АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ

імені академіка А.П. РОМОДАНОВА

ЛАТИШЕВ ДМИТРО ЮРІЙОВИЧ

УДК 616.8-009.831-089

НЕЙРОХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

З АПАЛІЧНИМ СИНДРОМОМ

14.01.05 – нейрохірургія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України

Цимбалюк Віталій Іванович,

заступник директора по науковій роботі Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України, завідувач кафедри нейрохірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зорін Микола Олександрович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри нервових хвороб та нейрохірургії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Могила Василь Васильович, Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського, завідувач кафедри нейрохірургії

Провідна установа:

Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра нейрохірургії та неврології, м. Одеса

Захист відбудеться “_7_” лютого 2006 р. о 12 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.557.01 при Інституті нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 32).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 32).

Автореферат розісланий “_3_” січня 2006 року.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Чеботарьова Л.Л.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками проблема лікування апалічного синдрому (АС) та його наслідків є однією з актуальних в неврології і нейрохірургії. В зв'язку з істотними досягненнями у нейрореаніматології, пацієнти, які знаходилися тривало в коматозному стані, стали виживати значно частіше, що і обумовило зростання даної патології у всьому світі (Мартинюк В.Ю., 1998; Плеханова С.А., 1998; Євтушенко С.К. з співав., 2001; Лущик У.Б. з співав., 2003). За даними епідеміологічних досліджень багатьох авторів, встановлено досить швидке збільшення частоти випадків АС. Захворюваність АС, загалом у світі, складає 0,7-1,1 на 100000 населення, а поширеність - 2-10 на 100000 населення (Higashi К. et al.,1991; Handl U.T., 1993; Andrews K., 1996; Jennett В., 2002). За даними R.(2002), 10% пацієнтів через місяць після перенесеної важкої черепно-мозкової травми перебувають в АС. З них близько 10-15% становлять особи, старші 40 років. Протягом року, коли нестійкий АС трансформується в стійкий, 30-50% пацієнтів гине від різних причин, а 40-50% повертаються до сприйняття навколишнього світу. Більшість пацієнтів, які відновлюються, мають важкі неврологічні розлади, при цьому зазвичай у молодших пацієнтів спостерігається краще відновлення.

Відсутність ефективних методів консервативного лікування хворих з АС, що зводяться до догляду за хворими, симптоматичного та підтримуючого лікування, спонукало до розробки та впровадження в клінічну практику нових нейрохірургічних методів лікування АС. Аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури, присвяченої проблемі лікування АС, дозволив відокремити основні стратегічні напрями: метод електростимуляції глибинних структур (Sturm V. et al., 1979; Tsubokawa T. et al., 1990; Cohadon F. et al., 1993) і стовбура головного мозку (Momose T. et al., 1989) через імплантовані довгострокові мікроелектроди, що дає можливість активізувати ретикулярну формацію, але не впливає на регенераторні процеси мозку; нейросенсорна стимуляція мозку (Gill-Thwaites H., 1997) та підпорогова больова електростимуляція серединного нерва (Liu J.T. et al., 2002). Широко використовуються втручання, що запобігають виникненню гідроцефалії, спастичності м’язів та судомних нападів. Але така різноманітність медичних заходів та відсутність єдиного підходу до цієї проблеми свідчать про те, що вона далека від свого остаточного вирішення. Значна кількість робіт, присвячених вивченню нейротрансплантації ембріональних нервових клітин (ЕНК) як в експериментах (Полежаев Л.В. з співав., 1993; Репин В.С. з співав., 2002; Кухарчук А.Л. з співав., 2004; Цимбалюк В.І. з співав., 1998, 1999, 2000, 2002), так і з метою лікування важких пошкоджень та захворювань нервової системи, дозволила обґрунтувати застосування цього метода, як близького до патогенетичного, в лікуванні хворих з АС та його наслідками (Берснев В.П. з співав., 1993, 1999; Рабинович С.С. з співав., 1998, 2002, 2003; Цимбалюк В.І. з співав., 1993, 1998, 1999). Проте, детального вивчення вимагають питання щодо доцільності, показань до проведення і оптимальних строків виконання таких операцій; питання відбору пацієнтів і донорського матеріалу, вдосконалення технічного забезпечення і методології проведення операцій нейротрансплантації, що в підсумку сприятиме покращенню стану та якості життя хворих з цією важкою патологією центральної нервової системи (ЦНС).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах науково-дослідної теми Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України за № держреєтрації 0105U003125 “Нейрохірургічне лікування хворих з апалічним синдромом та його наслідками методом трансплантації ембріональних нервових клітин” (2005-2008 рр.).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є покращення результатів лікування хворих з АС шляхом: активізації регенераторно-пластичних процесів головного мозку за допомогою трансплантації клітин ембріональної нервової тканини; оптимального відбору пацієнтів для проведення даної операції на підставі вивчення особливостей клінічного перебігу АС і удосконалення технічного забезпечення проведення операцій трансплантації ембріональних нервових клітин в мозок.

Досягнення мети реалізовано вирішенням наступних задач:

1. Вивчити особливості клінічної картини, перебігу та структурних змін мозку у пацієнтів з АС та його наслідками, оцінити ефективність існуючих сучасних методів лікування.

