ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Шаповалова Світлана Олександрівна

УДК: 616.71-085.355:577.152.042.2

МЕТАБОЛІЧНІ ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ

АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ПРИ

ДИСФУНКЦІЇ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА

ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 1999 р.

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник - | доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1.

Офіційні опоненти - | доктор медичних наук, професор

Коваль Сергій Миколайович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

завідувач відділу артеріальної гіпертонії;

- | доктор медичних наук, доцент

Березняков Ігор Геннадійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти,

завідувач кафедри терапії.

Провідна установа - | Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска

АМН України, м. Київ,

відділ серцевої недостатності.

Захист відбудеться “23” березня 2000 року о 13-30 годині

на засіданні вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті

за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “3” лютого 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради,

доцент Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значне поширення артеріальної гіпертензії (АГ) серед населення та щорічний ріст захворюваності та смертності від її ускладнень свідчить про відсутність повної уяви про механізми розвитку патологічного процесу та низьку ефективність у визначенні шляхів профілактики та лікування [Свіщенко С.П., 1997; Chalmers J., 1996]. Таким чином, подальше вивчення різних сторін патогенезу гіпертонічної хвороби (ГХ) з метою підвищення ефективності терапії та запобігання про-гресування захворювання є актуальною проблемою сучасної кардіології [Малая Л.Т., 1998; Сіренко Ю.М., 1997; Kaplan N.M., 1993].

Згідно сучасних даних, факторами, які характеризують патогенез ГХ та ініціюють розвиток серцевої недостатності (СН), є активація нейрогуморальних систем, ремоделювання міокарду лівого шлуночка, порушення відтворення і транспорту енергії в кардіоміоцитах та розвиток оксидативного стресу, який полягає в порушенні рівноваги між прооксидантами та антиоксидантною системою (АОС), в наслідок чого відбувається руйнування клітинних мембран надлишковою кількістю продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [Ундровинас А.И., 1987; NikiE., 1991; Sharpe N., 1994; Weber K.T.,1991]. Саме адаптаційні можливості цих ланок патогенезу обумовлюють пристосування скорочувальної функції міокарду до змінених умов гемодинаміки при тривалому підвищенні артеріального тиску (AT), а у разі виснаження їх компенсаторних можливостей ведуть до депресії сили та швидкості скорочень серцевого м'яза, зниження його резистентності до гіпоксії [Агаджакова М.И., 1988; Меерсон Ф.3., 1984; Kako K.J., 1987].

Таким чином, при гіпертензивному ремоделюванні міокарду стресорні та гіпоксичні ушкодження закономірно поєднюються, а патогенетичний ланцюг цих процесів має загальні ланки, але сучасна література не має даних що до їх сполученого впливу на патогенез, прогноз та розвиток ускладнень ГХ [Антипенко А. Е., 1992; Опи Л.Х., 1988].

Інтенсивні дослідження ренін-ангіотензинової системи (РАС) привели до значного поглиблення уяв про патогенез ГХ та СН [Амосова Е.Н., 1997; Dzau V.J., 1990; Gavras I., 1993; Grinstead W.C.,1992], а впровадження у клінічну практику інгібіторів АПФ надало можливість спрямовано впливати на її активність [Дзяк Г.В.,1998; Дядык А.И.,1995; Schachteti M.,1995]. У багатьох дослідженнях доведено високу гіпотензивну ефективність та сприятливий вплив препаратів цієї групи на гіпертензивне серце [Воронков Л.Г., 1998; Дариновец Й., 1998; Garavaglia G.Е.,1988; Swedberg K., 1990 та ін.]. Посилення скорочувальної функції міокарда під впливом інгібіторів АПФ в поєднанні зі зменшенням дилатованого лівого передсердя і лівого шлуночка, стало теоретичною основою для використання цих препаратів у хворих на ГХ з ознаками СН [Глезер Е.Е., 1991; Cohn J.N., 1995; Greenberg В., 1995; Swedberg K.,1990].

Незважаючи на те, що наука має достатньо як експериментального, так і клінічного матеріалу по вивченню терапевтичної ефективності інгібіторів АПФ [Грацианский Н.А., 1997; Kppers H.E., 1997; Messerli F.N., 1994], важливою проблемою у клінічній практиці залишається невідповідність очікуваного ефекту фактичному за умов адекватного призначення терапії. Не виключено, що ці труднощі пов'язані з глибокими порушеннями обмінних процесів в організмі, у зв'язку з чим особлива увага повинна приділятися підбору антигіпертензивних препаратів з урахуванням існуючих метаболічних змін та можливостями їх потенційно сприятливого чи шкідливого впливу на біохімічні процеси. У доступній літературі зустрічаються лише поодинокі праці, в яких використання інгібіторів АПФ в лікуванні ГХ розглядається з боку метаболічної спрямованості терапевтичного ефекту [Заремба С.Ф., 1997; Мазур Н.А., 1995; Stein P.P., 1991]. Недостатньо робіт щодо впливу цього класу препаратів на біоенергетичні процеси. Подальшого вивчення потребує розкриття механізмів впливу цих ліків на ПОЛ та АОС на етапах формування гіпертензивного серця та його ускладнення СН. Таким чином, дослідження, які спрямовані на пошук метаболічних маркерів клінічної ефективності інгібіторів АПФ, особливо важливі для практичної кардіології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною загальної кафедральної наукової теми "Вікові особливості нейрогуморальних порушень і системи гемостазу у хворих на гіпертонічну хворобу з дисфункцією лівого шлуночка серця" № держ. реєстрації 0198002613, та спрямована на підтримку державної національної програми "Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії".

