АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад.М.Д.СТРАЖЕСКА

КОРОСТ ЯРОСЛАВА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.151.5:615.273.53:[616.127-005.8-036.11+616.12-009.72]

Зміни коагулянтної та антикоагулянтної систем крові у хворих з різними формами гострого коронарного синдрому під впливом антитромботичного лікування

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Шумаков Валентин Олександрович, Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідуючий відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування

доктор медичних наук, професор, Стаднюк Леонід Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри терапії і геріатрії

Провідна установа: Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України, відділ атеросклерозу та ІХС, м.Харків.

Захист відбудеться 31.05.2005р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України за адресою м.Київ, 03680, вул. Народного ополчення, 5

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України за адресою м.Київ, 03680, вул. Народного ополчення, 5

Автореферат розісланий 28.04.2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради С.І.Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострий коронарний синдром (ГКС) – це спектр клінічних варіантів загострення ішемічної хвороби серця (ІХС), головною ознакою якого є раптова загроза розвитку смерті та інфаркту міокарда. Незважаючи на досягнення останніх десятиріч з удосконалення лікувально-діагностичних підходів щодо ведення хворих з нестабільними формами ІХС показники смертності, інвалідизації та ускладненого перебігу ГКС продовжують утримуватись на високих значеннях (Дзяк Г.В., Коваль О.А., 2004; Пархоменко О.М., Соколов Ю.М. та співавт., 2004).

На теперішній час з`ясовано патофізіологічні аспекти дестабілізації ІХС, а відтак здійснено значний крок вперед у діагностиці та лікуванні таких хворих. Нині встановлено (Selwyn A.P. et al, 2003, Oldgren J. et al, 2001, Kristensen S.D. et al, 2000), що гострий коронарний синдром, зокрема нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (ІМ), мають спільний анатомічний субстрат - ерозія атеросклеротичної бляшки або її розрив - і відрізняються ступенем тромбозу та дистальною емболізацією, а також станом напруженості згортуючого та протизгортуючого компонентів системи гемостазу (Hoffmeister H.M. et al, 1999). На обмеження надмірного збільшення фібринового тромбу направлена дія антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), активація протеїну С (ПС) з протеїном S, фібринолітичної системи. Існують дані (Toss H., et al, 1998; Vaziri N.D. et al, 1992), що рівень ПС і його активність у хворих на ІХС підвищені або відповідали нормі. Розвиток ІМ призводить до зниження рівня ПС. Згідно інших поглядів маніфестація ІМ супроводжується значним підвищенням ПС, а його різке падіння на фоні ІМ вказує на несприятливий для життя прогноз (Рябов В.В. та співавт., 2004; Laffan M.A. et al, 1998; Carroll V.A. et al, 1997). На теперішній час системі ПС відводиться надзвичайно важлива роль в регуляції процесу згортання крові, оскільки він є природним, фізіологічним антикоагулянтом, дія якого спрямована проти неконтрольованого утворення фібрину, а його роль у патофізіології ГКС не до кінця визначена.

У частини хворих, що поступає в стаціонар з клінікою погіршення перебігу ІХС та не має стійких підйомів сегменту ST на ЕКГ, в крові виявляється підвищений рівень серцевих тропонінів. На сучасному етапі вважають, що це підвищення свідчить про наявність ускладненої атеросклеротичної бляшки та про активні процеси тромбоутворення на її поверхні. Ангіографічні дані (Heeschen C. et al, 1999) чітко підтвержують гіпотезу про те, що тропоніни є сурогатними маркерами утворення тромбу.

Згідно консенсусів в сучасному лікуванні пацієнтів з ГКС без елевації сегменту ST застосовуються засоби антикоагулянтної та антиагрегантної терапії – гепарини, аспірин, тиклопідин (ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-elevation myocardial infarction, 2000, 2002; Management of Acute Coronary Syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force of the ESC, 2002; Expert consensus document on the use of antiplatelet agents, 2004). Мета-аналіз досліджень FRIC, ESSENCE, TIMI ІІb, FRAXIS показав неоднозначність щодо відмінностей у безпечності та ефективності різних низькомолекулярних гепаринів (НМГ) і нефракціонованого гепарину (НФГ). Тому подальшого вивчення вимагають молекулярні механізми впливу введених ззовні гепаринів, питання про значення фонового рівня антикоагулянтної системи в реалізації фармакодинамічних ефектів різних гепаринів, цілісність глобальної оцінки гемостазу на фоні різних режимів гепаринотерапії та супутньої антитромбоцитарної терапії, а також прогностичної цінності різних маркерів в умовах застосування сучасної терапії у категорії хворих з ГКС без елевації сегменту ST (Granger C.B. et al, 2003; Ottani F. et al, 2000; Sabatine M.S. et al, 2002; Topol E. et al, 1998).

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця “Особливості змін гемокоагуляційного гомеостазу у хворих із різними формами гострого коронарного синдрому у процесі антитромботичного лікування“ (Державний реєстраційний №0102U000782), а здобувач – співвиконавцем.