2. Обґрунтувати доцільність проведення операцій трансплантації ембріональних нервових клітин у хворих з АС.

3. Встановити оптимальні строки проведення операцій нейротрансплантації ембріональної нервової тканини пацієнтам з АС та його наслідками.

4. Порівняти ефективність операцій нейротрансплантації ембріональних нервових клітин залежно від місця їх введення (інтрапаренхімально, інтратекально, або при їх поєднанні) пацієнтам з АС та його наслідками.

5. Порівняти ефективність операцій нейротрансплантації ембріональних нервових клітин залежно від вибору донорського матеріалу.

6. Розробити канюлю для трансплантації суспензії ембріональних нервових клітин стереотаксичним способом інтравентрикулярно та інтрацеребрально.

7. Вивчити найближчі та віддалені результати нейрохірургічного лікування хворих з АС та його наслідками.

Об'єкт дослідження – хворі з апалічним синдромом і його наслідками.

Предмет дослідження – вплив нейрохірургічного лікування методом трансплантації ембріональних нервових клітин на клінічний перебіг захворювання та відновлення втрачених функцій ЦНС у хворих, що перебувають в апалічному синдромі.

Методи дослідження – клініко-неврологічні, електрофізіологічні та сучасні інтроскопічні: аксіальна комп'ютерна томографія (АКТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), статистичні методи обробки інформації.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено критерії відбору хворих з АС та його наслідками для проведення лікування з використанням ЕНК, запропоновано оптимальні терміни та обґрунтована доцільність проведення даних операцій.

За допомогою клініко-інструментальних методів вивчено особливості регенераторно-пластичних процесів головного мозку у хворих з АС та його наслідками після трансплантаціі ЕНК в різні відділи ЦНС.

Встановлено, що домінуючими в клінічній картині у хворих з АС та його наслідками є симптомокомплекси органічної деменції та псевдобульбарно-паралітичний, або їх поєднання.

Виявлено, що стать хворих з АС та його наслідками вірогідно не впливає на клінічний перебіг та результати відновного лікування методом нейротрансплантації.

Встановлено, що кількість фрагментів ембріональної нервової тканини (ЕНТ), які трансплантуються в мозок пацієнтів з АС або його наслідками, сприяє вірогідно різному впливу на результат лікування хворих, при цьому двократне збільшення кількості трансплантованого матеріалу в 1,5 рази підвищує результативність відновного лікування.

Доведено, що поєднання інтрапаренхімальної та інтратекальної нейротрансплантації є більш ефективною стратегією відновного лікування пацієнтів з АС та його наслідками.

Практичне значення одержаних результатів. Результати проведеного дослідження впроваджені в практику клініки відновної нейрохірургії Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України, кафедри нейрохірургії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України.

Розроблено та впроваджено в клінічну практику інструмент, який дає можливість проводити операції нейротрансплантації суспензій ЕНК стереотаксичним способом з мінімальною травмою паренхіми мозку.

Розробка критеріїв відбору пацієнтів, визначення строків та методик проведення відновлювального лікування методом нейротрансплантації сприяли покращенню результатів лікування хворих з АС та його наслідками.

Практичні рекомендації дисертаційної роботи можуть бути використані в практичній діяльності нейрохірургічних та неврологічних підрозділів та сприяти покращенню результатів лікування хворих даної категорії.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Тема і основні напрямки наукової роботи запропоновані науковим керівником дисертаційної роботи – д. мед. наук, член-кор. АМН України, проф. Цимбалюком В.І. Здобувачем особисто проведено літературно-патентний пошук та аналіз матеріалів наукової літератури за темою дисертації, сформульовано мету та основні задачі дослідження. Автором самостійно проведено аналіз історій хвороби 64 хворих, які знаходились на лікуванні у клініці відновлювальної нейрохірургії Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України. Аналіз даних електрофізіологічних досліджень проведено спільно з керівником відділення функціональної діагностики д. мед. наук Чеботарьовою Л.Л.

Розробка та впровадження методу трансплантації ембріональної нервової тканини в ділянки кори головного мозку здійснено керівником клініки відновлювальної нейрохірургії член-кор. АМН України, д. мед. наук, проф. Цимбалюком В.І. (1990).

Розробка та впровадження методу та інструменту для стереотаксичної трансплантації суспензії ембріональних нервових клітин в глибинні структури мозку здійснено здобувачем у співавторстві з д. мед. наук, член-кор. АМН України, проф. Цимбалюком В.І. (2004).

Здобувач особисто підібрав та оформив ілюстративний матеріал, провів аналіз і статистичну обробку результатів дослідження. Результати досліджень та висновки обговорено з науковим керівником дисертаційної роботи д. мед. наук, член-кор. АМН України, проф. Цимбалюком В.І. Дисертантом самостійно написані всі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, доповідались на: науково-практичній конференції Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (Київ, 2003); III-му З’їзді нейрохірургів України (Алушта, 2003); науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (Київ, 2005), VII міжнародному симпозіумі “Новые технологии в нейрохирургии” (Санкт-Петербург, 27-29 травня 2004); Загальноросійській науково-практичній конференції “Поленовские чтения” (Санкт-Петербург, 11-13 квітня 2005); засіданні Дніпропетровського товариства Української асоціації нейрохірургів (2005).