Мета дослідження - підвищення ефективності діагностики дисфункції гіпертензивниго серця та терапії хворих на гіпертонічну хворобу інгібітором АПФ еналаприла малєатом шляхом оцінки його комплексного впливу на структурно-функціональні особливості міокарду лівого шлуночка та активність метаболічних і нейрогуморальних процесів у пацієнтів з різним клінічним перебігом захворювання. Для досягнення цієї мети були поставлені такі завдання:

1) вивчити особливості структурно-функціонального стану міокарду та специфіку метаболічних процесів у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від клінічних варіантів АГ;

2) встановити взаємозв’язок між оксидантно-антиоксидантною системою, біоенергетичними процесами, станом внутрішньо-серцевої гемодинаміки, структурними особливостями лівого шлуночка та функціональними характеристиками міокарду;

3) оцінити клінічну ефективність еналаприлу малєата у хворих на ГХ в залежності від клінічного перебігу захворювання;

4) визначити особливості впливу еналаприлу на обмінні процеси, активність компонентів РАС та ехокардіографічні показники лівого шлуночка відносно клінічних варіантів АГ;

5) розробити диференційований підхід до прогнозування ефективності терапії еналаприлом шляхом виділення прогностично вагомих метаболічних показників;

6) обгрунтувати доцільність застосування інгібіторів АПФ у хворих на гіпертонічну хворобу як патогенетичної терапії, яка спрямована на урегулювання метаболічних змін.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі вперше: комплексно досліджено оксидантно-антиоксидантні та біоенергетичні процеси у хворих на ГХ. Проаналізовано паралелі між метаболічними змінами та структурно-функціональним станом гіпертензивного серця у хворих з різним клінічним перебігом ГХ та встановлено біохімічні маркери дисфункції та структурної перебудови міокарду. Визначено метаболічні ефекти інгібіторів АПФ на підставі їх впливу на ПОЛ та активність біоенергетичних процесів у хворих на ГХ. З'ясовано характер зв'язків між клінічною ефективністю еналаприлу малєату та його впливом на внутрішньосерцеву гемодинаміку, функціональну спроможність міокарду, активність ренін-ангіотензинової системи та стан метаболічних процесів. Встановлено клінічні, гемодинамічні та біохімічні критерії прогнозування та оцінки ефективності лікування хворих на ГХ еналаприла малєатом.

Практичне значення роботи. Вважається за доцільне рекомендувати для впровадження в клінічну практику у складі типового клінічного обстеження комплексне дослідження показників ПОЛ, вуглеводного обміну та активності ферментів АОС як дуже важливих характеристик патологічного процесу та маркерів дисфункції міокарду, запропоновано тригери високої клінічної ефективності еналаприлу, що дозволить оптимізувати ліку-вальний процес із своєчасним призначенням адекватної терапії з метою покращання результатів лікування, знизити тяжкість перебігу та ризик виникнення тяжких ускладнень; отримані дані дозволяють рекомендувати застосування інгібіторів АПФ як препаратів метаболічно спрямованої патогенетичної терапії при лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу .

Результати дослідження використовуються в роботі Харківської обласної клінічної лікарні, Дорожньої клінічної лікарні №2, міської клінічної лікарні №25, міської лікарні №13, ТМО Червонозаводського району та інших лікувальних закладах м. Харкова. Матеріали дисертації використовуються в навчально-педагогічному процесі на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено аналіз наукової літератури з проблеми, виконано інформаційний пошук. Автором самостійно проведено клініко-інструментальне та лабораторне обстеження, розроблено програми диференційованого лікування всіх хворих. Первинна обробка матеріалу, статистична обробка результатів та її аналіз, оформлення дисертаційної роботи виконані самостійно.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені на: 1)науково-практичній конференції молодих вчених-медиків (Харків, 1997); 2) засіданні медичного наукового товариства (Харків, 1998); 3) XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998); 4) на конференції асоціації лікарів-інтерністів (Київ, 1998); 5) республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю (Харків, 1999); 6) 6th world congress on HEART FAILURE, (Geneva, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 робіт у наукових виданнях, серед них 12 статей та 5 тез. Отримано рішення про видачу патенту України "Спосіб оцінки ефективності лікування гіпертонічної хвороби" № 98116187, свідоцтво від 24. 11. 98.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, клінічної характеристики обстежених, 4 розділів результатів власних досліджень, заключення та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку 242 літературних джерел (110 вітчизняних та авторів країн СНД та 132 іноземних), що складає 25 сторінок. Дисертація ілюстрована 20 таблицями та 15 малюнками, що складає 34 сторінки.

Загальний обсяг дисертації викладено на 202 сторінках маши-нописного тексту.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 120 хворих на ГХ у віці від 32 до 62 років, середній вік яких становив 39,7±4,1 років), серед них 72 особи чоловічої статі, 48 - жіночої. Контрольну групу склали 22 практично здорові особи, при клінічному обстеженні яких не були виявлені ознаки захворювань серцево-судинної системи. Клінічне дослідження проводили на базі стаціонарного терапевтичного відділення ТМО Червонозаводського району м. Харкова.

ГХ діагностувалась на підставі поглибленого клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень в умовах стаціонару з використанням критеріїв, запропонованих комітетом експертів ВОЗ (1993 з доповненням від 1996 року). До досліджень не включались особи з верифікованим симптоматич-ним характером АГ.