Мета і задачі дослідження. Удосконалення ранньої діагностики передтромботичних станів при ГКС без елевації сегменту ST на основі поглибленого вивчення змін показників коагуляційної та антикоагулянтної ланок системи гемостазу в залежності від наявності кардіального тропоніну Т для раціонального проведення антитромботичних заходів.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об`єкт дослідження: гострий коронарний синдром у хворих без стійкої елевації сегменту ST на ЕКГ.

Предмет дослідження: стан показників гемостазу у хворих з ГКС без елевації сегменту ST і їх зміни внаслідок антитромботичного лікування.

Методи дослідження. Використовували наступні методи досліджень:

- загальноклінічні: аналіз скарг, анамнестичне та фізикальне обстеження, ЕКГ, лабораторні методи (визначення основних біохімічних показників крові)

- спеціальні лабораторні методи (для вирішення поставлених задач): визначення рівня тропоніну Т (ТнТ), показників коагулограми – фібриногену (Ф), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового часу (ПТЧ), тромбінового часу (ТЧ), гепарину плазми (ГП), антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), протеїну С (ПС), часу еуглобулінового лізису (ЧЕЛ) та часу ХІІа-залежного еуглобулінового лізису

- статистичні - для обробки отриманих даних.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі набуло подальшого розвитку вивчення факторів гемостазу у хворих з ГКС без елевації сегменту ST, в тому числі залежно від наявності тропоніну Т (ТнТ).

Вперше встановлено, що ГКС без елевації сегменту ST за наявності ТнТ супроводжується більшим виснаженням антикоагулянтної активності крові, ніж у тропоніннегативних пацієнтів.

У роботі вперше встановлено, що ризик розвитку ускладнень ГКС без елевації сегменту ST при довготривалому спостереженні залежить від вихідного рівня АТІІІ, ПС, наявності ТнТ.

Вперше було виявлено закономірності в змінах активності ПС після застосування НФГ та НМГ при ГКС без елевації сегменту ST. Доведено, що застосування НМГ має триваліший антикоагулянтний ефект, порівняно з НФГ.

Встановлені закономірності змін плазмового гемостазу залежно від наявності ТнТ у хворих з ГКС без елевації сегменту ST після проведеної антикоагулянтної терапії НФГ та НМГ розширюють сучасні наукові знання щодо клінічного застосування гепаринів.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано доцільність визначення вихідного рівня показників коагулянтної та антикоагулянтної ланок гемостазу, а також ТнТ як маркерів ранніх тромботичних ускладнень у хворих з ГКС без елевації сегменту ST.

Вихідний рівень показників антикоагулянтної системи (АТІІІ, ПС, ГП) та ТнТ доцільно використовувати у прогнозуванні розвитку ускладнень в умовах тривалого спостереження. Крім того визначення цих показників розширює можливості клінічної стратифікації хворих за ризиком несприятливих наслідків ГКС без елевації сегменту ST.

Запропонована у роботі комплексна оцінка стану гемостазу у пацієнтів з ГКС без елевації сегменту ST дозволяє оптимізувати диференційований підхід до проведення антикоагулянтного лікування. Показано, що в комплексному лікуванні ГКС без елевації сегменту ST з наявністю ТнТ доцільніше використовувати НМГ, що сприяє попередженню розвитку повторних тромботичних ускладнень.

Впровадження результатів в практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в клінічну практику відділення інтенсивної терапії Дорожної клінічної лікарні №2 ст.Київ (клінічної бази кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 НМУ імені О.О.Богомольця), що підтверджено актом впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто був виконаний патентно-інформаційний пошук, здійснено критичний аналіз літературних джерел, визначені цілі та сформульовані конкретні завдання дисертаційної роботи, розроблені план та методологія дослідження. Автор самостійно обстежила хворих, приймала участь у їх лікуванні, здійснювала оцінку клінічного стану у стаціонарі та в амбулаторному періоді, а також проводила визначення ТнТ та дослідження всіх показників плазмового гемостазу. Аналіз та обробка отриманих результатів, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації також зроблені автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у доповідях та статтях, опублікованих в матеріалах II Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2001), науково-практичної конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002р.), Всеукраїнської науково-практичної конференції „Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої” (Харків, 2004), IV Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2005). Апробації дисертації проведені за місцем виконання роботи на засіданні апробаційної ради Національного медичного університету імені О.О.Богомольця „Загальні питання терапії” від 16.04.04 (протокол №65) та за місцем захисту роботи на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім.М.Д.Стражеска АМН України від 7.10.04 (протокол №100).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 робіт, серед них 5 статей у фахових виданнях, з них 4 – у виданнях, затверджених ВАК України, 4 – тези доповідей на науково-практичних конференціях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 161 сторінці друкованого тексту, ілюстрована 16 таблицями, 30 рисунками і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури включає 271 джерело, в тому числі 88 кирилицею та 183 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 102 хворих на ГКС без елевації сегменту ST (чоловіки – 73 (71,6%), жінки 29 осіб (28,4%) віком від 38 до 83 років, при цьому середній вік становив 57,6 9,1 років), які знаходились на лікуванні у відділеннях інтенсивної терапії та кардіології Дорожної клінічної лікарні №2 ст.Київ Південно-Західної залізниці (клінічної бази кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 НМУ імені О.О.Богомольця). Критеріями включення у дослідження була наявність типового ангінозного больового приступу у спокої, що з`явився протягом 24 годин до госпіталізації, наявніть змін на ЕКГ спокою (депресія сегмента ST 1 мм та більше чи інверсія зубця Т якнайменше у двох суміжних відведеннях). Також визначали вміст кардіального ТнТ, відповідно до чого хворі були розподілені на дві групи: 1 група з ГКС без елевації сегменту ST з позитивним вмістом ТнТ - 30 хворих (29,4%), 2 група з ГКС без елевації сегменту ST з відсутністю ТнТ - 72 (70,6%) пацієнтів. До дослідження не включали хворих з хронічною недостатністю кровообігу ІІБ-ІІІ стадії, при підозрі на гостре порушення мозкового кровообігу, при тяжких розладах функцій печінки, нирок, онкологічних захворюваннях, ознаках декомпенсованих метаболічних станів, а також при лікуванні антитромботичними засобами, окрім аспірину, впродовж попередніх кількох місяців.