Апробація дисертації проведена на сумісному засіданні Вченої ради Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України з кафедрами нейрохірургії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України та Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України 8 липня 2005 року, протокол № 13.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових робіт, з них 3 статті в спеціалізованих наукових фахових журналах (згідно з переліком ВАК України), 3 тези доповідей на симпозіумі та конференціях, отриманий 1 патент на винахід.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, підсумку, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і 6 додатків. Повний обсяг дисертації становить 198 сторінок машинопису. Робота ілюстрована 33 малюнками, 27 таблицями. Додатки займають 11 сторінок. Бібліографія викладена на 23 сторінках і містить 219 джерела, серед яких 96 кирилицею та 123 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження ґрунтується на вивченні клінічної картини, закономірностей перебігу захворювання, аналізу даних сучасних допоміжних методів обстеження та результатів нейрохірургічного лікування 64 хворих з апалічним синдромом та його наслідками, які знаходилися на лікуванні в Інституті нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України з 1991 по 2003 роки.

Нестійкий АС був встановлений у 10 (15,6%) пацієнтів, стійкий АС – у 54 (84,4%) хворих, в тому числі з трансформацією останнього в різні його типи, які розглядались як наслідки: неповного апалічного синдрому (ННАС), який мав місце у 26 (40,6%) хворих; повного апалічного синдрому (НПАС) – у 20 (31,3%) пацієнтів і хронічний вегетативний стан (ХВС), який спостерігався у 8 (12,5%) хворих. Середній вік хворих становив (M±SD) – 7,7±6,3 років. Наймолодшому пацієнту, якому проведена операція нейротрансплантації, на момент операції було 2 роки, а найстаршому – 38 років. Серед 64 хворих з АС та його наслідками пацієнтів чоловічої статі (Ч) було в 1,5 рази більше, ніж жіночої (Ж) – 38 (59,4%) і 26 (40,6%) осіб відповідно. Причому нестійкий АС і хронічний вегетативний стан частіше виявлялись у хворих чоловічої статі, а повний АС – у осіб жіночої статі. Травматичний характер АС мав місце у 21 (32,8%) потерпілих, нетравматичний АС – у 43 (67,2%) хворих. Гіпоксично-ішемічні ушкодження мозку, які виявилися причиною АС нетравматичного характеру у 29 хворих, у 20 (46,6%) пацієнтів були обумовлені асфіксією різного походження (у 10 – зупинкою серцевої і дихальної діяльності, у 7 – обструкцією дихальних шляхів різноманітного походження та 3 хворих, що пережили втоплення), а у 9 (20,9%) – епілептичним статусом. Запальний процес в ЦНС спостерігався у 9 (14,1%) пацієнтів, частіше у жінок; токсичне ураження ЦНС – у 5 (7,8%) хворих, переважно у чоловіків.

При обстеженні хворих з АС та його наслідками в Інституті нейрохірургії діагностичний комплекс включав: 1) клініко-неврологічне дослідження; 2) клініко-лабораторні дослідження; 3) нейрофізіологічне дослідження (ЕЕГ); 4) інтроскопічні методи дослідження (АКТ, МРТ).

Метою клініко-неврологічного дослідження була оцінка функціонального стану хворих до проведення хірургічного лікування, а також при вивченні віддалених результатів нейрохірургічного лікування. Ретельно вивчався анамнез захворювання з метою уточнення етіологічного чинника, що сприяв розвитку коматозного стану, а також динаміка стану хворих. Всі 64 пацієнти до операції, в післяопераційному періоді та при вивченні катамнестичних даних були обстежені за допомогою спеціальних шкал, що використовують для оцінки: стану хворих з тяжкими ушкодженнями головного мозку – шкала порушень життєдіяльності Раппапорта (Rappaport Disability Rating Scale, RDRS, 1982); рівня проявів когнітивних функцій пацієнтів у вегетативному стані – шкала рівня когнітивних функцій медичного центру Ранчо Лос Амігос (Rancho Los Amigos cognitive function scale, RCFL, 1980); проявів спастичності в кінцівках – модифікована шкала спастичності Ашфорт (Modified Ashforth Scale of muscle spasticity, MAS, 1987). Перебіг АС був оцінений як сприятливий при середньому балі за шкалою RDRS до 22; як відносно сприятливий – при середньому балі від 22 до 24; несприятливий – від 24 і більше.

ЕЕГ реєстрували на 8 і 16-канальному електроенцефалографі “Alvar”, із стандартною міжнародною схемою розташування електродів “10-20” і референтним електродом, розташованим на мочці вуха, при цьому міжелектродний опір не перевищував 10 кОм. Чутливість запису - 7 мВ/мм. В деяких випадках одночасно проводилося картування та спектральний аналіз 30-секундних відрізків безартефактної ЕЕГ фонової, а також при ритмічній звуковій і фотостимуляції за допомогою нейрокартографа. ЕЕГ дослідження проведене у 28 (43,8%) пацієнтів, в тому числі у 25 (39,1%) – до операції, у 14 (21,9%) хворих – в динаміці після операції. Реєстрація та комп'ютерне картування (КЕЕГ) з аналізом одержаних даних було проведено 10 (15,6%) хворим.