Згідно вихідного рівня AT всі хворі на ГХ були розподілені на дві групи. Першу групу склали пацієнти з м’якою формою АГ (МАГ) (80% обстежених (96 осіб)), другу - з помірною АГ (ПАГ) (20% хворих на ГХ (24 особи)).

Ультразвукове дослідження проводили на поліаналізаторі ПА5-02 в М-режимі з парастернальної та апікальної позицій за загальноприйнятою методикою. Для оцінки стану кардіогемодинаміки визначали кінцевий діастолічний (КДР, см) та кінцевий систолічний розміри лівого шлуночка (КСР, см), з розрахунками - кінцевого діастолічного об'єму (КДО, см3) та кінцевого систолічного об'єму лівого шлуночка (КСО, см3). Визначили тов-щину міжшлуночкової перетінки (ТМШП, см) та задньої стінки лівого шлуночка (ТЗС, см). Про функціональний стан міокарда судили виходячи з рівню фракції викиду (Фв, %) та швидкості циркулярного укорочення волокон міокарду (Vcf,c-1). Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ, г) розраховували за формулою L.Teichholz та співавт. (1972). В залежності від ступеню збільшення ММЛШ хворі з ознаками гіпертрофії міокарду були диференційовані на дві групи: з помірною гіпертрофією міокарда лівого шлуночка (ГЛШ) - ММЛШ не перевищувала 200 г, з вираженою гіпертрофією міокарда - ММЛШ перевищувала 200 г [Шхвацабая І. К., 1986]. Геометрія лівого шлуночка оцінювалась за класифікацією типів ремоделювання гіпертензивного серця по A. Ganau (1992) на підставі значення відносної товщини стінки міокарду лівого шлуночка.

Про активність ПОЛ судили виходячи з концентрації в сироватці венозної крові первинних та вторинних продуктів вільнорадикального окислення: малонового діальдегіду (МДА, мкмол/л) за методом Федорова Т.Н. та співавт. (1983) та дієнових кон’югат (ДК, мкмоль/л) за методом Гаврілова В. Б., Мішкорудної M.I., (1991). Активність каталази (мкатал/л) визначали в цільній крові за методикою Королюк М.А. (1988), пероксидазну активність (мккатал/гНb) вивчали за методом Логінського А.В. та співавт. (1991). Визначення молочної (ммоль/л) та піровиноградної кисло-ти (мкмоль/л) проводили спектрофотометричним ферментативним методом. Активність ЛДГ в сироватці крові визначали спектрофо-тометричним способом за стандартним оптичним тестом Варбурга (мккатал/л). Визначення КФК проводилось за стандартною мето-дикою згідно рекомендацій фірми Humazym з використанням набора реактивів Humazymym-UV Test, Creatine Kinase (EC 2.7.3.2), (Germany) (ME). Дослідження активності реніну плазми крові (АРП, нг/мл/год), та рівню альдостерону (пг/л) проводили радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реактивів фірми "Immunotech" (France, Czech Republic).

Статистична обробка результатів досліджень проводилася на електронно-обчислювальній машині типу ЕОM 486 з викорис-танням стандартного пакету програм StatGraphics 2.1+ for Win.

Результати дослідження. За даними ехокардіографічного об-стеження середні показники ММЛШ в обох клінічних групах пе-ревищували фізіологічну норму на 47 % та 56 % відповідно в І і II групах (р < 0,05) і демонстрували чітку динаміку росту маси міо-карду по мірі підвищення тяжкості АГ з достовірною різницею показників між групами (табл.). Об'ємні показники лівого шлуно-чка обох клінічних групах достовірно перевищували контрольні ве-личини (р<0,05), однак, не дивлячись на тенденцію до збільшення внутрішньосерцевих об'ємів по мірі зростання тяжкості АГ, різниця між показниками двох груп не була достовірною. Функціональні характеристики лівого шлуночка у хворих з різним рівнем AT знаходились в межах контрольних цифр.

Дослідження геометрії лівого шлуночка встановили у хворих з МАГ різноманітність типів ремоделювання (мал. 1.), що в міру прогре-сування гіпертензії трансформується в ексцентричну та концент-ричну ГЛШ. Переважне формування останньої в обох клінічних групах співзвучно

Таблиця

Ехокардіографічні характеристики міокарду лівого щлуночка та стан обмінних процесів у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від форми артеріальної гіпертензії.