У переважної кількості хворих гостре порушення коронарного кровообігу виникло вперше у 76 пацієнтів (74,5%), в 26 випадках (25,5%) - було повторним - в анамнезі перенесений раніше ІМ, з них одному хворому (0,98%) було проведено АКШ.

Всі хворі з ГКС на госпітальному етапі отримували базисне лікування в середньотерапевтичних дозах -адреноблокаторами (76,5% хворих), нітратами (97%), інгібіторами АПФ (58,06%), статинами (52,9%), антагоністами кальцію (4,9%). Антитромботичну терапію проводили на фоні базисної. Аспірин у всіх випадках призначали в добових дозах 100-325 мг (перша доза 325 мг) для 98 хворих (96,1%), 4 хворим (3,9%) був призначений тиклопідин в дозі 250 мг двічі на добу.

Гепаринотерапію отримували всі пацієнти. При цьому, відповідно до виду гепарину та наявності ТнТ сформували чотири групи порівняння: 3 групу склали 15 (14,7%) пацієнтів з ГКС з позитивним вмістом ТнТ, що отримали лікування НМГ, 4 група - 15 (14,7%) ТнТ-позитивних хворих, яким вводили НФГ, в 5 групу увійшли 33 (32,4%) пацієнта з ГКС з негативним вмістом ТнТ, що отримували НМГ, і 6 група - 39 (38,2%) ТнТ-негативних хворих, яким застосовували НФГ. Режим лікування був наступний: еноксапарин (клексан, “Авентіс”, Франція) вводили п/ш двічі на добу в дозі 1 мг/кг маси тіла (14,7% хворих); дальтепарин (фрагмін, “Pharmacia”, США) в дозі 120 МО/кг 2 рази на добу п/ш (6,9% хворих); надропарин (фраксипарин, “Sanofi-Synthelabo”, Франція) п/ш 86 МО анти-Ха/кг кожні 12 годин (25,5% випадків). Нефракціонований гепарин - першу ін`єкцію вводили болюсом 5000 Од в/в, у подальшому вводили в/в краплинно в початковій дозі 1000 Од/год під контролем АЧТЧ (підвищення в 1,5-2 рази від норми). Через 48 год. від початку лікування переходили до п/ш ін`єкцій з добовою дозою, не вищою за 16000 Од. Тривалість гепаринотерапії складала 5-6 діб (в середньому 5,20,8 доби).

Перебіг захворювання оцінювали на госпітальному етапі за динамікою клінічних показників (суб`єктивний статус, дані ЕКГ, показники гемостазу), а також через 6 місяців. Ускладненим вважався перебіг при виникненні смертельного наслідку, рецидивах ГКС, що були розцінені як розвиток нового ІМ, Q-ІМ або “поновленої” стенокардії спокою (у разі відновлення ангінальних нападів у спокої не раніше ніж через 72 години “безбольового періоду”), рефрактерної стенокардії, розвитку гострого порушення мозкового кровообігу.

Визначення показників гемостазу проводили у венозній крові тричі: вихідний рівень до початку лікування, після відміни гепарину (6-7 доба) та на 26-28 добу. Для оцінки стану трьох фаз згортання крові (протромбіназоутворення, тромбіноутворення, фібриноутворення) визначали такі коагуляційні тести: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, с), протромбіновий час (ПТЧ, с), тромбіновий час (ТЧ, с). Антикоагулянтний потенціал крові вивчався нами за допомогою визначення природних антикоагулянтів – гепарину плазми (ГП, с), антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ, %) та протеїну С (ПС, %). Визначення загального фібринолітичного потенціалу проводилось по визначенню часу еуглобулінового лізису (ЧЕЛ, хв.) та часу ХІІа-залежного еуглобулінового лізису (ХЗФ, хв.). Оцінювався також рівень фібриногену (Ф, г/л). Тропонін Т в крові визначався фермент-зв'язуючим імуносорбентним методом за допомогою приладу Cardiac Reader, (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, USA).