З метою візуалізації структурних змін головного мозку у пацієнтів з АС та його наслідками використані аксіальна комп'ютерна томографія (АКТ) і магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку. Аксіальна комп'ютерна томографія проводилася на апаратах СРТ-1010, а з 1990 року – на апараті “Somatom СК” (Siemens, Germany). Магнітно-резонансні обстеження проводилися на апараті “Образ-1” (НПФ “АЗ”, Росія) з напруженістю магнітного поля 0,12 Тл. З 1996 року магнітно-резонансне обстеження проводилося на апараті “Gyroscan Т5-МТ” 0,5Т (Philips, Holland). Враховувалося чотири основні типи структурних змін в мозку пацієнтів, які найбільш характерні для АС та його наслідків: атрофічний процес в корі головного мозку, атрофічний процес в глибинних структурах головного мозку, наявність внутрішньої і/або зовнішньої гідроцефалії. Зміни тканин мозку та лікворних просторів за даними методів нейровізуалізації виявлені в усіх 64 хворих, в тому числі атрофія кори головного мозку встановлена у 34 (53,1%) пацієнтів, причому в 30 (46,9%) випадках вона супроводжувалась гідроцефалією. Поєднання атрофічного процесу в корі та глибинних структурах мозку спостерігалось у 25 (39,1%) хворих, в тому числі у 20 (31,3%) пацієнтів з гідроцефалією.

Статистична обробка одержаних даних проводилася за допомогою програмного забезпечення Statistica 5.0 for Windows (StatSoft, Inc.,1999) та Microsoft® Excel ™ 2000. Дані оброблені методами варіаційної статистики з розрахунком відносних показників, середніх рівнів (M), стандартних відхилень (SD), помилки середніх величин (m). Оцінку вірогідності відмінностей виконували за критеріями Стьюдента (t), Мана-Уітні (U), Хи-квадрат (2), однофакторного дисперсійного аналізу; аналіз взаємозвязків – за коефіцієнтами рангової кореляції Спірмена, лінійної кореляції Пірсона і взаємної сполученості (r).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Особливості клінічного перебігу та діагностики АС і його наслідків. За результатами дослідження встановлено, що основною причиною АС у кожного третього хворого (32,8%) були травми, причому чоловіки травмувалися у 2,2 рази частіше, ніж жінки (42,1% і 19,2% відповідно, p<0,05). Серед причин АС нетравматичної природи (43 пацієнти – 67,2%) переважали гіпоксично-ішемічні ушкодження (45,3%) і запальний процес ЦНС (14,1%). Встановлено, що гіпоксично-ішемічні ушкодження мозку частіше приводили до повного (65,0%) і неповного (50,0%) АС, в той час як в етіології ХВС переважали запальні та токсичні ураження ЦНС (62,5(p<0,05). Між віком пацієнтів та етіологією АС виявлено помірний ступінь кореляційного зв'язку (r= ,57), який вказує на те, що при збільшенні віку число пацієнтів з АС нетравматичного характеру зменшується, а кількість хворих з АС травматичного походження зростає. Крім того, структура нетравматичних причин АС в різних вікових групах розрізняється (p<0,05): в ранньому дитячому віці (до 3 років) АС майже з однаковою частотою (23,3-40%) спричинений асфіксією, епілепсією, запальними ураженнями ЦНС; у віці від 4 до 15 років переважає асфіксія (77,8%); в старших вікових групах – запальні і токсичні ураження ЦНС (75%). В клінічній картині у хворих з АС та його наслідками переважали симптомокомплекси органічної деменції (90,6% хворих) і псевдобульбарно-паралітичний (78,1%), при цьому у 2/3 випадків (70,3%) встановлено їх поєднання.

Згідно досліджень ряду авторів (Плеханова С.А. та співав., 1998; Jennett В., 2002), на клінічний перебіг АС та його наслідків впливають: вік хворого; причина, що привела до коматозного стану; тривалість коматозного стану, що визначається строками відновлення патерну “сон-неспання”; строки появи ознак початку виходу з АС, які обумовлені появою фіксації погляду. Зазначене знайшло підтвердження в отриманих результатах. Відновлення патерну “сон-неспання” без відновлення свідомості, тобто перехід з коми в АС, мало місце у всіх 64 хворих і спостерігалося в строки від 3 до 54 діб, в середньому (M±m) – 19,5±2,6 діб. Встановлено прямий кореляційний звязок помірної сили між віком хворого і відновленням патерну “сон-неспання” (r= ,67; p<0,05), який дозволяє припустити, що чим старше пацієнт, який перебуває в коматозному стані, тим довше строки відновлення патерну “сон-неспання”, у зв'язку з чим гірше прогноз перебігу АС або виходу з нього. Згідно з критеріями RDRS визначено, що відновлення патерну “сон-неспання” до 7 діб можна вважати сприятливим (середній бал – 20,6±1,5), від 8 до 14 діб – відносно сприятливим (21,7±1,2) і в строки від 15 до 21 діб, а також в більш триваліший час – несприятливим (23,8±2 та 24,9±3 бали відповідно). Встановлений вірогідний (p<0,05) прямий кореляційний зв'язок (r= ,39) між строками відновлення патерну “сон-неспання” і станом пацієнтів, оцінених за шкалою RDRS, дозволяє судити про клінічний перебіг АС та його наслідків.