Ехокардіографічні показники | Клінічні групи обстежених

Контрольна група | Хворі на гіпертонічну хворобу

М’яка AT | Помірна АГ

КДР, см | 51,01±0,57 | 55,15±0,98* | 56,16±1,37*

КСР, см | 35,40±0,59 | 40,90±0,89* | 42,95±1,87*

КДО, см3 | 124,11±3,20 | 154,70±5,42* | 169,13±7,70**

КСО, см3 | 52,34±2,03 | 73,29±3,73* | 78,57±6,33*

ТМШП, см | 0,84±0,01 | 1,05±0,02* | 1,07±0,03*

ТЗС, см | 0,91±0,02 | 1,16±0,02* | 1,16±0,04*

Фв, % | 57,10±1,66 | 53,70±1,54 | 54,0±2,18

Vcf, с-1 | 0,92±0,06 | 0,98±0,04 | 0,98±0,06

ММЛШ, г | 131,45±3,35 | 193,58±5,91* | 205,80±9,19*

МДА, мкмоль/л | 9,б7±0,53 | 13,43±0,46* | 13,49±1,60*

ДК, мкмоль/л | 54,75±4,67 | 86,05±4,03* | 93,53±10,87*

Каталаза, мкатал/л | 2,50±0,22 | 2,50±0,12 | 2,39±0,23

Пероксидаза, мккатал/гНЬ | 7,84±0,44 | 6,92±0,28* | 5,64±0,87**

Лактат, ммоль/л | 1,13±0,16 | 1,34±0,19 | 1,21±0,12

Піруват, мкмоль/л | 67,66±5,96 | 53,09±2,70* | 68 ,49±8,26**

Л/П індекс | 0,19±0,03 | 0,32±0,04* | 0,23±0,03

ЛДГ, мккатал/л | 1,20±0,08 | 2,43±0,26* | 2,73±0,33*

КФК, ME | 11,0±1,07 | 15,98±2,79* | 21,90±3,21**

* - достовірна різниця в порівнянні з контрольною групою (р < 0,05);

** - достовірна різниця між групами хворих з різним рівнем ар-теріального тиску (р < 0,05).

Малюнок 1.

Типи ремоделювання

З метою визначення особливостей процесів ремоделювання на ранніх стадіях СН та етапах

літературним даним, де вказано, що при АГ в 85-90 % випадків гіпертрофія носить виключно/або переважно концентричний характер (Шхвацабая І.К., Юренев А.П., 1988).

У 21 пацієнта з МАГ гіпертрофія міокарда була відсутня, у 41 пацієнта (43 % ) мала місце помірна ГЛШ, у 30 пацієнтів (31 % ) - виражена ГЛШ. В групі хворих з ПАГ у всіх хворих ММЛШ пере-вищувала фізіологічну норму, а помірне та виражене збільшення маси міокарду зустрічалось з однаковою частотою.

З метою визначення особливостей процесів ремоделювання на ранніх стадіях СН та єтапах

прогресування серцевої декомпенсації було проведено аналіз структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка у хворих з МАГ, де найбільш повно було пред-ставлено пацієнтів з різним функціональним станом лівого шлуно-чка. Встановлено, що до появи ознак СН в осіб з МАГ визнача-лась гіпертрофія міжшлуночкової перетинки на тлі нормальної ТЗС з відповідним збільшенням ММЛШ, яка прогресує по мірі наростання ознак дисфункції міокарду (у пацієнтів з СН II А ступеня (ТМШП і ТЗС на 2 % вище за контрольні величини кожна) і у пацієнтів СН ІІБ - 33 і 47 % відповідно). Встановлено, що у пацієнтів без ознак СН на тлі збереження нормального об'єму лівого шлуночка в систолу має місце вихідне збільшення КДО (на 15 % в порівнянні з нор-мальним) на тлі підсилення насосної і скорочувальної функції міо-карда. Знайдено, що на початкових стадіях клінічної маніфестації СН відмічається приєднання до прогресуючого збільшення КДО дилатації порожнини лівого шлуночка в систолу (на 17 і 28 % відповідно (р<0,05) при збереженні функціональних характеристик міокарда в межах норми. Достовірне зниження насосної та скорочувальної функції міокарду на тлі значної дилатації лівого шлуночка встановлено у хворих з СН ІІ Б ступеня.

Аналіз результатів дослідження активності метаболічних про-цесів в міокарді в осіб з різними клінічними варіантами АГ пока-зав, що вміст продуктів ПОЛ в обох клінічних групах достовірно перевищував контрольні цифри (табл.). По мірі прогресування за-хворювання відмічалась тенденція до інтенсифікації ПОЛ, перева-жно за рахунок підвищення утримання первинних продуктів пероксидації. Дослідження стану АОС продемонструвало, що у хво-рих на ГХ з МАГ активність АОФ суттєво не відрізнялась від кон-тролю, спостерігалось лише незначне недостовірне зниження активності пероксидази, з подальшим достовірним її зниженням на 28 % від норми в ході прогресування патологічного процесу та свідчить про виснажен-ня АОС по мірі прогресування патологічного процесу, що веде до накопичення продуктів ПОЛ.

Мембраноруйнівна дія продуктів ПОЛ, що посилюється по мірі підвищення тяжкості АГ, підтверджується достовірною тенденцією до виходу тканинних ферментів в кров'яне русло. Так, в І групі концентрація ЛДГ та КФК в плазмі крові перевищувала се-редні показники в групі контролю в 2 та 1,5 рази відповідно з по-дальшим зростанням ферментемії в групі осіб з ПАГ (ЛДГ пере-вищувала норму в 2,3 , а КФК - в 2 рази, р < 0,05).

Встановлено, що у пацієнтів з МАГ відбувається збільшення вмісту лактату на тлі зниження рівню пірувату та підвищення поза норму Л/П індексу, це вказує на активацію біоенергетичних процесів на ранніх стадіях захворювання. Достовірне зниження значення Л/П коефіцієнта на 39% в групі осіб з ПАГ в порівнянні з аналогічною величиною в І групі (р<0,05) свідчить про пригнічення гліколізу на пізніх етапах захворювання.

Аналіз стану обмінних процесів в залежності від ступеню СН встановив, що у хворих з відсутністю клінічних ознак дисфункції серцевого м’язу існує збалансованість між оксидантно-анти-оксидантними процесами і різка активація окислювально-віднов-них реакцій, що свідчить про високий рівень біоенергетичних процесів та відносносприятливий перебіг ПОЛ. в організмі (мал.2). Поява ранньої клінічної симптоматики СН співпадає з розвитком оксидативного стресу з відповідною активацією АОС і збере-женням достатнього рівня енергопостачання.