Статистичний аналіз результатів проводився за допомогою програми „Microsoft Excel 2002. Дані представлені у вигляді МSD. Достовірними вважались відмінності при значенні р<0,05. [Лапач С.Н. та інш., 2000]

Результати дослідження оцінювались на основі динаміки клінічних показників на стаціонарному етапі спостереження та за наявністю ускладнень у довготривалому спостереженні. Серед всіх хворих, які мали ускладнений перебіг захворювання, ТнТ-позитивні складали 45,5% (10 хворих), в той час як серед пацієнтів з неускладненим перебігом лише 25,4% (20 хворих) (р<0,05). Таким чином, хворі з наявністю ТнТ мають у подальшому вищий ризик розвитку ускладнень, ніж ТнТ-негативні.

Проведений нами комплекс тестів дозволив охарактеризувати вихідний стан системи гемостазу при ГКС без елевації сегменту ST на ЕКГ наступним чином. В 1 та 2 групах хворих спостерігали зниження антикоагулянтного потенціалу плазми крові відносно норми. При цьому у ТнТпозитивній групі реєстрували у більшої частини хворих зменшення активності АТІІІ (82% хворих з 1 групи проти 61% з 2 групи, р<0,05) та ПС (88% пацієнтів в 1 групі проти 70% в 2 групі, р<0,05), що, однак, супроводжувалось нормальним рівнем ГП (3,51,9с), який більш ніж в 1,5 рази перевищував аналогічне значення в 2 групі (2,21,8с, р<0,05). Однак зважаючи на синергізм та потенціацію дії АТ ІІІ та ГП можна очікувати, що навіть збережений вміст гепарину не надасть змоги реалізуватись повному антикоагулянтному ефекту, особливо при супутньому пригніченні активності ПС. Отже, можна стверджувати, що при ГКС без елевації сегменту ST позитивний вміст ТнТ асоціюється із значним споживанням основних антикоагулянтних сполук. Цікаво, що рівень фібриногену більшої частини як ТнТ-негативних, так і ТнТ-позитивних пацієнтів перевищував нормативні показники (р<0,05), що узгоджувалось із скороченням у них ТЧ. Проте АЧТЧ в ТнТ-негативній групі був довшим порівняно з ТнТ-позитивною групою, що свідчить про більш виражену "підконтрольність" цього показника впливу антикоагулянтних речовин. Дійсно, при проведенні кореляційного аналізу нами було виявлено достовірну кореляцію помірної сили між значеннями АЧТЧ та АТ ІІІ (r=0,65, р<0,05), АЧТЧ та рівнем ПС (r=0,73, р<0,01), що може мати значення для подальшого контролю стану згортання крові під час проведення антикоагулянтної терапії. Слід зазначити, що показники ПТЧ, хоча і свідчили про помірне зменшення активності зовнішнього шляху зсідання крові, достовірно не відрізнялися між групами.

При спостереженні в динаміці показники гемостазу змінювались наступним чином. Після відміни гепаринів (на 6-7 добу) рівень фібриногену підвищився в 1 групі в 1,4 рази (р<0,05) і на 26-28 добу кількість його збільшилась у 1,7 разів (р<0,001) по відношенню до вихідного рівня. Натомість у ТнТ-негативних пацієнтів спостерігалось помірніше збільшення рівня фібриногену і двофазова зміна: підвищення на 6-7 добу та зниження на 26-28 добу, що може свідчити про своєрідну адаптивну реакцію системи гемостазу у ТнТ-негативних пацієнтів.

За показниками коагулянтної ланки гемостазу застосування терапії в цілому як на 6-7 добу, так і на 26-28 в обох групах хворих дало зміни в бік гіпокоагуляції, при цьому у ТнТ-позитивних пацієнтів цей ефект досягався за рахунок зменшення тромбіноутворення (за показником ПТЧ), а у ТнТнегативних внаслідок пригнічення перетворення фібриногену в фібрин (за показником ТЧ), що може бути пов`язане із збільшеною кількістю ГП і надлишком продуктів деградації фібрину/фібриногену.

Після гепаринотерапії активність АТ ІІІ залишалась пригніченою в обох групах пацієнтів, проте більш зниженою в групі ТнТ-позитивних, що може бути зумовлено більшим споживанням АТ ІІІ в цій групі пацієнтів через підвищену згортальну активність. Підвищення активності ПС після лікування гепаринами практично до нормальних величин, порівняно з вихідним рівнем, може розглядатись як тенденція до компенсації збільшеної згортальної активності крові, проте достовірної різниці між 1 та 2 групами не було. Одним з пояснень зростання вмісту ГП більшою мірою у ТнТ-позитивних хворих після відміни гепарину може бути збереження та більше напруження у них нереспіраторної функції легень, а саме регуляції стану системи згортання завдяки синтезу та вивільненню антикоагулянтів.

Проведення кореляційного аналізу показало, що між активністю ПС та активністю АТ ІІІ у ТнТнегативних пацієнтів існує помірний кореляційний зв'язок (r=0,5).