Початок відновлення функції фіксації погляду у хворих з АС відбувався в строки від 14 до 423 діб (в середньому – 104,3±22,3 діб) і вірогідно (p<0,05) корелював як з віком пацієнтів (r= ,44) і тривалістю перебування у коматозному стані (r= ,38), так й з етіологічним чинником АС (r= ,34). Водночас, не виявлено вірогідного кореляційного зв'язку між строками появи симптому фіксації погляду та бальною оцінкою порушень життєдіяльності у хворих за шкалою RDRS. Середній бал у хворих, які почали фіксувати погляд до 3 місяців, дорівнював 22,0±1,1, з 3 до 6 місяців – 22,6±1,5 і з 6 місяців до 1 року – 23,1±2 бали, що можна розглядати як тенденцію (p>0,05). В цілому, за оцінкою RDRS прогностично сприятливий перебіг АС спостерігався у 50 (78,1%) хворих, у решти 14 (21,9%) – прогностично несприятливий.

Вивчення структурних змін головного мозку в клінічних групах пацієнтів з АС та його наслідками дозволило виявити тенденцію (p>0,05) до зменшення частки атрофічного процесу в корі головного мозку із збільшенням кількості поєднаних змін у глибинних структурах і корі мозку при стійкому АС, насамперед при ХВС. З іншого боку, відновлення патерну “сон-неспання” при поєднаних змінах відбувається в 1,5 рази пізніше, ніж при атрофії кори (24±2 доби проти 17±1 діб, p<0,01). Це дає підставу припустити, що виявлені при нейровізуалізації поєднання атрофічного процесу в корі та глибинних структурах головного мозку є несприятливим чинником в прогнозі клінічного перебігу у хворих з АС та його наслідками.

Виникнення епілептичних нападів, на думку ряду авторів (Мартинюк В.Ю. з співав., 1996; Andrews K., 1996, 2002; Handl U.T., 1993) впливає на клінічний перебіг і прогноз відновлення пацієнтів з АС та його наслідками. У 39 (60,9%) хворих в доопераційному періоді був виявлений судомний синдром, причому у випадках АС нетравматичного генезу він мав місце у 31 хворого (72,1%), а травматичного – у 8 (38,1%) пацієнтів (2=5,5; p<0,02). Тобто, клінічний перебіг АС нетравматичного походження майже в 2 рази частіше ускладнюється виникненням судомного синдрому, ніж перебіг АС травматичного генезу. Слід зазначити, що якщо при нестійкому АС і ННАС виникнення судомного синдрому відбувається у близько половини хворих (50-57,7%), то при НПАС і ХВС спостерігається тенденція (p>0,05) до збільшення їх кількості до 65-75%, переважно за рахунок випадків ушкодження мозку нетравматичного ґенезу. Встановлена тенденція щодо збільшення частки хворих з епілептичними нападами в групах з ННАС, НПАС і ХВС нетравматичного походження. Пацієнтам з НПАС і ХВС притаманний судомний синдром з частими епілептичними нападами.

Дослідження м'язового тонусу у 64 хворих за модифікованою шкалою Ашфорт (MAS) показало, що середній показник спастичності у пацієнтів з АС та його наслідками до оперативного лікування відповідав 13±1 балам. Встановлено вірогідний кореляційний зв'язок помірної сили (r=0,65; p<0,05) між рівнем проявів спастичності м'язів по MAS і типом клінічного перебігу АС. Найменший прояв дистонії мязів у доопераційному періоді спостерігався у хворих з ННАС (9±0,9 бали), при нестійкому АС ступінь виразності проявів спастичності підвищувався до 15±0,8 балів, досягаючи найбільших значень при НПАС і ХВС (16±1 і 17±1 балів відповідно). Співвідношення оцінок мязового тонусу у хворих з АС вказує на те, що при травматичних АС дистонічні розлади спостерігаються частіше та мають більш виражений характер, ніж у хворих з АС нетравматичного походження (2=6,1; p<0,05).

Нейрохірургічне лікування хворих з АС. Хірургічні втручання при АС та його наслідках в першу чергу були спрямовані на стимуляцію регенераторних процесів в головному мозку та клітинну реконструкцію ушкоджених ділянок мозкової тканини з метою активізації репаративно-адаптивних систем головного мозку за допомогою метода нейротрансплантації (НТ). Ряд втручань були спрямовані на запобігання виникненню “нових” патологічних процесів, таких як прогресуюча гідроцефалія, наростання розладів рухової сфери, що викликаються дистонією нервово-м'язового апарату кінцівок.