Встановлено зворотній кореляційний зв’язок між вмістом МДА в плазмі крові і ступенем

Таким чином розлад біоенергетичних перетворень та напруженість вільнорадикальних процесів становлять одну з ланок патогенезу СН, особливо на пізніх стадіях захворювання, а їх рівень може свідчити про ступінь функціональної недостатності міокарда.

У пацієнтів з най-більш важким перебігом захворювання спостерігалось зниження активності гліколізу в сполученні з глибоким виснаженням антиоксидантних ферменів, в зв'язку з чим по мірі погіршення серцевої функції процеси ПОЛ набувають неконтрольованого характеру.

Таким чином розлад біоенергетичних перетворень та напруженість вільнорадикальних процесів становлять одну з ланок патогенезу СН, особливо на пізніх стадіях захворювання, а їх рівень може свідчити про ступінь функціональної недостатності міокарда.

Встановлено зворотній кореляційний зв’язок між вмістом МДА в плазмі крові і ступенем

У пацієнтів з ПАГ визначено прямий кореляційний зв’язок між активністю каталази та Vcf (r = 0,44; р<0,05) та зворотній між рівнем каталази та ТЗСЛШ (г =-0,45; р<0,05). Найбільша кількість значимих кореляційних залежностей у пацієнтів II групи встанов-лена між ехокардіографічними характеристиками лівого шлуночка та активністю пероксидази, яка була зворотно пов’язана з КСО (r =-0,57; р<0,05) та ММЛШ (r =-0,49; р<0,05) та знаходились в прямому зв’язку з показниками насосної і скорочувальної функції (пероксидаза з Фв – г =0,46; пероксидаза з Vcf - r = 0,50; p<0,05), це свідчить про те, що по мірі прогресування гіпертрофії міокарда, яка супроводжується зниженням функціональної спроможності лівого шлуночка, у хворих з ПАГ відбувається виснаження АОС.

Стан метаболічних процесів у хворих на ГХ. Малюнок 2

*- достовірна різниця з показниками контрольної групи (р< 0,05)

збільшення ММЛШ, яка становила r = - 0,55 та - 0,48 в І та II групах відповідно (р<0,05).

При поглибленому аналізі з урахуванням ступеню збільшення ММЛШ було отримано додаткові маркери патологічного процесу. У хворих І групи з помірною ГЛШ відмічається збере-ження достовірного, але менш щільного, ніж в попередніх гру-пах, зв’язку між концентрацією МДА і величиною ММЛШ (г =0,31, р<0,05 ).

В осіб І групи та вираженою ГЛШ концентрація МДА в зв’язку з численністю і достовірністю її кореляційних взаємозалежностей з цілим рядом ехокардіографічних параметрів виступає в ролі універсального маркера глибини ремоделювання міокарду. Встано-влена пряма середньої сили кореляція між вмістом МДА і ТЗС (r = 0,55; р<0,05), МДА і ММЛШ (r = 0,45; р<0,05) та зв’язок зворотного характеру з функціональними характеристиками серця: з Vcf (r = -0,48; р<0,05) і з Фв (r = -0,32; р<0,05). Результаті коре-ляційного аналізу у пацієнтів з ПАГ та помірною ГЛШ продемон-стрували щільну залежність ММЛШ від ступеню накопичення первинних і вторинних продуктів ПОЛ в плазмі крові (г = 0,49 та r = 0,47 відповідно р<0,05), від рівня пірувату (r = -0,52) і лактату (r = -0,55). Кореляція ДК та пероксидази з рівнем Фв становила (r = -0,66 та r = 0,55 відповідно p<0,05), а відносно Vcf кореляційні зв’язки дорівнювали r = -0,51; r = 0,59 (р<0,05). Встановлений характер і сила зв’язку вказує на те, що при надмірній інтесифікації ПОЛ відбувається порушення процесів скорочення міокарду. Це обумовлено ушкоджуючим впливом продуктів ліпопероксидації на структуру та функцію клітинних мем-бран і порушенням іонотранспортних систем та процесів генерації електричного потенціалу на мембранах кардіоміоцитів. При достатній активності АОС, а саме її пероксидазної ланки, відбувається інгібування вільнорадикальних процесів з за-побіганням їх ушкоджуючого впливу на кардіоміоцити, що на ор-ганному рівні проявляється збереженням функціональних можливостей міокарда у цієї категорії хворих.

У пацієнтів з ПАГ та вираженою ГЛШ концентрація про-дуктів ПОЛ надавала менший вплив на характер гіпертензивного ремоделювання міокарда, а найбільш універсальним маркером як структурної, так і функціональної перебудови міокарда була пероксидаза. Встановлено достовірний зворотній кореляційний зв'язок між рівнем її активності та ММЛШ (г = -0,63; р<0,05), ТМШП (r = -0,50), ТЗС (r = -0,67) і об’ємними показниками лівого шлуночка як в систолу (r = -0,66), так і в діастолу (r = -0,62; р<0,05).