Виявлено суттєво знижений вихідний рівень фібринолітичного потенціалу плазми у пацієнтів обох груп ризику (за показником ЧЕЛ менше в 1,9 разів (р<0,05) в 1 групі проти 1,8 разів (р<0,05) у 2 групі відносно норми). Однак, після застосування гепаринів у ТнТ-позитивних пацієнтів відбувалось швидше повернення фібринолітичної активності до норми, а в групі ТнТ-негативних зберігалось посилення активації фібринолізу, як після відміни гепарину, так і через 26-28 діб лікування. Оскільки, за даними літератури (Esmon C.T., 2003; Eto M. et al., 2003) ПС є активатором фібринолізу, було проведено кореляційний аналіз між активністю ПС та фібринолітичною активністю і виявлено чіткий кореляційний зв'язок між цими процесами (r=1).

Застосування антитромботичного лікування в цілому призвело до гіпокоагуляції, яка спостерігалась і через добу після відміни гепаринів. У той же час реакція показників гемостазу після застосування різної гепаринотерапії відрізнялась в групах. Інтенсивність першої фази тромбоутворення, яке відображає показник АЧТЧ, після відміни НМГ у пацієнтів з рівнем ТнТ більше 0,1 нг/мл (3 група) збільшилась в порівнянні з вихідною величиною на 11,7% (р<0,05), вказуючи на найбільш напружені процеси коагуляції в цій групі пацієнтів та можливо необхідне більш тривале застосування гепаринів. Найбільший рівень пригнічення коагуляційної активності серед хворих, які отримували НФГ, вдалося досягти в групі ТнТ-негативних пацієнтів (6 група), що обумовило утримання достовірної різниці з групою ТнТ-позитивних пацієнтів (5 група) (51,3±18,64 с проти 43,7±17,4 с, р<0,05). Тобто за показником АЧТЧ, який рекомендується для контролю за проведенням терапії НФГ, синдрому “рикошету” не спостерігалось в жодній із груп пацієнтів, що отримували НФГ.

Щодо змін ПТЧ, то нами були помічені дещо протилежні тенденції після використання гепаринів різної молекулярної ваги. Введення НФГ призводило до помірного гальмування ІІ фази гемокоагуляції у 4 та 6 групах, сягаючи серед ТнТ-позитивних пацієнтів (4 група) достовірного зниження лише на 26-28 добу (р<0,05). Лікування ж НМГ, навпаки, дало тенденцію до незначного скорочення тривалості ПТЧ у ТнТпозитивних пацієнтів, проте не перевищувало показники у здорових осіб, з утриманням таких змін до 26-28 доби.

Інтенсивність утворення фібрину в третій фазі згортання (за показником ТЧ) достовірно відрізнялась серед ТнТ-позитивних пацієнтів, що отримували різні гепарини (р<0,01): в 3 групі ТЧ достовірно скорочувався наближаючись до норми (р<0,001), а в 4 групі збільшувався в 1,3 рази порівняно з вихідним рівнем (р<0,05), з поступовим поверненням до норми на 26-28 добу. В групах ТнТ-негативних хворих, що отримували НМГ та НФГ, загалом ТЧ був однаковим, і в цілому відображав загальну спрямованість до прискорення згортання після відміни гепаринів, яка була достовірною лише для НМГ (на 29% в 5 групі, р<0,001), з поступовим поверненням до норми на 26-28 день в обох групах.

Рівень ГП у 62% ТнТ-позитивних пацієнтів після терапії НФГ (4 група) підвищувався (р<0,05), що може бути пов'язано із штучним його поступленням іззовні, а у ТнТ-негативних пацієнтів (6 група) - практично не змінювався, можливо через меншу активацію власних тканинних антикоагулянтних систем. В обох групах, що отримували НФГ, активність АТ ІІІ практично не змінювалась, залишаючись зниженою. У ТнТ-позитивних пацієнтів, що отримували НМГ (3 група), рівень ГП зменшувався (в 1,6 разів, р<0,01) на фоні підвищення активності АТ ІІІ на 20,25% (р<0,05), внаслідок більшого його споживання для утворення комплексу АТІІІ-гепарин-тромбін, враховуючи інший механізм антикоагулянтної дії НМГ. У 85,7% ТнТ-негативних пацієнтів (5 група) рівень ГП підвищувався після відміни НМГ порівняно з вихідними даними (р<0,05), незважаючи на те, що активність АТ ІІІ зросла на 37,4% (р<0,05). Крім того, факт підвищення активності АТ ІІІ після відміни НМГ можна розцінювати як позитивний вплив препарату на протизгортуючу систему крові, що можливо пояснюється додатковими впливами НМГ, відмінними від безпосередньо антитромбінового ефекту.

В групі ТнТ-позитивних пацієнтів після лікування НФГ (4 група) достовірно зросла в 2,6 разів активність ПС (р<0,001). В той же час після застосування НМГ (3 група) активність ПС залишалась зниженою і мала тенденцію до підвищення на 26-28 добу спостереження. В 5 та 6 групах застосування НМГ та НФГ призводило до схожих реакцій з боку ПС, відрізняючись лише меншим ступенем активності системи. Рівень активності ПС в обох ТнТнегативних групах лікування мав тенденцію до наростання після відміни гепаринів та дещо знижувався до 26-28 доби.