За відсутності ознак відновлення психічних та рухових функцій у хворих з АС або його наслідками, що визначали значне каліцтво, низького ефекту від застосування комплексного консервативного лікування і при відносній стабілізації соматичного стану приймалось рішення про проведення хірургічного лікування, як єдиної можливої надії на покращення стану у цих хворих. Проведення оперативних втручань проводилось тільки після отримання інформованої письмової згоди батьків або опікунів хворих, згідно вимог Комітету з Біоетіки.

Вирішальне значення в нашій роботі мали операції трансплантації ембріональної нервової тканини (ТЕНТ). У 64 пацієнтів з АС та його наслідками проведено 171 нейрохірургічну операцію, з яких 151 – трансплантація ембріональної нервової тканини (у 64 хворих), 10 – лікворошунтуючих операцій (у 10 хворих) і 11 оперативних втручань на м'язах, сухожилках та периферичних нервах кінцівок (у 7 хворих).

В деяких випадках перебіг захворювання вимагав застосування комбінованих втручань або проведення повторних операцій НТ. При проведенні НТ пацієнтам з АС та його наслідками були використані три види ембріональної нервової тканини: фрагменти нативної ембріональної нервової тканини (ФНЕНТ) або її суспензія (СНЕНТ) та кріоконсервована суспензія ембріональних нервових клітин (КСЕНК).

Трансплантація суспензії ембріональних нервових клітин (нативної і/або кріоконсервованої) в лікворні простори хворим з АС та його наслідками була виконана 18 (28,1%) пацієнтам. При цьому 8 (12,5%) хворим трансплантація проводилася інтратекально, тобто тільки в лікворні простори, а у решти 10 (15,6%) пацієнтів – НТ в лікворні простори поєднувалася з трансплантацією ембріонального матеріалу в паренхіму мозку. Стереотаксичним методом за допомогою розробленої канюлі для трансплантації суспензій ЕНК виконано 3 операції нейротрансплантації КСЕНК в глибинні структури головного мозку у 2 (3,1%) пацієнтів з АС та його наслідками, в тому числі у одного пацієнта – з 2-х сторін одночасно, а у другого – тільки зліва. Операції трансплантації ФНЕНТ в кору головного мозку виконано 56 (87,5%) хворим з АС та його наслідками. При цьому 46 (71,9%) пацієнтам проведена тільки інтрапаренхіматозна трансплантація в кору мозку, а в 10 (15,6%) випадках ТЕНТ в кору головного мозку поєднувалася з введенням суспензійних трансплантатів в лікворні простори. Оперативні втручання на одній з гемісфер головного мозку (домінантній) були виконані 19 (29,7%) хворим, в тому числі зліва – 18 пацієнтам, а справа – одному хворому. В двох випадках виконано по дві операції НТ на домінантній гемісфері ліворуч. Відповідно, трансплантації в обидві гемісфери головного мозку виконані 27 (42,2%) хворим, яким зроблено 58 оперативних втручань у зв'язку з тим, що у 2 пацієнтів оперативні втручання проведені з двох сторін та повторно в одну з гемісфер, а у одного пацієнта – повторно в обидві гемісфери мозку. Таким чином, операції НТ в кору головного мозку виконані одноразово у 17 (26,6%) хворих, а повторно – у 29 (45,3%) пацієнтів з АС та його наслідками. З метою зменшення проявів різних патологічних симптомів, таких як спастичність м'язів кінцівок, контрактур в суглобах або гідроцефалії було проведено комбіноване оперативне лікування 17 (26,6%) пацієнтам з АС та його наслідками, яким проведено 21 оперативне втручання. Одинадцять операцій на периферичних нервах, м'язах і сухожилках були виконані 7 (10,9%) хворим, а лікворошунтуючі операції – 10 (15,6%) пацієнтам.

Найближчі та віддалені результати лікування. Загальновизнано, що найближчі результати лікування методом НТ слід очікувати та враховувати не раніше ніж через 2-6 місяців після проведення оперативних втручань, а віддалені – через 1-2 роки, коли у більшості хворих ефект від операції НТ нівелюється або спостерігається повна стабілізація стану (Берснев В.П. з співав., 1993, 1999; Цымбалюк В.И. та співавт., 1998; Отеллин В.А., 1999). Покращення стану хворих в найближчі строки (2-6 місяців) у вигляді зменшення бульбарних розладів (покращення смоктання, жування та ковтання) спостерігалося у 12 (18,8%) хворих, але в зв’язку з відсутністю вірогідних змін згідно клінічних шкал (RDRS, RCFL, MAS) детальне вивчення найближчих результатів лікування не проводилось. В ході вивчення катамнестичних даних встановлено, що троє пацієнтів (4,7%) померли від причин, не пов'язаних з нейрохірургічним лікуванням (в двох випадках – легеневі інфекції, в одному – інфекційне ураження нирок). Двоє хворих, яким були проведені операції трансплантації фрагментів нативної ЕНТ в прецентральну звивину з однієї сторони, загинули через 1,5 роки після виписки із стаціонару від причин, не пов’язаних з операцією НТ. Третій хворий, якому були проведені операції НТ в прецентральні звивини з 2-х сторін, помер через 9 років після проведеного лікування, при цьому проміжок часу між першим і другим втручанням становив 2 роки.