Клінічні, гемодинамічні та метаболічні аспекти дії еналаприлу малєату у хворих на гіпертонічну хворобу. З метою оцінки ефективності застосування інгібіторів АПФ в терапії хворих з АГ в умовах стаціонару було проліковано 63 хворих на ГХ, переважну більшість яких склали пацієнти з МАГ (43 особи). При виборі дози препарату керувались індивідуальною чутливістю до еналаприлу, яка визначалась протягом 7 діб за ступенем зниження АТ (в дозі 2,5-25 мг/добу). Всі хворі були стандартизовані за тривалістю лікування - 15 діб.

В результаті терапії у більшості хворих було відмічено значне зменшення як кількості так і вираженості суб’єктивних скарг, покращання об'єктивного стану. Побічні ефекти реєструвались лише у 6 % хворих. В ході терапії, спостерігалось достовірне стійке зниження САТ і ДАТ в обох групах (в І групі на 14 і 6 %, в II - на 17 і 14 % відповідно; р<0,05).

При аналізі динаміки біохімічних показників в ході лікування встановлена односпрямованість змін обмінних процесів в обох клінічних групах, що свідчить про схожий вплив еналаприла на стан метаболічних процесів незалежно від рівня АТ. В обох групах відмічено достовірне зниження рівня продуктів ПОЛ на тлі акти-вації ферментів АОЗ. В І групі МДА і ДК знизились на 22 і 18% відповідно, в порівнянні з вихідним рівнем, а активність каталази і пероксидази перевищила вихідні величини на 22 і 32% (р<0,05). В II групі відзначалось достовірне змінення вмісту ДК і рівня каталази при недостовірних коливаннях вмісту МДА та активності пероксидази. Так, концентрація продуктів пероксидації знизилась в ході лікування на 24 і 27% (МДА і ДК відповідно), а активність каталази і пероксидази зросла на 29 і 15% відповідно.

Аналіз динаміки показників біоенергетичних процесів у осіб з МАГ встановив зниження вихідного рівня лактату на 21% (р<0,05) і пірувату на 19% (р<0,05), а Л/П індекс зберігав вихідно високий рівень. В групі осіб з ПАГ спостерігалось зниження рівня лактату і пірувату на 17% та 24% (р<0,05) при збереженні початково нормальних величин співвідношення Л/П. Це свідчить про оптимізацію під впливом еналаприлу біоенергетичних про-цесів, що виражається в підтримці необхідного рівня анаеробних процесів на тлі інтенсифікації енергетично потужних аеробних, про це свідчить підвищена утилізація пірувату в циклі трикарбонових кислот, що має особливе значення в умовах адаптаційної перебудови функціональних систем при ГХ, коли потреба ор-ганізму в енергетичних субстратах значна.

Зміни РАС характеризувались ростом АРП (на 60 % та 31 % в І та II групах відповідно; р>0,05) і недостовірним зниженням рівня альдостерона (на 22 % та 49 % відповідно; р>0,05).

Встановлено, що зміни ДК під впливом лікування залежа-ли від їх початкового рівня, а сила кореляціного зв’язку зростала по мірі підвищення тяжкості АГ (r = 0,71; r = 0,81, відповідно в І та II групах; p<0,05). Залежність ступеню терапевтичного впливу на концентрацію МДА від його початкового вмісту в плазмі крові та однакова за силою в обох клінічних групах (r = 0,64; р<0,05). Ди-наміка рівня лактату в ході лікування щільно корелювала з його початковим вмістом в І групі (r = 0,88; р<0,05) і в її (r = 0,76; р<0,05). Це свідчить про те, що еналаприл чине вибіркову дію на активність перекисних та біоенергетичних процесів, здійснюючи максимальний вплив на стан систем за умов їх глибокого дисбалансу та лише коригуючий - у випадку їх незначної дисфункції.

Ефективне зниження рівня AT в ході курсової терапії досяг-нуто у 68 % хворих. У інших осіб не досягнуто в ході лікування цільового AT, у 14 пацієнтів гіпотензивний ефект терапії був при-сутній, а 6 хворих були рефрактерними до монотерапії. Відсутність суттєвої різниці в структурно-функціональних характе-ристиках гіпертензивного серця і схожість динаміки метаболічних показників в групах з різною клінічною ефективністю препарату обумовили пошук прогностично вагомих тригерів високої клінічної ефективності лікування, серед вихідних показників хворого.

В ході кореляційного аналізу в групі пацієнтів з повним гіпотензивним ефектом терапії встановлено, що ступінь зниження AT суттєвим чином визначалась його вихідним рівнем( відповідні коефіцієнти кореляції для CAT та ДАТ склали r = 0,60 і r = 0,79; р<0,05). На динаміку CAT в ході те-рапії суттєвий вплив справляв вихідний рівень пірувату (r = 0,40; р<0,05) і МДА (r = 0,43; р<0,05). Таким чином, найбільше зниження AT слід очікувати у випадку вихідно більш важкого мета-болічного статусу, для якого характерно надлишкове накопичення вторинних продуктів ПОЛ і гальмування утилізації пірувату.