Після відміни НМГ, як у ТнТ-позитивних, так і у ТнТ-негативних пацієнтів, фіксувались мінімальні зміни з боку ХІІа-залежного фібринолізу (ХЗФ), з незначним гальмуванням ХЗФ на 26-28 добу. Найпомітніше тенденція до гальмування ХЗФ спостерігалась після лікування НФГ, що може розглядатись як предиктор виникнення повторного тромбоутворення у даної категорії хворих, за рахунок зниження активації плазміногену по внутрішньому шляху. Проте в динаміці відмічалась поступова тенденція до активації фібринолізу, який не перевищував показники у здорових осіб.

В нашому дослідженні застосування гепаринів призводило до інтенсифікації фібринолізу незалежно від наявності ТнТ. ЧЕЛ мав тенденцію до зменшення після застосування як НМГ, так і НФГ, а в групі тропонін-Т-негативних пацієнтів, що отримували НФГ спостерігалась достовірна активація фібринолізу в 1,7 разів (р<0,05).

Рівень фібриногену зростав на 6-7 добу в усіх групах, і це збільшення було більш виражене у пацієнтів 4 та 6 груп, що отримували НФГ, але в цілому зростання було менш активним, ніж у ТнТ-позитивних хворих.

Таким чином, після застосування НМГ у ТнТ-позитивних хворих (3 група) зниження активності згортання відбувалась за рахунок пригнічення тромбіноутворення (за показником ПТЧ), а також підвищення активності фібринолізу та АТІІІ.

Після використання у ТнТ-позитивних пацієнтів НФГ (4 група) спостерігались гіпокоагуляційні зміни в обох ланках гемостазу, проте в більшій мірі за рахунок зменшення згортання (за показниками АЧТЧ, ПТЧ, ТЧ) та активації протеїну С, з поступовим наближенням показників коагуляційного потенціалу до таких у здорових до 26-28 дня.

Зміни показників гемостазу у ТнТ-негативних хворих (5 група) після застосування НМГ були подібними до таких у 3 групі, але гіпокоагуляційні зміни були виразніше.

А у ТнТ-негативних пацієнтів (6 група), що отримували НФГ, на 6-7 добу спостерігався гіпокоагуляційний ефект за рахунок впливу на коагуляційну ланку, активацію протеїну С та фібринолітичної активності.

Аналіз анамнезу та клінічного перебігу захворювання через 6 місяців показав, що рецидиви ГКС, що були розцінені як розвиток нового ІМ, Q-ІМ або нестабільної стенокардії, розвинулись в 6 (5,8%) випадках, рефрактерна стенокардія - у 15 пацієнтів (14,7%), гостре порушення мозкового кровообігу виникло у одного (0,9%) хворого, двоє (1,9%) хворих померло. Таким чином, ускладнений перебіг захворювання спостерігався у 22 хворих (21,6%) (у двох хворих виникло по два ускладення) (7 група), неускладнений перебіг – у 78 хворих (8 група).

При цьому серед всіх обстежених, які мали ускладнений перебіг захворювання, ТнТ-позитивні складали 45,5% (10 хворих), в той час як серед пацієнтів з неускладненим перебігом – лише 25,4% (20 хворих) (р<0,05). Таким чином, хворі з наявністю ТнТ мають у подальшому вищий ризик розвитку ускладнень, ніж ТнТ-негативні.

У хворих з ускладненим перебігом ГКС без елевації сегменту ST (7 група) вірогідно частіше, ніж у групі з неускладненим перебігом (8 група), спостерігався підвищений коагуляційний потенціал до лікування, що проявлялось активацією фібриноутворення (ТЧ у 86,7% проти 62,5%, р<0,05), зниженням антикоагулянтної (зменшення вмісту АТ ІІІ у 42,8% пацієнтів проти 16%, р<0,05) та фібринолітичної активності (подовження ЧЕЛ у 96% пацієнтів, р<0,05, часу ХЗФ – у 92%, р<0,05), гіперфібриногенемією (у 53% пацієнтів, р<0,05).

При подальшому спостереженні у хворих 7 групи відбувались двофазові зміни в системі гемостазу незалежно від виду гепаринотерапії: на 6 -7 добу відмічалась тенденція змін в бік гіпокоагуляції за такими показниками як АЧТЧ, ПТЧ, ТЧ, ПС, ЧЕЛ, що можна вважати відображенням позитивного впливу гепаринотерапії на гемостаз, а до 26-28 дня відбувалося прискорення згортання до норми. В той час як у пацієнтів з неускладненим перебігом ГКС (8 група) відбувалось менш виражене поступове гальмування згортання (за показниками АЧТЧ, ПТЧ, ПС, ХЗФ) як під впливом антитромботичного лікування, так і в подальшому під впливом системного комплексного впливу препаратів.

На пригнічення вихідного рівня антитромбінової активності при ГКС вказував низький рівень АТ ІІІ (в групі ускладненого перебігу в 1,7 разів, р<0,001; в 1,2 разів порівняно з нормою в групі неускладненого перебігу, р<0,01), який проте був достовірно вищий в групі низького ризику ускладнень (53,411,2% проти 76,616,7%, р<0,05). Зміни активності АТ ІІІ після гепаринотерапії були спрямовані на нормалізацію, хоча в цілому ця активність була вищою в 8 групі пацієнтів низького ризику, проте і нижчою за нормативні параметри.

