Несмотря на достаточно жесткие условия проведения реакции циклизации - нагревание в формамиде при 150 0С, - симметричный трис-тиенилфосфин также превращается в производное тиенопиримидона с сохранением С-P-связей. Найдено, что 5-алкоксикарбонилзамещенный 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)тиофен реагирует с трибромидом фосфора селективно по С3-атому тиофенового кольца, однако, в реакциях фосфорилирования он проявляет меньшую активность. Так, при фосфорилировании по положению 3 тиофена не удается синтезировать симметричный трис-тиенилфосфин. Гетероциклический аналог 5-замещенного 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)тиофена - 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)-5-алкоксикарбонилфуран – реагирует с галогенидами фосфора (ІІІ) также по С3-атому гетероцикла с образованием С3-фосфорилированных производных 2-аминофурана. При этом, 2-(N,N-диметиламинометилиденамино)-5-алкоксикарбонилфуран в реакциях с галогенидами фосфора (ІІІ) проявляет большую активность, чем его тиофеновый аналог. Наличие в С3-фосфорилированных производных тиофена и фурана фосфорной функции в соседнем положении к N,N-диметилформамидиновой группе позволило использовать эти соединения в синтезе новых аннелированных фосфорсодержащих систем - тиено[2,4,1]диазафосфинина и фурано[2,4,1]диазафосфинина. Строение тиено[2,4,1]диазафосфинина подтверждено методом рентгеноструктурного анализа. Высокая нуклеофильность С3-атома в 5-алкоксикарбонилзамещенном 2-аминотиофене по отношению к трибромиду фосфора позволяет использовать его N-замещенные производные с экзоциклическими нуклеофильными центрами в одностадийном синтезе новых аннелированных фосфорсодержащих гетеросистем. Фосфорилирование N-функционализированных производных 5-алкоксикарбонил-2-аминотиофена, содержащих в экзоциклическом фрагменте N-, O- или C-нуклеофильные центры, протекает по двум нуклеофильным центрам – эндоциклическому С- и экзоциклическому N-, O- или C-атомам – с образованием новых фосфорсодержащих гетеросистем. Этим методом были получены первые представители неизвестных ранее аннелированных систем - 1,2-дигидротиено[2,4,1]оксазафосфинина, 1,2-дигидротиено[2,4,1]диазафосфинина и 1,2-дигидротиено[4,1]азафосфинина.

Ключевые слова: тиофен, 2-аминотиофен, галогениды фосфора (III), аминофосфонаты, фосфорилирование, фосфорсодержащие конденсированные гетероциклические системы.

SUMMARY

Kovalyova S.O. Phosphorylation of 2-aminothiophene derivatives with phosphorus (III) halides. - Manuscript.

Thesis for obtaining scientific degree of Candidate of Sciences by specialty 03.00.08 – elementoorganic chemistry. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2005.

The thesis is devoted to the reactions of direct C-phosphorylation of derivatives of 2-aminothiophene with phosphorus(III) halides in basic medium. Derivatives of 2-aminothiophene bearing amidine, amide or imine residue at the 2nd position of the heterocycle were studied in reactions of C-phosphorylation in detail. Derivatives of N,N-dimethylamino-N’-(2-thienyl)formamidine were shown to be phosphorylated regioselectively at C5 or C3 position of thiophene depending on the arrangement of other substituents in the heterocycle. Based on C5-phosphorylated N,N-dimethylamino-N’-(2-thienyl)formamidines the methods for synthesis of new and biologically promising C-phosphorylated derivatives of 2-amino-3-thiophenecarboxylic acids and thieno[2,3-b]pyrimidones were elaborated. It was found that C3-phosphorylated N,N-dimethylamino-N’-(2-thienyl)formamidine is readily accessible reagent for the synthesis of new heterocyclic system - thieno[2,4,1]diazaphosphinine. High nucleophilicity of C3 carbon atom in 5-alkoxycarbonyl-2-aminothiophene in respect to phosphorus(III) bromides allowed using N-substituted derivatives bearing exocyclic nucleophilic N-, O-, or C-centers in the nitrogen containing residue for preparing new fused systems - 1,2-dihydrothieno[2,4,1]diazaphosphinine, 1,2-dihydrothieno[2,4,1]oxaazaphosphinine as well as 1,2-dihydrothieno[4,1]azaphosphinine.

Key words: thiophene, 2-aminothiophene, phosphorus(III) halides, aminophosphonates, phosphorylation, phosphorus containing fused systems