Динаміка продуктів ПОЛ визначалась їх вихідним рівнем (відповідні коефіцієнти для МДА та ДК склали r = 0,67; r = 0,76; р<0,05). Поряд з цим зміни рівня МДА в ході терапії залежало від вихідної величини пірувату (r = 0,32; р<0,05). Вплив терапії на активність АОС не залежав від вихідного стану вивчаємих систем в зв’язку з недостовірністю та низькою щільністю кореляційних зв’язків, що не дає змоги використовувати вихідний рівень їх ак-тивності в якості прогностичних критеріїв ефективності лікування. Ефективність еналаприлу по відношенню до біоенергетичних процесів визначалась лише їх власним рівнем до початку терапії (відповідні коефіцієнти кореляції для лактату та пірувату склали r = 0,63 і r = 0,57; р<0,05). Динаміка АРП під дією терапії визначалась вихідним станом структури і функції лівого шлуночка, а виразність терапевтич-ного впливу була тим вище, чим глибше були процеси гіпертензивного ремоделювання міокарда. Встановлено до-стовірний кореляційний зв’язок між АРП та вихідною ММЛШ (r = 0,59; р<0,05), Фв (r = - 0,45; р<0,05) й КСО (r = 0,49; р<0,05).

Динаміка ехокардіографічних характеристик гіпертензив-ного серця визначалась первісним станом РАС і спрямованістю метаболічних процесів. Так, вплив лікування на насосну функцію міокарда прямо залежав від вихідного рівня пірувату і альдосте-рону (r = 0,35 і r = 0,49, відповідно р<0,05), а динаміка КСО визна-чалась ступенем АРП до початку терапії (r = 0,43; р<0,05).

ВИСНОВКИ

1. У хворих на м'яку артеріальну гіпертензію ремоделювання серцевого м'язу відбувається за різноманітними типами (нормальна геометрія - 10%, концентричне ремоделювання - 11%, концентрична - 46%, екс-центрична - 28% та асиметрична гіпертрофія - 5%), а у разі прогре-сування гіпертензії спостерігається трансформація типів структурної перебудови міокарду в концентричний (62%), та ексцентричний ( 38 %) типи гіпертрофії .

2. У хворих на гіпертонічну хворобу з відсутністю ознак серцевої недостатності спостерігається акти-вація біоенергетичних процесів в плазмі крові та помірне підвищення вмісту пер-винних продуктів ПОЛ при збереженні активності антиоксидантних ферментів; поява клінічної симптоматики серцевої недостатності співпадає з періодом розвитку оксидативного стресу з відповідною активацією антиоксидантної системи та мобілізацією про-цесів енергопостачання; в осіб з серцевою недостатністю II А ступеня відбувається зрив компенсаторних можливостей системи антиоксидантного захисту, що в міру поглиблення функціональних розладів міокарду веде до прогресуючого накопичення токсичних продуктів ПОЛ на тлі ви-снаження антиоксидантних ферментів та пригнічення процесів енергоутворення.

3. Стресорні ушкодження міокарду в умовах гіпертензивної пере-будови його структури та функції сполучуються з суттєвими змінами біоенергетичних процесів; у хворих з м'якою артеріальною гіпертензією встановлено достовірний кореляційний зв'язок між утриманням вторинних продуктів ПОЛ в плазмі крові та рівнем пірувату, у пацієнтів з помірною артеріальною гіпертензією між вмістом пірувата та активністю катазлази і пероксидази.

4. Маркером гіпертрофії міокарду у хворих з м'якою артеріальною гіпертензією, незалежно від ступеня гіпертрофії міокарду лівого шлуночка, та у пацієнтів з помірною гіпертензією та масою міокарду завбільшки 200 г є збільшення концентрація малонового діальдегіду. У хворих з помірною артеріальною гіпертензією ви-значено достовірний кореляційний зв'язок між функціональним станом міокарду та активністю пероксидази і рівнем пірувату.

5. У результаті терапії встановлено здатність еналаприлу робити комплексний вплив на ремоделювання лівого шлуночка, обмінні процеси та стан ренін-ангіотензинової системи. Метаболічна дія препарату полягає в акти-вації системи антиоксидантного захисту, гальмуванні надлишкової продукції ПОЛ, зниженні рівня лактату і пірувату при незмінному лактат/піруватному індексі. Вплив еналаприлу на структурно-функціональний стан міокарду проявлявся в зменшенні об'ємних параметрів лівого шлуночка, покращенні показників систолічної функції міокарду.

6. У ході аналізу взаємозв’зків між вихідним станом ор-ганізму та ступенем впливу на нього терапії еналаприлом в групі хворих з повним клінічним ефек-том знайдено пряму залежність вираженості гіпотензивного ефек-ту препарату від вихідного рівня активності процесів пероксидації та вмісту пірувату; динаміка маси міокарду залежить від вихідного рівня активності реніну плазми крові та стану біоенергетичних процесів. Встановлено, що сила впливу препарату на насосну функцію лівого шлуночка та концентрацію малонового діальдегіду обумовлюється вихідним рівнем енергетич-них процесів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки ступеня ушкодження міокарду та глибини порушення його функціональної спроможності у хворих на гіпертонічну хворобу з м’якою артеріальною гіпертензією в якості маркера гіпертрофії серцевого м'яза та його дисфункції слід використовувати концентрацію малонового діальдегіду; у пацієнтів з помірною артеріальною гіпертензією малоновий діальдегід характеризує лише збільшення маси міокарду, а насосна і скорочувальна функції лівого шлуночка щільно пов'язані з рівнем активності пероксидази.

2. Використання зв'язків між гіпертензивним ремоделюванням та обмінними процесами в організмі хворих на гіпертонічну хворобу дозволяє в ході терапії здійснювати динамічне спостереження за глибиною метабо-лічних розладів за даними неінвазивного - ехокардіографічного дослідження, що дає можливість суттєво поліпшити уяву про ефективність лікування за умов врахування впливу препарату на важливі ланки патогенезу захворювання та надасть змогу своєчасно корегувати характер терапії.