Слід зазначити, що нами було знайдено суттєву відмінність між групами хворих у вихідному рівні ГП (2,8±1,4 с у 7 групі проти 1,1±0,8с у 8 групі, р<0,01). Низький рівень ГП спостерігався як у порівнянні з нормою (менше в 2,7 разів, р<0,001), так і у порівнянні з групою ускладненого перебігу ГКС (менше в 2,5 разів, р<0,01). Цей факт разом з вищим рівнем АТ ІІІ може свідчити про краще залучення власної антикоагулянтної системи до відновлення рівноваги в системі гемостазу. Треба зазначити, що під впливом антитромботичного лікування гепаринами рівень вільного гепарину плазми збільшувався в 8 групі більш інтенсивно (у 63,6% пацієнтів, р<0,05). Таке збільшення перш за все обумовлене штучним введенням гепарину іззовні.

Вихідний рівень активності такого антитромботичного фактору як ПС був дещо пригніченим порівняно з нормою і не мав достовірної відмінності між групами ризику (69,647,5% в 7 групі проти 70,354,3% в 8 групі, р0,05). При подальшому спостереженні активність ПС мала тенденцію до підвищення після лікування гепаринами та знижувалась до 26-28 доби фактично нижче показника, що спостерігався при загостренні ІХС, в обох групах ризику. При цьому картина змін активності ПС була обернено пропорційною активності тромбіну за показником ТЧ.

Фібринолітичний потенціал зазнавав двофазових змін в обох групах ризику, поступаючись лише в активності процесу. Будучи уповільненою порівняно з нормою (в 7 групі в 2,4 рази, р<0,05; в 2,9 разів, р<0,05 – в 8 групі) фібринолітична активність крові при цьому підвищувалась після гепаринотерапії, поступово гальмуючись до 26-28 доби. У той час як ХЗФ, який відображає внутрішній шлях активації фібринолізу, мав зворотні зміни в обох групах, активуючись після відміни гепаринів і спадаючи до нормативних значень в кінці гострого періоду.

Враховуючи, що система ПС є внутрішнім активатором плазміногену, в нашому дослідженні ми спостерігали цікаву тенденцію: підвищення активності ПС призводило до підвищення активності фібринолізу. При чому більша активність ПС у хворих з ускладненим перебігом ГКС після гепаринотерапії (в 1,4 рази, р<0,05) сприяла вищий ФА (на 35%, р<0,05).

В нашому дослідженні у пацієнтів з ГКС, що мали ускладнений перебіг, рівень фібриногену був вищий, ніж у пацієнтів з неускладненим перебігом, і тенденція щодо зростання його рівня зберігалась як після відміни гепарину (з 4,090,9 до 5,31,8 г/л, р<0,05) так і на 26-28 добу (до 6,12,1 г/л, р<0,05); в той час як у пацієнтів низького ризику ускладнень рівень фібриногену на 26-28 добу знижувався (р<0,05). Тобто, в нашому дослідженні ще раз підтверджується факт того, що гіперфібриногенемія є предиктором ускладнень при ГКС.

Нами було визначено чутливість та специфічність показника активності АТ ІІІ при різних граничних значеннях, а також побудовано характеристичну криву. Таким чином, при пороговому значенні АТ ІІІ 50 % чутливість рівня даного параметру стосовно прогнозування неускладненого перебігу ГКС становить 71%, а специфічність - 50%, позитивна передбачувальна цінність – 70%, негативна передбачувальна цінність 50% (рис.1). Отже, при встановленні значення АТ ІІІ ? 50% пацієнт може бути віднесений до групи високого ризику виникнення прогнозованого ускладнення. При встановленні такого прогнозу ми можемо рекомендувати проведення лікувально-діагностичних заходів, які відносяться до груп І-ІІВ згідно з сучасними міжнародними рекомендаціями, для профілактики смерті, а особливо реінфаркту.

При збільшенні межового значення активності АТІІІ до 60% специфічність моделі підвищується до 79%, проте дещо зменшується чутливість (до 50%). Ця група пацієнтів відповідає помірному ризикові розвитку смерті та/або нефатального реінфаркту, тому в цьому випадку ми можемо рекомендувати виконання лікувально-діагностичних заходів груп І-ІІА згідно з міжнародними керівництвами.

Пацієнти зі значенням активності АТ ІІІ 50% потрапляють до групи низького ризику прогнозованого ускладнення. В даному разі тактика дій лікаря має базуватися тільки на тих підходах, достовірність яких підтвереджена численними рандомізованими клінічними дослідженнями чи мета-аналізами.

Рис. 1. Характеристична крива щодо прогнозування перебігу ГКС за рівнем АТ ІІІ

Також було визначено, що при пороговому значенні ГП 2 с чутливість рівня параметру стосовно прогнозування перебігу ГКС становить 75%, а специфічність - 58%. Це означає, що більш сприяливий перебіг ГКС мають пацієнти із вмістом гепарину плазми менше 2 с, що відображає швидку реалізацію власного гепарину плазми і більший запас компенсаторних властивостей організму.