Вивченню віддалених результатів лікування методом НТ після повної стабілізації хворих в строки від 1 до 10 років, тобто коли в усіх 64 хворих нестійкий АС перейшов в стійкий або його наслідки, була приділена значна увага. На підставі вивчення показників клініко-діагностичних шкал (RDRS і RCFL) вдалося встановити, що віддалені результати нейрохірургічного лікування хворих з АС та його наслідками в дослідженій групі різні. Згідно RDRS у 10 (15,6%) пацієнтів було одержано “добрий”, а у 22 (34,4%) – “задовільний” віддалений результат лікування, що в підсумку склало досягнення позитивного результату у 32 (50%) хворих. Згідно RCFL – лише у 1 (1,6%) хворого було одержано “добрий”, а у 7 (10,9%) – “задовільний” віддалений результат лікування, що в підсумку склало досягнення позитивного результату у 8 (12,5%) хворих. “Незначне покращення” по рівню життєдіяльності (RDRS) мало місце у 22 (34,4%) хворих, тоді як по відновленню рівня когнітивних функцій спостерігалося у 40 (62,5%) пацієнтів. Щодо “незадовільного” результату лікування, то згідно RDRS такий відмічений у 10 (15,6%) пацієнтів, а згідно RCFL – у 16 (25%) хворих. При вивченні результатів лікування хворих з АС та його наслідками за допомогою RDRS встановлено, що у пацієнтів, результат лікування яких оцінений як “добрий”, спостерігається зменшення на 12,6±3,6 балів за шкалою RDRS, у пацієнтів з “задовільним” результатом лікування – на 7,4±1,3 бали. Щодо хворих, результат лікування яких був оцінений як “незначне покращення” та “незадовільний”, зменшення середнього балу по RDRS становило 4,2±0,85 і 1,3±0,9 відповідно. Аналіз динаміки когнітивних функцій по RCFL у хворих з АС після проведеного відновлювального лікування, результати якого наведено на рис. 1, дозволяють стверджувати, що до лікування кількість хворих з I-III рівнем когнітивних функцій становила 58 (90,6%) пацієнтів, в тому числі 25 (39,1%) осіб з II рівнем і 17 (26,6%) – з III рівнем. Після проведеного нейрохірургічного лікування спостерігається формування певного “плато” кількості пацієнтів з III та VI рівнем реінтеграції когнітивних функцій, яке об’єднує 51 (79,7%) хворого. Позитивною динамікою слід визнати і той факт, що до проведення оперативного лікування хворих з АС та його наслідками не відмічено жодного пацієнта з реінтеграцією когнітивних функцій вище за V рівень, тоді як після лікування таких пацієнтів стало 18 (28,1%) осіб.

Рис. 1 Динаміка рівня когнітивних функцій по RCFL у хворих з АС у віддаленому періоді після нейрохірургічного лікування.

Така відмінність в результатах лікування обумовлена в першу чергу тим, що RDRS враховує переважно рівень життєдіяльності, який формується за рахунок рухової сфери, біологічного функціонування та соціальної реадаптації. Водночас, RCFL досліджує стадії реінтеграції психічних і когнітивних функцій після тривалого порушення свідомості. Підводячи підсумок викладеному, можна зазначити, що у віддаленому періоді після проведення нейрохірургічного лікування методом НТ у хворих з АС та його наслідками згідно дослідження за допомогою RDRS та RCFL “добре” та “задовільне” відновлення функціонування на рівні життєдіяльності відбувається в 4 рази частіше, ніж реінтеграція психічних і когнітивних функцій (p<0,001).

За результатами статистичного аналізу даних хірургічного лікування хворих з АС та його наслідками не встановлено вірогідної кореляційної залежності між показниками результативності і статтю пацієнтів, а також не відзначено суттєвих відмінностей (p>0,05) у результатах хірургічного лікування між групами хворих чоловічої та жіночої статі, як за шкалою RDRS (Ч=6,0±0,58; Ж=6,4±0,67), так і по RCFL (Ч=2,3±0,22; Ж=2,4±0,31).

Вибір оптимального строку проведення операції інтрацеребральної трансплантації є важливим фактором, який зумовлює результати відновлювального лікування у пацієнтів з АС та його наслідками. Ретроспективний кореляційний аналіз дозволив виявити зворотний зв'язок (r= ,72) між зменшенням рівня реінтеграції когнітивних функцій (за шкалою RCFL) і строком проведення відновлювального лікування. Згідно цьому, “добрий” + “задовільний” результат мав місце, якщо лікування було розпочато в строк (M±SD) 31±8,8 місяців, “незначне покращення” – в 44±6,6 місяців і “незадовільний” – в 58±10,6 місяців. Щодо відновлення життєдіяльності, згідно з RDRS, кореляційний аналіз виявив зворотний зв'язок слабкої сили (r= ,40), при цьому “добрий” результат спостерігався, якщо лікування було розпочато через 38±14,7 місяців, “задовільний” – через 45±9,2 місяців та “незначне покращення” з “незадовільним” – через 51±8,2 та 49±13,6 місяців відповідно. Проведений статистичний аналіз дозволив встановити оптимальні строки початку відновлювального лікування, при яких було досягнуто якнайкращі результати відновлення (p<0,05) у пацієнтів з АС та його наслідками, які становили від 10 до 32 (21±4) місяців. Таким чином, встановлено, що результати відновлення в першу чергу когнітивних функцій залежать від строків початку відновлювального лікування. При цьому можна припустити, що до 10 місяців недоцільно проводити інтрапаренхіматозну трансплантацію через високу активність порушень енергетичного метаболізму, активації пероксидного окислення, відновних і імунних процесів, які відбуваються в ушкодженому мозку. В свою чергу кінцевий строк проведення відновлювального лікування (32 місяці) у хворих з АС та його наслідками обумовлений виснаженим регенераторним потенціалом мозку та його стовбурового резерву, зважаючи на тривалість патологічних процесів, що відбуваються в мозку.