3. При асимптомному перебігу серцевої дисфункції в якості маркерів порушення функції міокарду доцільно використовувати показники антиоксидантної активності, що дозволить значно поліпшити ефективність терапії за рахунок своєчасного призначення медикаментозної корекції функціо-нального стану лівого шлуночка.

4. Беручи до уваги, що інгібітори АПФ уповільнюють реакції вільно-радикального окислення ліпідів, сприяють підвищенню активності ферментів антиоксидантного захисту та інтенсифікують біоенергетичні процеси у хворих на етапах формування гіпертензивного серця, доцільно рекомендувати їх застосування у хворих на гіпертонічну хворобу як засобів патогенетичної терапії з метою корекції метаболічного дисбалансу.

5. Завдяки визначенню тригерів терапевтичної ефективності еналаприлу малєату встановлено прогностичну вагомість вихідної інтенсивності процесів пероксидації, вмісту пірувату та рівня артеріального тиску щодо вираженості гіпотензивного ефекту препарату; ступінь реверсії гіпертрофії обумовлюється початковим станом ренін-ангіотензинової системи та спрямованістю біоенергетичних процесів; сила впливу еналаприлу на насосну функцію лівого шлуночка залежить від вихідного рівня молочної та піровиноградної кислот.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ЯКІ НАДРУКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Шаповалова С.О. Особенности свободнорадикальных и биоэнер-гетических процессов у больных гипертонической болезнью// Український кардіологічний журнал.-1999.- Bип. II. - № 2 -С. 50-52.

2. Шаповалова С.А. Динамика процессов липопероксидации и антиоксидантной системы у больных гипертонической бо-лезнью в процессе лечения эналаприлом малеатом //Лікарська справа. - 1999. – № 1. - C. 41-44.

3. Шаповалова С.А. Коррекция ингибиторами АПФ метаболичес-ких нарушений у больных гипертонической болезнью с дисфункцией левого желудочка // Врачебная практика. - 1998. - № 4.-C. 29-34.

4. Шаповалова С.О. Метод оцінки ефективності лікування хворих на гіпертонічну хворобу // Вестник проблем биологии и медици-ны. - 1999. - № 2. - С. 69-72.

5. Шаповалова С.А. Нейрогу моральные и метаболические аспекты гипертонической болезни в зависимости от функционального сос-тояния миокарда // Вестник проблем биологии и медицины. -1999.- № 3. - С. 48-51.

6. Ковалева О.Н., Шаповалова С.А. Особенности оксидатно-антиоксидантных систем у больных гипертонической болезнью на разных стадиях формирования гипертонического сердца // Український кардіологічний журнал. - 1999. - № 1. - С. 25-29.

7. Ковалева О.Н., Шаповалова С.А. Клинические аспекты оценки эффективности лечения ингибиторами АПФ больных артерильной гипертонией // Експериментальна і клінічна медицина.- 1998.- № l. - C. 27-29.

8. Ковальова О.М., Шаповалова С.О. Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на гіпертонічну хворобу // Рішення про видачу патенту України за № 98116187, свідоцтво від 24.11.98.

9. Ковальова О.М., Шаповалова С.О. Шляхи оптимізації лікування хворих на гіпертонічну хворобу з ознаками гіпертрофії лівого шлуночка // Клінічна фармація. - 1999. - T. 3, № 1 - C. 33-37.

10. Ковалева О.Н., Шаповалова С.А. Клинические и гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ у больных гипертониче-ской болезнью // Современные проблемы клиники внутренних болезней: Сб. науч. тр. Института терапии АМН Украины / Оригинал. – Харьков, 1997. - С. 87-91.

11. Ковальова О.М., Шаповалова С.О., Лєпєєва О.А. Медикамен-тозні засоби запобігання, уповільнення розвитку та реверсії гіпертонічного серця // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія. - 1997. - № 4. - С. 281-285.

12. Шаповалова С.А., Лепеева Е.А. Метаболические и гемодинамические характеристики гипертонического сердца на разных ста-диях гипертонической болезни // Медицина сегодня и завтра: Сб. науч. тр. / ХГМУ. – Харьков, 1997.- Вып. 2.- С. 56-58.

13. Ковальова О.М., Шаповалова С.О. Диагностика асимптомной сердечной недостаточности, у больных гипертонической болезнью // Український терапевтичний журнал.-1999.- № 1(1). - С. 27-29.

14. Шаповалова С.А. Динамика оксидантно-антиоксидантных про-цессов на разных стадиях гипертрофии левого желудочка у боль-ных гипертонической болезнью // XIV съезд терапевтов Украины: Тез. докл. - Киев, 1998. - С. 72.

15. Ковальова О.М., Шаповалова С.О. Влияние курсовой терапии эналаприлом малеатом на клинические и метаболические показа-тели у больных гипертонической болезнью // XIV съезд терапевтов Украины: Тез. докл. - Киев, 1998. - С. 160-161.

16. Shapovalova S. Influence of АСЕ inhibitors on oxidative stress and left ventricular dysfunction in hypertension // Journal of Hypertension -1999. - № 5. - Vol. 17. - Suppl 3. - S. 282.

17. Kovaljova O., Shapovalova S., Lepeeva E.. Presymptomatic diagnosis of heart failure in hypertension // The Journal of Heart Failure. - 1998. - № 1. - Vol. 5. - P.104.

18. Kovaljova O., Shapovalova S.. Effects of ACE inhibitors on oxidative stress and hypertensive heart