Рис. 2. Додатковий передбачувальний ефект ПС щодо прогнозування неускладненого перебігу ГКС

При включенні до комбінованого аналізу 2-х можливих предикторів ризику ускладненого перебігу ГКС, а саме активності АТ ІІІ<50% та ПС<90%, було встановлено наявність додаткового передбачувального ефекту для комбінації цих 2-х факторів. Найбільшу імовірність відсутності ускладнень протягом 6-місячного періоду спостереження мали пацієнти з нормальним рівнем ПС (більше 90,0%) та активністю АТ ІІІ більше 50,0% (57,0% пацієнтів). Низькі рівні цих показників супроводжувалися найменшою імовірністю неускладненого перебігу (7,0% пацієнтів). Проміжний рівень значень мали пацієнти з нормальним рівнем ПС (більше 90%) та активністю АТ ІІІ менше 50,0% або рівнем ПС менше 90,0% та активністю АТ ІІІ більше 50,0% (відповідно, 14,0% та 14,5%) (рис.2). Для інших показників такої залежності виявлено не було.

ВИСНОВКИ

Результати дисертації окреслюють нове вирішення задачі оптимізації діагностики та антитромботичного лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST з встановленням особливостей активності коагулянтної та антикоагулянтної ланок гемостазу залежно від наявності тропоніну Т та їх зміни на тлі різних антитромботичних режимів:

1. У хворих з ГКС без елевації сегменту ST з позитивним вмістом тропоніну Т відбувається активація коагулянтної властивості крові, що проявляється гіперфібриногенемією, зниженням активності антикоагулянтної ланки гемостазу - пригніченням активності антитромбіну ІІІ, протеїну С, фібринолітичної активності.

2. При ГКС без елевації сегменту ST за відсутності тропоніну Т прояви депресії антикоагулянтної ланки гемостазу і активності гіперкоагуляції виражені менше і проявляються різноспрямованими коливаннями рівня фібриногену, протеїну С, антитромбіну ІІІ та показників фібринолізу.

3.  Після застосування гепаринотерапії відбуваються позитивні гіпокоагуляційні зміни у хворих з ГКС без елевації сегменту ST з наявністю та відсутністю тропоніну Т, однак у тропоніннегативних хворих означені зміни були значно вираженіші, насамперед з боку показників ПТЧ, антитромбіну ІІІ, фібринолітичної активності.

4. Встановлено, що протизгортуюча активність НМГ у хворих з наявністю тропоніну Т характеризується стійким стимулюючим впливом на антикоагулянтну та фібринолітичну активність за показниками АТ ІІІ, ПС, ХЗФ навіть після відміни гепарину, а у тропонін-Т-негативних хворих таких же змін можна досягти при застосуванні НФГ.

5. Предикторами ускладненого перебігу ГКС без елевації сегменту ST є тропонін Т, підвищений рівень фібриногену, знижена активність антитромбіну ІІІ (менше 50%).

6. Найбільшу ймовірність неускладненого перебігу ГКС без елевації сегменту ST протягом 6-місячного періоду спостереження мають пацієнти з нормальним рівнем протеїну С (більше 90%) та активністю антитромбіну ІІІ більше 50%, за наявності додаткового передбачувального ефекту для комбінації цих 2-х факторів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для отримання даних про стан антикоагулянтної системи перед припиненням застосування гепаринів (особливо НФГ) доцільно визначати активність антитромбіну ІІІ, який є фактором ефективності проведення гепаринотерапії, та активності протеїну С; зниження їх активності – непряма ознака потенційної загрози виникненню ретромбозів та реоклюзій.

2. У хворих з ГКС без елевації сегменту ST при відсутності тропоніну Т необхідний більш чіткий контроль гемостазу та антикоагулянтної системи (за допомогою показників активності антитромбіну ІІІ та фібриногену) після застосування антитромботичного лікування, оскільки в цій групі хворих спостерігається більш виражені коливання системи гемостазу.

3. При проведенні антитромботичного лікування пацієнтам з ГКС без елевації сегменту ST з наявністю тропоніну Т слід надавати перевагу низькомолекулярному гепарину над нефракціонованим гепарином, що дозволить краще зберегти фізіологічний баланс між всіма ланками гемостазу та запобігти розвитку рикошетних реакцій після припинення гепаринотерапії.

4. Для стратифікації хворих за ризиком виникнення тромботичних ускладнень доцільно оцінювати наявність тропоніну Т та стан антикоагулянтної системи за такими показниками як активність АТ ІІІ, гепарин плазми, оскільки поява тропоніну Т та пригнічення активності антикоагулянтної системи може асоціюватися з підвищеним ризиком ускладнень при 6-місячному спостереженні. При вихідному значенні параметра АТ ІІІ менше 50% пацієнт може бути віднесений до групи високого ризику виникнення прогнозованого ускладнення (при пороговому значенні АТ ІІІ 50 % чутливість рівня даного параметру стосовно прогнозування перебігу ГКС становить 71%, а специфічність - 50%).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