Вивчення результатів інтрапаренхімальної трансплантації у пацієнтів з АС та його наслідками залежно від кількості донорського матеріалу, що трансплантується, яким є фрагменти нативної ембріональної тканини від 2 до 4 мм3, дозволили виявити вірогідні закономірності. Кількість зразків імплантованої тканини пацієнтам з АС становила від 1 до 14. Було проаналізовано результати лікування хворих, яким було трансплантовано від 1 до 6 (в середньому 4±0,5) і від 7 до 14 (в середньому 9±0,7) фрагментів. Число пацієнтів було по 23 в кожній з груп. Результат лікування пацієнтів, яким трансплантовано від 1 до 6 фрагментів, показав зменшення сумарного показника за шкалою RDRS на 5±0,5 балів, а при трансплантації від 7 до 14 фрагментів – на 6,7±0,6 балів (p<0,05). Аналогічні результати одержано за шкалою RCFL: при трансплантації від 1 до 6 фрагментів досягнуто збільшення на 1,9±0,2 рівня, від 7 до 14 фрагментів – на 2,8±0,2 рівня (p<0,01). Все зазначене вище дозволяє зробити висновок про те, що кількість фрагментів ЕНТ, що трансплантуються в мозок пацієнтів з АС та його наслідками, вірогідно оказує вплив на результат відновлювального лікування цих хворих; при цьому двократне збільшення кількості донорського матеріалу в 1,5 рази підвищує результативність відновлювального лікування (рис. 2).

Рис. 2 Результати відновлювального лікування хворих з АС та його наслідками в залежності від об’єму введеного в мозок нейротрансплантату.

Встановлено, що інтратекальна нейротрансплантація суспензій ЕНТ і ЕНК найефективніше впливає на показники життєдіяльності у хворих з АС та його наслідками при проведенні лікування від 1 місяця до 1 року, а краще відновлення когнітивних функцій досягається при проведенні цих операції в пізніший період – від 1,5 до 3,5 років. При цьому статистично доведено, що немає вірогідної (згідно RDRS та RCFL) різниці в застосуванні як кріоконсервованої, так і нативної суспензії ЕНК для здійснення інтратекальної нейротрансплантації у хворих з АС та його наслідками.

Порівняльний аналіз за клініко-неврологічними шкалами показав, що найефективнішим є поєднання операцій інтрацеребральної та інтратекальної нейротрансплантації. Інтратекальна НТ дає можливість досягти кращого відновлення функцій життєдіяльності при проведенні її в строки до 1 року після початку захворювання. Інтрацеребральна НТ сприяє кращому відновленню когнітивних функцій у хворих з АС та його наслідками при виконанні в строк від 1,5 до 2-х років після мозкової катастрофи.

З вірогідністю (p<0,01) доведено, що існує залежність між способом введення трансплантата, а також появою та закінченням клінічного ефекту відновлювального лікування у хворих з АС та його наслідками (r= 0,590,61). У таблиці 1 наведено строки появи та тривалості клінічного ефекту залежно від способу трансплантації ембріонального матеріалу хворим з АС. Встановлено, що при інтрапаренхіматозній НТ, клінічні зміни хоча і настають пізніше, проте мають триваліший термін. В свою чергу, інтратекальна НТ, зумовлюючи швидку появу клінічного ефекту, при проведенні її спільно з інтрапаренхімальною, сприяє змінам в стані хворих, які тривають довше. Таким чином, поєднання інтрапаренхімальної та інтратекальної нейротрансплантації ембріонального матеріалу є більш ефективною стратегією відновлювального лікування у хворих з АС та його наслідками.

Таблиця 1

Строки початку клінічних змін та їх тривалість у хворих з АС та його наслідками при різних способах введення нейротрансплантату (M±SD)

Вид трансплантації | Кількість хворих | Строки клінічних змін, діб

початок | закінчення | тривалість

ІЦ | 46 | 46±11 | 223±33 | 177±28

ІТ | 8 | 27±13 | 122±60 | 95±61

ІЦ+ІТ | 10 | 28±10 | 214±60 | 186±61

Примітки:

1. ІТ – інтратекально;

2. ІЦ – інтрацеребрально.

Особлива увага в оцінці результатів лікування пацієнтів з АС була приділена комбінованим втручанням, які, доповнюючи операції НТ, спрямовані на усунення патологічних синдромів, що виникають